Оптический нагрев золотых наночастиц для фототермической терапии и светоопосредованного высвобождения лекарственных препаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Пельтек Алексей

• Пельтек Алексей
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Пельтек Алексей

Contents

Реферат

Synopsis

INTRODUCTION

CHAPTER 1. Plasmonic nanoparticles and their applications

1.1 Basic concepts of cancer treatment

1.2 Photothermal therapy

1.3 Agents for photothermal therapy

1.4 Thermometry at nanoscale for photothermal therapy

1.5 Photothermal therapy as a complementary tool for combined cancer therapy

1.6 Biomimetic and light-responsive drug delivery systems 69 Chapter conclusions

CHAPTER 2. Synthesis of light-responsive nanomaterials and investigation methods

2.1 Synthesis of Gold Plasmonic Nanorods 72 2.1.1 Ligand exchange using H2N-PEG-SH

2.2 Optical and physical characterization

2.2.1 UV-Vis spectrometry

2.2.2 Scanning electron microscopy (SEM) and transmission electron microscopy (TEM)

2.2.3 Photothermal conversion efficiency

2.3 Synthesis of polymeric capsules 80 Chapter conclusions

CHAPTER 3. Fluorescence lifetime-based thermometry of cells at nanoscale

3.1 Fluorescence lifetime measurements

3.2 Laser-induced heating of gold nanorods in Rhodamine B solution

3.3 Single cell temperature mapping 92 Chapter conclusion

CHAPTER 4. Gold nanorods for photothermal therapy

4.1. Characterization of gold nanorods and their optical properties

4.2. In vitro evaluation of localized hyperthermia

4.3. Intratumoral distribution of gold nanorods, in vivo temperature measurements and photothermal therapy

Chapter conclusion

CHAPTER 5. Light-responsive submicron sized carriers for targeted delivery using

mesenchymal stem cells

5.1. Synthesis and characterization of submicrometric polymeric capsules modified

with gold nanorods

Chapter conclusion

Conclusions

Bibliography

Appendix A. Main scientific articles

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптический нагрев золотых наночастиц для фототермической терапии и светоопосредованного высвобождения лекарственных препаратов»

Реферат

Общая характеристика диссертации

Введение и мотивация. Взаимодействие света с плазмонными наночастицами является предметом интенсивного изучения благодаря их уникальным оптическим свойствам, обусловленным возбуждением локализованных поверхностных плазмонов. Плазмоны представляют собой коллективные колебания свободного электронного газа на поверхности металлических наночастиц, обычно золота или серебра, которые возникают при их освещении светом определённой длины волны. Это явление приводит к значительному усилению электромагнитного поля вблизи поверхности наночастицы, что широко используются в различных областях, начиная с фотоники и заканчивая диагностикой и биомедициной.

Злокачественные новообразования на сегодняшний день являются одним из сложнейших вызовов для медицины, и за последнее десятилетие стали лидирующей причиной смертности в развитых странах [1]. Традиционные методы лечения, такие как хирургия, химиотерапия и лучевая терапия, являются основными подходами в терапии злокачественных новообразований. Однако эти методы зачастую сопряжены со значительными недостатками, включая тяжёлые побочные эффекты, недостаточную специфичность и риск рецидивов, которые приводят к интенсивному поиску новых методов и подходов к терапии [2-4]. Такая потребность в более избирательных и менее инвазивных подходах к лечению злокачественных новообразований привела к развитию ряда инновационных терапевтических стратегий, среди которых фототермическая терапия (ФТТ) [5] и различные системы целевой доставки лекарственных препаратов выделяются своей эффективностью, что подчеркивается большим количеством доклинических и клинических испытаний [6-8].

