Морфологические аспекты взаимодействия гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной и тиреоидной осей при хроническом стрессе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат медицинских наук Шараевская, Мария Викторовна

• Шараевская, Мария Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шараевская, Мария Викторовна

Список сокращений.

Оглавление.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы. Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система и ее взаимодействие с другими нейроэндокринными системами у человека и экспериментальных животных в норме и при различных воздействиях.

1.1. Понятие об нейроэндокринных системах.

1.1.1. Общая характеристика гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы.

1.1.1.1 Морфо-функциональная характеристика центрального звена гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы.

1.1.1.2 Морфо-функциональная характеристика периферического звена гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы.

1.2 Взаимодействие гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси с другими нейроэндокринными осями в организме человека и экспериментальных животных.

1.2.1 Взаимодействие гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси с гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной осью.

1.2.2 Взаимодействие гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси с гипоталамо-гипофизарно-гонадной осью.

1.3 Возрастные аспекты взаимодействия нейроэндокринных осей

1.4 Стресс-ассоциированная модуляция взаимодействия нейроэндокринных осей.

Глава 2. Материал и методы исследования.

Глава 3. Результаты исследования.

3.1. Общая характеристика экспериментальных и контрольных животных с анализом органометрических параметров в возрастном аспекте.

3.2. Микроскопическая характерстика изменений центральных и периферических звеньев гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и тиреоидной систем при хроническом стрессе

3.3. Имидж анализ микроскопических и иммуногистохимических изменений в центральных и периферических звеньях гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и тиреоидной систем при хроническом стрессе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологические аспекты взаимодействия гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной и тиреоидной осей при хроническом стрессе»

Нейроэндокринные системы являются ответственными за контроль гомеостатических процессов в организме, включая рост, метаболизм, энергетический баланс, репродуктивную функцию, а также стресс-респонсивность [E.Szerek е.а., 2008; L.Mebis е.а., 2009; S.A.Sower е.а., 2009; J.F.Leatherland е.а., 2010; R.M.Uribe е.а., 2010]. Однако обусловленные стрессом модуляции нейроэндокринных систем в их взаимодействии остаются мало изученными, а исследования влияния стресса на них сосредоточены в основном на изменениях в их периферических мишенях [А.В.Павлов и др., 2007; Д.Н.Емельянов и др., 2008; С.Л.Кузнецов и др., 2008; R.J.Servatius е.а., 2001; A.C.Gore, 2010]. Это в полной мере относится к гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системе (ГГТС), участие которой в адаптации организма к стрессу описано главным образом на уровне периферического звена, реже - на гипоталамическом уровне. Исследования влияния стресса на тиреоидный статус организма как правило ограничены изучением изменения уровня тиреоидных гормонов или морфологии щитовидной железы без учета его гипоталамо-гипофизарного контроля [М.Ю.Капитонова и др., 2009; Н.И.Кокин и др., 2009; Т.С.Смирнова и др., 2009; V.Rajkovic е.а., 2003; E.A.Nillni е.а., 2010].

В немногочисленных сообщениях о влиянии стресса на щитовидную железу речь, как правило, идет либо о температурных и метаболических воздействиях (холод, голодание, дегидратация), к которым фолликулярный компартмент щитовидной железы чувствителен и вне стрессорной парадигмы, либо об ограничении движений, которые вызывают изменения парафолликулярного компартмента, связанного с фолликулярным компартментом паракринными механизмами, что также не позволяет оценить в полной мере стресс-реакцию щитовидной железы как периферического звена гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси (ГГТО) [Y.Pan et al., 2007; D.Sharma е.а., 2009; V.Sejian е.а., 2010]. Работы о влиянии других видов стресса, не связанных с перечисленными 5 воздействиями единичны, хотя именно они могли бы показать участие щитовидной железы в составе ГГТО в формировании стрессорного ответа и во взаимодействии последней с гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной осью (ГГАО), обеспечивающей неспецифическую адаптационную реакцию организма на стресс [D.L.Helmreich е.а., 2005; E.Fliers е.а., 2006; P.P.Ray е.а., 2008]. Исследования о влиянии гетеротипических стрессоров на ГГТО в раннем постнатальном онтогенезе в литературе отсутствуют.

Ряд исследований продемонстрировали, что критическим периодом для развития головного мозга является ранний постнатальный онтогенез, во время которого необходимо поддержание эутиреоидного состяния, обеспечивающего нормальное формирование центральной нервной системы в различные периоды раннего детства и нарушение которого может приводить к усилению апоптоза нервных и глиальных клеток, нарушению нормального синаптогенеза, миелиногенеза, глиогенеза, а также нейрогенеза в отдельных частях головного мозга, таких как гиппокамп и обонятельная луковица [Howdeshell K.L., 2002; R.T. Zoeller е.а., 2005; J.E.Reser е.а., 2006]. В этой связи особый интерес представляет возможное влияние стресса на ГГТО и тиреоидный статус организма, изменение которого может привести к нарушению развития головного мозга в раннем детстве.

Известно, что стресс вызывает акцидентальную инволюцию тимуса, особенно разрушительную в растущем организме. Известно также, что гормоны тимуса важны для поддержания тиреоидного статуса в ходе раннего постнатального онтогенеза [G.R.KIein, 2006; G.Pearse, 2006; R.G.Goya е.а., 2004; G.Camihort е.а., 2008]. Влияние стресс-ассоциированной инволюции тимуса на морфологию щитовидной железы в различные периоды детства остаются практически неизученными, что не позволяет в полной мере оценить последствия стресса для ГГТО и нейроэндокринной системы в целом.

Все выше изложенное побудило нас предпринять данное исследование, посвященное модуляции гипофизарно-тиреоидной системы при адаптации растущего организма к хроническому стрессу.

Целью настоящего исследования является изучение структурных основ взаимодействия гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной и тиреоидной осей при хроническом действии стрессоров на организм экспериментальных животных в различные возрастные периоды.

