Миастения: варианты клинического течения, дифференцированное лечение и качество жизни пациентов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Смолин, Александр Иванович

• Смолин, Александр Иванович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Смолин, Александр Иванович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ МИАСТЕНИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Миастения: вопросы этиологии и патогенеза

1.1.1. Связь миастении с патологией тимуса

1.1.2. Связь миастении с другими заболеваниями

1.2. Клиническая характеристика миастении

1.3. Диагностика миастении

1.4. Лечение миастении

1.4.1. Медикаментозная терапия

1.4.2. Хирургический метод лечения (тимэктомия)

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика исследованных лиц

2.2. Методы диагностики

2.2.1. Клинико-неврологический метод

2.2.2. Фармакологические методы

2.2.3. Электронейромиографический метод

2.2.4. Лучевые методы исследования

2.2.5. Методика оценки качества жизни 8Р-36

2.2.6. Психологические методы

2.2.7. Методика оценки когнитивного статуса

2.2.8. Методика статистической обработки результатов исследования

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ МИАСТЕНИИ

ГЛАВА 4. КОМПЛЕКСНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ВАРИАНТОВ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ МИАСТЕНИИ

4.1. Факторы, определяющие особенности клинического течения миастении

4.2. Особенности вариантов клинического дебюта миастении

4.3. Оценка течения различных вариантов миастении в зависимости от клинической формы заболевания

4.4. Клинические примеры

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

МИАСТЕНИЕЙ

ГЛАВА 6. КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ МИАСТЕНИЕЙ

6.1. Оценка показателей качества жизни у больных миастенией

6.2. Влияние клинических факторов на качество жизни больных миастенией

6.3. Изменение показателей качества жизни в зависимости от тяжести заболевания

6.4. Зависимость показателей качества жизни от формы заболевания

6.5. Влияние характера течения заболевания на качество жизни больных89

6.6. Влияние длительности заболевания на качество жизни больных миастенией

6.7. Зависимость показателей качества жизни от возраста дебюта заболевания

6.8. Влияние социального статуса больных миастенией на качество жизни

ГЛАВА 7. ОСОБЕННОСТИ ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ БОЛЬНЫХ МИАСТЕНИЕЙ

7.1. Оценка эмоциональных нарушений у больных миастенией

7.2. Оценка когнитивного статуса у больных миастенией

7.3. Влияние уровня депрессии на выраженность астении, тревоги, когнитивных нарушений и качества жизни пациентов

после тимэктомии

ГЛАВА 8. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

Перспективы дальнейшей разработки темы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Миастения: варианты клинического течения, дифференцированное лечение и качество жизни пациентов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Миастения - это тяжелое хроническое нервно-мышечное аутоиммунное заболевание, главной клинической особенностью которого является слабость и патологическая мышечная утомляемость различных мышечных групп, включая глазные, бульбарные и мышцы конечностей [50]. При миастении вырабатываются антитела (АТ) к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам (АХР) постсинапти-ческой мембраны мышц, вследствие чего нарушается прохождение импульса от нервной к мышечной клетке [132].

Актуальность проблемы определяется тенденцией к увеличению распространенности миастении в последние годы: если в 60-е годы XX столетия она составляла 0,5-5 случаев на 100000 населения, то в настоящее время она достигла 10-24 на 100000 [30, 31]. Заболевание быстро приводит к нарушению трудоспособности и к инвалидизации, снижению качества жизни больных, что обусловливает высокую медицинскую и социальную значимость проблемы. В настоящее время одно из ведущих мест в комплексном лечении больных миастенией занимает тимэктомия. В литературе, посвященной проблеме лечения миастении, вопросы прогнозирования течения болезни после оперативного лечения обсуждены в единичных работах и далеки от окончательного решения [68, 42].

Среди большого числа аутоиммунных болезней миастения занимает особое место, так как ее патогенетические механизмы очень тесно связаны с патологическими изменениями в вилочковой железе, удаление которой дает высокий показатель положительных результатов лечения [104].

Течение заболевания сопровождается выраженной лабильностью клиники, нередко с нарушением витальных функций, в связи с этим возникают проблемы подбора адекватных методов лечения миастении [30, 31]. Решающее значение в оценке эффективности тимэктомии и определении ее места в комплексном лечении приобретает изучение отдаленных результатов проведенной операции. Про-

гнозируя исход операции, необходимо учитывать как возможность регресса миа-стенических расстройств, так и изменение показателей качества жизни. Сложность патогенеза заболевания обусловливает многогранность оценки состояния пациентов после операции. В связи с этим объективная оценка результатов операции и определение факторов, влияющих на эффективность лечения во всех отношениях, представляют несомненный интерес.