Фототермическая терапия (ФТТ) — это развивающийся метод лечения, который использует светопоглощающие материалы для преобразования света в

тепло, что позволяет локально повышать температуру и вызывать гипертермию, селективно уничтожая опухолевые клетки и не повреждая окружающие здоровые ткани [9-11]. Этот подход обеспечивает высокую степень специфичности и контроля, делая его привлекательным вариантом для лечения трудно поддающихся традиционной терапии опухолей [12-14]. Стоит отметить, что сама по себе ФТТ изучается достаточно давно, однако в последние годы значительных результатов получилось достичь при использовании ФТТ в комбинации с различными другими подходами к терапии злокачественных новообразований. Так гипертермия хоть и является достаточно эффективной сама по себе, ее комбинация с радионуклидной терапией, химио-, иммунотерапией и другими подходами позволяет достичь значительной синергии различных подходов благодаря использованию принципиально различных механизмов терапии злокачественных новообразований. В совокупности это приводит к значительно большей эффективности лечения и именно это является перспективным направлением для исследований в этой области [15-18].

В контексте ФТТ терапии особенно важным является выбор агентов, используемых для преобразования света в тепловую энергию. Наиболее широко используемым материалом в этом подходе являются золотые наночастицы [19,20]. Возможность значительно варьировать геометрические параметры таких наночастиц позволяет разрабатывать материалы, способные преобразовывать свет с четко заданным диапазоном длин волн. Таким образом, особенно многообещающим для ФТТ является использование золотых наностержней (Au NRs), так как они способны эффективно преобразовывать ближний инфракрасный (БИК) свет в тепловую энергию. Так как БИК свет способен глубоко проникать в ткани, это позволяет точечно проводить термальную абляцию опухолей, достигая значительной специфичности и эффективности терапии [21].

Как упоминалось ранее, особый интерес в контексте терапии злокачественных новообразований также представляют различные системы доставки лекарственных препаратов. Зачастую они представляют из себя

различные наночастицы, которые способны в ответ на внешние или внутренние стимулы высвобождать заключенные в них препараты [22-24]. Это в свою очередь позволяет точечно доставлять лекарственные препараты, поддерживая локально высокие концентрации биологически активных веществ. Такой подход делает возможным поддержание необходимых количеств препаратов в зоне опухоли, значительно снижая концентрации в здоровых тканях. Это приводит к существенному снижению побочных эффектов, что положительно сказывается на эффективности терапии в целом и облегчает восстановление пациентов после такого лечения [25]. Особый интерес в контексте адресной доставки лекарственных препаратов также представляют золотые наночастицы. Их включение в системы доставки позволяет создавать светочувствительные материалы, которые способны локально высвобождать препараты в ответ на светоопосредованный нагрев золотых наночастиц [26].

Данная диссертация посвящена исследованию оптического нагрева золотых наночастиц в контексте фототермической терапии и светоуправляемого высвобождения лекарственных препаратов в биологических системах. Основное внимание уделено изучению процессов преобразования света в тепло золотыми наностержнями в различных биологических средах. В работе описывается процесс генерации тепловой энергии золотыми наностержнями на уровне единичных опухолевых клеток, затем детально исследуется нагрев опухолевых тканей, и в заключение проводится анализ применения золотых наностержней для локального нагрева носителей лекарственных препаратов с целью точечного высвобождения биологически активных веществ. Диссертация вносит значительный вклад в понимание процессов высвобождения энергии золотыми наночастицами в биологических системах при световом воздействии. Такое глубокое изучение данных механизмов способствует более фундаментальному подходу к применению ФТТ и светочувствительных систем доставки лекарственных препаратов, а также обладает значительным прикладным значением для дальнейшего клинического внедрения этих методов [27].

Первая часть работы посвящена изучению процессов преобразования света золотыми наночастицами на масштабе единичных опухолевых клеток. Для этого был разработан метод, позволяющий измерять локальное распределение внутриклеточных температур на основе изменения времени жизни флуоресценции красителей [28]. Это позволило впервые провести картирование внутриклеточных температур непосредственно во время оптического нагрева золотых наночастиц, находящихся внутри клетки. Вторая часть работы была посвящена исследованию оптического нагрева опухолевых тканей с помощью золотых наностержней [29]. В этой части фокус с микромасштаба смещается на изучение процесса уже на уровне опухолевых тканей. Также акцент делается на исследование оптического нагрева в контексте дальнейшего комбинирования светоопосредованной гипертермии с другими подходами к терапии злокачественных новообразований. Третья часть работы посвящена изучению высвобождения лекарственных препаратов из носителей в ответ на оптический нагрев золотых наночастиц [30]. Были синтезированы субмикронные полиэлектролитные капсулы, загруженные лекарственными препаратами, стенки которых были модифицированы золотыми наностержнями. В рамках этой части был изучен процесс преобразования световой энергии в тепловую для локального разрушения оболочки таких частиц с целью высвобождения биологически активных веществ. Применение золотых наночастиц, а также подробное изучение данного процесса имеет значительную ценность для дальнейших разработок светочувствительных систем доставки лекарственных препаратов.