Задачи исследования:

1. Исследовать хроническое действие гомотипического стрессора на морфо-функциональные характеристики гипофизарно-тиреоидной системы растущего организма экспериментальных животных в грудном, подсосном и инфантном периодах.

2. Изучить в сравнительном аспекте особенности активации гипофизарно-тиреоидной системы растущего организма при хроническом действии гетеротипического стрессора.

3. Выявить взаимосвязь между морфо-функциональными изменениями гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной и тиреоидной осей при хроническом стрессе на разных этапах раннего постнатального онтогенеза.

Материалы и методы исследования.

Всего в данном экспериментальном исследовании было использовано 72 крысы-самца породы Sprague-Dawley, представляющие три возрастные группы, соответствующие грудному возрасту, периоду перехода на самостоятельное питание и инфантному возрасту. Животные были поделены на две группы: экспериментальную (48 крыс) и контрольную (24 крысы). Экспериментальная группа делилась на 2 подгруппы для моделирования хронического стресса с использованием гомо- и гетеротипического стрессоров. Животные 1-ой экспериментальной группы оказывались под действием стресса «избегания воды» [J.Santos е.а., 2000]. Стресс воспроизводился ежедневно на протяжении 7 дней по 5 часов в день, таким образом данное стрессорное воздействие можно охарактеризовать как хроническое с применением гомотопического стрессора [A.Bartolomucci е.а. 2000]. Крысы 2-ой экспериментальной группы находились под действием хронического гетеротипического непредсказуемого стрессора [B.K.Choudhury et al., 2003, с некоторыми модификациями]. Гистологически и иммуногистохимически изучались гипоталамус, эндокринные железы (гипофиз, щитовидная железа, надпочечники), а также тимус и желудок (последние - для общей оценки наличия или отсутствия «триады» стресса). Использовалось окрашивание моноклональными антителами против: кортикотропин-рилизинг фактора гипоталамус; тироглобулина и кальцитонина - щитовидная железа; тиротропина и АКТГ - гипофиз, PCNA и каспазы-3 - гипофиз и щитовидная железа - с последующим имидж-анализом препаратов (программа Leica QWin) Статистическая обработка (определение нормальности распределений, средних и различий средних) осуществлялась в программе Excel; корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента Пирсона.

Результаты исследования.

Получена детальная морфо-функциональная характеристика центральных (на уровне гипоталамуса и гипофиза) и периферических звеньев гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной и тиреоидной осей в раннем постнатальном онтогенезе при хроническом действии «привыкаемого» - гомотипического и «непривыкаемого» гетеротипического стрессора. Показано установление связей между центральными звеньями гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной и тиреоидной осей после перехода экспериментальных животных на самостоятельное питание, которому предшествует установление связей между периферическим звеном ГГАО и центральным звеном гипофизарно-тиреоидной 8 системы. Подтверждено влияние тиреоидной активности аденогипофиза на интенсивность пролиферативных процессов в щитовидной железе. Продемонстрировано ' влияние акцидентальной инволюции тимуса на морфо-функциональные показатели активности щитовидной железы в возрастном аспекте при действии различных по типу стрессоров (гомо- и гетеротипических).

Научная новизна работы.

В исследовании впервые с применением иммуногистохимии и имидж-анализа были продемонстрированы закономерности адаптационных изменений и взаимодействия гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной и тиреоидной осей на ранних этапах постнатального онтогенеза при хроническом стрессе. Определены возрастные особенности адаптации гипофизарно-тиреоидной системы к хроническому действию гомо- и гетеротипических стрессоров в растущем организме.

Теоретическое значение работы заключается в определении онтогенетических закономерностей стресс-ассоциированного взаимодействия гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной и тиреоидной осей в растущем организме.

Практическая значимость работы заключается в предоставлении данных об адаптационном потенциале гипофизарно-тиреоидной системы при действии различных типов стрессоров (гомо- и гетеротипических), которые правомерно использовать при разработке профилактических мер борьбы с нейроэндокринными и метаболическими последствиями хронического стресса в раннем возрасте.

Внедрение в практику: результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс на кафедрах анатомии человека, пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии (в курсе эндокринологии), а также на кафедре анатомии и физиологии животных в Волгоградской государственной сельскохозяйственной академии и в Пермской государственной медицинской академии.

Публикации и апробация материалов диссертации. Материалы диссертации докладывались на конференции «Внедрение новых образовательных технологий», медицинские науки, о.Бали (Индонезия), 10 декабря 2008 г.; на VI международной научной конференции "Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины", Камбоджа, 18 февраля 2009 г.; на VI съезде анатомов, гистологов и эмбриологов России, Саратов, 23 сентября 2009 г. ; на конференции «Развитие научного потенциала высшей школы», Дубай (ОАЭ), 4 марта 2009 г.; на IV международной научной конференции «Актуальные проблемы науки и образования», Варадеро (Куба), 20 марта 2009 г.; на международной научной конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Бангкок (Тайланд) 20 декабря 2009 г.; на заседании Волгоградского отделения Всероссийского научного общества анатомов, гистологов и эмбриологов 27 ноября 2010 г. Результаты исследования отражены в 10 публикациях, 3 из которых - в изданиях, рекомендованных ВАК для опубликования материалов диссертаций.

Положения, выносимые на защиту:

1. Адаптация растущего организма к хроническому стрессу определяется эффективностью взаимодействия гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной и тиреоидной осей, обусловленной возрастными особенностями его нейроэндокринной системы.

2. Гомо- и гетеротипические стрессоры, действуя хронически, формируют различные адаптационные паттерны в гипофизарно-тиреоидной системе на разных этапах раннего постнатального онтогенеза.

Практические рекомендации.

1. Для характеристики адаптационного потенциала нейро-эндокринных осей при хроническом стрессе пригодны количественные иммуногистохимические показатели, характеризующие как их центральные, так и периферические звенья.

2. Возрастные особенности взаимодействия гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной и тиреоидной осей при стрессе следует учитывать при разработке программы комплексных мероприятий по профилактике нейроэндокринных и метаболических нарушений в раннем постнатальном онтогенезе.

