Новые костимуляторные молекулы семейства В7 и роль костимуляции в активации NK-клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, доктор наук Шаповал Андрей Иванович

• Шаповал Андрей Иванович
• доктор наук
• 2019

Оглавление диссертации доктор наук Шаповал Андрей Иванович

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Цели работы

Научная новизна работы

Теоретическая и практическая значимость

Внедрение результатов работы в практику

Основные положения, выносимые на защиту

Апробация работы и публикации

Личный вклад автора

Структура и объем диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Костимуляторные молекулы

1.2 Молекулы семейства B7

1.3 Молекулярная анатомия молекул семейства В7

1.4 Б7-1/Б7-2/СВ28/СТЬЛ-4

1.5 Б7-И1/Б7-ОС/РВ-1

1.6 Б7-И2/1С08

1.7 Б7-И3

1.8 Б7-И4

1.9 Б7-И5

1.10 Б7-И6

1.11 Б7-И7

1.12 1ЬВЯ2

1.13 Бутирофилины

1.14 Костимуляция ^^клеток

1.15 Направления для будущих исследований

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Клеточные линии

2.2 Моноклональные антитела и рекомбинантные белки

2.3 Поиск новых В7 белковых молекул и получение генов для клонирования

2.4 Анализ РНК

2.5 Трансфекция эукариотических клеточных линий рекомбинантными плазмидами

2.6 Получение стабильных клонов опухолевых клеток, экспрессирующих костимуляторные молекулы

2.7 Получение рекомбинантных химерных белков

2.8 Иммунизация лабораторных животных и получение поликлональных сывороток против B7-H3

2.9 Выделение мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК)

2.10 Выделение и очистка клеточных популяций

2.11 Активация клеток in vitro

2.12 Проточная цитометрия

2.13 Пролиферация и продукция цитокинов Т-лимфоцитами

2.14 Иммуноферментный анализ (ИФА)

2.15 Анализ экспрессии мРНК различных цитокинов

2.16 Генерация ЦТЛ и оценка цитотоксичности

2.17 Генерация дендритных клеток (ДК)

2.18 Антисмысловые олигонуклеотиды и дендритные клетки (ДК)

2.19 Мыши

2.20 Получение клеточных суспензий

2.21 Рост опухолей и пролиферация ЦТЛ in vivo

2.22 Иммунизация лабораторных животных с овальбумином (OVA)

2.23 Стимуляция и приготовление клеток для панели ПЦР в реальном времени (ПЦР-РВ)

2.24 Активация у5 Т-лимфоцитов, прайминг NK-клеток и их совместное культивирование

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Клонирование и характеризация В7-Н3

3.2 Экспрессия В7-Н3 мРНК в органах, тканях и клетках человека

3.3 Экспрессия B7-H3 на поверхности клеток иммунной системы

3.4 Предполагаемый B7-H3 рецептор экспрессируется на активированных Т-лимфоцитах

3.5 Взаимодействие B7-H3 с известными рецепторами B7 лигандов

3.6 B7-H3 молекула костимулирует Т-клеточный ответ

3.7 Эффект B7-H3 на цитотоксические Т-лимфоциты

3.8 B7-H3 селективно индуцирует продукцию IFN-y

3.9 Исследование корреляции между экспрессией B7-H3 и продукцией IFN-y

3.10 Эффект мышиной B7-H3 молекулы на костимуляцию Т-лимфоцитов

3.11 Формирование стабильных клонов Р815 опухоли, экспрессирующих B7-H3

3.12 Эффект B7-H3 экспрессии на рост опухолей in vivo

3.13 Клеточные механизмы отторжения опухолей, экспрессирующих B7-H3

3.14 Эффект B7-H3 на пролиферацию опухолеспецифических Т-лимфоцитов

in vivo

3.15 Эффект B7-H3 на пролиферацию опухолеспецифических Т-лимфоцитов

in vitro

3.16 Клонирование и характеризация BTNL8

3.17 Экспрессия мРНК, кодирующей изоформы BTNL8

3.18 Анализ экспрессии рецептора для BTNL8

3.19 Связывание BTNL8Ig с известными рецепторами семейства В7

3.20 Костимуляция Т-клеточной пролиферации с BTNL8 молекулой

3.21 BTNL8 увеличивает продукцию цитокинов in vitro

3.22 BTNL8 усиливает первичный гуморальный ответ in vivo

3.23 Костимуляция натурального иммунного ответа

3.24 Эффект культивирования NK-клеток с у5 Т-лимфоцитами на противоопухолевую цитотоксичность

3.25 Роль межклеточных взаимодействий в активации NK-клеток у5 Т-лимфоцитами

3.26 Экспрессия костимуляторных молекул на активированных у5 Т-лимфоцитах и NK-клетках

3.27 Роль CD137 и CD137L взаимодействия в активации NK-клеток у5 Т-лимфоцитами

3.28 Эффект CD137/CD137L взаимодействия на цитотоксическую активность МК-клеток

3.29 Роль NKG2D в МК-опосредованной цитотоксичности

3.30 Регуляция NKG2D экспрессии через CD137

3.31 Эффект препаратов, применяемых в клиниках на активацию МК-клеток

3.32 Эффекты Зометы и МАТ на цитотоксическую активность МК-клеток

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПЕРСПЕКТИВЫ И ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Сокращения

AS (antisense oligonucleotides) - антисмысловые нуклеотиды

BTLA - B- and T-lymphocyte attenuator

BTN (butyrophilin) - бутирофилин

BTNL (butyrophilin-like) - бутирофилин-аналог

CFCE - Carboxyfluorescein succinimidyl ester

CPM - counts per minutes

CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) - (цитотоксический Т-

лимфоцитарный антиген-4)

EGFR - epithelial growth factor receptor

EST - expressed sequence tag

FBS (fetal bovine serum) - эмбриональная телячья сыворотка

GAPDH - Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase

GM-CSF - granulocyte macrophage-colony stimulating factor

HCASMC - Human coronary artery smooth muscle cells

hIgG - human immunoglobulin class G

HPAEC - Human Pulmonary Artery Endothelial Cells

HRP - horseradish peroxidase

HUVEC - Human umbilical vein endothelial cells

HVEM - herpes virus entry mediator

i.v. (intravenous) - внутривенно

Ig - immunoglobulin

IgG - immunoglobulin class G

IL (interleukin) - интерлейкин

IPP - isopentenyl-pyrophosphate

ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif) - тирозиновый ингибиторный мотив иммунорецепторов

KLH (keyhole limpet haemocyanin) - гемоцианин лимфы улитки NK-клетки - натуральные (естественные) киллеры

OVA - ovalbumin

PIA-ЦТЛ - ЦТЛ против опухолевого антигена P1A

s.c. (subcutaneous) - подкожно

TCR (T cell receptor) - Т-клеточный рецептор

TMB (tetramethylbenzidine) - субстрат для ИФА

TNF - tumor necrosis factor

а.о. - аминокислотных остатков

АЗКЦ - антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность

АПК - антигенпрезентирующие клетки

ИКТ - иммунологические контрольные точки

ИФА - иммуноферментный анализ

ЛПС - липополисахарид

МАТ - моноклональные антитела

МКПК - мононуклеарные клетки периферической крови

МНС (major histocompatibility complex) - главный комплекс

гистосовместимости

НМРЛ - немелкоклеточный рак легкого

ОАА - опухоль ассоциированные антигены

п.н. - пара нуклеотидов

ПЖЖ - поджелудочная железа

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЦР-РВ - ПЦР в реальном времени

ФГА - фитогемагглютинин

ФМА - форбол миристат ацетат

ФМА - форбол-12-миристат-13-ацетат

ЦТЛ - цитотоксические Т-лимфоциты

ЩЖ - щитовидная железа

ЭАЭ - экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые костимуляторные молекулы семейства В7 и роль костимуляции в активации NK-клеток»

Актуальность темы

Изучение роли костимуляторных молекул в иммунном ответе представляет собой важное направление современной иммунологии. Молекулярные взаимодействия между различными типами клеток обеспечивают развитие, поддержание и завершение иммунного ответа в норме, а также определяют исход патологических процессов. Важную роль в регуляции иммунного ответа и воспалительных процессов играют костимуляторные молекулы, которые также называют иммунологическими точками контроля (ИКТ).

В соответствии с современными представлениями, оптимальная активация Т-лимфоцитов требует двух сигналов: первый сигнал обеспечивается взаимодействием TCR (T cell receptor) c антигенным пептидом в контексте МНС (Major Histocompatibility Complex), второй сигнал обеспечивают костимуляторные молекулы. Основополагающие работы дают основания утверждать, что сигнал только через TCR в отсутствие костимуляции приводит к развитию Т-клеточной анергии, или неспособности Т-лимфоцитов отвечать на последующее взаимодействие с антигеном (Schwartz et al., 1989; Jenkins et al., 1990). Таким образом, было постулировано, что костимуляция играет ключевую роль в определении исхода взаимодействия Т-лимфоцитов хелперов (CD4+ helper T cells) с антигеном, представленным в контексте МНС класса II антигенпрезентирующими клетками (АПК). Критическая роль костимуляции в регуляции иммунного ответа мотивировала усиление интереса к ее изучению, что привело к значительному росту исследований в этой области.

Данные о первых костимуляторных молекулах были опубликованы в конце 1980-х годов (June et al., 1987). Было показано, что молекулы, принадлежащие к суперсемейству иммуноглобулинов, способны

стимулировать или ингибировать иммунный ответ на антиген. Важно отметить, что к суперсемейству иммуноглобулинов также принадлежат сами иммуноглобулины, молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС, major histocompatibility complex) и Т-клеточные рецепторы, т.е. все основные молекулы, участвующие в иммунном ответе. Все белки суперсемейства иммуноглобулинов имеют сходную структуру: они состоят из одного или нескольких вариабельных (variable (V)) и/или константных (constant (C)) доменов (Bajorath, Peach and Linsley, 1994). Первый костимуляторный лиганд был назван В7 (от B cell-restricted activation Ag 7) (Freeman et al., 1989). Позднее был обнаружен еще один лиганд, который был назван В7-2 (Freeman et al., 1993). На основе В7-1 и В7-2 (CD80 и CD86 соответственно) из суперсемейства иммуноглобулинов было выделено В7 семейство костимуляторных молекул. Позднее В7 семейство молекул пополнилось новыми членами, о которых пойдет речь дальше.

Первые работы по изучению роли новых членов суперсемейства иммуноглобулинов в регуляции иммунного ответа определили функцию CD28 молекулы как рецептора, стимулирующего активацию наивных Т-лимфоцитов (June et al., 1990), и показали, что члены семейства B7 молекул, B7-1 (CD80) и B7-2 (CD86) являются лигандами этого рецептора (Azuma et al., 1993; Freeman et al., 1989; Freeman et al., 1993). Позднее было обнаружено, что молекула, гомологичная CD28, и названная CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4), также взаимодействует с B7-1 и B7-2 (Brunet et al., 1987; Linsley et al., 1991). Дальнейшие эксперименты с использованием нокаутных мышей показали, что CTLA-4 доставляет сигнал в Т-клетки, который снижает их активацию (Waterhouse et al., 1995; Tivol et al., 1995). Это дало основание заключить, что костимуляторные лиганды могут вызвать как активацию, так и ингибирование иммунного ответа, в зависимости от того, с каким рецептором они взаимодействуют. Дифференциальная экспрессия лигандов и рецепторов, индуцирующих

активирующие и ингибирующие сигналы, обеспечивает регуляцию иммунного ответа.

Взаимодействие между B7-1/B7-2:CD28/CTLA-4 является одним из наиболее хорошо изученных молекулярных путей костимуляции. Сегодня обнаружены новые костимуляторные молекулы, которые относятся к суперсемействам иммуноглобулинов и фактора некроза опухоли (TNF -tumor necrosis factor). Благодаря полученным знаниям о костимуляторных молекулах были разработаны терапевтические средства для лечения инфекционных онкологических и аутоиммунных заболеваний, отторжения органов при трансплантации.

Обнаружение новых костимуляторных молекул и изучение их функций несомненно позволит не только более полно понять тонкие механизмы активации и регуляции Т-лимфоцитов, но и разработать средства для манипуляции иммунным ответом в норме и патологии.

Цели работы

Целью данной работы было исследование роли новых костимуляторных молекул в регуляции адаптивного и врожденного иммунного ответа.

В ходе работы было необходимо решить следующие основные задачи:

1. С помощью методов биоинформатики найти новые молекулы, гомологичные известным членам семейства В7 костимуляторных молекул.

2. Провести клонирование генов, кодирующих новые костимуляторные молекулы в клетках эукариот.

3. Разработать молекулярные инструменты для изучения функциональной активности новых костимуляторных лигандов.

4. Изучить экспрессию новых костимуляторных молекул в различных тканях и клетках человека.

5. Исследовать влияние рекомбинантных форм костимуляторных молекул на пролиферацию, продукцию цитокинов и цитотоксическую активность Т-лимфоцитов in vitro.

6. Оценить влияние новых костимуляторных молекул на регуляцию антиген-специфического иммунного ответа in vivo.

7. Исследовать роль костимуляторных молекул в активации NK-клеток.

Научная новизна работы

Обнаружена новая костимуляторная молекула В7-Н3 (B7 Homolog 3), которая принадлежит к семейству В7, выяснена ее функциональная активность. В ходе выполнения работы созданы рекомбинантные химерные белки и клеточные линии, которые были использованы для изучения функциональной активности В7-Н3. Впервые показано, что В7-Н3 взаимодействует с Т-лимфоцитами, вызывает усиленную продукцию IFN-y, и как следствие этого, активирует цитотоксические CD8 Т-лимфоциты. В7-Н3 активирует противоопухолевый иммунитет и вызывает генерацию иммунологической памяти против опухоли.

Впервые продемонстрирована роль молекулы BTNL8 (Butyrophilin-like 8), принадлежащей к семейству бутирофилинов, в регуляции иммунного ответа. Выявлено взаимодействие внеклеточной части молекулы BTNL8 с Т-лимфоцитами. В экспериментах in vivo показано, что BTNL8 может стимулировать первичный иммунный ответ.

Впервые показано, что для оптимальной активации NK-клеток необходимы два сигнала. Первым сигналом является взаимодействие иммуноглобулинов с Fc-рецептором, второй сигнал доставляется внутрь клетки через костимуляторные молекулы. у5 Т-лимфоциты экспрессируют CD137L (4-1BBL) молекулу (из семейства TNF), которая играет важную роль в костимуляции NK- клеток. CD137L усиливает экспрессию NKG2D рецептора, который опосредует цитотоксическую активность NK-клеток.

Бисфосфонаты, которые применяются для терапии онкологических заболеваний (Золедронат, или Зомета), индуцируют активацию у5 Т-лимфоцитов, увеличивают экспрессию СЭ137Ь, что приводит к усилению прямой и антителозависимой цитотоксичности МК-клеток против опухолей.

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическая значимость работы обусловлена тем, что в ней описаны две новые костимуляторные молекулы Б7-И3 и БТКЪ8 с уникальными свойствами, расширяющими наши представления об участии костимуляторных молекул в регуляции иммунного ответа. Так, описаны особенности экспрессии новых костимуляторных молекул в различных органах и тканях человека. Определена экспрессия предполагаемых рецепторов на Т-лимфоцитах, взаимодействующих с новыми костимуляторными лигандами, представленными на АПК. Предложено использовать рекомбинантные химерные белки, содержащие внеклеточную часть костимуляторных молекул, для регуляции иммунного ответа. Выявлено, что В7-Н3 и БТКЪ8 играют ключевую роль в активации противоопухолевого антиген-специфического ответа.

Полученные результаты о функциональной активности и экспрессии В7-Н3 позволили приступить к клиническим испытаниям моноклональных антител против В7-Н3 для терапии онкологических заболеваний. В настоящее время проводится 11 клинических испытаний, где изучается безопасность и терапевтические эффекты МАТ против В7-Н3 на пациентах с различными онкологическими заболеваниями, которые не чувствительны к другим видам терапии (Бкт-КагЬеп & а1., 2018).

На основании полученных результатов было предположено, что для активации клеток естественного иммунитета, таких как МК-клетки, требуются два сигнала. Первый сигнал передается через Бе-рецептор иммуноглобулинов, а второй костимуляторными молекулами. В частности,

CD137L, который экспрессируется на активированных у5 Т-лимфоцитах и таким образом обеспечивает костимуляцию NK-клеток после контакта с иммобилизованными иммуноглобулинами.

Результаты работы позволили предложить модель для улучшения существующих методов иммунотерапии онкологических заболеваний. Комбинирование опухолеспецифических МАТ, которые взаимодействуют с Fc-рецептором на NK-клетках (Цетуксимаб и Ритуксимаб), и агентов, активирующих у5 T-лимфоциты, применяемых в клиниках, такие как, Зомета (Zometa), может улучшить иммунотерапию рака через активацию адаптивного и естественного иммунитета.

Внедрение результатов работы в практику

В настоящее время проводятся 11 клинических испытаний, спонсированных компанией MacroGenics (США), где МАТ против В7-Н3 используются в качестве монотерапии или в комбинации с другими МАТ (Ипилимумаб/анти-С^А-4 и Пембролизумаб/анти-PD-!) для терапии рака простаты, поджелудочной железы, яичника, желудка, рака легкого и др.