В целом, диссертация предоставляет всесторонний обзор применения золотых наночастиц для преобразования света в тепловую энергию, а изученные данных процессов в контексте различных биологических систем несет большое практическое значение для применения золотых наностержней на практике в биомедицине. Помимо непосредственного изучения процесса преобразования света в тепловую энергию, подробно описан синтез наностержней золота и полиэлектролитных фоточувствительных носителей. Приводится подробная

характеризация этих материалов с помощью таких методов как спектрофотомерия, СЭМ и ПЭМ. Кроме того, работа описывает использование флуоресцентной термометрии для измерения внутриклеточных температур во время ФТТ. Описывается методология экспериментов, а также приводятся результаты, демонстрирующие как тепловые эффекты от золотых наностержней могут быть изучены внутри клеток, что применимо для дальнейшего фундаментального изучения основ ФТТ и в других областях наук. Также несмотря на основной фокус работы на изучение светоопосредованного нагрева золотых наночастиц, в работе приводится достаточно подробное исследование такого воздействия на различные биологические структуры, что подчеркивает междисциплинарность работы и ее практическую значимость.

Целью диссертационной работы является разработка и оптимизация свойств плазмонных наноструктур и параметров лазерного излучения для повышения эффективности фототермической терапии и улучшения доставки лекарственных препаратов в клетки.

Для достижения цели диссертации были поставлены и решены следующие задачи:

• Разработать и исследовать методы определения локальных внутриклеточных температур на основе изменения времени жизни фотолюминесценции красителей во время фототермической терапии на уровне отдельных клеток.

• Провести структурную и функциональную характеристику золотых плазмонных наностержней с осевым соотношением 5,5 и исследовать их способность индуцировать локализованную гипертермию в опухолевых клетках и тканях, а также передачу энергии между плазмонными наноструктурами при их агрегации в биологических системах и оценить влияние этого процесса на эффективность фототермического преобразования.

• Разработать и синтезировать светочувствительные полимерные капсулы, модифицированные золотыми наностержнями, и исследовать их способность к контролируемому высвобождению лекарственных препаратов при лазерном облучении.

Научная новизна этой работы включает в себя следующие пункты:

1. Впервые было проведено температурное картирование для определения внутриклеточного распределения температур во время оптической гипертермии, выполненной с использованием золотых наностержней, путем измерения изменения времени жизни флуоресценции красителя родамина B, используемого для окрашивания модельных клеток. Этот подход обеспечивает значительное пространственное и временное разрешение в наблюдении фототермических эффектов внутри клеток, способствуя более глубокому пониманию того, как наночастицы преобразуют свет в тепловую энергию на наномасштабе. Более того, это исследование впервые описывает данные процессы в масштабе единичных клеток, описывая как различные концентрации золотых наностержней, а также параметры лазерного излучения влияют на возникающие внутриклеточные температуры.

2. Эта работа расширяет применение оптических методов, демонстрируя синергетические эффекты сочетания фототермической терапии с радионуклидной терапией и химиотерапией, особенно в лечении меланомы. Эта тройная комбинированная терапия использует поглощение ближнего инфракрасного света золотыми наностержнями для инициирования локализованной гипертермии, которая в сочетании с испусканием бета-частиц от радионуклидов и цитотоксическими эффектами химиотерапии приводит к значительно улучшенному контролю опухоли. Этот подход подчеркивает потенциал использования светоопосредованного нагрева наночастиц для улучшения доставки и активации терапевтических агентов в опухолевых очагах, минимизируя повреждение окружающих здоровых тканей.