Заключение диссертации по теме «Клеточная биология, цитология, гистология», Шараевская, Мария Викторовна

выводы

1. В растущем организме хронический стресс оказывает модулирующее действие на гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальнуто и тиреоидную оси, характер взаимодействия которых определяется видом стрессорного воздействия и этапом онтогенетического развития.

2. В грудном возрасте стресс-ассоциированная активация гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной оси приводит к формированию первичного гипотироидизма, выраженного при действии как гомо-, так и гетеротипического стрессора; в подсосном периоде морфологические признаки угнетения щитовидной железы отмечаются при действии гетеротипического стрессора, в то время как в инфантном периоде о снижении ее секреторной активности свидетельствуют функциональные показатели, что демонстрирует возрастные закономерности формирования респонсивности периферического звена гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси при хроническом стрессе.

3. В инфантном периоде вторичный гипотироидизм развивается при хроническом действии как гомо-, так и гетеротипического стрессора, и его выраженность связана с интенсивностью активации ГГАО отрицательной корреляционной зависимостью. В подсосном и грудном возрасте вторичный гипотироидизм возникает при действии гетеротипического стрессора, при этом корреляционная зависимость с активностью ГГАО выявляется лишь в подсосном периоде, что отражает онтогенетическую последовательность формирования взаимосвязи между гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной и тиреоидной осями на ранних этапах постнатального развития организма.

4. При хроническом действии гетеротипического стрессора на ранних этапах постнатального онтогенеза отмечается угнетение пролиферации фолликулярного эпителия, которая в норме, начиная с подсосного возраста оказывается связанной с уровнем экспрессии тиротропина в аденогипофизе.

5. Уровень акцидентальной инволюции тимуса влияет на выраженность признаков первичного гипотироидизма при хроническом действии гомо- и гетеротипического стрессора в грудном возрасте и при действии гетеротипического стрессора в подсосном возрасте, в то время как к инфантному периоду эта зависимость ослабевает.

6. Хронический стресс изменяет взаимоотношения между периферическим и центральным звеном гипофизарно-тиреоидной оси, свидетельствующие о нарушении отрицательной обратной связи у животных подсосного и инфантного возраста при действии гетеротипического стрессора, что демонстрирует ее повышенную чувствительность к непривыкаемой стрессорной парадигме.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шараевская, Мария Викторовна, 2011 год

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. Руководство.- М.: Медицина, 1990.-384с.

2. Бойко Е.Р., Евдокимов В.Г., Потолицина H.H. Система гипофиз-щитовидная железа и показатели потребления кислорода в условиях хронического охлаждения у человека на Севере // Физиология человека -2008.-T.34.-N2 . С.93-98.

3. Брюхин Г.В. Николина О.В., Барышева C.B. Морфофункциональная характеристика щитовидной железы потомства самок крыс с хроническим экспериментальным поражением печени различной этиологии // Морфология.- 2005. Т. 127,- N5. - С.56-59.

4. Воронина Р.К., Колобаев A.B., Ухова А.Ю. Особенности тинкториальных свойств коллоида щитовидной железы у женщин и мужчин в разном возрасте // Рос. мед.-биол. вестник им. акад. И. П. Павлова. 2008. - N 2 . - С. 72-78.

5. Воронцова 3. А. Реакция щитовидной железы на длительное воздействие электромагнитного излучения // Вестник новых медицинских технологий. -2003.-№3.- С.44.

6. Емельянов Д.Н., Шараевская М.В., Смирнова Т.С., Дегтярь Ю.В., Капитонова М.Ю. Морфо-функциональные особенности щитовидной железы при хроническом стрессе // Успехи современного естествознания.-2008.-N12.- С.44-45

7. Капитонова М.Ю., Дегтярь Ю.В., Смирнова Т.С., Кокии Н.И., Шараевская М.В. Адаптационные изменения в щитовидной железе при109действии физического и психологического стрессоров // Успехи современного естествознания.- 2009.- N6.- С.71-72.

8. Кокин Н.И., Смирнова Т.С., Дегтярь Ю.В., Шараевская М.В., Капитонова М.Ю. Особенности действия мягкого стресса на морфологию щитовидной железы в возрастном аспекте // Успехи современного естествознания.- 2009.- N5.- С.71-72.

9. Криштоп В.В. Сравнительная морфофункциональная характеристика щитовидной железы в условиях динамической и статической физических нагрузок//Морфология.- 2007. Том 131.- N1. - С.49-53.

10. Логинов В.И. Угнетение тиреоидной и кальцитонин продуцирующей функции щитовидной железы у крыс в невесомости // Авиакосм.Эколог.Мед,- 1999.- Т.ЗЗ.- Тб,- С.12-16.

11. Павлов A.B., Александров Ю.К., Беляков И.Е., Кораблева Т.В.

12. Морфологический анализ генетически поврежденных тироцитов в нодулярной патологии щитовидной железы // Вестн.хир.им.И.И.Грек.-2007.- Т. 166.-N2.- С.58-61.

13. Плохинский H.A. Биометрия. Москва: Издательство МГУ, 1970.- 268 С.

14. Смирнова Т.С., Дегтярь Ю.В., Кокин Н.И., Шараевская М.В., Капитонова М.Ю. Морфология стресс-ассоциированных изменений фолликулярного компартмента щитовидной железы при действии жесткого стрессора // Вестник ВолГМУ.- 2009.- N2(30).- С.82-84.

15. Трошина Е.А., Абдулхабирова Ф.М., Егорычева Е.К., Мартиросян И.Т. Рецептор тиреотропного гормона и его роль в формировании функциональной автономии щитовидной железы // Молекулярная медицина. 2005. - N2 . - С.26-32.

16. Фабрикантов О. JL, Каплан М.А., Бродский P.A. Морфофункциональные особенности действия импульсного низкоинтенсивного лазерного излучения на щитовидную железу // Лазерная медицина.- 2006,- Т. 10.- N2. С.28-31.