Результаты диссертационной работы могут быть использованы для разработки клинического протокола по применению комбинации Зометы и МАТ (Цетуксимаб и Ритуксимаб) для терапии лимфомы и плоскоклеточной карциномы головы и шеи. Кроме того, возможно использование рекомбинантных химерных белков костимуляторных молекул для повышения эффективности существующих вакцин против инфекций и онкологических заболеваний.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В7-Н3 молекула является новым представителем семейства костимуляторных молекул В7. В присутствии антигенного сигнала В7-

Н3 вызывает усиление активации Т-лимфоцитов и активирует противоопухолевый иммунный ответ.

2. ВТМЬ8 принадлежит к семейству бутирофилинов и обладает костимуляторными свойствами. ВТМЬ8 взаимодействует с неизвестным рецептором на поверхности покоящихся Т-клеток и способен костимулировать пролиферацию и продукцию цитокинов Т-лимфоцитами. Инъекция химерного рекомбинантного белка во время иммунизации приводит к усилению первичного иммунного ответа.

3. Для оптимальной активации МК-клеток требуется два сигнала. Первый доставляется через взаимодействие иммуноглобулинов с Бе-рецептором, второй обусловливается СО 137 костимуляторной молекулой. Бисфосфанаты вызывают экспрессию С0137, костимуляторной молекулы, на поверхности у5 Т-лимфоцитов, которая обеспечивает активацию МК-клеток, примированных с иммобилизованными иммуноглобулинами. Через увеличение экспрессии СО 137 бисфосфанаты усиливают прямую и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) МК-клеток.

Апробация работы и публикации

Основные результаты работы опубликованы в 21 статье в журналах, индексируемых в базах данных Web of Science и Scopus, включая Nature Medicine, Nature Immunology, Immunity, Blood, Journal of Immunology, Clinical Cancer Research, Molecular Biotechnology, Cancer Research, Molecular Immunology, Cancer Immunology and Immunotherapy. Результаты диссертационной работы доложены на международных конференциях,

включая Annual meetings of the American Association of Immunologists, Experimental Biology, FASEB, American Association of Cancer Research и др. Также результаты и методы, используемые в работе, опубликованы в двух главах книг. Часть первичных данных для диссертации получены в Клинике Мэйо (Mayo Clinic), г. Рочестер, Миннесота, США (1998-2002); компании CuraGen, г. Брэнфорд, Коннектикут, США (2005-2008); университете Мэриленда, г. Балтимор, Мэриленд, США (2008-2012); университете штата Аризона, г. Темпи, Аризона, США (2013-2018).

Личный вклад автора

Представленные в работе экспериментальные данные получены лично автором либо при его непосредственном участии на всех этапах исследования, включая планирование и проведение экспериментов, обработку, оформление и публикацию результатов.

Структура и объем диссертации

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, изложения результатов исследований, обсуждения результатов и списка литературы, заключения. Диссертация изложена на 219 страницах, включает в себя 4 таблицы и 44 рисунка. Список цитируемой литературы состоит из 319 источников, из них 2 отечественные и 317 иностранные.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Представленный обзор литературы описывает молекулы и клетки, участвующие в контроле иммунитета. Иммунный ответ регулируется изысканной системой, которая позволяет поддерживать баланс между защитным иммунитетом против различных патогенов и толерантностью к своим клеткам, органам и тканям. Набор молекул, которые названы костимуляторными молекулами (также их называют иммунологическими точками контроля, от англ. immune checkpoints), контролируют функциональную активность клеток врожденной и специфической иммунной системы. Стимуляторные точки контроля обеспечивают активацию наивных Т-лимфоцитов, а также эффекторов, клеток иммунологической памяти и супрессорных (регуляторных) Т-лимфоцитов. Ингибирующие точки контроля ограничивают порог активации Т-клеток и продолжительность иммунного ответа, а также обеспечивают завершение воспалительных процессов, толерантность и гомеостаз.

К костимуляторными молекулам в основном относят молекулы семейств B7 и TNF, однако в последнее время появляются сообщения, что молекулы других семейств, таких как бутирофилины, семафорины, плексины и другие также могут регулировать иммунный ответ. Одна из глав представленного обзора посвящена бутирофилинам и их иммунологическим функциям.

Как правило, феномен костимуляции рассматривают как основной механизм для регуляции Т-лимфоцитов. Недавние публикации представляют доказательства, что клетки врождённого иммунитета также требуют костимуляторного сигнала. В обзоре обсуждается регуляция функции NK-клеток у5 Т-лимфоцитами. В этом процессе участвуют лиганды семейства B7 и TNF. В обзоре также описаны возможности манипуляции костимуляторными молекулами для терапии аутоиммунных, онкологических и других заболеваний.

1.1. Костимуляторные молекулы

Молекулярный контакт Т-лимфоцитов с другими клетками организма необходим для начала, поддержания и завершения иммунного ответа на различные патогены. Для оптимальной активации Т-лимфоцитов требуется, по крайней мере, два сигнала. Первый сигнал обеспечивается взаимодействием Т-клеточного рецептора (TCR: T Cell Receptor) c антигенным пептидом, представленным в контексте МНС (Major Histocompatibility Complex). Однако первого сигнала недостаточно для активации Т-клеток. Еще нужен второй сигнал, обеспечиваемый костимуляторными молекулами, которые определяют величину и эффективность иммунного ответа. К костимуляторным молекулам в настоящее время относят около 70 мембранных белков. Основные из них принадлежат семейству B7, часть суперсемейства иммуноглобулинов, и семейству TNF (Tumor Necrosis Factors). На основе функциональной активности костимуляторные молекулы могут быть классифицированы как стимулирующие - усиливающие первый сигнал через TCR, и ингибирующие - ослабляющие сигнал через Т-клеточный рецептор. По исторически сложившейся номенклатуре к костимуляторным лигандам относят молекулы, экспрессируемые на поверхности

антигенпрезентирующих клеток (АПК), в то время как их рецепторы экспрессируются на Т-лимфоцитах. Однако сегодня известно, что костимуляторные лиганды могут экспрессироваться на различных клетках в разных органах. А рецепторы для костимуляторных лигандов экспрессируются на других клетках иммунной системы и не только на Т-лимфоцитах.

Преобладание ингибирующего сигнала или отсутствие костимулирующего не только приводит к супрессии иммунного ответа, но в ряде случаев индуцирует антиген-специфическую толерантность (см. рис. 1).

Нет

Иммунного ответа

Нет

Иммунного ответа (анергия, толерантность)

Иммунный ответ (Активация)

Рисунок 1. Модели активации т-лимфоцитов.

а) Двухсигнальная модель Т-клеточной активации. В этой модели первый сигнал доставляется через ТСЯ, после связывания с пептидом, представленным в контексте МНС молекул, в то время как второй сигнал обусловливается взаимодействием стимулирующего рецептора и его лиганда. Синергизм двух сигналов приводит к оптимальной активации Т-клеток. В отсутствие костимулирующего сигнала активации Т-клеток не происходит, в некоторых случаях отсутствие второго сигнала приводит к Т-клеточной толерантности и анергии. Функции костимуляторных молекул полностью зависят от первого сигнала, так как без первого сигнала взаимодействие костимуляторного рецептора на Т-клетках не приводит к их активации. б) Роль ингибирующих и костимулирующих молекул в регуляции ТСЯ сигнала. ТСЯ сигнал необходим для активации Т-клеток, однако сигналы через костимулирующие или ингибирующие рецепторы определяют исход взаимодействия Т-лимфоцитов с антигеном. Регуляция антиген-специфического Т-клеточного иммунного ответа осуществляется через баланс между костимулирующими и ингибирующими сигналами, которые часто доставляются в Т-лимфоциты одновременно клетками тканей, где происходит развитие иммунного ответа.

1.2 Молекулы семейства В7

Члены семейства молекул B7 - наиболее хорошо изученные иммуномодуляторные молекулы. Семейство В7 состоит из молекул, которые проявляют как ингибирующие, так и стимулирующие свойства. Это семейство включает такие молекулы, как B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), CD28, CTLA4, PD1, PD1 ligand (PDL1, B7-H1), PDL2 (B7-DC), B7-H2 (B7RP1, ICOSL), ICOS, B7-H3, B7-H4, VISTA, B7-H6, B7-H7 и ILDR2. Открытие новых В7 молекул предоставляет новые возможности для терапевтических манипуляций иммунным ответом при лечении различных заболеваний.

Экспрессия лигандов В7 на лимфоидных и на нелимфоидных клетках говорит об их роли в регуляции иммунитета в центральных органах иммунной системы и в периферических тканях. Было обнаружено, что некоторые лиганды семейства В7 встречаются и на опухолевых клетках (таблица 1). Манипуляции молекулами семейства В7, а также другими молекулами, регулирующими иммунный ответ, предоставляют новые возможности для иммунотерапии онкологических и других заболеваний. Одним из наиболее надежных и специфических способов манипуляции различными молекулярными мишенями являются антитела, подробно применение антител в терапевтических целях описано в обзоре Луговского (Луговской, 2017). В этом разделе диссертации будут рассмотрены функциональные особенности молекул семейства В7 и обсуждены возможности их терапевтического использования.

1.3 Молекулярная анатомия молекул семейства В7

Все 1 1 описанных на настоящий момент лигандов семейства В7 представляют собой трансмембранные белки I-го типа, сигнальный N-конец которых направлен во внеклеточное пространство. Несмотря на относительно низкий процент идентичных аминокислотных остатков (а.о.) в белках семейства B7 (19-40 %) (см. рис. 2 и табл. 1), их вторичная и третичная структуры очень похожи и характеризуются внеклеточными IgV и

IgC доменами, гомологичными вариабельному и константному домену иммуноглобулинов (Schwartz et al., 2002). IgV и IgC домены молекул семейства В7 кодируются отдельными экзонами, дополнительные экзоны кодируют сигнальный пептид, трансмембранный и цитоплазматические участки. Изоформы B7-1, B7-2, ICOS-L, B7-H3 и PD-L2, образованные путем альтернативного сплайсинга, описаны в литературе (Ling et al., 2003; Borriello et al., 1994; Borriello et al., 1995; Guo et al., 1995; Ling et al., 2001b; He et al., 2004), однако их функциональное значение остается неизученным. Цитоплазматический домен молекул семейства В7 короткий, обычно состоит из 19-62 а.о. и может кодироваться несколькими экзонами. Функции внутриклеточных доменов полностью не изучены, все они содержат остатки серина, треонина или тирозина, которые потенциально могут фосфорилироваться и участвовать в передаче сигнала внутрь клетки. Было показано, что B7-1 и B7-H4 могут доставлять активирующий сигнал внутрь клетки после связывания с рецептором (Song et al., 2008; Orabona et al., 2004).

Рисунок 2. Молекулы контроля иммунитета семейства B7. Стимулирующие сигналы обеспечиваются взаимодействием CD28 с B7-1 и B7-2, ICOS с B7-H2, NKp30 c B7-H6 и CD28H с B7-H7, усиливают активацию T-лимфоцитов (нормальных киллеров в случае NKp30 - B7-H6). Ингибирующие сигналы обеспечиваются взаимодействием PD-1 c B7-H1 и B7-DC, CTLA-4 c B7-1 и B7-2. Пока еще остаются неизвестны рецепторы для B7-H3, B7-H4 и B7-H5. Костимулирующие рецепторы обозначены символом (+), ингибирующие - символом (-).

Таблица 1. Характеристика лигандов семейства В7

Название Структура Экспрессия на Экспрессия мРНК в Соответ- Вид взаимодействия Расположение на

лиганда внеклеточного лимфоидных нелимфоидных клетках и ствующий рецептор-лиганд хромосоме

(альтернат домена клетках тканях лиганду У У мыши

ивное рецептор человека

название)

В7-1 1вУ-1вС- Т- и В-клетки, Раковые клетки СБ28 Активация 3я13.33 16дВ4

(СБ80) ДК, моноциты поджелудочной железы, меланомы, миеломы, острый миелоидный лейкоз, карцинома СТЬЛ-4 (СБ152) Ингибирование

В7-2 1вУ-1вС- Конститутивны, Клетки меланомы, СБ28 Активация 3д13.33 16дВ4

(СБ86) повышается через активацию В-клеток, ДК и моноцитов, индуцируется на Т-клетках миеломы, острый миелоидный лейкоз, карцинома СТЬЛ-4 (СБ152) Ингибирование

B7-H1 IgV-IgC- Конститутивны Плацента, сердце, PD-1 Активация 9p24.1 19qC1

(PD-L1, й, повышается поджелудочная железа, Неизвестен Ингибирование

CD274) через активацию В-клеток, ДК и моноцитов, индуцируется в Т-клетках легкие, печень и опухолевые клетки (карциномы и меланомы)

B7-H2 IgV-IgC- Конститутивны Легкие, печень, почки и ICOS Активация 21p12 10qC1

(ICOS-L й на В-клетках, яички

GL-50, ДК, макрофагах

B7h, B7RP- и субпопуляции

1) Т-лимфоцитов

B7-DC IgV-IgC- ДК и моноциты Плацента, легкие, печень, PD-1 Активация 9p24.1 19qC1

(PD-L2, кератиноциты и Неизвестен Ингибирование

CD273) эпителиальные клетки, раковые клетки шейки матки

В7-Н3 (СБ276) 1§У-1§С- или 1вУ-1вС-1вУ-1§С- Т-, В-клетки, ДК и моноциты Сердце, почки, яички, легкое, печень, поджелудочная железа, простата, прямая кишка и остеобласты, разнообразные раковые клетки Неизвестен Неизвестен Активация Ингибирование 15д24.1 9дВ4

В7-Н4 (В7х, В7Б1, УЮп1) 1§У-18С- Т-, В-клетки, ДК и моноциты Плацента, матка, яички, почки, легкие, сердце и мозг, разнообразные раковые клетки Неизвестен Ингибирование Ц13.1 3дБ2.2

В7-Н5 (У18ТЛ, СТ24, Б1ев1, РБ-1Н) 1§У-18С- Т-, но не В- клетки, КК Плацента, разнообразные раковые клетки Неизвестен Ингибирование 10д22.1 10дВ4

В7-Н6 (КСЯ3ЬС1 ) 1§У-18С- СБ14+СБ16+ моноциты, нейтрофилы Опухолевые клетки, не экспрессируется на нормальных клетках Жр30 Активация 11р15.1 Нет

В7-Н7 1вУ-1вС-1вУ- Моноциты/мак Плацента, кишечник, СБ28Н Активация/ингиби 3д13.13 Нет

(ННЬЛ2, рофаги почки, молочная железа, Неизвестен рование

некоторое желчный пузырь. Раковые

время клетки молочной железы,

использова яичников, легких, печени,

лся термин почек, поджелудочной

В7-Н5) железы, пищевода, щитовидной железы, мочевого пузыря, прямой кишки, простаты, меланомы

1ЬБК2 1§У Моноциты, макрофаги, КК Яички, головной мозг, почки, сердце, кишечник Неизвестен Ингибирование Ц24.1 СЬг1

1.4 B7-1/B7-2/CD28/CTLA-4 Идентификация B7-1 и B7-2

Первое сообщение о феномене костимуляции было сделано в 1985 году, когда было показано, что антитела против молекулы Т44 (позднее переименованной в CD28) вызывают усиление продукции IL-2 Т-лимфоцитами в присутствии аллоантигенов или моноклональных антител (МАТ) против молекулы CD3 Т-клеточного рецептора (Moretta et al., 1985). Два года спустя, в 1987 году, было опубликовано сообщение о клонировании последовательности ДНК, кодирующей молекулу CTLA-4 (цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген-4) (Brunet et al., 1987), в дальнейшем была показана гомология аминокислотной последовательности и структуры молекул CD28 и CTLA-4 (Harper et al., 1991). Молекулы B7-1 (CD80) и B7-2 (CD86) были идентифицированы как лиганды, взаимодействующие с рецепторами CD28 и CTLA4, в начале 90-х годов (Linsley, Clark and Ledbetter, 1990; Azuma et al., 1993; Freeman et al., 1993). Несмотря на то, что у лигандов В7-1 и В7-2 имеется только 25 % аминокислотной идентичности (Collins, Ling and Carreno, 2005), они оба связываются с рецепторами CD28 и CTLA-4. Первые результаты указывали на то, что оба рецептора имеют костимулирующую функцию и усиливают активацию Т-лимфоцитов при наличии антигенного сигнала. Однако в дальнейшем было экспериментально доказано, что рецептор CTLA-4 выполняет ингибирующую функцию на поверхности Т-лимфоцитов (Waterhouse et al., 1995; Tivol et al., 1995). Таким образом, было показано, что костимулирующие рецепторы, связывающиеся с аналогичными лигандами, могут доставлять как ингибирующие, так и стимулирующие сигналы Т-лимфоцитам. Соответственно, связывание лигандов B7-1 и/или B7-2 с рецептором CD28 вызывает ко-стимуляцию иммунного ответа, в то время как

взаимодействие тех же лигандов с рецептором CTLA-4 ингибирует активацию Т-лимфоцитов (табл. 1).