3. Впервые была продемонстрирована возможность светоуправляемого высвобождения противоракового препарата из полимерных носителей, модифицированных золотыми наночастицами, используемых для целевой доставки лекарственных соединений с помощью мезенхимальных стволовых клеток. Этот инновационный метод использует уникальные свойства светочувствительных субмикронных носителей для контролируемого высвобождения лекарств в пространственно и временно точной манере. Объединив фототермические свойства золотых наночастиц с биомиметическими возможностями мезенхимальных стволовых клеток, эта работа демонстрирует новую стратегию повышения эффективности и безопасности химиотерапии.

Научная значимость диссертационной работы заключается в фундаментальных исследованиях влияния света на золотые наночастицы и изучении их процесса оптического нагрева в биологических системах. Работа вносит вклад в более широкое понимание взаимодействия света и вещества, в частности процессов поглощения, испускания и рассеяния света наночастицами и их значимости для переноса энергии в биологических средах. Изучение этих явлений не только продвигает область оптической физики, но и предоставляет ценные сведения о механизмах, лежащих в основе терапевтических эффектов, вызываемых светом.

Практическая значимость диссертационной работы заключается в потенциальном использовании светочувствительных наночастиц для биомедицинских приложений, включая диагностику, визуализацию и терапию. Разработка флуоресцентной термометрии для измерения внутриклеточной температуры открывает новые возможности для неинвазивного изучения и управления биологическими процессами. Аналогично, светоуправляемое высвобождение лекарств из нанокапсул, переносимых мезенхимальными стволовыми клетками, представляет собой шаг к персонализированной медицине, где лечение может быть адаптировано и динамически контролируемо с помощью света. В целом, это исследование прокладывает путь к разработке сложных

светоуправляемых систем для целевой терапии рака, предлагая более эффективные и менее инвазивные методы лечения для пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Агрегация золотых наностержней с осевым соотношением 5,5 и эффективностью фототермического преобразования 15,7% в концентрации 800 мкг/мл, ассоциированных с живыми клетками меланомы B16-F10, при облучении наносекундными лазерными импульсами на длине волны 1064 нм обеспечивает увеличение оптического нагрева в 2,4 раза по сравнению с исходным коллоидным раствором наночастиц в воде за счет усиления ближнего поля, вызванного взаимодействием наностержней в агрегатах.

2. Время жизни фотолюминесценции красителя родамина Б, ассоциированного с мембраной живых клеток меланомы B16-F10, содержащих резонансные золотые наностержни снижается при облучении клеток наносекундными лазерными импульсами на длине волны 1064 нм из-за внутримолекулярного вращательного движения двух диалкиламиногрупп, приводящего к неэмиссионному состоянию красителя. Изменение времени жизни флуоресценции позволяет проводить температурное картирование во время фототермической терапии в пределах 30-50°С для определения типа гибели клеток вследствие оптической гипертермии.

3. Включение золотых наностержней в оболочку полимерных капсул (полистиролсульфонат и полиаллиламин гидрохлорид), содержащих лекарственный препарат (низкомолекулярное соединение винкристин), обеспечивает контролируемую фототермическую деградацию материала стенки капсулы при облучении фемтосекундными лазерными импульсами на длине волны 820 нм приводящую к высвобождению более 70% препарата из облучаемых капсул.

Достоверность результатов проведенных исследований была подтверждена использованием современных методов исследования, обеспечивающих высокую степень воспроизводимости полученных данных. Все полученные экспериментальные результаты согласуются и не имеют противоречий с ранее опубликованными работами. Результаты исследований были опубликованы в рецензируемых научных журналах и были апробированы на всероссийских и международных конференциях: V International Conference on Metamaterials and Nanophotonics METANANO 2020 (онлайн), VI International Conference on Metamaterials and Nanophotonics METANANO 2021 (онлайн), XV Международный симпозиум «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Генная и клеточная терапия» (Санкт-Петербург, Россия), VII Съезд биофизиков России (Краснодар, Россия, 2023), Nanotechnology from Academia to Industry 2023 (Тель-Авив, Израиль)

Личный вклад автора заключается в получении результатов, изложенных в диссертации, заключается в изготовлении исследуемых образцов, проведении оптических измерений, а также экспериментов in vitro и in vivo. Аспирант лично занимался характеризацией наночастиц для фототермической терапии, а также проведением экспериментов, связанных с определением температур во время фототермической терапии терапии (измерение времени жизни флуоресценции, инфракрасная термометрия), в том числе в биологических объектах. Также автор участвовала при формулировании целей и постановке задач диссертации, подготовке и публикации статей.