17. Федорова O.B. Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика тимуса при различных видах хронического стресса на ранних этапах постнатального онтогенеза // Дисс.соиск.уч.ст.канд.мед.наук, Волгоград, 2005, 160 с.

18. Хмельницкий O.K., Иванова А.Ю. Морфофункциональная характеристика щитовидной железы плодов и новорожденных по секционным материалам Санкт-Петербурга // Арх.патол.- 2001.- Т.63.- N5.- С.13-18.

19. Хлебников В.В. Возрастная модуляция фенотипической пластичности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при хроническом действии стрессоров. Дисс.соиск.уч.ст.к.м.н., Волгоград, 2010.

20. Хмельницкий O.K., Третьякова М.С. Щитовидная железа как объект морфометрического исследования // Арх.пат. 1998. - Том 60.-N 4 . - С. 4749.

21. Яглова Н.В. Морфофункциональный анализ развития синдрома нетиреоидных заболеваний при экспериментальном эндотоксикозе // Бюллетень эксп.биол.мед. 2009. - Т. 148.- N11. - С.584-588.

22. Abel E.D., Ahima R.S., Boers М.Е., Elmquist J.K., Wondisford F.E. Critical role for thyroid hormone receptor beta2 in the regulation of paraventricular thyrotropin-releasing hormone neurons // J. Clin. Invest. 2001.- Vol.107.- N8.-P.1017-1023.

23. Aguilera G. Regulation of pituitary ACTH secretion during chronic stress //

24. Front. Neuroendocrinol.- 1994.- Vol.15.- N4.- P.321-350.

25. Alkemade A., Friesema E.C., Unmehopa U.A., Fabriek B.O., Kuiper G.G.,1.onard J.L., Wiersinga W.M., Swaab D.F., Visser T.J., Fliers E.

26. Neuroanatomical pathways for thyroid hormone feedback in the human hypothalamus //J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2005,- Vol. 90.- N7.- P. 4322-4334.

27. Alkemade A., Vuijst C.L., Unmehopa U.A., Bakker O., Vennstrom B., Wiersinga W.M., Swaab D.F., Fliers E. Thyroid hormone receptor expression in the human hypothalamus and anterior pituitary // J. Clin.Endocrinol. Metab.-2005.- Vol.90.- N2.- P.904-912.

28. Bahegi N., Brown T.R. Adaptation of male and female rats to iodine deficiency // Horm.Metab.Res.-1986.- Vol.18.- P.811-813.

29. Bakker J., Baum M.J. Role for estradiol in female-typical brain and behavioral sexual differentiation // Front. Neuroendocrinol.- 2008.- Vol.29.- P.l-16.

30. Bakker J., De Mees C., Douhard Q., Balthazart J., Gabant P., Szpirer J., Szpirer C. Alpha-fetoprotein protects the developing female mouse brain from masculinization and defeminization by estrogens // Nat. Neurosci. -2006.- Vol.9.-P.220-226.

31. Banu K.S., Aruldhas M.M. Sex steroids regulate TSH-induced thyroid growth during sexual maturation in Wistar rats // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes.- 2002.-Vol.ll0.-P.37-42.

32. Banu S.K., Arosh J.A., Govindarajulu P., Aruldhas M.M. Testosterone and estradiol differentially regulate thyroid growth in Wistar rats from immature to adult age // Endocr. Res.- 2001.- Vol.27.- N4.- P.447-463.

33. Banu K.S., Govindarajulu P., Aruldhas M.M. Testosterone and estradiol modulate TSH-binding in the thyrocytes of Wistar rats: influence of age and sex // J. Steroid Biochem. Mol. Biol.- 2001,- Vol.78.- N4.- P.329-342.

34. Barden N. Implication of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the physiopathology of depression // J. Psychiatry Neurosci.- 2004.- Vol.29.- P.185-193.

35. Bauer M., Whybrow P.C. Thyroid hormone, neural tissue and mood modulation //World J. Biol. Psychiatry.- 2001.- Vol.2.- P.59-69.

36. Baumann C.T., Maruvada P., Hager G.L., Yen P.M. Nuclear cytoplasmic shuttling by thyroid hormone receptors. Multiple protein interactions are required for nuclear retention. J. Biol. Chera. 2001.- Vol.276.- N14.- P.l 1237-11245.

37. Baumgartner A. Thyroxine and the treatment of affective disorders: An overview of the results of basic and clinical research // Int. J. Neuropsychopharmacol.-2000.-Vol. 3.-P.149-165.

38. Bianco A.C., Saivatore D., Gereben B., Berry M.J., Larsen P.R. Biochemistry, cellular and molecular biology, and physiological roles of the iodothyronine selenodeiodinases // Endocr. Rev.- 2002.- Vol.23.- N1.- P.38-89.

39. Bschor T., Baethge C., Adli M., Lewitzka U., Eichmann U., Bauer M. Hypothalamic-pituitary-thyroid system activity during lithium augmentation therapy in patients with unipolar major depression // J. Psychiatry Neuosci.-2003.- Vol.28.- P.210-216.

40. Cizza G., Brady L.S., Esclapes M.E., Blackman M.R., Gold P.W., Chrousos G.P. Age and gender influence basal and stress-modulated hypothalamic-pituitary-thyroidal function in Fischer 344/N rats // Neuroendocrinology.- 1996.-Vol.64.-N6.- P.440-448.

41. Cizza G., Brady L.S., Pacak K., Blackman M.R., Gold P.W., Chrousos G.P. Stress-induced inhibition of the hypothalamic-pituitary-thyroid axis is attenuated in the aged Fischer 344/N male rat // Neuroendocrinology.-1995.- Vol.62.- N5,-P.506-513.

42. Christianson D., Roti E., Vagenakis A.G., Braverman L.E. The sex-related difference in serum thyrotropin concentration is androgen mediated. Endocrinology.- 1981.- Vol.108.- N2.- P.529-535.

43. Colman E., Hedin R., Swann J., Orloff D. A brief history of calcitonin // Lancet.- 2002.- Vol.359.- P.885-886.

44. DeLany J.P., Bray G.A., Harsha D.W., Volaufova J. Energy expenditure in preadolescent African American and white boys and girls: the Baton Rouge Children's Study // Am. J. Clin. Nutr.- 2002.- Vol.75.- P.705-713.