Таким образом, имеется необходимость изучения особенностей клинических проявлений, диагностики и тактики ведения больных миастенией при консервативном лечении и в послеоперационном периоде после тимэктомии.

Степень разработанности темы исследования

В последние годы достигнуты существенные успехи в понимании этиопато-генеза заболевания, расширились диагностические и лечебные возможности заболевания. В то же время до настоящего времени течение миастении остается трудно прогнозируемым, а в медицинской литературе имеются лишь единичные исследования, касающиеся вопросов прогнозирования заболевания [88].

До настоящего времени накоплено недостаточно опыта коррекции состояния больных миастенией, которым проводилось удаление вилочковой железы. Представление о ремиссии после тимэктомии многими авторами интерпретируется весьма произвольно: то, что одними специалистами рассматривается как отсутствие эффекта, у других фигурирует как несомненное улучшение. Поэтому исследование особенностей клинического течения миастении, параметров качества жизни и психоэмоциональных нарушений больных миастенией имеет интерес для понимания закономерностей улучшения состояния пациентов и проведения лечебных мероприятий, наиболее оптимальных для каждого варианта течения заболевания.

Цель исследования - изучить варианты клинического течения миастении, оценить результаты дифференцированного лечения и качество жизни больных в отдаленном периоде заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинических проявлений генерализованной и локальных форм миастении, выделить варианты клинического течения миастении, определить факторы, влияющие на их развитие.

2. Оценить результаты хирургического и консервативного методов лечения миастении в отдаленном периоде.

3. Оценить качество жизни больных миастенией.

4. Изучить когнитивный и эмоциональный статус больных миастенией.

Научная новизна

Впервые проведен сравнительный анализ клинического течения генерализованной миастении у больных, перенесших тимэктомию и пролеченных консервативными методами без проведения операции. Установлено благоприятное клиническое течение заболевания, улучшение качества жизни и эмоционального статуса у больных миастенией, перенесших тимэктомию. Предложен дифференцированный подход при выборе консервативного или хирургического лечения при миастении.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Изучено качество жизни больных миастенией в отдаленном периоде после тимэктомии. Выявлена необходимость и предложены методы коррекции эмоционального и когнитивного статусов с целью повышения качества жизни больных миастенией. Материалы исследования могут быть использованы как рекомендации по ведению больных миастенией. Предложенные диагностические алгоритмы не требуют дорогостоящего оборудования и специального обучения кадров, что повышает доступность специализированной помощи больным миастенией. Основные положения работы, учебное пособие используются в педагогической и научной практике на кафедре нервных болезней ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России. Результаты исследования внедрены в работу ОГБУЗ ИГКБ №3 Министерства здравоохранения Иркутской области, неврологического отделения клиник ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России.

Методология и методы исследования

Работа относится к открытому однофазному проспективному и частично ретроспективному клиническому исследованию, проведенному в период с 2012 по 2015 годы. Объект исследования - качество жизни больных миастенией, а также двигательные и тревожно-депрессивные расстройства у исследованной группы больных. Единицы наблюдения - больные миастенией, в отдаленном периоде после тимэктомии, больные миастенией, пролеченные консервативными методами, учетные первичные медицинские документы. Применялись общенаучный метод (сравнительно-сопоставительный), а также частнонаучные (клинический, инструментальный, статистический) методы. Диссертационное исследование проводилось в несколько этапов. На первом этапе анализировались различные литературные данные, посвященные изучаемой проблеме. За весь период работы изучено 153 источника. Второй этап исследования включал обследование 103 больных миастенией. На третьем этапе произведен статистический анализ данных исследования.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клиническое течение миастении характеризуется различными типами течения. К благоприятному относятся ремиттирующий и стационарный варианты течения, к неблагоприятному - прогрессирующий и злокачественный.

2. Выбор хирургического и/или консервативного методов лечения зависит от формы миастении.

3. Качество жизни является важнейшим показателем состояния больных миастенией. Показатели качества жизни у больных миастенией, наряду с клинической картиной заболевания, являются критерием эффективности хирургического лечения.