Экспрессия B7-1 и B7-2 и их рецепторов CD28 и CTLA-4

Лиганды B7-1 и B7-2 представлены на поверхности таких АПК, как дендритные клетки (ДК), активированные моноциты, клетки Лангерганса и B-лимфоциты (Freeman et al., 1991; Lenschow et al., 1994; Symington, Brady and Linsley, 1993). Показано, что экспрессия B7-2 на клеточной поверхности обычно слабо выражена на покоящихся АПК и резко увеличивается сразу после их активации, в то время как B7-1 экспрессируется на АПК на более поздних стадиях активации (Freeman et al., 1993; Hathcock et al., 1994). Экспрессия B7-2 на ранних стадиях активации АПК предполагает, что молекула B7-2 наиболее важна для запуска иммунного ответа, что было подтверждено in vivo с использованием нокаутных мышей (Garcia, Martin and Michalek, 2004). В целом, молекулы B7-1 и B7-2 имеют аналогичные функции (McAdam, Schweitzer and Sharpe, 1998). Следует отметить, что лиганд В7-1 связывается с рецептором CTLA-4 с большей аффинностью, чем B7-2 (Collins, Ling and Carreno, 2005). Данный факт говорит о том, что CTLA-4 может снижать стимулирующий сигнал от CD28 не только напрямую, а также через снижение представленности B7-1 и B7-2 АПК. Оба рецептора, CTLA-4 и CD28, взаимодействуют с B7-1 и B7-2, как говорилось выше, при этом CTLA-4 связывается с большей аффинностью, что обеспечивает эффективное соперничество с CD28 за связывание со специфическими лигандами. CTLA-4 может также снижать представленность В7-1 и В7-2 на поверхности клеток за счет механизма транс-эндоцитоза (Qureshi et al., 2011), таким образом снижая доступность лигандов для стимулирующего рецептора CD28.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Шаповал Андрей Иванович, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Боголюбова А.В., Ефимов Г.А., Друцкая М.С., Недоспасов С.А. Иммунотерапия опухолей основанная на блокировке иммунологических контрольных «точек» («чекпонтов»). // Медицинская иммунология - -2015. - Т. 17. - № 5. - С. 395-406.

2. Луговской А.А. Инженерия терапевтических антител: Теория и практика // Молекулярная биология - 2017. - Т. 51. - № 6. - C. 886-898.

3. Abeler-Dorner L., Swamy M., Williams G., Hayday A.C., Bas A. Butyrophilins: an emerging family of immune regulators // Trends Immunol. — 2012. - V. 33.

- N. 1. - P. 34-41.

4. Agarwal S., Rao A. Modulation of chromatin structure regulates cytokine gene expression during T cell differentiation // Immunity. - 1998. - V. 9. - N. 6. - P. 765-775.

5. Agata Y., Kawasaki A., Nishimura H., Ishida Y., Tsubata T., Yagita H., Honjo T. Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes // Int. Immunol - 1996. - V.8. - N. 5. - P. 765-772.

6. Ahmadzadeh M., Johnson L.A., Heemskerk B., Wunderlich J.R., Dudley M.E., White D.E., Rosenberg S.A. Tumor antigen-specific CD8 T cells infiltrating the tumor express high levels of PD-1 and are functionally impaired // Blood - 2009.

- V. 114. - N. 8. - P. 1537-44.

7. Ahmed M., Cheng M., Zhao Q., Goldgur Y., Cheal S.M., Guo H.F., Larson S.M., Cheung N. K. Humanized Affinity-matured Monoclonal Antibody 8H9 Has Potent Antitumor Activity and Binds to FG Loop of Tumor Antigen B7-H3 // J. Biol. Chem. - 2015. - V. 290. - N. 50. - P. 30018-30029.

8. Akiba H., Takeda K., Kojima Y., Usui Y., Harada N., Yamazaki T., Ma J., Tezuka K., Yagita H., Okumura K. The role of ICOS in the CXCR5+ follicular

B helper T cell maintenance in vivo // J. Immunol. - 2005. - V. 175. - N. 4. - P. 2340-2348.

9. Alegre M.L., Noel P.J., Eisfelder B.J., Chuang E., Clark M.R., Reiner S.L., Thompson C.B. Regulation of surface and intracellular expression of CTLA4 on mouse T cells // J. Immunol. - 1996. - V. 157. - N. 11. - P. 4762-4770.

10. Alexander A.A., Maniar A., Cummings J.S., Hebbeler A.M., Schulze D.H., Gastman B.R., Pauza C.D., Strome S.E., Chapoval A.I. Isopentenyl pyrophosphate-activated CD56+ {gamma}{delta} T lymphocytes display potent antitumor activity toward human squamous cell carcinoma // Cli N. Cancer. Res. - 2008. - V. 14. - N. 13. - P. 4232-40.

11. Ammann J.U., Cooke A., Trowsdale J. Butyrophilin Btn2a2 inhibits TCR activation and phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway signaling and induces Foxp3 expression in T lymphocytes // J. Immunol. - 2013. - V. 190. - N. 10. -P. 5030-5036.

12. Ansari M.J., Fiorina P., Dada S., Guleria I., Ueno T., Yuan X., Trikudanathan S., Smith R. N., Freeman G., Sayegh M.H. Role of ICOS pathway in autoimmune and alloimmune responses in NOD mice // Clin. Immunol. - 2008. - V. 126. -N. 2 - P. 140-147.

13. Ansari M.J., Salama A.D., Chitnis T., Smith R. N., Yagita H., Akiba H., Yamazaki T., Azuma M., Iwai H., Khoury S.J., Auchincloss H., Sayegh M.H. The programmed death-1 (PD-1) pathway regulates autoimmune diabetes in nonobese diabetic (NOD) mice // J. Exp. Med. - 2003. - V. 198. - N. 1. - P. 6369.

14. Arigami T., Narita N., Mizuno R., Nguyen L., Ye X., Chung A., Giuliano A.E., Hoon D.S. B7-h3 ligand expression by primary breast cancer and associated with regional nodal metastasis // An N. Surg. - 2010. - V. 252. - N. 6. - P. 10441051.

15. Arnett H.A., Escobar S.S., Gonzalez-Suarez E., Budelsky A.L., Steffen L.A., Boiani N., Zhang M., Siu G., Brewer A.W., Viney J.L. BTNL2 a butyrophilin/B7-like molecule is a negative costimulatory molecule modulated in intestinal inflammation // J Immunol - 2007. - V.178. - N. 3. - P. 1523-1533.

16. Arnett H.A., Escobar S.S., Viney J.L. Regulation of costimulation in the era of butyrophilins // Cytokine - 2009. - V .46. - N. 3. - P. 370-375.

17. Arnett H.A., Viney J.L. Immune modulation by butyrophilins // Nat. Rev. Immunol. - 2014. - V. 14. - N. 8. - P. 559-569.

18. Azuma M., Ito D., Yagita H., Okumura K., Phillips J.H., Lanier L.L., Somoza C.B70 antigen is a second ligand for CTLA-4 and CD28 // Nature. - 1993. -V.366. - N. 6450. - P.7 6-89.

19. Baessler T., Charton J.E., Schmiedel B.J., Grünebach F., Krusch M., Wacker A., Rammensee H.G., Salih H.R. CD137 ligand mediates opposite effects in human and mouse NK cells and impairs NK-cell reactivity against human acute myeloid leukemia cells // Blood. - 2010. - V. 115. - N. 15. - P. 3058-3069.

20. Bajorath J., Peach R.J., Linsley P.S. Immunoglobulin fold characteristics of B7-1(CD80) and B7-2 (CD86) // Protein Sci. - 1994. - V. 3. - N. 11. - P. 21482150.

21. Barbee S.D., Woodward M.J., Turchinovich G., Mention J.J., Lewis J.M., Boyden L.M., Lifton R.P., Tigelaar R., Hayday A.C. Skint-1 is a highly specific unique selecting component for epidermal T cells // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A - 2011. - V. 108. - N. 8. - P. 3330-3335.

22. Barclay A. N. Membrane proteins with immunoglobulin-like domains-- a master superfamily of interaction molecules // Semi N. Immunol. - 2003. - V. 15. - N. 4. - P. 215-223.

23. Bas A., Swamy M., Abeler-Dörner L., Williams G., Pang D.J., Barbee S.D., Hayday A.C. Butyrophilin-like 1 encodes an enterocyte protein that selectively

regulates functional interactions with T lymphocytes // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A - 2011. - V. 108. - N. 11. - P. 4376-4381.

24. Beauvillain C., Delneste Y., Scotet M., Peres A., Gascan H., Guermonprez P., Barnaba V., Jeannin P. Neutrophils efficiently cross-prime naive T cells in vivo // Blood. - 2007. - V. 110. - N. 8. - P. 2965-2973.

25. Beier K.C., Hutloff A., Dittrich A.M., Heuck C., Rauch A., Büchner K., Ludewig B., Ochs H.D., Mages H.W., Kroczek R.A. Induction binding specificity and function of human ICOS // Eur. J. Immunol. - 2000. - V. 30. - N. 12. - P. 3707-3717.

26. Bergstedt-Lindqvist S., Moon H.B., Persson U., Möller G., Heusser C., Severinson E. Interleukin 4 instructs uncommitted B lymphocytes to switch to IgG1 and IgE // Eur. J. Immunol. - 1988. - V. 18. - N. 7. - P. 1073-1077.

27. Bertram E.M., Tafuri A., Shahinian A., Chan V.S., Hunziker L., Recher M., Ohashi P.S., Mak T.W., Watts T.H. Role of ICOS versus CD28 in antiviral immunity // Eur. J. Immunol. - 2002. - V. 32. - N. 12. - P. 3376-3385.

28. Bharaj P., Chahar H.S., Alozie O.K., Rodarte L., Bansal A., Goepfert P.A., Dwivedi A., Manjunath N., Shankar P. Characterization of programmed death-1 homologue-1 (PD-1H) expression and function in normal and HIV infected individuals // PLoS One. - 2014. - V. 9. - N. 10. - P. e109103.

29. Borghaei H., Paz-Ares L., Horn L., Spigel D.R., Steins M., Ready N. E., Chow L.Q., Vokes E.E., Felip E., Holgado E., Barlesi F., Kohlhäufl M., Arrieta O., Burgio M.A., Fayette J., Lena H., Poddubskaya E., Gerber D.E., Gettinger S. N. , Rudin C.M., Rizvi N. , Crino L., Blumenschein G.R., Antonia S.J., Dorange C., Harbison C.T., Graf Finckenstein F., Brahmer J.R. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer // N. Engl. J. Med. -2015. - V. 373. - N. 17. - P. 1627-1639.

30. Borriello F., Freeman G.J., Edelhoff S., Disteche C.M., Nadler L.M., Sharpe A.H. Characterization of the murine B7-1 genomic locus reveals an additional

exon encoding an alternative cytoplasmic domain and a chromosomal location of chromosome 16 band B5 // J. Immunol. - 1994. - V. 153. - N. 11. - P. 50385048.

31. Borriello F., Oliveros J., Freeman G.J., Nadler L.M., Sharpe A.H. Differential expression of alternate mB7-2 transcripts // J. Immunol. - 1995. - V. 155. - N. 12. - P. 5490-5497.

32. Bossaller L., Burger J., Draeger R., Grimbacher B., Knoth R., Plebani A., Durandy A., Baumann U., Schlesier M., Welcher A.A., Peter H.H., Warnatz K. ICOS deficiency is associated with a severe reduction of CXCR5+CD4 germinal center Th cells // J. Immunol. - 2006. - V. 177. - N. 7. - P. 4927-4932.

33. Bossie A., Vitetta E.S. IFN-gamma enhances secretion of IgG2a from IgG2a-committed LPS-stimulated murine B cells: implications for the role of IFN-gamma in class switching // Cell. Immunol. - 1991. - V. 135. - N. 1. - P. 95104.

34. Brahmer J.R., Tykodi S.S., Chow L.Q., Hwu W.J., Topalian S.L., Hwu P., Drake C.G., Camacho L.H., Kauh J., Odunsi K., Pitot H.C., Hamid O., Bhatia S., Martins R., Eaton K., Chen S., Salay T.M., Alaparthy S., Grosso J.F., Korman A.J., Parker S.M., Agrawal S., Goldberg S.M., Pardoll D.M., Gupta A., Wigginton J.M. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer // N. Engl. J. Med. - 2012. - V. 366. - N. 26. - P. 2455-2465.

35. Brandes M., Willimann K., Bioley G., Levy N., Eberl M., Luo M., Tampe R., Levy F., Romero P., Moser B. Cross-presenting human gammadelta T cells induce robust CD8+ alphabeta T cell responses // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A -2009. - V. 106. - N. 7. - P. 2307-2312.

36. Brandes M., Willimann K., Moser B. Professional antigen-presentation function by human gammadelta T Cells // Science. - 2005. - V. 309. - N. 5732 - P. 264268.

37. Brandt C.S., Baratin M., Yi E.C., Kennedy J., Gao Z., Fox B., Haldeman B., Ostrander C.D., Kaifu T., Chabannon C., Moretta A., West R., Xu W., Vivier E., Levin S.D. The B7 family member B7-H6 is a tumor cell ligand for the activating natural killer cell receptor NKp30 in humans // J. Exp. Med. - 2009. -V. 206. - N. 7. - P. 1495-1503.

38. Breitfeld D., Ohl L., Kremmer E., Ellwart J., Sallusto F., Lipp M., Förster R. Follicular B helper T cells express CXC chemokine receptor 5 localize to B cell follicles and support immunoglobulin production // J. Exp. Med. - 2000. - V. 192. - N. 11. - P. 1545-1552.

39. Brodie D., Collins A.V., Iaboni A., Fennelly J.A., Sparks L.M., Xu X. N., van der Merwe P.A., Davis S.J. LICOS a primordial costimulatory ligand? // Curr. Biol. - 2000. - V. 10. - N. 6. - P. 333-336.

40. Brunet J.F., Denizot F., Luciani M.F., Roux-Dosseto M., Suzan M., Mattei M.G., Golstein P. A new member of the immunoglobulin superfamily--CTLA-4 // Nature. - 1987. - V. 328. - N. 6127. - P. 267-270.

41. Butte M.J., Keir M.E., Phamduy T.B., Sharpe A.H., Freeman G.J. Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses // Immunity. - 2007. - V. 27. - N. 1. - P. 111-122.

42. Byers J.T., Paniccia A., Kaplan J., Koenig M., Kahn N., Wilson L., Chen L., Schulick R.D., Edil B.H., Zhu Y. Expression of the Novel Costimulatory Molecule B7-H5 in Pancreatic Cancer // An N. Surg. Oncol. - 2015. - V. 22 Suppl 3. - P. 1574-1579.

43. Cao G., Wang J., Zheng X., Wei H., Tian Z., Sun R. Tumor Therapeutics Work as Stress Inducers to Enhance Tumor Sensitivity to Natural Killer (NK) Cell Cytolysis by Up-regulating NKp30 Ligand B7-H6 // J. Biol. Chem. - 2015. - V. 290. - N. 50. - P. 29964-29973.

44. Chapoval A.I., Ni J., Lau J.S., Wilcox R.A., Flies D.B., Liu D., Dong H., Sica G.L., Zhu G., Tamada K., Chen L. B7-H3: a costimulatory molecule for T cell

activation and IFN-gamma production // Nat. Immunol. - 2001. - V. 2. - N. 3. -P. 269-274.

45. Chapoval A.I., Smithson G., Brunick L., Mesri M., Boldog F.L., Andrew D., Khramtsov N. V., Feshchenko E.A., Starling G.C., Mezes P.S. BTNL8 a butyrophilin-like molecule that costimulates the primary immune response // Mol. Immunol. - 2013. - V. 56. - N. 4. - P. 819-828.

46. Chen J.T., Chen C.H., Ku K.L., Hsiao M., Chiang C.P., Hsu T.L., Chen M.H., Wong C.H. Glycoprotein B7-H3 overexpression and aberrant glycosylation in oral cancer and immune response // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A - 2015a. -V. 112. - N. 42. - P. 13057-13062.

47. Chen L., Ashe S., Brady W.A., Hellstrom I., Hellstrom K.E., Ledbetter J.A., McGowan P., Linsley P.S. Costimulation of antitumor immunity by the B7 counterreceptor for the T lymphocyte molecules CD28 and CTLA-4 // Cell. -1992. - V. 71. - N. 7. - P. 1093-1102.

48. Chen L., Flies D.B. Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition // Nat. Rev. Immunol. - 2013. - V. 13. - N. 4. - P. 227-242.

49. Chen W., Hou Z., Li C., Xiong S., Liu H. Cloning and characterization of porcine 4Ig-B7-H3: a potent inhibitor of porcine T-cell activation // PLoS One. -2011. - V. 6. - N. 6. - P. e21341.

50. Chen X., Quinn E.M., Ni H., Wang J., Blankson S., Redmond H.P., Wang J.H., Feng X.B7-H3 participates in the development of experimental pneumococcal meningitis by augmentation of the inflammatory response via a TLR2-dependent mechanism // J. Immunol. - 2012. - V. 189. - N. 1. - P. 347-355.

51. Chen Z.R., Zhang G.B., Wang Y.Q., Yan Y.D., Zhou W.F., Zhu C., Chen Y., Wang J., Ji W. Therapeutic effects of anti-B7-H3 antibody in an ovalbumin-induced mouse asthma model // An N. Allergy. Asthma. Immunol. - 2013. - V. 111. - N. 4. - P. 276-281.

52. Chen Z., Zhang G., Wang Y., Yan Y., Zhu C., Huang L., Wang M., Hao C., Ji W. B7-H3 expression in children with asthma exacerbation // Allergy Asthma Proc - 2015b. - V.36. - N. 4 - P.37-43.

53. Cheng H., Janakiram M., Borczuk A., Lin J., Qiu W., Liu H., Chinai J.M., Halmos B., Perez-Soler R., Zang X. HHLA2 a New Immune Checkpoint Member of the B7 Family Is Widely Expressed in Human Lung Cancer and Associated with EGFR Mutational Status // Clin. Cancer. Res. - 2017. - V. 23. -N. 3. - P. 825-832.