45. DeMoranville B.M., Jackson I.M.D. Psychoneuroendocrinology. In: Fogel B.S.,Schiffer R.B., Rao- S.M., editors. Neuropsychiatry. Baltimore, MD, USA: Williams A & Wilkins; 1996. p. 173-92.

46. Diamanti-Kandarakis E., Bourguignon J.P., Giudice L.C., Hauser R., Prins G.S., Soto A.M., Zoeller R.T., Gore A.C. Endocrine-disrupting chemicals: An endocrine society scientific statement // Endocrine Reviews.- 2009. Vol.30.-P.293-342.

47. Dull Q.Y., Grossman R.F. Thyroid Growth Factors, Signal Transduction Pathways and Oncogenes // Surg. Clin. North. Am.- 1995.- Vol.75.- P.421-437.

48. Duick DJS., Wahner H.W. Thyroid axis in patients with Cushing's syndrome // Arch.Intern.med.- 1979.- Vol.139.- P.762-772.

49. Fava M., Labbate L.A., Abraham M.E., Rosenbaum J.F." Hypothyroidism and hyperthyroidism in major depression revisited // J. Clin. Psychiatry.- 1995.-Vol.56.- P.186-192.

50. Finuncane P., Anderson C. Thyroid disease in old patients // Drugs Aging 1995.-Vol.6.- P.268-277.

51. Fliers E., Alkemade A., Wiersinga W.M., Swaab D.F. Hypothalamic thyroid hormone feedback in health and disease // Prog. Brain Res. 2006.- Vol. 153.-P. 189-207.

52. Fliers E., Noppen N.W., Wiersinga W.M., Visser T.J., Swaab D.F.

53. Distribution of thyrotropin-releasing hormone (TRH)-containing cells and fibers in the human hypothalamus // J. Comp. Neurol. 1994.- Vol.350.- N2.- P.311-323.

54. Fliers E., Swaab D.F., Pool C.W., Verwer R.W. The vasopressin and oxytocin neurons in the human supraoptic and paraventricular nucleus; changes with aging and in senile dementia // Brain Res.- 1985.- Vol.342.- N1.- P.45-53.

55. Fliers E., Unmehopa U.A., Alkemade A. Functional neuroanatomy of thyroid hormone feedback in the human hypothalamus and pituitary gland // Mol. Cell Endocrinol.- 2006.- Vol.251.- N1-2.- P. 1-8.

56. Forger N.G. Cell death and sexual differentiation of the nervous system // Neuroscience.- 2006.- Vol.138.- P.929-938.

57. Fountoulakis K.N., Iacovides A., Grammaticos P., St Kaprinis G., Bech P. Thyroid function in clinical subtypes of major depression: an exploratory study // BMC Psychiatry.- 2004.- Vol.4.- P.6.

58. Gartner L.P., Hiatt J.L. Color Textbook of Histology. 3rd Edition. Philadelphia: WB Saunders Company, 2007.-573 P.

59. George A.J.T , Ritter M.A. Thymic involution with ageing: obsolescence or good housekeeping? // Immunology today.- 1996.- Vol.17.- N6.- P.267-272.

60. Gore A.C. In: Endocrine-disrupting chemicals: From basic research to clinical practice. Ed.by Gore A.C., Humana Press; Totowa, NJ, 2007.

61. Gore A.C. Developmental exposures and imprinting on reproductive neuroendocrine systems // Front. Neuroendocrinol.- 2008.- Vol.29.- P.:358-374.

62. Gore A.C., Patisaul H.B. Neuroendocrine disruption: historical roots, current progress, questions for the future // Front. Neuroendocrinol.- 2010.- Vol.31.- N4,-P.395-399.

63. Gould E., Tanapat P., Hastings N.B., Shors T.J. Neurogenesis in adulthood: a possible role in learning // Trends Cogn. Sci. 1999.- Vol. 3.- N5.- P. 186-192.

64. Goya R.G., Brown O.A., Pleau J.M., Dardenne M. Thymuiin and the neuroendocrine system // Peptides.- 2004.- Vol. 25.- P. 139-142.

65. Griebel G., Simiand J., Serradeil-Le Gal C., Wagnon J., Pascal M., Scatton

66. Grippo A.J., Francis J., Beltz T.G., Felder R.B., Johnson A.K. Neuroendocrine and cytokine profile of chronic mild stress-induced anhedonia // Physiol. Behav.-2005.- Vol.84.- P.697-706.

67. Guldenaar S.E., Veldkainp B., Bakker O., Wiersinga W.M., Swaab D.F., Fliers E. Thyrotropin-releasing hormone gene expression in the human hypothalamus //BrainRes.- 1996.- Vol.743.- N1-2.- P.93-101.

68. Hager G.L., Lim C.S., EIbi C., Baumann C.T. Trafficking of nuclear receptors in living cells. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2000.- Vol.74.- N5.- P.249-254.

69. Heber D. Endocrine responses to starvation, malnutrition and illness. In: DeGroot, L.J. (Ed.), Endocrinology, 1995.- Vol. 3.- Philadelphia: Saunders, P.2663-2685.

70. Helmreich D.L., Parfitt D.B., Lu X.Y., Akil H., Watson S.J. Relation between the hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT) axis and the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis during repeated stress //Neuroendocrinology.- 2005.- Vol.81.-N3.- P.183-192.

71. Hisano S., Fukui Y., Chikamori-Aoyama M., Aizawa T., Shibasaki T.,

72. Reciprocal synaptic relations between CRF-immunoreactive- and TRHimmunoreactive neurons in the paraventricular nucleus of the rat hypothalamus // Brain Res.- 1993.- Vol.620.- P.343-346.

73. Howdeshell K.L. A model of the development of the brain as a construct of the thyroid system // Environ. Health. Perspect.- 2002,- Vol.110.- Suppl. 3. P.337-348.