4. Эмоциональные, астенические и когнитивные нарушения, часто встречающиеся при миастении, оказывают значительное влияние на клиническую картину заболевания и являются важнейшими составляющими качества жизни в отдаленном периоде после тимэктомии.

Степень достоверности и апробация результатов

О достоверности результатов исследования свидетельствуют достаточный объем выборки, адекватные методы статистической обработки результатов исследования, использование лицензионных программ IBM SPSS Statistics 22.0 и Microsoft Excel. Протокол исследования одобрен Этическим комитетом ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России от «16» октября 2012 года. Основные положения диссертации обсуждены и доложены на 77-й итоговой научно-практической конференции СНО им. И. И. Мечникова (Иркутск, 2010), межрегиональной юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы неврологии в XXI веке» (Иркутск, 2012), заседании Ассоциации неврологов Иркутской области (Иркутск, 2012), IV съезде хирургов Сибири и Дальнего Востока (Якутск, 2012), Сибирской конференции по нейронаукам с международным участием (Иркутск, 2013), III Международном конгрессе по неврологии ней-роэпидемиологии (Абу-Даби, ОАЭ, 2013), 81-ой всероссийской Байкальской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицины» (Иркутск, 2014), всероссийской юбилейной научно-методической конференции с международным участием «Инновационные технологии в фармации» (Иркутск, 2014), 66 ежегодном съезде Американской академии неврологии (Вашингтон, США, 2015).

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 4 статьи в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации для опубликования основных результатов диссертаций на соискание ученых степеней кандидата и доктора наук, 1 учебное пособие, 1 монография.

Объем и структура диссертации

Общий объем диссертации составляет 127 страниц машинописного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, 5 глав с изложением собственных результатов исследования, главы с обсуждением полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 29 таблицами и

8 рисунками. Список литературы включает 153 наименования, из них 47 отечественных и 106 зарубежных источников.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ МИАСТЕНИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Миастения: вопросы этиологии и патогенеза

Миастению рассматривают как аутоиммунное заболевание, обусловленное образованием аутоантител к различным антигенным мишеням периферического нейромышечного аппарата [7, 14, 30]. При миастении антитела и аутореактивные Т-клетки поражают антигенные мишени полипептидной природы, расположенные на постсинаптической мембране и в мышечной клетке [69]. К этим мишеням относятся: мышечный ацетилхолиновый рецептор (АХР), мышечно-специфическая тирозинкиназа (МиБК), рианодиновый рецептор (ЯуЯ), титин-протеин, некоторые цитокины, ганглиозиды миелина нервной ткани и другие белковые структуры [30]. АХР - основная мишень аутоимунного процесса при миастении [120]. Он состоит из 5 субъединиц. Все субъединицы мышечного АХР гликозилированы. В зависимости от стадии развития в онтогенезе выделяют 2 варианта АХР: эмбриональный и взрослый, которые отличаются содержанием различных субъединиц [152]. При разных формах миастении связывание с аутоанти-телами происходит на различных участках субъединиц [74]. На основании этих данных разработаны иммунологические методы дифференциальной диагностики глазной формы миастении и эндокринной офтальмопатии [30, 31, 80, 122]. Также это позволило прогнозировать генерализацию патологического процесса. Антитела к АХР постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса выявляются примерно у 80-85% больных миастенией [5, 22, 35, 46].

Мышечно-специфическая тирозинкиназа - мембранная белковая молекула, формирующая кластеры АХР на постсинаптической мембране и активирующая каскад сигналов, ответственных за формирование нервно-мышечного соединения [30, 55, 68]. Формирование кластеров АХР происходит при участии агрина и рап-сина. Агрин синтезируется мотонейронами и транспортируется в синаптическую щель. Далее агрин взаимодействует с Ми8К-постсинаптическим мембранным

компонентом, который фосфорилирует связанные с рапсином субъединицы АХР. Агрин, мышечно-специфическая тирозинкиназа и рапсин сконцентрированы в нервно-мышечном соединении [56, 65, 73, 79, 92, 142, 145].

Рианодиновые рецепторы (ЯуЯ) - это рецепторы кальций-высвобождающих каналов саркоплазматического ретикулума. Они относятся к трансмембранным белкам. Появление у больных миастенией с тимомой антител к ЯуЯ рассматривается рядом авторов как признак злокачественного течения заболевания, их уровень коррелирует с тяжестью патологического процесса и летальностью [30, 107, 116].