54. Chester C., Sanmamed M.F., Wang J., Melero I. Immunotherapy targeting 4-1BB: mechanistic rationale clinical results and future strategies // Blood. - 2018. - V. 131. - N. 1. - P. 49-57.

55. Choi I.H., Zhu G., Sica G.L., Strome S.E., Cheville J.C., Lau J.S., Zhu Y., Flies D.B., Tamada K., Chen L. Genomic organization and expression analysis of B7-H4 an immune inhibitory molecule of the B7 family // J. Immunol. - 2003. - V. 171. - N. 9. - P. 4650-4654.

56. Collins M., Ling V., Carreno B.M. The B7 family of immune-regulatory ligands // Genome Biol. - 2005. - V. 6. - N. 6. - P. 223.

57. Compte E., Pontarotti P., Collette Y., Lopez M., Olive D. Frontline: Characterization of BT3 molecules belonging to the B7 family expressed on immune cells // Eur. J. Immunol. - 2004. - V. 34. - N. 8. - P. 2089-2099.

58. Coyle A.J., Lehar S., Lloyd C., Tian J., Delaney T., Manning S., Nguyen T., Burwell T., Schneider H., Gonzalo J.A., Gosselin M., Owen L.R., Rudd C.E., Gutierrez-Ramos J.C. The CD28-related molecule ICOS is required for effective T cell-dependent immune responses // Immunity. - 2000. - V. 13. - N. 1. - P. 95-105.

59. Coyle A.J., Gutierrez-Ramos J.C. The role of ICOS and other costimulatory molecules in allergy and asthma // Springer Semi N. Immunopathol. - 2004. - V. 25. - N. 34 - P. 349-359.

60. Crispen P. L., Sheinin Y., Roth T.J., Lohse C.M., Kuntz S.M., Frigola X., Thompson R.H., Boorjian S.A., Dong H., Leibovich B.C., Blute M.L., Kwon E.D. Tumor cell and tumor vasculature expression of B7-H3 predict survival in clear cell renal cell carcinoma // Clin. Cance.r Res. - 2008. - V. 14. - N. 16. - P. 5150-5157.

61. Croft M. The TNF family in T cell differentiation and function--unanswered questions and future directions // Semin Immunol - 2014. - V. 26. - N. 3. - P. 183-190.

62. Cubillos-Ruiz J.R., Martinez D., Scarlett U.K., Rutkowski M.R., Nesbeth Y.C., Camposeco-Jacobs A.L., Conejo-Garcia J.R. CD277 is a negative co-stimulatory molecule universally expressed by ovarian cancer microenvironmental cells // Oncotarget - 2010. - V. 1. - N. 5. - P. 329-338.

63. Dangaj D., Scholler N. Blocking the B7-H4 pathway with novel recombinant antibodies enhances T cell-mediated antitumor responses // Oncoimmunology -2013. - V. 2. - N. 8 - P. e25913.

64. Dieli F., Vermijlen D., Fulfaro F., Caccamo N., Meraviglia S., Cicero G., Roberts A., Buccheri S., D'Asaro M., Gebbia N., Salerno A., Eberl M., Hayday A.C. Targeting human {gamma}delta} T cells with zoledronate and interleukin-2 for immunotherapy of hormone-refractory prostate cancer // Cancer Res. -2007. - V. 67. - N. 15. - P. 7450-7457.

65. Dong C., Juedes A.E., Temann U.A., Shresta S., Allison J.P., Ruddle N. H., Flavell R.A. ICOS co-stimulatory receptor is essential for T-cell activation and function // Nature. - 2001. - V. 409. - N. 6816. - P. 97-101.

66. Dong C., Temann U.A., Flavell R.A. Cutting edge: critical role of inducible costimulator in germinal center reactions // J. Immunol. - 2001. - V. 166. - N. 6. - P. 3659-3662.

67. Dong H., Zhu G., Tamada K., Chen L.B7-H1 a third member of the B7 family co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion // Nat. Med. -1999. - V. 5. - N. 12. - P. 1365-1369.

68. Duan H., Huang M. Genome-wide identification and evolutionary analysis of B7-H3 // Int. J. Data. Min. Bioinform. - 2012. - V. 6. - N. 3. - P. 292-303.

69. Farrar M.A., Schreiber R.D. The molecular cell biology of interferon-gamma and its receptor // Annu. Rev. Immuno.l - 1993. - V. 11 - P. 571-611.

70. Fiegler N., Textor S., Arnold A., Rölle A., Oehme I., Breuhahn K., Moldenhauer G., Witzens-Harig M., Cerwenka A. Downregulation of the activating NKp30 ligand B7-H6 by HDAC inhibitors impairs tumor cell recognition by NK cells // Blood. - 2013. - V. 122. - N. 5. - P. 684-693.

71. Finck B.K., Linsley P. S., Wofsy D. Treatment of murine lupus with CTLA4Ig // Science. - 1994. - V. 265. - N. 5176. - P. 1225-1227.

72. Fitzgerald L.M., Kumar A., Boyle E.A., Zhang Y., McIntosh L.M., Kolb S., Stott-Miller M., Smith T., Karyadi D.M., Ostrander E.A., Hsu L., Shendure J., Stanford J.L. Germline missense variants in the BTNL2 gene are associated with prostate cancer susceptibility // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. - 2013. -V. 22. - N. 9. - P. 1520-1528.

73. Flajnik M.F., Tlapakova T., Criscitiello M.F., Krylov V., Ohta Y. Evolution of the B7 family: co-evolution of B7H6 and NKp30 identification of a new B7 family member B7H7 and of B7's historical relationship with the MHC // Immunogenetics. - 2012. - V. 64. - N. 8. - P. 571-590.

74. Flem-Karlsen K., Fodstad 0., Tan M., Nunes-Xavier C.E. B7-H3 in Cancer -Beyond Immune Regulation // Trends Cancer. - 2018. - V. 4. - N. 6. - P. 401404.

75. Flies D.B., Higuchi T., Chen L. Mechanistic Assessment of PD-1H Coinhibitory Receptor-Induced T Cell Tolerance to Allogeneic Antigens // J. Immunol. -2015. - V. 194. - N. 11. - P. 5294-5304.

76. Flies D.B., Wang S., Xu H., Chen L. Cutting edge: A monoclonal antibody specific for the programmed death-1 homolog prevents graft-versus-host disease in mouse models // J. Immunol. - 2011. - V. 187. - N. 4. - P. 1537-1541.

77. Ford J.W., McVicar D.W. TREM and TREM-like receptors in inflammation and disease // Curr. Opin. Immunol. - 2009. - V. 21. - N. 1. - P. 38-46.

78. Franke W.W., Heid H.W., Grund C., Winter S., Freudenstein C., Schmid E., Jarasch E.D., Keenan T.W. Antibodies to the major insoluble milk fat globule membrane-associated protein: specific location in apical regions of lactating epithelial cells // J. Cell. Biol. - 1981. - V. 89. - N. 3. - P. 485-494.

79. Freeman G.J., Freedman A.S., Segil J.M., Lee G., Whitman J.F., Nadler L.M. B7 a new member of the Ig superfamily with unique expression on activated and neoplastic B cells // J. Immunol. - 1989. - V. 143. - N. 8. - P. 2714-2722.

80. Freeman G.J., Gray G.S., Gimmi C.D., Lombard D.B., Zhou L.J., White M., Fingeroth J.D., Gribben J.G., Nadler L.M. Structure expression and T cell costimulatory activity of the murine homologue of the human B lymphocyte activation antigen B7 // J. Exp. Med. - 1991. - V. 174. - N. 3. - P. 625-631.

81. Freeman G.J., Gribben J.G., Boussiotis V. A., Ng J.W., Restivo V. A., Lombard L.A., Gray G.S., Nadler L.M. Cloning of B7-2: a CTLA-4 counter-receptor that costimulates human T cell proliferation // Science. - 1993. - V. 262. - N. 5135. - P. 909-911.

82. Freeman G.J., Long A.J., Iwai Y., Bourque K., Chernova T., Nishimura H., Fitz L.J., Malenkovich N. , Okazaki T., Byrne M.C., Horton H.F., Fouser L., Carter L., Ling V. , Bowman M.R., Carreno B.M., Collins M., Wood C.R., Honjo T. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation // J. Exp. Med. -2000. - V. 192. - N. 7. - P. 1027-1034.

83. Garcia C.A., Martin M., Michalek S.M. Role of B7 costimulatory molecules in mediating systemic and mucosal antibody responses to attenuated Salmonella

enterica serovar Typhimurium and its cloned antigen // Infect. Immun. - 2004. -V. 72. - N. 10. - P. 5824-5831.

84. Gotsman I., Grabie N., Gupta R., Dacosta R., MacConmara M., Lederer J., Sukhova G., Witztum J.L., Sharpe A.H., Lichtman A.H. Impaired regulatory T-cell response and enhanced atherosclerosis in the absence of inducible costimulatory molecule // Circulation. - 2006. - V. 114. - N. 19 - P. 2047-2055.

85. Green J.M., Noel P. J., Sperling A.I., Walunas T.L., Gray G.S., Bluestone J.A., Thompson C.B. Absence of B7-dependent responses in CD28-deficient mice // Immunity. - 1994. - V. 1. - N. 6. - P. 501-508.

86. Green K.A., Wang L., Noelle R.J., Green W.R. Selective Involvement of the Checkpoint Regulator VISTA in Suppression of B-Cell but Not T-Cell Responsiveness by Monocytic Myeloid-Derived Suppressor Cells from Mice Infected with an Immunodeficiency-Causing Retrovirus // J. Virol. - 2015. - V. 89. - N. 18. - P. 9693-9698.

87. Gross J.A., Callas E., Allison J.P. Identification and distribution of the costimulatory receptor CD28 in the mouse // J. Immunol. - 1992. - V. 149. - N. 2. - P. 380-388.

88. Guery T., Roumier C., Berthon C., Renneville A., Preudhomme C., Quesnel B. B7-H3 protein expression in acute myeloid leukemia // Cancer Med. - 2015. -V. 4. - N. 12. -1879-1883.

89. Guo Y., Wu Y., Zhao M., Kong X.P., Liu Y. Mutational analysis and an alternatively spliced product of B7 defines its CD28/CTLA4-binding site on immunoglobulin C-like domain // J. Exp. Med. - 1995. - V. 181. - N. 4. - P. 1345-1355.

90. Hamid O., Robert C., Daud A., Hodi F.S., Hwu W.J., Kefford R., Wolchok J.D., Hersey P. , Joseph R.W., Weber J.S., Dronca R., Gangadhar T.C., Patnaik A., Zarour H., Joshua A.M., Gergich K., Elassaiss-Schaap J., Algazi A., Mateus C., Boasberg P. , Tumeh P. C., Chmielowski B., Ebbinghaus S.W., Li X. N. , Kang

S.P. , Ribas A. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma // N. Engl. J. Med. - 2013. - V. 369. - N. 2. - P. 134-144.

91. Harly C., Guillaume Y., Nedellec S., Peigné C.M., Mönkkönen H., Mönkkönen J., Li J., Kuball J., Adams E.J., Netzer S., Déchanet-Merville J., Léger A., Herrmann T., Breathnach R., Olive D., Bonneville M., Scotet E. Key implication of CD277/butyrophilin-3. - N. BTN3A) in cellular stress sensing by a major human y5 T-cell subset // Blood - 2012. - V. 120. - N. 11. - P. 2269-2279.

92. Harper K., Balzano C., Rouvier E., Mattéi M.G., Luciani M.F., Golstein P. CTLA-4 and CD28 activated lymphocyte molecules are closely related in both mouse and human as to sequence message expression gene structure and chromosomal location // J. Immunol. - 1991. - V. 147. - N. 3. - P. 1037-1044.

93. Hashiguchi M., Kobori H., Ritprajak P., Kamimura Y., Kozono H., Azuma M. Triggering receptor expressed on myeloid cell-like transcript 2 (TLT-2) is a counter-receptor for B7-H3 and enhances T cell responses // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A - 2008. - V. 105. - N. 30. - P. 10495-10500.

94. Hathcock K.S., Laszlo G., Pucillo C., Linsley P., Hodes R.J. Comparative analysis of B7-1 and B7-2 costimulatory ligands: expression and function // J. Exp. Med. - 1994. - V. 180. - N. 2. - P. 631-640.

95. Hattori M., Fujiyama A., Taylor T.D., Watanabe H., Yada T., Park H.S., Toyoda A., Ishii K., Totoki Y., Choi D.K., Groner Y., Soeda E., Ohki M., Takagi T., Sakaki Y., Taudien S., Blechschmidt K., Polley A., Menzel U., Delabar J., Kumpf K., Lehmann R., Patterson D., Reichwald K., Rump A., Schillhabel M., Schudy A., Zimmermann W., Rosenthal A., Kudoh J., Schibuya K., Kawasaki K., Asakawa S., Shintani A., Sasaki T., Nagamine K., Mitsuyama S., Antonarakis S.E., Minoshima S., Shimizu N. , Nordsiek G., Hornischer K., Brant P. , Scharfe M., Schon O., Desario A., Reichelt J., Kauer G., Blocker H., Ramser J., Beck A., Klages S., Hennig S., Riesselmann L., Dagand E., Haaf T., Wehrmeyer S., Borzym K., Gardiner K., Nizetic D., Francis F., Lehrach H.,

Reinhardt R., Yaspo M.L., consortium C.m.a.s. The DNA sequence of human chromosome 21 // Nature. - 2000. - V. 405. - N. 6784. - P. 311-319.

96. He X.H., Liu Y., Xu L.H., Zeng Y.Y. Cloning and identification of two novel splice variants of human PD-L2 // Acta Biochim. Biophys. Sin. (Shanghai) -2004. - V. 36. - N. 4. - P. 284-289.

97. Hebbeler A.M., Cairo C., Cummings J.S., Pauza C.D. Individual Vgamma2-Jgamma1.2+ T cells respond to both isopentenyl pyrophosphate and Daudi cell stimulation: generating tumor effectors with low molecular weight phosphoantigens // Cancer Immunol. Immunother. - 2007. - V. 56. - N. 6. - P. 819-829.

98. Hecht I., Toporik A., Podojil J.R., Vaknin I., Cojocaru G., Oren A., Aizman E., Liang S.C., Leung L., Dicken Y., Novik A., Marbach-Bar N. , Elmesmari A., Tange C., Gilmour A., McIntyre D., Kurowska-Stolarska M., McNamee K., Leitner J., Greenwald S., Dassa L., Levine Z., Steinberger P. , Williams R.O., Miller S.D., McInnes I.B., Neria E., Rotman G. ILDR2 Is a Novel B7-like Protein That Negatively Regulates T Cell Responses // J. Immunol. - 2018. - V. 200. - N. 6. - P. 2025-2037.

99. Heid H.W., Winter S., Bruder G., Keenan T.W., Jarasch E.D. Butyrophilin an apical plasma membrane-associated glycoprotein characteristic of lactating mammary glands of diverse species // Biochim Biophys Acta - 1983. - V. 728. -N. 2. - P. 228-238.

100. Henry J., Mather I.H., McDermott M.F., Pontarotti P. B30.2-like domain proteins: update and new insights into a rapidly expanding family of proteins // Mol Biol Evol - 1998. - V. 15. - N. 12. - P. 1696-1705.

101. Henry J., Miller M.M., Pontarotti P. Structure and evolution of the extended B7 family // Immunol Today - 1999. - V. 20. - N. 6. - P. 285-288.

102. Hu Y., Lv X., Wu Y., Xu J., Wang L., Chen W., Zhang W., Li J., Zhang S., Qiu H. Expression of costimulatory molecule B7-H3 and its prognostic implications in human acute leukemia // Hematology. - 2015. - V. 20. - N. 4. - P. 187-195.

103. Hutloff A., Dittrich A.M., Beier K.C., Eljaschewitsch B., Kraft R., Anagnostopoulos I., Kroczek R.A. ICOS is an inducible T-cell co-stimulator structurally and functionally related to CD28 // Nature. - 1999. - V. 397. - N. 6716 - P. 263-266.

104. Iida T., Ohno H., Nakaseko C., Sakuma M., Takeda-Ezaki M., Arase H., Kominami E., Fujisawa T., Saito T. Regulation of cell surface expression of CTLA-4 by secretion of CTLA-4-containing lysosomes upon activation of CD4+ T cells // J. Immunol. - 2000. - V. 165. - N. 9. - P. 5062-5068.

105. Ingebrigtsen V.A., Boye K., Nesland J.M., Nesbakken A., Flatmark K., Fodstad 0. B7-H3 expression in colorectal cancer: associations with clinicopathological parameters and patient outcome // BMC Cancer. - 2014. - N. 14. - P. 602.

106. Ioerger T.R., Du C., Linthicum D.S. Conservation of cys-cys trp structural triads and their geometry in the protein domains of immunoglobulin superfamily members // Mol. Immunol. - 1999. - V. 36. - N. 6. - P. 373-386.

107. Ishida Y., Agata Y., Shibahara K., Honjo T. Induced expression of PD-1 a novel member of the immunoglobulin gene superfamily upon programmed cell death // EMBO J. - 1992. - V. 11. - N. 11. - P. 3887-3895.

108. Iwai Y., Hamanishi J., Chamoto K., Honjo T. Cancer immunotherapies targeting the PD-1 signaling pathway // J. Biomed. Sci. - 2017. - V. 24. - N. 1 - P. 26.

109. Janakiram M., Chinai J.M., Fineberg S., Fiser A., Montagna C., Medavarapu R., Castano E., Jeon H., Ohaegbulam K.C., Zhao R., Zhao A., Almo S.C., Sparano J.A., Zang X. Expression Clinical Significance and Receptor Identification of the Newest B7 Family Member HHLA2 Protein // Clin. Cancer Res. - 2015. - V. 21. - N. 10. - P. 2359-2366.