74. Ibarrola N., Rodríguez-Peña A. Hypothyroidism co-ordinately and transiently affects myelin protein gene expression in most rat brain regions during postnatal development // Brain Res.- 1997.- Vol.752.- P.285-293.

75. Irmak M.K., Kirici Y. Time to reevaluate the therapeutic use of calcitonin and biological role attributable to parafollicular (C) cells // Med. Hypotheses.- 2004.-Vol.62.- N3.- P.425-430.

76. Irmak M.K., Ozcan O. Human diversity, environmental adaptation, and neural crest // Med. Hypotheses.- 1997.- Vol.48.- P.407-410.

77. Jirtle R.L., Skinner M.K. Environmental epigenomic and disease susceptibility //Nature Rev. Genet.- 2007.- Vol.8.- P.253-262.

78. Khan M.A., Hansen L.G. Ortho-substituted polychlorinated biphenyl (PCB) congeners (95 or 101) decrease pituitary response to thyrotropin releasing hormone // Toxicol. Lett.- 2003.- Vol.144.- P. 173-182.

79. Kikusui T., Nakamura K., Kakuma Y., Mori Y. Early weaning augments neuroendocrine stress responses in mice // Behav.Brain Res.- 2006.- Vol. 175.-N1,- P.96-103.

80. Kioukia-Fougia N., Bekris S., Antoniou K., Papadopoulou-Daifoti Z., Christofidis I. Effects of chronic mild stress (CMS) on thyroid hormone function in two rat strains // Psychoneuroendocrinology.- 2000.- Vol.25.- P.247-257.

81. Klug T.L., Adelman R.C. Altered hypothalamic-pituitary regulation of thyrotropin in male rats during aging // Endocrinology.- 1979.- Vol.104.- N4.-P.l 136-1142.

82. Kmiec' Z., Kotlarz G., Mysliwski A., Smiechowska B. Thyroid hormones homeostasis in rats refed after short-term and prolonged starvation. J. Endocrinol. Invest. 1996- Vol.19.- P.304-311.

83. Kmiec Z., Kotlarz G., Smiechowska B., Mysliwski A. The effect of fasting and refeeding on thyroid follicule structure and thyroid hormone levels in young and old rats //Arch. Gerontol. Geriatr.- 1998.- Vol.26.- N2.- P.161-175.

84. Kornack D.R., Rakic P. The generation, migration, and differentiation of olfactory neurons in the adult primate brain // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2001,-Vol. 98.- N8.- P.4752-4757.

85. Kruijver F.P., Balesar R., Espila A.M., Unmehopa U.A., Swaab D.F. Estrogen receptor-alpha distribution in the human hypothalamus in relation to sex and endocrine status // J. Comp. Neurol.- 2002.- Vol.454.- P.l 15-113.

86. Kurihara H., Uchida K., Fujita H. Distribution of microtubules and microfilaments in thyroid follicular epithelial cells of normal, TSH-treated, aged and hypophysectomized rats // Histochemistry.- 1990.- Vol.93.- P.335-345.

87. Kuriyama S.N., Wanner A., Fidalgo-Neto A.A., Talsness C.E., Koerner W., Chahoud I. Developmental exposure to low-dose PBDE-99: tissue distribution and thyroid hormone levels // Toxicology.- 2007.- Vol.242.- P.80-90.

88. Langer P., Kocan A., Tajtakova M., Trnovec T., Klimes I. What we learned from the study of exposed population to PCBs and pesticides // Open Environ. Pollution & Toxicol. Journal.- 2009.- Vol.1.- P.54-65.

89. Lechan R.M., Fekete C. The TRH neuron: a hypothalamic integrator of energy metabolism //Prog. Brain Res.- 2006.- Vol.153.- P.209-235.

90. Lechan R.M., Qi Y., Jackson I.M., Mahdavi V. Identification of thyroid hormone receptor isoforms in thyrotropin-releasing hormone neurons of the hypothalamic paraventricular nucleus. Endocrinology 1994.- Vol.135.- N1.- P.92-100.

91. Lechan R.M., Segerson T.P. Pro-TRH gene expression and precursor peptides in rat brain. Observations by hybridization analysis and immunocytochemistry // Ann.N.Y.Acad.Sci.-1989.- Vol.553.- P.29-59.

92. Legradi G., Lechan R.M. The arcuate nucleus is the major source for neuropeptide Y-innervation of thyrotropin-releasing hormone neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus // Endocrinology 1998.- Vol.139.- N7.-P.3262-3270.

93. Leatherland J.F., Li M., Barkataki S. Stressors, glucocorticoids and ovarian function in teleosts // J. Fish Biology.- 2010.- Vol.76.- N1,- P.86-111.

94. Lu C.C., Chen J.J., Tsai S.C., Chien E.J., Chien C.H., Wang P.S. Increase of thyrotropin response to thyrotropin-releasing hormone (TRH) and TRH release in rats during pregnancy // Chin. J. Physiol.- 1998.- Vol.41.- N4.- P.211-216.

95. Maleta K., Virtanen S.M., Espo M., Kulmala T., Ashorn P. Seasonality of growth and the relationship between weight and height gain in children under three years of age in rural // Malawi. Acta Paediatr.- 2003.- Vol.92:491-497.

96. Martin J.B., Reichlin S. Clinical Neuroendocrinology.- 1987: Philadelphia, Davis.-P. 116-120.

97. Maruvada P., Bauinann C.T., Hager G.L., Yen P.M. Dynamic shuttling and intranuclear mobility of nuclear hormone receptors // J. Biol.Chem.- 2003.-Vol.278.-N14.-P.12425-124329.

98. Massol J., Martin P., Chatelain F., Puech A.J. Tricyclic antidepressants, thyroid function, and their relationship with the behavioral responses in rats // Biol.Psychiatry.- 1990.- Vol.28.- N11.- P.967-978.

99. Moreira D.G., Marassi M.P., Correa da Costa V.M., Carvalho D.P., Rosenthal D. Effects of ageing and pharmacological hypothyroidism on pituitary-thyroid axis of Dutch-Miranda and Wistar rats // Exp. Gerontol.-2005.- Vol.40.-N4.- P.330-334.