Структура и объем диссертации. Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения и списка использованной литературы. Общий объем диссертации 150 страницы, в том числе список литературы, включающий в себя 129 наименований. Работа содержит 23 рисунка, размещенных внутри глав.

Публикации. Основное содержание научно-исследовательской работы (диссертации) опубликовано в 3 статьях, из них 3 публикаций в изданиях, рецензируемых Web of Science или Scopus.

Заключение диссертации по теме «Другие cпециальности», Пельтек Алексей

4. Conclusion

In summary, we developed an advanced cell-based drug delivery platform for remote controlled activation of a drug using an NIR-trigger. Au NRs were used to modify the shell of capsules making them NIR-light-responsive. Silica nanostructures were deposited as the last biocompatible layer of the capsules in order to encapsulate the antitumor drug VCR. Submicron sized capsules were identified as the most appropriate containers for drug loading, which did not significantly affect the functional properties of hMSCs (viability and migration potential). Based on the obtained results, the addressable drug delivery and remote drug release using the developed cell-based platforms modified with SubCaps were tested on a 3D model (spheroid) of tumor primary cells derived from melanoma biopsy samples from the patients. The developed system has great potential in combined cell therapy and can provide an innovative approach in the field of non-invasive tumor treatment. As the next step, the patient-derived xenograft (PDX) model can be used as a well-established tool for evaluating therapeutic efficiency and toxicity of the cell therapy with further application of the developed cell-based delivery system in preclinical studies. In the PDX transplantation model, primary human tumor cells will be implanted into immune-deficient mice subcutaneously or orthotopically. In this case, the PDX mice model will reproduce the diversity of the tumor and reflect the histopathology, behavior, and the metastatic properties of the original tumor. This model allows us to understand tumor progression and to predict the therapeutic

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пельтек Алексей, 2024 год

References

1 Y. Barenholz, J. Controlled Release, 2012,160,117.

2 H. K. Ahn, M. Jung, S. J. Sym, D. B. Shin, S. M. Kang, S. Y. Kyung, J.-W. Park, S. H. Jeong and E. K. Cho, Cancer Chemother. Pharmacol., 2014, 74, 277.

3 J. Hrkach, D. Von Hoff, M. M. Ali, E. Andrianova, J. Auer, T. Campbell, D. De Witt, M. Figa, M. Figueiredo, A. Horhota, S. Low, K. McDonnell, E. Peeke, B. Retnarajan, A. Sabnis, E. Schnipper, J. J. Song, Y. H. Song, J. Summa, D. Tompsett, G. Troiano, T. Van Geen Hoven, J. Wright, P. LoRusso, P. W. Kantoff, N. H. Bander, C. Sweeney, O. C. Farokhzad, R. Langer and S. Zale, Sci. Transl. Med., 2012, 4, 128ra39.