110. Jenkins M.K., Chen C.A., Jung G., Mueller D.L., Schwartz R.H. Inhibition of antigen-specific proliferation of type 1 murine T cell clones after stimulation with immobilized anti-CD3 monoclonal antibody // J. Immunol. - 1990. - V. 144. - N. 1. - P. 16-22.

111. Jeon H., Vigdorovich V., Garrett-Thomson S.C., Janakiram M., Ramagopal U.A., Abadi Y.M., Lee J.S., Scandiuzzi L., Ohaegbulam K.C., Chinai J.M., Zhao R., Yao Y., Mao Y., Sparano J.A., Almo S.C., Zang X. Structure and cancer immunotherapy of the B7 family member B7x // Cell. Rep. - 2014. - V. 9. - N. 3. - P. 1089-1098.

112. June C.H., Ledbetter J.A., Gillespie M.M., Lindsten T., Thompson C.B.T-cell proliferation involving the CD28 pathway is associated with cyclosporine-resistant interleukin 2 gene expression // Mol. Cell. Biol. - 1987. - V. 7. - N. 12.

- p. 4472-4481.

113. June C.H., Ledbetter J.A., Linsley P. S., Thompson C.B. Role of the CD28 receptor in T-cell activation // Immunol. Today. - 1990. - V. 11. - N. 6. - P. 211-216.

114. Kaifu T., Escaliere B., Gastinel L. N., Vivier E., Baratin M.B7-H6/NKp30 interaction: a mechanism of alerting NK cells against tumors // Cell. Mol. Life. Sci. - 2011. - V. 68. - N. 21. - P. 3531-3539.

115. Kanai T., Totsuka T., Uraushihara K., Makita S., Nakamura T., Koganei K., Fukushima T., Akiba H., Yagita H., Okumura K., Machida U., Iwai H., Azuma M., Chen L., Watanabe M. Blockade of B7-H1 suppresses the development of chronic intestinal inflammation // J. Immunol. - 2003. - V. 171. - N. 8. - P. 4156-4163.

116. Karandikar N. J., Vanderlugt C.L., Walunas T.L., Miller S.D., Bluestone J.A. CTLA-4: a negative regulator of autoimmune disease // J. Exp. Med. - 1996. -V. 184. - N. 2. - P. 783-788.

117. Keir M.E., Liang S.C., Guleria I., Latchman Y.E., Qipo A., Albacker L.A., Koulmanda M., Freeman G.J., Sayegh M.H., Sharpe A.H. Tissue expression of PD-L1 mediates peripheral T cell tolerance // J. Exp. Med. - 2006. - V. 203. -N. 4. - P. 883-895.

118. Kim K., Skora A.D., Li Z., Liu Q., Tam A.J., Blosser R.L., Diaz L.A., Papadopoulos N., Kinzler K.W., Vogelstein B., Zhou S. Eradication of metastatic mouse cancers resistant to immune checkpoint blockade by suppression of myeloid-derived cells // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A - 2014. - V. 111. - N. 32. - P. 11774-11779.

119. Kim Y.J., Han M.K., Broxmeyer H.E. 4-1BB regulates NKG2D costimulation in human cord blood CD8+ T cells // Blood. - 2008. - V. 111. - N. 3. - P. 13781386.

120. Kluger H.M., Zito C.R., Barr M.L., Baine M.K., Chiang V. L., Sznol M., Rimm D.L., Chen L., Jilaveanu L.B. Characterization of PD-L1 Expression and Associated T-cell Infiltrates in Metastatic Melanoma Samples from Variable Anatomic Sites // Clin. Cancer. Res. - 2015. - V. 21. - N. 1 3 - P. 3052-60.

121. Kobori H., Hashiguchi M., Piao J., Kato M., Ritprajak P., Azuma M. Enhancement of effector CD8+ T-cell function by tumour-associated B7-H3 and modulation of its counter-receptor triggering receptor expressed on myeloid celllike transcript 2 at tumour sites // Immunology. - 2010. - V. 130. - N. 3. - P. 363-373.

122. Kohrt H.E., Colevas A.D., Houot R., Weiskopf K., Goldstein M.J., Lund P., Mueller A., Sagiv-Barfi I., Marabelle A., Lira R., Troutner E., Richards L., Rajapaska A., Hebb J., Chester C., Waller E., Ostashko A., Weng W.K., Chen L., Czerwinski D., Fu Y.X., Sunwoo J., Levy R. Targeting CD137 enhances the efficacy of cetuximab // J. Clin. Invest. - 2014. - V. 124. - N. 6. - P. 2668-2682.

123. Koirala P., Roth M.E., Gill J., Chinai J.M., Ewart M.R., Piperdi S., Geller D.S., Hoang B.H., Fatakhova Y.V., Ghorpade M., Zang X., Gorlick R. HHLA2 a

member of the B7 family is expressed in human osteosarcoma and is associated with metastases and worse survival // Sci. Rep. - 2016. - V. 6. 31154.

124. Konishi J., Yamazaki K., Azuma M., Kinoshita I., Dosaka-Akita H., Nishimura M. B7-H1 expression on non-small cell lung cancer cells and its relationship with tumor-infiltrating lymphocytes and their PD-1 expression // Clin. Cancer. Res. - 2004. - V. 10. - N. 15. - P. 5094-5100.

125. Kopf M., Coyle A.J., Schmitz N., Barner M., Oxenius A., Gallimore A., Gutierrez-Ramos J.C., Bachmann M.F. Inducible costimulator protein (ICOS) controls T helper cell subset polarization after virus and parasite infection // J. Exp. Med. - 2000. - V. 192. - N. 1. - P. 53-61.

126. Krambeck A.E., Thompson R.H., Dong H., Lohse C.M., Park E.S., Kuntz S.M., Leibovich B.C., Blute M.L., Cheville J.C., Kwon E.D. B7-H4 expression in renal cell carcinoma and tumor vasculature: associations with cancer progression and survival // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A - 2006. - V. 103. - N. 27. - P. 10391-10396.

127. Kreymborg K., Haak S., Murali R., Wei J., Waitz R., Gasteiger G., Savage P. A., van den Brink M.R., Allison J.P. Ablation of B7-H3 but Not B7-H4 Results in Highly Increased Tumor Burden in a Murine Model of Spontaneous Prostate Cancer // Cancer. Immunol. Res. - 2015. - V. 3. - N. 8. - P. 849-854.

128. Kryczek I., Wei S., Zou L., Zhu G., Mottram P., Xu H., Chen L., Zou W. Cutting edge: induction of B7-H4 on APCs through IL-10: novel suppressive mode for regulatory T cells // J. Immunol. - 2006a. - V. 177. - N. 1. - P. 40-44.

129. Kryczek I., Zou L., Rodriguez P., Zhu G., Wei S., Mottram P., Brumlik M., Cheng P., Curiel T., Myers L., Lackner A., Alvarez X., Ochoa A., Chen L., Zou W. B7-H4 expression identifies a novel suppressive macrophage population in human ovarian carcinoma // J. Exp. Med. - 2006b. - V. 203. - N. 4. - P. 871881.

130. Kunzmann V., Bauer E., Wilhelm M. Gamma/delta T-cell stimulation by pamidronate // N. Engl. J. Med. - 1999. - V. 340. - N. 9. - P. 737-738.

131. Latchman Y., Wood C.R., Chernova T., Chaudhary D., Borde M., Chernova I., Iwai Y., Long A.J., Brown J.A., Nunes R., Greenfield E.A., Bourque K., Boussiotis V. A., Carter L.L., Carreno B.M., Malenkovich N. , Nishimura H., Okazaki T., Honjo T., Sharpe A.H., Freeman G.J. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation // Nat. Immunol. - 2001. - V. 2. - N. 3. - P. 261-268.

132. Le Mercier I., Chen W., Lines J.L., Day M., Li J., Sergent P., Noelle R.J., Wang L. VISTA Regulates the Development of Protective Antitumor Immunity // Cancer. Res. - 2014. - V. 74. - N. 7. - P. 1933-1944.

133. Le Page C., Marineau A., Bonza P. K., Rahimi K., Cyr L., Labouba I., Madore J., Delvoye N., Mes-Masson A.M., Provencher D.M., Cailhier J.F. BTN3A2 expression in epithelial ovarian cancer is associated with higher tumor infiltrating T cells and a better prognosis // PLoS One. - 2012. - V. 7. - N. 6. -P. e38541.

134. Leach D.R., Krummel M.F., Allison J.P. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade // Science - 1996. - V. 271. - N. 5256. - P. 1734-1736.

135. Leitner J., Klauser C., Pickl W.F., Stockl J., Majdic O., Bardet A.F., Kreil D.P., Dong C., Yamazaki T., Zlabinger G., Pfistershammer K., Steinberger P. B7-H3 is a potent inhibitor of human T-cell activation: No evidence for B7-H3 and TREML2 interaction // Eur. J. Immunol. - 2009. - V. 39. - N. 7. - P. 17541764.

136. Lenschow D.J., Sperling A.I., Cooke M.P., Freeman G., Rhee L., Decker D.C., Gray G., Nadler L.M., Goodnow C.C., Bluestone J.A. Differential up-regulation of the B7-1 and B7-2 costimulatory molecules after Ig receptor engagement by antigen // J. Immunol. - 1994. - V. 153. - N. 5. - P. 1990-1997.

137. Leong S.R., Liang W.C., Wu Y., Crocker L., Cheng E., Sampath D., Ohri R., Raab H., Hass P. E., Pham T., Firestein R., Li D., Schutten M., Stagg N. J., Ogasawara A., Koppada N., Roth L., Williams S.P., Lee B.C., Chalouni C., Peng I., DeVoss J., Tremayne J., Polakis P., Polson A.G. An anti-B7-H4 antibody-drug conjugate for the treatment of breast cancer // Mol. Pharm. - 2015. - V. 12. - N. 6. - P. 1717-1729.

138. Li J., Semple K., Suh W.K., Liu C., Chen F., Blazar B.R., Yu X.Z. Roles of CD28 CTLA4 and inducible costimulator in acute graft-versus-host disease in mice // Biol. Blood Marrow. Transplant. - 2011. - V. 17. - N. 7. - P. 962-969.

139. Liang L., Sha W.C. The right place at the right time: novel B7 family members regulate effector T cell responses // Curr. Opin. Immunol. - 2002. - V. 14. - N. 3. - P. 384-390.

140. Lindsten T., Lee K.P., Harris E.S., Petryniak B., Craighead N., Reynolds P. J., Lombard D.B., Freeman G.J., Nadler L.M., Gray G.S. Characterization of CTLA-4 structure and expression on human T cells // J. Immunol. - 1993. - V. 151. - N. 7. - P. 3489-3499.

141. Lines J.L., Pantazi E., Mak J., Sempere L.F., Wang L., O'Connell S., Ceeraz S., Suriawinata A.A., Yan S., Ernstoff M.S., Noelle R. VISTA is an immune checkpoint molecule for human T cells // Cancer. Res. - 2014. - V. 74. - N. 7. -P. 1924-32.

142. Ling V., Wu P. W., Finnerty H.F., Agostino M.J., Graham J.R., Chen S., Jussiff J.M., Fisk G.J., Miller C.P., Collins M. Assembly and annotation of human chromosome 2q33 sequence containing the CD28 CTLA4 and ICOS gene cluster: analysis by computational comparative and microarray approaches // Genomics. - 2001a. - V. 78. - N. 3. - P. 155-168.

143. Ling V., Wu P. W., Finnerty H.F., Bean K.M., Spaulding V., Fouser L.A., Leonard J.P., Hunter S.E., Zollner R., Thomas J.L., Miyashiro J.S., Jacobs K.A., Collins M. Cutting edge: identification of GL50 a novel B7-like protein that

functionally binds to ICOS receptor // J. Immunol. - 2000. - V. 164. - N. 4. - P. 1653-1657.

144. Ling V., Wu P. W., Miyashiro J.S., Marusic S., Finnerty H.F., Collins M. Differential expression of inducible costimulator-ligand splice variants: lymphoid regulation of mouse GL50-B and human GL50 molecules // J. Immunol. - 2001b. - V. 166. - N. 12. - P. 7300-7308.

145. Ling V., Wu P. W., Spaulding V., Kieleczawa J., Luxenberg D., Carreno B.M., Collins M. Duplication of primate and rodent B7-H3 immunoglobulin V- and C-like domains: divergent history of functional redundancy and exon loss // Genomics. - 2003. - V. 82. - N. 3. - P. 365-377.

146. Linsley P. S., Bradshaw J., Greene J., Peach R., Bennett K.L., Mittler R.S. Intracellular trafficking of CTLA-4 and focal localization towards sites of TCR engagement // Immunity - 1996. - V. 4. - N. 6. - P. 535-543.

147. Linsley P. S., Bradshaw J., Urnes M., Grosmaire L., Ledbetter J.A. CD28 engagement by B7/BB-1 induces transient down-regulation of CD28 synthesis and prolonged unresponsiveness to CD28 signaling // J. Immunol. - 1993. - V. 150. - N. 8 Pt1. - P. 3161-3169.

148. Linsley P. S., Brady W., Urnes M., Grosmaire L.S., Damle N.K., Ledbetter J.A. CTLA-4 is a second receptor for the B cell activation antigen B7 // J. Exp. Med. - 1991. - V. 174. - N. 3. - P. 561-569.

149. Linsley P. S., Clark E.A., Ledbetter J.A. T-cell antigen CD28 mediates adhesion with B cells by interacting with activation antigen B7/BB-1 // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A - 1990. - V. 87. - N. 13. - P. 5031-5035.

150. Linsley P. S., Greene J.L., Tan P., Bradshaw J., Ledbetter J.A., Anasetti C., Damle N.K. Coexpression and functional cooperation of CTLA-4 and CD28 on activated T lymphocytes // J. Exp. Med. - 1992. - V. 176. - N. 6. - P. 15951604.

151. Linsley P.S., Peach R., Gladstone P., Bajorath J. Extending the B7 (CD80) gene family // Protein Sci. - 1994. - V. 3. - N. 8. - P. 1341-1343.

152. Linsley P.S., Ledbetter J.A. The role of the CD28 receptor during T cell responses to antigen // Annu. Rev. Immunol. - 1993. - V. 11. - P. 191-212.

153. Liu H., Tekle C., Chen Y.W., Kristian A., Zhao Y., Zhou M., Liu Z., Ding Y., Wang B., M^landsmo G.M., Nesland J.M., Fodstad O., Tan M. B7-H3 silencing increases paclitaxel sensitivity by abrogating Jak2/Stat3 phosphorylation // Mol. Cancer Ther. - 2011. - V. 10. - N. 6. - P. 960-971.

154. Loke P., Allison J.P. PD-L1 and PD-L2 are differentially regulated by Th1 and Th2 cells // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A - 2003. - V. 100. - N. 9. - P. 53365341.

155. Loo D., Alderson R.F., Chen F.Z., Huang L., Zhang W., Gorlatov S., Burke S., Ciccarone V., Li H., Yang Y., Son T., Chen Y., Easton A. N. , Li J.C., Rillema J.R., Licea M., Fieger C., Liang T.W., Mather J.P. , Koenig S., Stewart S.J., Johnson S., Bonvini E., Moore P. A.Development of an Fc-enhanced anti-B7-H3 monoclonal antibody with potent antitumor activity // Clin. Cancer Res. - 2012. - V. 18. - N. 14. - P. 3834-3845.

156. Loos M., Hedderich D.M., Ottenhausen M., Giese N.A., Laschinger M., Esposito I., Kleeff J., Friess H. Expression of the costimulatory molecule B7-H3 is associated with prolonged survival in human pancreatic cancer // BMC Cancer. - 2009. - V. 9. - P. 463.

157. Lucas P.J., Negishi I., Nakayama K., Fields L.E., Loh D.Y. Naive CD28-deficient T cells can initiate but not sustain an in vitro antigen-specific immune response // J. Immunol. - 1995. - V. 154. - N. 11. - P. 5757-5768.

158. Luo L., Chapoval A.I., Flies D.B., Zhu G., Hirano F., Wang S., Lau J.S., Dong H., Tamada K., Flies A.S., Liu Y., Chen L. B7-H3 enhances tumor immunity in vivo by costimulating rapid clonal expansion of antigen-specific CD8+ cytolytic T cells // J. Immunol. - 2004. - V. 173. - N. 9. - P. 5445-5450.

159. Luo L., Qiao H., Meng F., Dong X., Zhou B., Jiang H., Kanwar J.R., Krissansen G.W., Sun X. Arsenic trioxide synergizes with B7H3-mediated immunotherapy to eradicate hepatocellular carcinomas // Int. J. Cancer. - 2006. - V. 118. - N. 7. - P. 1823-1830.

160. Luo L., Zhu G., Xu H., Yao S., Zhou G., Zhu Y., Tamada K., Huang L., Flies A.D., Broadwater M., Ruff W., van Deursen J.M., Melero I., Zhu Z., Chen L. B7-H3 Promotes Pathogenesis of Autoimmune Disease and Inflammation by Regulating the Activity of Different T Cell Subsets // PLoS One. - 2015. - V. 10. - N. 6. - P. e0130126.

161. Lupu C.M., Eisenbach C., Lupu A.D., Kuefner M.A., Hoyler B., Stremmel W., Encke J. Adenoviral B7-H3 therapy induces tumor specific immune responses and reduces secondary metastasis in a murine model of colon cancer // Oncol. Rep. - 2007. - V. 18. - N. 3. - P. 745-748.