100. Musselman D.L., Nemeroff C.B. Depression and endocrine disorders: focus on the thyroid and adrenal system // Br. J. Psychiatry.- Suppl.- 1996.- Vol.30.-P.123-128.

101. Newbold R.R., Padilla-Banks E., Jefferson W.N. Adverse effects of the model environmental estrogen diethylstilbestrol (DES) are transmitted to subsequent generations //Endocrinology.- 2006;147:S11-S17.

102. Nguon K., Baxter M.G., Sajdel-Sulkowski E.M. Perinatal exposure to polychlorinated biphenyls differentially affects cerebellar development and motor functions in male and female rat neonates // Cerebellum.- 2005.- Vol.4.- P. 112122.

103. Nillni E.A. Regulation of the hypothalamic thyrotropin releasing hormone (TRH) neuron by neuronal and peripheral inputs // Front. Neuroendocrinol.- 2010.-Vol.31.- N2.- P.134-156.

104. Oliver C., Eskay R.L., Porter J.C. Developmental changes in brain TRH and in plasma and pituitary TSH and prolactin levels in the rat // Biol. Neonate.-1980.-Vol. 37.-N3-4.-P. 145-152.

105. Pacak K., Palkovits M. Stressor specificity of central neuroendocrine responses: implications for stress-related disorders // Endocr.Rev.- 2001.- Vol. 22.- N4.-P.502-548.

106. Pan Y., Kong L.D., Xia X., Zhang W.Y., Xia Z.H., Jiang F.X. Antidepressant-like effect of icariin and its possible mechanism in mice // Pharmacol. Biochem. Behav.- 2005.- Vol.82.- P.686-694.

107. Papp M., Gruca P., Boyer P.A., Mocaer E. Effect of agomelatine in the chronic mild stress model of depression in the rat // Neuropsychopharmacology.- 2003.-Vol.28.- P.694-703.

108. Papp M., Nalepa I., Antkiewicz-Michaluk L., Sanchez C. Behavioural and biochemical studies of citalopram and WAY 100635 in rat chronic mild stress model // Pharmacol. Biochem. Behav.- 2002,- Vol.72.- P.465-474.

109. Polak J.M. Introduction to immunohistochemistry. 3rd edition. London, Bios Scientific Publishers, 2003.

110. Rajkovic V., Matavulj M., Gledic D., Lazetic B. Evaluation of rat thyroid gland morphophysiological status after three months exposure to 50 Hz electromagnetic field // Tissue Cell.- 2003.- Vol.35.- N3.- P.223-231.

111. Rao U., Ott G.E., Lin K.M., Gertsik L., Poland R.E. Effect of bupropion onunocturnal urinary free Cortisol and its association with antidepressant response // J.Psychiatr. Res.- 2005,- Vol.39.- P.183-190.

112. Ray P.P., Sengupta A., Chaudhuri-Sengupta S., Maiti B.R. Thyroidal inhibition following diverse stress in soft-shelled turtle, Lissemys punctata punctata bonnoterre // Acta Biol. Hung.- 2008.- Vol.59.- N4.- P.403-412.

113. Reser J.E. Evolutionary neuropathology & congenital mental retardation: environmental cues predictive of maternal deprivation influence the fetus to minimize cerebral metabolism in order to express bioenergetic thrift // Med.

114. Hypotheses.- 2006.- Vol.67.- N3.- P.529-544.

115. Reymonds M.J. Age-related loss of responsiveness of the tuberoinfundibulardopaminergic neurons to prolactin in the female rats // Neuroendocrinology.-1990.-Vol.52.-P.490-496.

116. Rivier C., Vale W. Involvement of corticotropin-releasing factor and somatostatin in stress-induced inhibition of growth hormone secretion in the rat // Endocrinology.- 1985.- Vol.117.- N6.- P.2478-2482.

117. Rodríguez-Peña A. Oligodendrocyte development and thyroid hormone // J. Neurobiol.- 1999.- Vol. 40.- N4.- P.497-512.

118. Romeo R.D., Lee S.J., Chua N., McPherson C.R., McEwen B.S. Testosterone cannot activate an adult-like stress response in prepubertal male rats // Neuroendocrinology.- 2004,- Vol.79.- P. 125-132.

119. Rothfuchs D., Saeger W., Bajanowski T., Freislederer A. Morphology, immunohistochemistry and morphometry of the thyroid gland in cases of sudden infant death syndrome (SIDS) // Int. J. Legal Med.- 1995.- Vol.107.- N4.- P. 187192.

120. Rubin R.T., Poland R.E., Lesser I.M., Martin D.J. Neuroendocrine aspects of primary endogenous depression—IV. Pituitary-thyroid axis activity in patients and matched control subjects // Psychoneuroendocrinology.- 1987.- Vol. 12.-P.333-347.

121. Sakaue K. Studies on the factors affecting serum thyrotropin levels in healthy controls and on the thyroid function in depressed patients using a highly sensitive immunoassay // Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi.- 1990.- Vol.66.- P.1094-1107.

122. Sarkar D.P., Miki N., Meites J. Failure of prolactin short loop feedback mechanism to operate in old as compared to young female rats // Endocrinology.-Vol.l 13.- P.1452-1458.

123. Schule C., Baghai T.C., Tsikolata V., Zwanzger P., Eser D., Schaaf L. The combined T3/TRH test in depressed patients and healthy controls // Psychoneuroendocrinology.- 2005.- Vol.30.- P.341-356.

124. Schwarz J.M., McCarthy M.M. Steroid-induced sexual differentiation of the developing brain: multiple pathways, one goal // J.Neurochem.- 2008.- Vol. 105.-P.1561-1572.

125. Segerson, T.P., Kauer, J., Wolfe, H.C., Mobtaker, H., Wu, P., Jackson, I.M., Lechan, R.M. Thyroid hormone regulates TRH biosynthesis in the paraventricular nucleus of the rat hypothalamus // Science.- 1987.- Vol. 238.-N4823.- P.78-80.