4 P. D. Jadzinsky, G. Calero, C. J. Ackerson, D. A. Bushnell and R. D. Kornberg, Science, 2007, 318, 430.

5 Z. Li, J. C. Barnes, A. Bosoy, J. F. Stoddart and J. I. Zink, Chem. Soc. Rev., 2012, 41, 2590.

6 H.-H. Wu, Y. Zhou, Y. Tabata and J.-Q. Gao, J. Controlled Release, 2019, 294, 102.

Paper

7 R. Bazak, M. Houri, S. E. Achy, W. Hussein and T. Refaat, Mol. Clin. Oncol., 2014, 2, 904.

8 Y. Matsumura and H. Maeda, Cancer Res., 1986, 46, 6387.

9 A. K. Iyer, G. Khaled, J. Fang and H. Maeda, Drug Discovery Today, 2006, 11, 812.

10 P. Kesharwani, R. Ghanghoria and N. K. Jain, Drug Discovery Today, 2012, 17, 1023.

11 T. Islam and L. Josephson, Cancer Biomarkers, 2009, 5, 99.

12 Y. Teow and S. Valiyaveettil, Nanoscale, 2010, 2, 2607.

13 C. Gao, Z. Lin, B. Jurado-Sánchez, X. Lin, Z. Wu and Q. He, Small, 2016, 12, 4056.

14 M. V. Zyuzin, Y. Yan, R. Hartmann, K. T. Gause, M. Nazarenus, J. Cui, F. Caruso and W. J. Parak, Bioconjugate Chem., 2017, 28, 2062.

15 S. Tan, T. Wu, D. Zhang and Z. Zhang, Theranostics, 2015, 5, 863.

16 G. A. Hughes, Nanomedicine, 2005, 1, 22.

17 A. S. Timin, A. R. Muslimov, A. V. Petrova, K. V. Lepik, M. V. Okilova, A. V. Vasin, B. V. Afanasyev and G. B. Sukhorukov, Sci. Rep., 2017, 7, 102.

18 K. V. Lepik, A. R. Muslimov, A. S. Timin, V. S. Sergeev, D. S. Romanyuk, I. S. Moiseev, E. V. Popova, I. L. Radchenko, A. D. Vilesov, O. V. Galibin, G. B. Sukhorukov and B. V. Afanasyev, Adv. Healthcare Mater., 2016, 5, 3182.

19 R. Shegokar, S. Sawant and L. Al Shaal, Applications of Cell-Based Drug Delivery Systems: Use of Single Cell Assay, Springer, 2016, pp. 325-346.

20 M. Compte, Á. M. Cuesta, D. Sánchez-Martín, V. Alonso-Camino, J. L. Vicario, L. Sanz and L. Álvarez-Vallina, Stem Cells, 2009, 27, 753.

21 O. Hovatta, M. Stojkovic, M. Nogueira and I. Varela-Nieto, Stem Cells, 2010, 28, 1005.

22 X. Wei, X. Yang, Z. Han, F. Qu, L. Shao and Y. Shi, Acta Pharmacol. Sin., 2013, 34, 747.

23 E. K. Stuermer, A. Lipenksy, O. Thamm, E. Neugebauer, N. Schaefer, P. Fuchs, B. Bouillon and P. Koenen, Wound Repair Regen., 2015, 23, 82.

24 Y. Feng, X. Fu, X. Lou and B. Fu, Mol. Med. Rep., 2017, 16, 5001.

25 Y. Wang, Y. Deng and G.-Q. Zhou, Brain Res., 2008, 1195, 104.

26 A. S. Timin, A. R. Muslimov, K. V. Lepik, M. V. Okilova, N. Y. Tcvetkov, A. I. Shakirova, B. V. Afanasyev, D. A. Gorin and G. B. Sukhorukov, Part. Part. Syst. Charact., 2017, 34, 1600417.

27 M. V. Zyuzin, P. Díez, M. Goldsmith, S. Carregal-Romero, C. Teodosio, J. Rejman, N. Feliu, A. Escudero, M. J. Almendral, U. Linne, D. Peer, M. Fuentes and W. J. Parak, Bioconjugate Chem., 2017, 28, 556.

28 A. S. Timin, A. R. Muslimov, K. V. Lepik, O. S. Epifanovskaya, A. I. Shakirova, U. Mock, K. Riecken, M. V. Okilova, V. S. Sergeev, B. V. Afanasyev, B. Fehse and G. B. Sukhorukov, Nanomedicine, 2018, 14, 97.

29 A. S. Timin, D. J. Gould and G. B. Sukhorukov, Expert Opin. Drug Delivery, 2017, 14, 583.

30 S. De Koker, L. J. De Cock, P. Rivera-Gil, W. J. Parak, R. Auzely Velty, C. Vervaet, J. P. Remon, J. Grooten and B. G. De Geest, Adv. Drug Delivery Rev., 2011, 63, 748.