162. Ma L., Luo L., Qiao H., Dong X., Pan S., Jiang H., Krissansen G.W., Sun X. Complete eradication of hepatocellular carcinomas by combined vasostatin gene therapy and B7H3-mediated immunotherapy // J. Hepatol. - 2007. - V. 46. - N. 1. - P. 98-106.

163. Maeda N. , Yoshimura K., Yamamoto S., Kuramasu A., Inoue M., Suzuki N. , Watanabe Y., Maeda Y., Kamei R., Tsunedomi R., Shindo Y., Inui M., Tamada K., Yoshino S., Hazama S., Oka M. Expression of B7-H3 a potential factor of tumor immune evasion in combination with the number of regulatory T cells affects against recurrence-free survival in breast cancer patients // Ann. Surg. Oncol. - 2014. - V. 21. Suppl 4. - P. S546-S554.

164. Mager D.L., Hunter D.G., Schertzer M., Freeman J.D. Endogenous retroviruses provide the primary polyadenylation signal for two new human genes (HHLA2 and HHLA3) // Genomics. - 1999. - V. 59. - N. 3. - P. 255-263.

165. Mages H.W., Hutloff A., Heuck C., Büchner K., Himmelbauer H., Oliveri F., Kroczek R.A. Molecular cloning and characterization of murine ICOS and

identification of B7h as ICOS ligand // Eur. J. Immunol. - 2000. - V. 30. - N. 4.

- P. 1040-1047.

166. Malcherek G., Mayr L., Roda-Navarro P., Rhodes D., Miller N., Trowsdale J. The B7 homolog butyrophilin BTN2A1 is a novel ligand for DC-SIGN // J. Immunol. - 2007. - V. 179. - N. 6. - P. 3804-3811.

167. Maniar A., Zhang X., Lin W., Gastman B.R., Pauza C.D., Strome S.E., Chapoval

A.I. Human gammadelta T lymphocytes induce robust NK cell-mediated antitumor cytotoxicity through CD137 engagement // Blood. - 2010. - V. 116. -N. 10. - P. 1726-1733.

168. Mao L., Fan T.F., Wu L., Yu G.T., Deng W.W., Chen L., Bu L.L., Ma S.R., Liu

B., Bian Y., Kulkarni A.B., Zhang W.F., Sun Z.J. Selective blockade of B7-H3 enhances antitumour immune activity by reducing immature myeloid cells in head and neck squamous cell carcinoma // J. Cell. Mol. Med. - 2017. - V. 21. -N. 9. - P. 2199-2210.

169. Martin-Fontecha A., Assarsson E., Carbone E., Karre K., Ljunggren H.G. Triggering of murine NK cells by CD40 and CD86 (B7-2) // J. Immunol. - 1999.

- V. 162. - N. 10. - P. 5910-5916.

170. Matta J., Baratin M., Chiche L., Forel J.M., Cognet C., Thomas G., Farnarier C., Piperoglou C., Papazian L., Chaussabel D., Ugolini S., Vely F., Vivier E. Induction of B7-H6 a ligand for the natural killer cell-activating receptor NKp30 in inflammatory conditions // Blood. - 2013. - V. 122. - N. 3. - P. 394-404.

171. Mazanet M.M., Hughes C.C. B7-H1 is expressed by human endothelial cells and suppresses T cell cytokine synthesis // J. Immunol. - 2002. - V. 169. - N. 7. - P. 3581-3588.

172. McAdam A.J., Chang T.T., Lumelsky A.E., Greenfield E.A., Boussiotis V. A., Duke-Cohan J.S., Chernova T., Malenkovich N., Jabs C., Kuchroo V. K., Ling V., Collins M., Sharpe A.H., Freeman G.J. Mouse inducible costimulatory molecule (ICOS) expression is enhanced by CD28 costimulation and regulates

differentiation of CD4+ T cells // J. Immunol. - 2000. - V. 165. - N. 9. - P. 5035-5040.

173. McAdam A.J., Greenwald R.J., Levin M.A., Chernova T., Malenkovich N., Ling V., Freeman G.J., Sharpe A.H. ICOS is critical for CD40-mediated antibody class switching // Nature. - 2001. - V. 409. - N. 6816. - P. 102-105.

174. McAdam A.J., Schweitzer A. N., Sharpe A.H. The role of B7 co-stimulation in activation and differentiation of CD4+ and CD8+ T cells // Immunol. Rev. -1998. - N. 165 - P. 231-247.

175. McArthur J.G., Raulet D.H. CD28-induced costimulation of T helper type 2 cells mediated by induction of responsiveness to interleukin 4 // J Exp Med - 1993. -V. 178. - N. 5. - P. 1645-1653.

176. Messal N., Mamessier E., Sylvain A., Celis-Gutierrez J., Thibult M.L., Chetaille B., Firaguay G., Pastor S., Guillaume Y., Wang Q., Hirsch I., Nunes J.A., Olive D. Differential role for CD277 as a co-regulator of the immune signal in T and NK cells // Eur. J. Immunol. - 2011. - V. 41. - N. 12. - P. 3443-3454.

177. Miyatake T., Tringler B., Liu W., Liu S.H., Papkoff J., Enomoto T., Torkko K.C., Dehn D.L., Swisher A., Shroyer K.R. B7-H4 is overexpressed in high risk uterine endometrioid adenocarcinomas and inversely correlated with tumor T-cell infiltration // Gynecol. Oncol. - 2007. - V. 106. - N. 1. - P. 119-127.

178. Moretta A., Pantaleo G., Lopez-Botet M., Moretta L. Involvement of T44 molecules in an antigen-independent pathway of T cell activation. Analysis of the correlations to the T cell antigen-receptor complex // J. Exp. Med. - 1985. -V. 162. - N. 3. - P. 823-838.

179. Mosmann T.R., Coffman R.L. TH1 and TH2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties // Annu. Rev. Immunol. - 1989. - V. 7. - P. 145-73.

180. Muenst S., Soysal S.D., Gao F., Obermann E.C., Oertli D., Gillanders W.E. The presence of programmed death 1 (PD-1)-positive tumor-infiltrating lymphocytes

is associated with poor prognosis in human breast cancer // Breast. Cancer Res. Treat. - 2013. - V. 139. - N. 3. - P. 667-676.

181. Mugler K.C., Singh M., Tringler B., Torkko K.C., Liu W., Papkoff J., Shroyer K.R. B7-h4 expression in a range of breast pathology: correlation with tumor T-cell infiltration // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. - 2007. - V. 15. - N. 4. - P. 363-370.

182. Nagashima O., Harada N., Usui Y., Yamazaki T., Yagita H., Okumura K., Takahashi K., Akiba H. B7-H3 contributes to the development of pathogenic Th2 cells in a murine model of asthma // J. Immunol. - 2008. - V. 181. - N. 6. -P. 4062-4071.

183. Nanji S.A., Hancock W.W., Luo B., Schur C.D., Pawlick R.L., Zhu L.F., Anderson C.C., Shapiro A.M. Costimulation blockade of both inducible costimulator and CD40 ligand induces dominant tolerance to islet allografts and prevents spontaneous autoimmune diabetes in the NOD mouse // Diabetes. -2006. - V. 55. - N. 1. - P. 27-33.

184. Nausch N., Cerwenka A. NKG2D ligands in tumor immunity // Oncogene. -2008. - V. 27. - N. 45. - P. 5944-5958.

185. Nguyen T., Liu X.K., Zhang Y., Dong C. BTNL2 a butyrophilin-like molecule that functions to inhibit T cell activation // J. Immunol. - 2006. - V. 176. - N. 12. - P. 7354-7360.

186. Ni L., Dong C. New B7 Family Checkpoints in Human Cancers // Mol. Cancer Ther. - 2017. - V. 16. - N. 7. - P. 1203-1211.

187. Nishimura H., Nose M., Hiai H., Minato N., Honjo T. Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor // Immunity. - 1999. - V. 11. - N. 2. - P. 141-151.

188. Nishimura H., Okazaki T., Tanaka Y., Nakatani K., Hara M., Matsumori A., Sasayama S., Mizoguchi A., Hiai H., Minato N., Honjo T. Autoimmune dilated

cardiomyopathy in PD-1 receptor-deficient mice // Science. - 2001. - V. 291. -N. 5502. - P. 319-222.

189. Nurieva R.I., Mai X.M., Forbush K., Bevan M.J., Dong C. B7h is required for T cell activation differentiation and effector function // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A - 2003. - V. 100. - N. 24. - P. 14163-14168.

190. Ogasawara K., Yoshinaga S.K., Lanier L.L. Inducible costimulator costimulates cytotoxic activity and IFN-gamma production in activated murine NK cells // J. Immunol. - 2002. - V. 169. - N. 7. - P. 3676-3685.

191. Ogg S.L., Komaragiri M.V., Mather I.H. Structural organization and mammary-specific expression of the butyrophilin gene // Mamm. Genome. - 1996. - V. 7. - N. 12. - P. 900-905.

192. Orabona C., Grohmann U., Belladonna M.L., Fallarino F., Vacca C., Bianchi R., Bozza S., Volpi C., Salomon B.L., Fioretti M.C., Romani L., Puccetti P. CD28 induces immunostimulatory signals in dendritic cells via CD80 and CD86 // Nat. Immunol. - 2004. - V. 5. - N. 11. - P. 1134-1142.

193. Ozkaynak E., Gao W., Shemmeri N., Wang C., Gutierrez-Ramos J.C., Amaral J., Qin S., Rottman J.B., Coyle A.J., Hancock W.W. Importance of ICOS-B7RP-1 costimulation in acute and chronic allograft rejection // Nat. Immunol. - 2001. -V. 2. - N. 7. - P. 591-596.

194. Pandya K.J., Gajra A., Warsi G.M., Argonza-Aviles E., Ericson S.G., Wozniak A.J. Multicenter randomized phase 2 study of zoledronic acid in combination with docetaxel and carboplatin in patients with unresectable stage IIIB or stage IV non-small cell lung cancer // Lung Cancer. - 2010. - V. 67. - N. 3. - P. 330338.

195. Park J.J., Omiya R., Matsumura Y., Sakoda Y., Kuramasu A., Augustine M.M., Yao S., Tsushima F., Narazaki H., Anand S., Liu Y., Strome S.E., Chen L., Tamada K. B7-H1/CD80 interaction is required for the induction and

maintenance of peripheral T-cell tolerance // Blood. - 2010. - V. 116. - N. 8. -P. 1291-1298.

196. Pechhold K., Patterson N. B., Craighead N., Lee K.P., June C.H., Harlan D.M. Inflammatory cytokines IFN-gamma plus TNF-alpha induce regulated expression of CD80 (B7-1) but not CD86 (B7-2) on murine fibroblasts // J. Immunol. - 1997. - V. 158. - N. 10. - P. 4921-4929.

197. Peedicayil A., Vierkant R.A., Hartmann L.C., Fridley B.L., Fredericksen Z.S., White K.L., Elliott E.A., Phelan C.M., Tsai Y.Y., Berchuck A., Iversen E.S., Couch F.J., Peethamabaran P., Larson M.C., Kalli K.R., Kosel M.L., Shridhar V., Rider D. N. , Liebow M., Cunningham J.M., Schildkraut J.M., Sellers T.A., Goode E.L. Risk of ovarian cancer and inherited variants in relapse-associated genes // PLoS One. - 2010. - V. 5. - N. 1. - P. e8884.

198. Peng H.X., Wu W.Q., Yang D.M., Jing R., Li J., Zhou F.L., Jin Y.F., Wang S.Y., Chu Y.M. Role of B7-H4 siRNA in Proliferation Migration and Invasion of LOVO Colorectal Carcinoma Cell Line // Biomed. Res. Int. - 2015. - V. 2015. - P. 326981.

199. Podojil J.R., Hecht I., Chiang M.Y., Vaknin I., Barbiro I., Novik A., Neria E., Rotman G., Miller S.D. ILDR2-Fc Is a Novel Regulator of Immune Homeostasis and Inducer of Antigen-Specific Immune Tolerance // J. Immunol. - 2018. - V. 200. - N. 6 - P. 2013-2024.

200. Podojil J.R., Miller S.D. Targeting the B7 family of co-stimulatory molecules: successes and challenges // BioDrugs. - 2013. - V. 27. - N. 1. - P. 1-13.

201. Postow M.A., Chesney J., Pavlick A.C., Robert C., Grossmann K., McDermott D., Linette G.P., Meyer N., Giguere J.K., Agarwala S.S., Shaheen M., Ernstoff M.S., Minor D., Salama A.K., Taylor M., Ott P. A., Rollin L.M., Horak C., Gagnier P., Wolchok J.D., Hodi F.S. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma // N. Engl. J. Med. - 2015. - V. 372. - N. 21. - P. 2006-2017.

202. Powles T., Eder J.P., Fine G.D., Braiteh F.S., Loriot Y., Cruz C., Bellmunt J., Burris H.A., Petrylak D.P., Teng S.L., Shen X., Boyd Z., Hegde P.S., Chen D.S., Vogelzang N.J. MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer // Nature. - 2014. - V. 515. - N. 7528. - P. 558-562.

203. Prasad D.V., Nguyen T., Li Z., Yang Y., Duong J., Wang Y., Dong C. Murine B7-H3 is a negative regulator of T cells // J. Immunol. - 2004. - V. 173. - N. 4. - P. 2500-2506.

204. Prasad D.V., Richards S., Mai X.M., Dong C. B7S1 a novel B7 family member that negatively regulates T cell activation // Immunity. - 2003. - V. 18. - N. 6. -P. 863-873.

205. Qureshi O.S., Zheng Y., Nakamura K., Attridge K., Manzotti C., Schmidt E.M., Baker J., Jeffery L.E., Kaur S., Briggs Z., Hou T.Z., Futter C.E., Anderson G., Walker L.S., Sansom D.M. Trans-endocytosis of CD80 and CD86: a molecular basis for the cell-extrinsic function of CTLA-4 // Science. - 2011. - V. 332. - N. 6029. - P. 600-603.

206. Radsak M., Iking-Konert C., Stegmaier S., Andrassy K., Hänsch G.M. Polymorphonuclear neutrophils as accessory cells for T-cell activation: major histocompatibility complex class II restricted antigen-dependent induction of T-cell proliferation // Immunology. - 2000. - V. 101. - N. 4. - P. 521-530.

207. Rahbar R., Lin A., Ghazarian M., Yau H.L., Paramathas S., Lang P.A., Schildknecht A., Elford A.R., Garcia-Batres C., Martin B., Berman H.K., Leong W.L., McCready D.R., Reedijk M., Done S.J., Miller N., Youngson B., Suh W.K., Mak T.W., Ohashi P.S. B7-H4 expression by nonhematopoietic cells in the tumor microenvironment promotes antitumor immunity // Cancer Immunol. Res. - 2015. - V. 3. - N. 2. - P. 184-195.

208. Rahbar R., Ohashi P.S. B7-H4 is a positive regulator of antitumor immunity // Oncoimmunology. - 2016. - V. 5. - N. 1. - P. e1050575.

209. Reeves R.H., Patch D., Sharpe A.H., Borriello F., Freeman G.J., Edelhoff S., Disteche C. The costimulatory genes Cd80 and Cd86 are linked on mouse chromosome 16 and human chromosome 3 // Mamm. Genome. - 1997. - V. 8. -N. 8. - P. 581-582.

210. Rhodes D.A., Reith W., Trowsdale J. Regulation of Immunity by Butyrophilins // Annu. Rev. Immunol. - 2016. - V. 34 - P. 151-172.

211. Rhodes D.A., Stammers M., Malcherek G., Beck S., Trowsdale J. The cluster of BTN genes in the extended major histocompatibility complex // Genomics. -2001. - V. 71. - N. 3. - P. 351-362.

212. Robenek H., Hofnagel O., Buers I., Lorkowski S., Schnoor M., Robenek M.J., Heid H., Troyer D., Severs N. J. Butyrophilin controls milk fat globule secretion // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A - 2006. - V. 103. - N. 27. - P. 10385-10390.

213. Robert C., Ribas A., Wolchok J.D., Hodi F.S., Hamid O., Kefford R., Weber J.S., Joshua A.M., Hwu W.J., Gangadhar T.C., Patnaik A., Dronca R., Zarour H., Joseph R.W., Boasberg P. , Chmielowski B., Mateus C., Postow M.A., Gergich K., Elassaiss-Schaap J., Li X. N. , Iannone R., Ebbinghaus S.W., Kang S.P. , Daud A. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial // Lancet. - 2014. - V. 384. - N. 9948. - P. 1109-17.

214. Robert C., Schachter J., Long G.V., Arance A., Grob J.J., Mortier L., Daud A., Carlino M.S., McNeil C., Lotem M., Larkin J., Lorigan P., Neyns B., Blank C.U., Hamid O., Mateus C., Shapira-Frommer R., Kosh M., Zhou H., Ibrahim N., Ebbinghaus S., Ribas A., investigators K.-. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma // N. Engl. J. Med. - 2015. - V. 372. - N. 26. - P. 2521-2532.