126. Sharma D., Chaturvedi C.M. Effects of thyroid status on arginine vasotocin receptor VT2R expression and adrenal function in osmotically stimulated domestic fowl // J.Comp.Physiol. B.- 2009.- Vol.179.- N7.- P.811-819.

127. Shi Z.X., Levy A., Lightinan S.L. Thyroid hormone-mediated regulation of corticotropin-releasing hormone messenger ribonucleic acid in the rat // Endocrinology.- 1994.- Vol.134.-P.1577-1580.

128. Silberman D.M., Wald M., Genaro A.M. Effects of chronic mild stress on lymphocyte proliferative response. Participation of serum thyroid hormones and corticosterone//Int. Immunopharmacol.- 2002.-Vol.2.- N4.- P.487-497

129. Simpkins J.W., Hodson C.A., Meites J. Differential effects of stress on release of thyroid-stimulating hormone in young and old male rats // Proc. Soc. Exp. Biol. Med.- 1978.- Vol.157.-P. 144-147.

130. Sower S.A., Freamat M., Kavanaugh S.I. The origins of the vertebrate hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) and hypothalamic-pituitaiy-thyroid (HPT) endocrine systems: new insights from lampreys // Gen. Comp. Endocrinol.-2009.- Vol.161.- N1.- P.20-29.

131. Swaab D.F., Bao A.M., Lucassen P.J. The stress system in the human brain in depression and neurodegeneration // Aging Res. Rev.- 2005.- Vol.4.- N2.- P. 141194.

132. Szarek E., Farrand K., McMillen I.C., Young I.R., Houghton D., Schwartz J.

133. Hypothalamic input is required for development of normal numbers ofthyrotrophs and gonadotrophs, but not other anterior pituitary cells in late gestation sheep // J. Physiol.- 2008.- Vol.586.- N4.- P. 1185-1194.

134. Thompson C.C. Thyroid hormone-responsive genes in developing cerebellum include a novel synaptotagmin and a hairless homolog // J. Neurosci.- 1996.- Vol. 16.- N24.- P.7832-7840.

135. Tichomirowa M.A., Keck M.E., Schneider H.J., Paez-Pereda M., Renner U., Holsboer F., Stalla G.K. Endocrine disturbances in depression // J. Endocrinol.Invest.- 2005.- Vol.28.- P.89-99.

136. Tohei A., Watanabe G., Taya K. Hypersecretion of corticotrophin-releasing hormone and arginine vasopressin in hypothyroid male rats as estimated with push-pull perfusion // J. Endocrinol.- 1998.- Vol.156.- P.395-400.

137. Tsigos C., Chrousos G.P. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis, neuroendocrine factors and stress // J. Psychosom. Res.- 2002.- Vol.53.- P.865-871.

138. Tsujio M., Watahiki Y. Yoshioka K, Mutoh K. Morphology of thyroid follicular cells of methimazole-treated rats // Anat. Histol. Embryol.- 2007.-Vol.36.- N4.- P.290-294.

139. Vassart G., Dumont J.E. The thyrotropin receptor and the regulation of thyrocyte function and growth // Endocr. Rev.- 1992.- Vol.13.- P.596-611.

140. Viau V., Meaney M.J. Variations in the hypothalamic-pituitary-adrenal response to stress during estrous cycle in the rat // Endocrinology.- 1991.- Vol. 129.-P.2503-2511.

141. Watanobe H., Takebe K. Role of postnatal gonadal function in the determination of thyrotropin (TSH) releasing hormone-induced TSH response in adult male and female rats // Endocrinology.- 1987. Vol.120.-P.1711-1718.

142. Watson S., Gallagher P., Del-Estal D., Hearn A., Ferrier I.N., Young A.H. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in patients with chronic depression //Psychol. Med.- 2002.- Vol.32.- P.1021-1028.

143. Weintraub B.D. Molecular Endocrinology: Basic Concepts and Clinical Correlations.N.Y., Raven Press, P. 1-11.

144. Welberg L., Thrivik'raman K.V., Plotsky P.M. Combined pre- and postnatal environmental enrichment programs the HP A axis differentially in male and female rats // Psychoneuroendocrinology.- 2006.- Vol.31.- N5.- P.553-564.

145. Willner P. Chronic mild stress (CMS) revisited: consistency and behavioural-neurobiological concordance in the effects of CMS // Neuropsychobiology.-2005.-Vol.52.-P.90-110.

146. Xiao Q., Nikodem V.M. Apoptosis in the developing cerebellum of the thyroid hormone deficient rat // Front. Biosci. 1998.- Vol.3.- a52-a57.

147. Yoshida C., Ishikawa T., Michiue T., Zhao D., Komatsu A., Quan L., Maeda H. Immunohistochemical distribution of chromogranin A in medicolegal autopsy materials // Leg. Med. (Tokyo).- 2009.- Suppl 1.- S231-233.

148. Young E.A., Altemus M., Lopez J.F., Kocsis J.H., Schatzberg A.F., DeBattista C. et al. HPA axis activation in major depression and response tofluoxetine: a pilot study // Psychoneuroendocrinology.- 2004.- Vol.29.-P.1198—

149. Zaki A., Chaoui A.A., Talibi A., Derouiche A.F., Aboussaouira T., Zarrouck K., Chait A., Himmi T. Impact of nitrate intake in drinking water on the thyroid gland activity in male rat // Toxicol. Letters.- 2004.- Vol.147.- P.27-33.

150. Zhu X.G., Hanover J.A., Hager G.L., Cheng S.Y. Hormone-induced translocation of thyroid hormone receptors in living cells visualized using a receptor green fluorescent protein chimera. J. Biol. Chem. 1998,- Vol.273.- N42.-P.27058-27063.

151. Zirkin B.R., SantuIIi R., Strandberg J.D., Wright W.W., Ewing L.L.

152. Testicular steroidogenesis in the aging brown Norway rat // J.Androl.-1993.-Vol.14.-N2.-P.l 18-123.