31 M. V. Zyuzin, A. S. Timin and G. Sukhorukov, Langmuir, 2019, 35, 4747-4762.

32 G. B. Sukhorukov, A. L. Rogach, B. Zebli, T. Liedl, A. G. Skirtach, K. Köhler, A. A. Antipov, N. Gaponik, A. S. Susha, M. Winterhalter and W. J. Parak, Small, 2005, 1, 194.

33 K. Radhakrishnan and A. M. Raichur, Chem. Commun., 2012, 48, 2307.

34 S. Carregal-Romero, P. Guardia, X. Yu, R. Hartmann, T. Pellegrino and W. J. Parak, Nanoscale, 2015, 7, 570.

35 K. Kantner, J. Rejman, K. V. L. Kraft, M. G. Soliman, M. V. Zyuzin, A. Escudero, P. del Pino and W. J. Parak, Chem. - Eur. J., 2018, 24, 2098.

36 S. Carregal-Romero, M. Ochs, P. Rivera-Gil, C. Ganas,

A. M. Pavlov, G. B. Sukhorukov and W. J. Parak, J. Controlled Release, 2012, 159, 120.

37 M. F. Bedard, B. G. De Geest, A. G. Skirtach, H. Möhwald and

G. B. Sukhorukov, Adv. Colloid Interface Sci., 2010,158, 2.

38 C. Wang, H. Tao, L. Cheng and Z. Liu, Biomaterials, 2011, 32, 6145.

39 A. S. Angelatos, B. Radt and F. Caruso, J. Phys. Chem. B, 2005, 109, 3071.

40 C. Ayala-Orozco, C. Urban, M. W. Knight, A. S. Urban, O. Neumann, S. W. Bishnoi, S. Mukherjee, A. M. Goodman,

H. Charron, T. Mitchell, M. Shea, R. Roy, S. Nanda, R. Schiff, N. J. Halas and A. Joshi, ACS Nano, 2014, 8, 6372.

41 A. S. Timin, M. M. Litvak, D. A. Gorin, E. N. Atochina-Vasserman, D. N. Atochin and G. B. Sukhorukov, Adv. Healthcare Mater., 2018, 7, 1700818.

42 A. S. Timin, H. Gao, D. V. Voronin, D. A. Gorin and G. B. Sukhorukov, Adv. Mater. Interfaces, 2017, 4, 1600338.

43 A. M. Funston, C. Novo, T. J. Davis and P. Mulvaney, Nano Lett., 2009, 9, 1651-1658.

44 D. V. Volodkin, A. G. Skirtach and H. Möhwald, Angew. Chem., Int. Ed., 2009, 48, 1807-1809.

45 M. F. Bedard, B. G. De Geest, H. Möhwal, G. B. Sukhorukov and A. G. Skirtach, Soft Matter, 2009, 5, 3927-3931.

46 A. Yashchenok, A. Masic, D. Gorin, O. Inozemtseva,

B. S. Shim, N. Kotov, A. Skirtach and H. Möhwald, Small, 2015, 11, 1320-1327.

47 A. R. Muslimov, A. S. Timin, A. V. Petrova, O. S. Epifanovskaya, A. I. Shakirova, K. V. Lepik, A. Gorshkov, E. V. Il'inskaja, A. V. Vasin, B. V. Afanasyev, B. Fehse and G. B. Sukhorukov, ACSBiomater. Sci. Eng., 2017, 3, 2314.

48 A. I. Neto, C. R. Correia, M. B. Oliveira, M. I. Rial-Hermida,

C. Alvarez-Lorenzo, R. L. Reis and J. F. Mano, Biomater. Sci., 2015, 3, 581.

49 X. Jiang, C. Wang, S. Fitch and F. Yang, Theranostics, 2018, 8, 1350.

50 S. M. Devine, C. Cobbs, M. Jennings, A. Bartholomew and R. Hoffman, Mesenchymal stem cells distribute to a wide range of tissues following systemic infusion into nonhuman primates, Blood, 2003, 101, 2999-3001.