215. Rosenwald A., Wright G., Leroy K., Yu X., Gaulard P., Gascoyne R.D., Chan W.C., Zhao T., Haioun C., Greiner T.C., Weisenburger D.D., Lynch J.C., Vose J., Armitage J.O., Smeland E.B., Kvaloy S., Holte H., Delabie J., Campo E.,

Montserrat E., Lopez-Guillermo A., Ott G., Muller-Hermelink H.K., Connors J.M., Braziel R., Grogan T.M., Fisher R.I., Miller T.P., LeBlanc M., Chiorazzi M., Zhao H., Yang L., Powell J., Wilson W.H., Jaffe E.S., Simon R., Klausner R.D., Staudt L.M. Molecular diagnosis of primary mediastinal B cell lymphoma identifies a clinically favorable subgroup of diffuse large B cell lymphoma related to Hodgkin lymphoma // J. Exp. Med. - 2003. - V. 198. - N. 6. - P. 851862.

216. Roth T.J., Sheinin Y., Lohse C.M., Kuntz S.M., Frigola X., Inman B.A., Krambeck A.E., McKenney M.E., Karnes R.J., Blute M.L., Cheville J.C., Sebo T.J., Kwon E.D. B7-H3 ligand expression by prostate cancer: a novel marker of prognosis and potential target for therapy // Cancer Res. - 2007. - V. 67. - N. 16. - P. 7893-7900.

217. Rottman J.B., Smith T., Tonra J.R., Ganley K., Bloom T., Silva R., Pierce B., Gutierrez-Ramos J.C., Ozkaynak E., Coyle A.J. The costimulatory molecule ICOS plays an important role in the immunopathogenesis of EAE // Nat. Immunol. - 2001. - V. 2. - N. 7. - P. 605-611.

218. Salama A.D., Chitnis T., Imitola J., Ansari M.J., Akiba H., Tushima F., Azuma M., Yagita H., Sayegh M.H., Khoury S.J. Critical role of the programmed death-1 (PD-1) pathway in regulation of experimental autoimmune encephalomyelitis // J. Exp. Med. - 2003. - V. 198. - N. 1 - P. 71-78.

219. Salceda S., Tang T., Kmet M., Munteanu A., Ghosh M., Macina R., Liu W., Pilkington G., Papkoff J. The immunomodulatory protein B7-H4 is overexpressed in breast and ovarian cancers and promotes epithelial cell transformation // Exp. Cell. Res. - 2005. - V. 306. - N. 1. - P. 128-141.

220. Sandstrom A., Peigné C.M., Léger A., Crooks J.E., Konczak F., Gesnel M.C., Breathnach R., Bonneville M., Scotet E., Adams E.J. The intracellular B30.2 domain of butyrophilin 3A1 binds phosphoantigens to mediate activation of human Vy9V52 T cells // Immunity. - 2014. - V. 40. - N. 4. - P. 490-500.

221. Sanmamed M.F., Pastor F., Rodriguez A., Perez-Gracia J.L., Rodriguez-Ruiz M.E., Jure-Kunkel M., Melero I. Agonists of Co-stimulation in Cancer Immunotherapy Directed Against CD137 OX40 GITR CD27 CD28 and ICOS // Semin. Oncol. - 2015. - V. 42. - N. 4. - P. 640-655.

222. Sarma S., Guo Y., Guilloux Y., Lee C., Bai X.F., Liu Y. Cytotoxic T lymphocytes to an unmutated tumor rejection antigen P1A: normal development but restrained effector function in vivo // J. Exp. Med. - 1999. - V. 189. - N. 5. - P. 811-820.

223. Schaerli P., Willimann K., Lang A.B., Lipp M., Loetscher P., Moser B. CXC chemokine receptor 5 expression defines follicular homing T cells with B cell helper function // J. Exp. Med. - 2000. - V. 192. - N. 11. - P. 1553-1562.

224. Schenk A.D., Gorbacheva V., Rabant M., Fairchild R.L., Valujskikh A. Effector functions of donor-reactive CD8 memory T cells are dependent on ICOS induced during division in cardiac grafts // Am. J. Transplant. - 2009. - V. 9. -N. 1. - P. 64-73.

225. Schlecker E., Fiegler N., Arnold A., Altevogt P., Rose-John S., Moldenhauer G., Sucker A., Paschen A., von Strandmann E.P., Textor S., Cerwenka A. Metalloprotease-mediated tumor cell shedding of B7-H6 the ligand of the natural killer cell-activating receptor NKp30 // Cancer Res. - 2014. - V. 74. - N. 13. -P. 3429-3440.

226. Schwartz J.C., Zhang X., Nathenson S.G., Almo S.C. Structural mechanisms of costimulation // Nat. Immunol. - 2002. - V. 3. - N. 5. - P. 427-434.

227. Schwartz R.H., Mueller D.L., Jenkins M.K., Quill H. T-cell clonal anergy // Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. - 1989. - V. 54 Pt 2. - P. 605-610.

228. Sedy J.R., Gavrieli M., Potter K.G., Hurchla M.A., Lindsley R.C., Hildner K., Scheu S., Pfeffer K., Ware C.F., Murphy T.L., Murphy K.M. B and T lymphocyte attenuator regulates T cell activation through interaction with herpesvirus entry mediator // Nat Immunol - 2005. - V. 6. - N. 1. - P. 90-98.

229. Seidel J.A., Otsuka A., Kabashima K. Anti-PD-1 and Anti-CTLA-4 Therapies in Cancer: Mechanisms of Action Efficacy and Limitations // Front. Oncol. - 2018. - V. 8. - P. 86.

230. Semeraro M., Rusakiewicz S., Minard-Colin V. , Delahaye N. F., Enot D., Vely F., Marabelle A., Papoular B., Piperoglou C., Ponzoni M., Perri P. , Tchirkov A., Matta J., Lapierre V. , Shekarian T., Valsesia-Wittmann S., Commo F., Prada N. , Poirier-Colame V. , Bressac B., Cotteret S., Brugieres L., Farace F., Chaput N. , Kroemer G., Valteau-Couanet D., Zitvogel L. Clinical impact of the NKp30/B7-H6 axis in high-risk neuroblastoma patients // Sci. Transl. Med. - 2015. - V. 7. -N. 283. - P. 283ra55.

231. Sharma A., Subudhi S.K., Blando J., Scutti J., Vence L., Wargo J., Allison J.P., Ribas A., Sharma P. Anti-CTLA-4 Immunotherapy Does Not Deplete FOXP3 // Clin. Cancer Res. - 2019. - V. 25. - N. 4 - P. 1233-1238.

232. Sharpe A.H. Mechanisms of costimulation // Immunol. Rev. - 2009. - V. 229. -N. 1. - P. 5-11.

233. Shi M., Roemer M.G., Chapuy B., Liao X., Sun H., Pinkus G.S., Shipp M.A., Freeman G.J., Rodig S.J. Expression of programmed cell death 1 ligand 2. - N. PD-L2) is a distinguishing feature of primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma and associated with PDCD1LG2 copy gain // Am. J. Surg. Pathol. -2014. - V. 38. - N. 12. - P. 1715-1723.

234. Shin T., Yoshimura K., Crafton E.B., Tsuchiya H., Housseau F., Koseki H., Schulick R.D., Chen L., Pardoll D.M. In vivo costimulatory role of B7-DC in tuning T helper cell 1 and cytotoxic T lymphocyte responses // J. Exp. Med. -2005. - V. 201. - N. 10. - P. 1531-1541.

235. Sica G.L., Choi I.H., Zhu G., Tamada K., Wang S.D., Tamura H., Chapoval A.I., Flies D.B., Bajorath J., Chen L. B7-H4 a molecule of the B7 family negatively regulates T cell immunity // Immunity. - 2003. - V. 18. - N. 6. - P. 849-861.

236. Simone R., Barbarat B., Rabellino A., Icardi G., Bagnasco M., Pesce G., Olive D., Saverino D. Ligation of the BT3 molecules members of the B7 family enhance the proinflammatory responses of human monocytes and monocyte-derived dendritic cells // Mol. Immunol. - 2010. - V. 48. - N. 1-3. - P. 109-118.

237. Smith I.A., Knezevic B.R., Ammann J.U., Rhodes D.A., Aw D., Palmer D.B., Mather I.H., Trowsdale J. BTN1A1 the mammary gland butyrophilin and BTN2A2 are both inhibitors of T cell activation // J. Immunol. - 2010. - V. 184. - N. 7. - P. 3514-3525.

238. Smith J.B., Lanitis E., Dangaj D., Buza E., Poussin M., Stashwick C., Scholler N., Powell D.J. Tumor Regression and Delayed Onset Toxicity Following B7-H4 CAR T Cell Therapy // Mol. Ther. - 2016. - V. 24. - N. 11. - P. 1987-1999.

239. Song H., Park G., Kim Y.S., Hur I., Kim H., Ryu J.W., Lee H.K., Cho D.H., Choi I.H., Lee W.J., Hur D.Y. B7-H4 reverse signaling induces the apoptosis of EBV-transformed B cells through Fas ligand up-regulation // Cancer Lett. -2008. - V. 266. - N. 2. - P. 227-237.

240. Stefferl A., Schubart A., Storch2 M., Amini A., Mather I., Lassmann H., Linington C. Butyrophilin a milk protein modulates the encephalitogenic T cell response to myelin oligodendrocyte glycoprotein in experimental autoimmune encephalomyelitis // J. Immunol. - 2000. - V. 165. - N. 5. - P. 2859-2865.

241. Steinberger P., Majdic O., Derdak S.V., Pfistershammer K., Kirchberger S., Klauser C., Zlabinger G., Pickl W.F., Stöckl J., Knapp W. Molecular characterization of human 4Ig-B7-H3 a member of the B7 family with four Ig-like domains // J. Immunol. - 2004. - V. 172. - N. 4. - P. 2352-2359.

242. Subudhi S.K., Zhou P., Yerian L.M., Chin R.K., Lo J.C., Anders R.A., Sun Y., Chen L., Wang Y., Alegre M.L., Fu Y.X. Local expression of B7-H1 promotes organ-specific autoimmunity and transplant rejection // J. Clin. Invest. - 2004. -V. 113. - N. 5. - P. 694-700.

243. Suh W.K., Gajewska B.U., Okada H., Gronski M.A., Bertram E.M., Dawicki W., Duncan G.S., Bukczynski J., Plyte S., Elia A., Wakeham A., Itie A., Chung S., Da Costa J., Arya S., Horan T., Campbell P., Gaida K., Ohashi P. S., Watts T.H., Yoshinaga S.K., Bray M.R., Jordana M., Mak T.W. The B7 family member B7-H3 preferentially down-regulates T helper type 1-mediated immune responses // Nat. Immunol. - 2003. - V. 4. - N. 9. - P. 899-906.

244. Suh W.K., Tafuri A., Berg-Brown N. N., Shahinian A., Plyte S., Duncan G.S., Okada H., Wakeham A., Odermatt B., Ohashi P.S., Mak T.W. The inducible costimulator plays the major costimulatory role in humoral immune responses in the absence of CD28 // J. Immunol. - 2004. - V. 172. - N. 10. - P. 5917-5923.

245. Suh W.K., Wang S., Duncan G.S., Miyazaki Y., Cates E., Walker T., Gajewska B.U., Deenick E., Dawicki W., Okada H., Wakeham A., Itie A., Watts T.H., Ohashi P. S., Jordana M., Yoshida H., Mak T.W. Generation and characterization of B7-H4/B7S1/B7x-deficient mice // Mol. Cell. Biol. - 2006. -V. 26. - N. 17. - P. 6403-6411.

246. Sullivan B.A., Tsuji W., Kivitz A., Peng J., Arnold G.E., Boedigheimer M.J., Chiu K., Green C.L., Kaliyaperumal A., Wang C., Ferbas J., Chung J.B. Inducible T-cell co-stimulator ligand (ICOSL) blockade leads to selective inhibition of anti-KLH IgG responses in subjects with systemic lupus erythematosus // Lupus Sci. Med. - 2016. - V. 3. - N. 1. - P. e000146.

247. Sun J., Chen L.J., Zhang G.B., Jiang J.T., Zhu M., Tan Y., Wang H.T., Lu B.F., Zhang X.G. Clinical significance and regulation of the costimulatory molecule B7-H3 in human colorectal carcinoma // Cancer Immunol. Immunother. - 2010. - V. 59. - N. 8. - P. 1163-1171.

248. Sun J., Fu F., Gu W., Yan R., Zhang G., Shen Z., Zhou Y., Wang H., Shen B., Zhang X. Origination of new immunological functions in the costimulatory molecule B7-H3: the role of exon duplication in evolution of the immune system // PLoS One. - 2011. - V. 6. - N. 9. - P. e24751.

249. Sun J., Guo Y.D., Li X. N., Zhang Y.Q., Gu L., Wu P.P., Bai G.H., Xiao Y. B7-H3 expression in breast cancer and upregulation of VEGF through gene silence // Onco. Targets Ther. - 2014. - V. 7. - P. 1979-1986.

250. Sun J., Liu C., Gao L., Guo Y., Zhang Y., Wu P., Jiang J., Yan R., Zhang X. Correlation between B7-H3 expression and rheumatoid arthritis: A new polymorphism haplotype is associated with increased disease risk // Clin. Immunol. - 2015. - V. 159. - N. 1. - P. 23-32.

251. Sun M., Richards S., Prasad D.V., Mai X.M., Rudensky A., Dong C. Characterization of mouse and human B7-H3 genes // J. Immunol. - 2002. - V. 168. - N. 1 2 - P. 6294-7.

252. Sun X., Vale M., Leung E., Kanwar J.R., Gupta R., Krissansen G.W. Mouse B7-H3 induces antitumor immunity // Gene Ther. - 2003. - V. 10. - N. 20. - P. 1728-1734.

253. Sun Y., Wang Y., Zhao J., Gu M., Giscombe R., Lefvert A.K., Wang X. B7-H3 and B7-H4 expression in non-small-cell lung cancer // Lung Cancer. - 2006. -V. 53. - N. 2. - P. 143-151.

254. Swallow M.M., Wallin J.J., Sha W.C. B7h a novel costimulatory homolog of B7.1 and B7.2 is induced by TNFalpha // Immunity. - 1999. - V. 11. - N. 4. - P. 423-432.

255. Swanson R.M., Gavin M.A., Escobar S.S., Rottman J.B., Lipsky B.P., Dube S., Li L., Bigler J., Wolfson M., Arnett H.A., Viney J.L. Butyrophilin-like 2 modulates B7 costimulation to induce Foxp3 expression and regulatory T cell development in mature T cells // J. Immunol. - 2013. - V. 190. - N. 5. - P. 2027-2035.

256. Symington F.W., Brady W., Linsley P.S. Expression and function of B7 on human epidermal Langerhans cells // J. Immunol. - 1993. - V. 150. - N. 4. - P. 1286-1295.

257. Tafuri A., Shahinian A., Bladt F., Yoshinaga S.K., Jordana M., Wakeham A., Boucher L.M., Bouchard D., Chan V. S., Duncan G., Odermatt B., Ho A., Itie A., Horan T., Whoriskey J.S., Pawson T., Penninger J.M., Ohashi P. S., Mak T.W. ICOS is essential for effective T-helper-cell responses // Nature. - 2001. -V. 409. - N. 6816. - P. 105-109.

258. Tang F., Du X., Liu M., Zheng P., Liu Y. Anti-CTLA-4 antibodies in cancer immunotherapy: selective depletion of intratumoral regulatory T cells or checkpoint blockade? // Cell Biosci. - 2018. - V. 8. - P. 30.

259. Taube J.M., Anders R.A., Young G.D., Xu H., Sharma R., McMiller T.L., Chen S., Klein A.P., Pardoll D.M., Topalian S.L., Chen L. Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape // Sci. Transl. Med. - 2012. - V. 4. - N. 127. - P. 127ra37.

260. Taylor R.J., Chan S.L., Wood A., Voskens C.J., Wolf J.S., Lin W., Chapoval A., Schulze D.H., Tian G., Strome S.E. FcgammaRIIIa polymorphisms and cetuximab induced cytotoxicity in squamous cell carcinoma of the head and neck // Cancer Immunol. Immunother. - 2009. - V. 58. - N. 7. - P. 997-1006.

261. Tezuka K., Tsuji T., Hirano D., Tamatani T., Sakamaki K., Kobayashi Y., Kamada M. Identification and characterization of rat AILIM/ICOS a novel T-cell costimulatory molecule related to the CD28/CTLA4 family // Biochem. Biophys. Res . Commun. - 2000. - V. 276. - N. 1. - P. 335-345.

262. Thompson C.B., Lindsten T., Ledbetter J.A., Kunkel S.L., Young H.A., Emerson S.G., Leiden J.M., June C.H. CD28 activation pathway regulates the production of multiple T-cell-derived lymphokines/cytokines // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A - 1989. - V. 86. - N. 4. - P. 1333-1337.

263. Tivol E.A., Borriello F., Schweitzer A. N., Lynch W.P., Bluestone J.A., Sharpe A.H. Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan

tissue destruction revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4. Immunity - 1995. - V. 3. - N. 5. - P. 541-547.

264. Tokito T., Azuma K., Kawahara A., Ishii H., Yamada K., Matsuo N., Kinoshita T., Mizukami N., Ono H., Kage M., Hoshino T. Predictive relevance of PD-L1 expression combined with CD8+ TIL density in stage III non-small cell lung cancer patients receiving concurrent chemoradiotherapy // Eur J Cancer - 2016. - V. 55. - P. 7-14.

265. Topalian S.L., Sznol M., McDermott D.F., Kluger H.M., Carvajal R.D., Sharfman W.H., Brahmer J.R., Lawrence D.P., Atkins M.B., Powderly J.D., Leming P. D., Lipson E.J., Puzanov I., Smith D.C., Taube J.M., Wigginton J.M., Kollia G.D., Gupta A., Pardoll D.M., Sosman J.A., Hodi F.S. Survival durable tumor remission and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab // J. Clin. Oncol. - 2014. - V. 32. - N. 10. - P. 1020-1030.

266. Tseng S.Y., Otsuji M., Gorski K., Huang X., Slansky J.E., Pai S.I., Shalabi A., Shin T., Pardoll D.M., Tsuchiya H. B7-DC a new dendritic cell molecule with potent costimulatory properties for T cells // J. Exp. Med. - 2001. - V. 193. - N. 7. - P. 839-846.

267. Tsushima F., Iwai H., Otsuki N., Abe M., Hirose S., Yamazaki T., Akiba H., Yagita H., Takahashi Y., Omura K., Okumura K., Azuma M. Preferential contribution of B7-H1 to programmed death-1-mediated regulation of hapten-specific allergic inflammatory responses // Eur. J. Immunol. - 2003. - V. 33. -N. 10. - P. 2773-2782.

268. Turka L.A., Ledbetter J.A., Lee K., June C.H., Thompson C.B. CD28 is an inducible T cell surface antigen that transduces a proliferative signal in CD3+ mature thymocytes // J. Immunol. - 1990. - V. 144. - N. 5. - P. 1646-1653.

269. Valentonyte R., Hampe J., Huse K., Rosenstiel P., Albrecht M., Stenzel A., Nagy M., Gaede K.I., Franke A., Haesler R., Koch A., Lengauer T., Seegert D., Reiling N., Ehlers S., Schwinger E., Platzer M., Krawczak M., Müller-

Quernheim J., Schürmann M., Schreiber S. Sarcoidosis is associated with a truncating splice site mutation in BTNL2 // Nat. Genet. - 2005. - V. 37. - N. 4. - P. 357-364.

270. Valk E., Leung R., Kang H., Kaneko K., Rudd C.E., Schneider H. T cell receptor-interacting molecule acts as a chaperone to modulate surface expression of the CTLA-4 coreceptor // Immunity. - 2006. - V. 25. - N. 5. - P. 807-821.

271. Via C.S., Rus V., Nguyen P., Linsley P., Gause W.C. Differential effect of CTLA4Ig on murine graft-versus-host disease (GVHD) development: CTLA4Ig prevents both acute and chronic GVHD development but reverses only chronic GVHD // J. Immunol. - 1996. - V. 157. - N. 9. - P. 4258-4267.

272. Vigdorovich V., Ramagopal U.A., Lazar-Molnar E., Sylvestre E., Lee J.S., Hofmeyer K.A., Zang X., Nathenson S.G., Almo S.C. Structure and T cell inhibition properties of B7 family member B7-H3 // Structure - 2013. - V. 21. -N. 5. - P. 707-717.

273. Viola A., Lanzavecchia A. T cell activation determined by T cell receptor number and tunable thresholds // Science. - 1996. - V. 273. - N. 5271. - P. 104106.

274. Vivier E., Tomasello E., Baratin M., Walzer T., Ugolini S. Functions of natural killer cells // Nat. Immunol. - 2008. - V. 9. - N. 5. - P. 503-510.

275. Walunas T.L., Lenschow D.J., Bakker C.Y., Linsley P. S., Freeman G.J., Green J.M., Thompson C.B., Bluestone J.A. CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation // Immunity. - 1994. - V. 1. - N. 5. - P. 405-413.

276. Wang H., Henry O., Distefano M.D., Wang Y.C., Räikkönen J., Mönkkönen J., Tanaka Y., Morita C.T. Butyrophilin 3A1 plays an essential role in prenyl pyrophosphate stimulation of human Vy2V52 T cells // J. Immunol. - 2013a. -V. 191. - N. 3. - P. 1029-1042.

277. Wang J., Chong K.K., Nakamura Y., Nguyen L., Huang S.K., Kuo C., Zhang W., Yu H., Morton D.L., Hoon D.S. B7-H3 associated with tumor progression

and epigenetic regulatory activity in cutaneous melanoma // J. Invest. Dermatol.

- 2013b. - V. 133. - N. 8. - P. 2050-2058.

278. Wang J., Yoshida T., Nakaki F., Hiai H., Okazaki T., Honjo T. Establishment of NOD-Pdcd1-/- mice as an efficient animal model of type I diabetes // Proc Natl Acad Sci U S A - 2005a. - V. 102. - N. 33. - P. 11823-11828.

279. Wang L., Cao N. N., Wang S., Man H.W., Li P.F., Shan B.E. Roles of coinhibitory molecules B7-H3 and B7-H4 in esophageal squamous cell carcinoma // Tumour Biol. - 2016. - V. 37. - N. 3. - P. 2961-2971

280. Wang L., Fraser C.C., Kikly K., Wells A.D., Han R., Coyle A.J., Chen L., Hancock W.W. B7-H3 promotes acute and chronic allograft rejection // Eur. J. Immunol. - 2005b. - V. 35. - N. 2. - P. 428-438.

281. Wang L., Rubinstein R., Lines J.L., Wasiuk A., Ahonen C., Guo Y., Lu L.F., Gondek D., Wang Y., Fava R.A., Fiser A., Almo S., Noelle R.J. VISTA a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses // J. Exp. Med. - 2011. - V. 208. - N. 3. - P. 577-592.

282. Wang S., Bajorath J., Flies D.B., Dong H., Honjo T., Chen L. Molecular modeling and functional mapping of B7-H1 and B7-DC uncouple costimulatory function from PD-1 interaction // J. Exp. Med. - 2003. - V. 197. - N. 9. - P. 1083-1091.

283. Wang S., Zhu G., Chapoval A.I., Dong H., Tamada K., Ni J., Chen L. Costimulation of T cells by B7-H2 a B7-like molecule that binds ICOS // Blood.

- 2000. - V. 96. - N. 8. - P. 2808-2813.

284. Watanabe N., Gavrieli M., Sedy J.R., Yang J., Fallarino F., Loftin S.K., Hurchla M.A., Zimmerman N., Sim J., Zang X., Murphy T.L., Russell J.H., Allison J.P., Murphy K.M. BTLA is a lymphocyte inhibitory receptor with similarities to CTLA-4 and PD-1 // Nat. Immunol. - 2003. - V. 4. - N. 7. - P. 670-679.

285. Waterhouse P., Penninger J.M., Timms E., Wakeham A., Shahinian A., Lee K.P., Thompson C.B., Griesser H., Mak T.W. Lymphoproliferative disorders

with early lethality in mice deficient in Ctla-4 // Science. - 1995. - V. 270. - N. 5238. - P. 985-988.

286. Wilhelm M., Kunzmann V., Eckstein S., Reimer P., Weissinger F., Ruediger T., Tony H.P. Gammadelta T cells for immune therapy of patients with lymphoid malignancies // Blood. - 2003. - V. 102. - N. 1. - P. 200-206.

287. Wilson J.L., Charo J., Martin-Fontecha A., Dellabona P., Casorati G., Chambers B.J., Kiessling R., Bejarano M.T., Ljunggren H.G. NK cell triggering by the human costimulatory molecules CD80 and CD86 // J. Immunol. - 1999. - V. 163. - N. 8. - P. 4207-4212.

288. Wolchok J.D., Kluger H., Callahan M.K., Postow M.A., Rizvi N. A., Lesokhin A.M., Segal N. H., Ariyan C.E., Gordon R.A., Reed K., Burke M.M., Caldwell A., Kronenberg S.A., Agunwamba B.U., Zhang X., Lowy I., Inzunza H.D., Feely W., Horak C.E., Hong Q., Korman A.J., Wigginton J.M., Gupta A., Sznol M. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma // N. Engl. J. Med. -2013. - V. 369. - N. 2. - P. 122-133.

289. Wong S.C., Oh E., Ng C.H., Lam K.P. Impaired germinal center formation and recall T-cell-dependent immune responses in mice lacking the costimulatory ligand B7-H2 // Blood. - 2003. - V. 102. - N. 4. - P. 1381-1388.

290. Wu C.P., Jiang J.T., Tan M., Zhu Y.B., Ji M., Xu K.F., Zhao J.M., Zhang G.B., Zhang X.G. Relationship between co-stimulatory molecule B7-H3 expression and gastric carcinoma histology and prognosis // World J. Gastroenterol. - 2006. - V. 12. - N. .3 - P. 457-459.

291. Xu H., Cheung I.Y., Guo H.F., Cheung N. K. MicroRNA miR-29 modulates expression of immunoinhibitory molecule B7-H3: potential implications for immune based therapy of human solid tumors // Cancer Res. - 2009. - V. 69. -N. 15. - P. 6275-6281.

292. Xu Y.H., Zhang G.B., Wang J.M., Hu H.C. B7-H3 and CD133 expression in non-small cell lung cancer and correlation with clinicopathologic factors and prognosis // Saudi Med. J. - 2010. - V. 31. - N. 9. - P. 980-986.

293. Yamashiro H., Yoshizaki S., Tadaki T., Egawa K., Seo N. Stimulation of human butyrophilin 3 molecules results in negative regulation of cellular immunity // J. Leukoc. Biol. - 2010. - V. 88. - N. 4. - P. 757-767.

294. Yamato I., Sho M., Nomi T., Akahori T., Shimada K., Hotta K., Kanehiro H., Konishi N., Yagita H., Nakajima Y. Clinical importance of B7-H3 expression in human pancreatic cancer // Br. J. Cancer. - 2009. - V. 101. - N. 10. - P. 17091716.

295. Yamazaki T., Akiba H., Iwai H., Matsuda H., Aoki M., Tanno Y., Shin T., Tsuchiya H., Pardoll D.M., Okumura K., Azuma M., Yagita H. Expression of programmed death 1 ligands by murine T cells and APC // J. Immunol. - 2002. -V. 169. - N. 10. - P. 5538-5545.

296. Yamazaki T., Goya I., Graf D., Craig S., Martin-Orozco N., Dong C. A butyrophilin family member critically inhibits T cell activation // J. Immunol. -2010. - V. 185. - N. 10. - P. 5907-5914.

297. Yan R., Yang S., Gu A., Zhan F., He C., Qin C., Zhang X., Feng P. Murine b7-h3 is a co-stimulatory molecule for T cell activation // Monoclon. Antib. Immunodiagn. Immunother. - 2013. - V. 32. - N. 6. - P. 395-398.

298. Yang H.Y., Chu M., Zheng L.W., Zwahlen R.A., Luo J., Zou D.H., Sun S.T. Transgenic B7-H3 therapy induces tumor-specific immune response in human oral squamous cell cancer: an in vitro study // Oral. Surg. Oral. Med. Oral. Pathol. Oral. Radiol. Endod. - 2008. - V. 106. - N. 5. - P. 721-728.

299. Yang Y., Liu X.K., Nguyen T., Bishop C., Graf D., Dong C. Characterization of B7S3 as a novel negative regulator of T cells // J. Immunol. - 2007. - V. 178. -N. 6. - P. 3661-3667.

300. Yao Y., Wang X., Jin K., Zhu J., Wang Y., Xiong S., Mao Y., Zhou L. B7-H4 is preferentially expressed in non-dividing brain tumor cells and in a subset of brain tumor stem-like cells // J. Neurooncol. - 2008. - V. 89. - N. 2. - P. 121129.

301. Yi T., Li X., Yao S., Wang L., Chen Y., Zhao D., Johnston H.F., Young J.S., Liu H., Todorov I., Forman S.J., Chen L., Zeng D. Host APCs augment in vivo expansion of donor natural regulatory T cells via B7H1/B7.1 in allogeneic recipients // J. Immunol. - 2011. - V. 186. - N. 5. - P. 2739-2749.

302. Yoshinaga S.K., Whoriskey J.S., Khare S.D., Sarmiento U., Guo J., Horan T., Shih G., Zhang M., Coccia M.A., Kohno T., Tafuri-Bladt A., Brankow D., Campbell P. , Chang D., Chiu L., Dai T., Duncan G., Elliott G.S., Hui A., McCabe S.M., Scully S., Shahinian A., Shaklee C.L., Van G., Mak T.W., Senaldi G. T-cell co-stimulation through B7RP-1 and ICOS // Nature. - 1999. -V. 402. - N. 6763. - P. 827-832.

303. Zang X., Loke P., Kim J., Murphy K., Waitz R., Allison J.P. B7x: a widely expressed B7 family member that inhibits T cell activation // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A - 2003. - V. 100. - N. 18. - P. 10388-10392.

304. Zang X., Sullivan P.S., Soslow R.A., Waitz R., Reuter V. E., Wilton A., Thaler H.T., Arul M., Slovin S.F., Wei J., Spriggs D.R., Dupont J., Allison J.P. Tumor associated endothelial expression of B7-H3 predicts survival in ovarian carcinomas // Mod. Pathol. - 2010. - V. 23. - N. 8. - P. 1104-1112.

305. Zang X., Thompson R.H., Al-Ahmadie H.A., Serio A.M., Reuter V. E., Eastham J.A., Scardino P. T., Sharma P., Allison J.P. B7-H3 and B7x are highly expressed in human prostate cancer and associated with disease spread and poor outcome // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A - 2007. - V. 104. - N. 49. - P. 1945819463.

306. Zhang G.B., Chen Y.J., Shi Q., Ma H.B., Ge Y., Wang Q., Jiang Z., Xu Y., Zhang X.G. Human recombinant B7-H3 expressed in E.coli enhances T

lymphocyte proliferation and IL-10 secretion in vitro // Acta Biochim. Biophys. Sin. (Shanghai) - 2004. - V. 36. - N. 6. - P. 430-436.

307. Zhang G., Wang J., Kelly J., Gu G., Hou J., Zhou Y., Redmond H.P., Wang J.H., Zhang X. B7-H3 augments the inflammatory response and is associated with human sepsis // J. Immunol. - 2010. - V. 185. - N. 6. - P. 3677-3684.

308. Zhang L., Wu H., Lu D., Li G., Sun C., Song H., Li J., Zhai T., Huang L., Hou C., Wang W., Zhou B., Chen S., Lu B., Zhang X. The costimulatory molecule B7-H4 promote tumor progression and cell proliferation through translocating into nucleus // Oncogene - 2013. - V. 32. - N. 46. - P. 5347-5358.

309. Zhang P., Yu S., Li H., Liu C., Li J., Lin W., Gao A., Wang L., Gao W., Sun Y. ILT4 drives B7-H3 expression via PI3K/AKT/mTOR signaling and ILT4/B7-H3 co-expression correlates with poor prognosis in non-small cell lung cancer // FEBS Lett. - 2015a. - V. 589. - N. 17. - P. 2248-2256.

310. Zhang T., Jiang B., Zou S.T., Liu F., Hua D. Overexpression of B7-H3 augments anti-apoptosis of colorectal cancer cells by Jak2-STAT3 // World J. Gastroenterol. - 2015b. - V. 21. - N. 6. - P. 1804-1813.

311. Zhang T., Wu M.R., Sentman C.L. An NKp30-based chimeric antigen receptor promotes T cell effector functions and antitumor efficacy in vivo // J. Immunol. - 2012. - V. 189. - N. 5. - P. 2290-2299.

312. Zhang W., Wang Y., Wang J., Dong F., Zhu M., Wan W., Li H., Wu F., Yan X., Ke X. B7-H3 silencing inhibits tumor progression of mantle cell lymphoma and enhances chemosensitivity // Int. J. Oncol. - 2015c. - V. 46. - N. 6. - P. 25622572.

313. Zhao R., Chinai J.M., Buhl S., Scandiuzzi L., Ray A., Jeon H., Ohaegbulam K.C., Ghosh K., Zhao A., Scharff M.D., Zang X. HHLA2 is a member of the B7 family and inhibits human CD4 and CD8 T-cell function // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A - 2013. - V. 110. - N. 24. - P. 9879-9884.

314. Zhou X., Kubo M., Nishitsuji H., Kurihara K., Ikeda T., Ohashi T., Azuma M., Masuda T., Kannagi M. Inducible-costimulator-mediated suppression of human immunodeficiency virus type 1 replication in CD4(+) T lymphocytes // Virology. - 2004. - V. 325. - N. 2. - P. 252-263.

315. Zhou Z.H., Ji C.D., Zhu J., Xiao H.L., Zhao H.B., Cui Y.H., Bian X.W.The prognostic value and pathobiological significance of Glasgow microenvironment score in gastric cancer // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2017. - V. 143. - N. 5. -P. 883-894.

316. Zhou Z., Luther N., Ibrahim G.M., Hawkins C., Vibhakar R., Handler M.H., Souweidane M.M.B7-H3 a potential therapeutic target is expressed in diffuse intrinsic pontine glioma // J. Neurooncol. - 2013. - V. 111. - N. 3. - P. 257-264.

317. Zhu G., Augustine M.M., Azuma T., Luo L., Yao S., Anand S., Rietz A.C., Huang J., Xu H., Flies A.S., Flies S.J., Tamada K., Colonna M., van Deursen J.M., Chen L.B7-H4-deficient mice display augmented neutrophil-mediated innate immunity // Blood. - 2009. - V. 113. - N. 8. - P. 1759-1767.

318. Zhu Y., Yao S., Iliopoulou B.P., Han X., Augustine M.M., Xu H., Phennicie R.T., Flies S.J., Broadwater M., Ruff W., Taube J.M., Zheng L., Luo L., Zhu G., Chen J., Chen L. B7-H5 costimulates human T cells via CD28H // Nat Commun - 2013. - V. 4 - P. 2043.

319. Zou W., Chen L. Inhibitory B7-family molecules in the tumour microenvironment // Nat. Rev. Immunol. - 2008. - V. 8. - N. 6. - P. 467-477.