Титин - это белок цитоскелета поперечнополосатых мышц. Он составляет около 10% мышечной массы [5] и выполняет 2 основные функции: управляет расположением саркомера и обеспечивает его эластичность. Антитела к титину обладают способностью активировать белки системы комплемента. При миастении с тимомой антитела к титину обнаружены в сыворотках крови 80-90% больных, а антитела к ЯуЯ - в 50-60% случаев [99].

В то же время антитела к титину выявляются у 90% у больных с поздним началом миастении и у наиболее тяжелых больных с ранним началом [4, 5].

Для формирования нервно-мышечного синапса необходима целостность всех компонентов периферического нейромышечного аппарата. Поражение описанных выше и некоторых других антигенных мишеней приводит к нарушению нервно-мышечной передачи, проявляющейся мышечной слабостью и патологической утомляемостью. Перенос импульса от нерва к мышце происходит в нервно-мышечном синапсе. Потенциал действия, дошедший до нервного окончания, приводит к высвобождению в синаптическую щель кванта ацетилхолина, который содержится в везикулах нервных окончаний. На постсинаптической мембране молекулы ацетилхолина взаимодействуют с ацетилхолиновыми рецепторами, что приводит к временному открытию катионных каналов рецепторов и генерированию потенциала концевой пластинки. Когда он достигает критической величины, возникает потенциал действия, который распространяется вдоль мышечного волокна по поперечной тубулярной системе, вызывая высвобождение кальция в

саркоплазму, взаимодействие актина и миозина и, вследствие этого, мышечное сокращение. При миастении количество АХР значительно снижено. Расстояние между нервным окончанием и постсинаптической мембраной увеличено, а складки постсинаптической мембраны, которые содержат рецепторы, оказываются более широкими, но менее глубокими, чем в норме [85, 118]. Снижение числа АХР ведет к уменьшению потенциала концевой пластинки, поэтому в вовлеченных мышцах не генерируется потенциал действия. Если нарушается передача импульсов достаточно большой части мышечных волоки, развивается клинически выраженная мышечная слабость. При повторном сокращении нарушение передачи распространяется на все большее количество синапсов, и сила мышцы прогрессивно уменьшается [31].

Сопоставление уровня антител к титину с выраженностью двигательных расстройств выявило их прямую корреляцию [36]. Изменения тимуса, обусловливающие секрецию антител к АХР (тимома, гиперплазия) встречаются у 75% больных генерализованной миастенией [105, 130]. Идет поиск зависимости тяжести миастении от уровня антител в крови больных и корреляции между уровнем антител и выраженностью двигательных расстройств. Ряд авторов отмечают зависимость степени выраженности клинических проявлений миастении и уровня антител к титину, и отмечают достоверную прямую корреляцию между уровнем антител к титину и выраженностью клинических проявлений [27, 29]. В ряде исследований эта закономерность не прослеживается [5]. Прогностических тестов предстоящего лечения, в том числе и возможного оперативного лечения, в настоящее время нет, тем не менее, ведутся поиски методов оценки перспективности патогенетической терапии (в том числе возможного их применения для предоперационного прогноза) у больных ГМ в разных ситуациях [34, 87], в частности на основе определения уровня антититиновых антител. Эти тесты позволили также выявить клиническое сходство ГМ с поздним началом и ГМ в сочетании с ти-момой. Сопоставление уровня антител к титину и степени выраженности клинических проявлений ГМ с поздним началом и ГМ в сочетании с тимомой позволяет выявить прямую корреляцию между ними [25, 37].

1.1.1. Связь миастении с патологией тимуса

В литературе представлены данные, посвященные изучению патогенезу миастении. [12, 21]. Большинством авторов получены данные, согласно которым патологию ВЖ обнаруживают у 70-90% больных миастенией. Гистологические изменения тимуса при миастении представлены гиперплазией, атрофией или наличием опухоли - тимомы [2].

Часть иммуноглобулинов, синтезированных плазматическими клетками, -это аутоантитела к АХР, а в составе лимфоидных фолликулов имеются сенсибилизированные к АХР ауто-Т-хелперы и В-лимфоциты. Учитывая гетерогенность миастении, выделяют две формы патологии тимуса: гиперплазия с гиперпродукцией тимических гормонов и атрофия паренхимы со снижением продукции тими-ческих гормонов. В зависимости от этого оцениваются результаты оперативного лечения [123, 148].

При миастении гиперплазия тимуса встречается у 17,6%, гипоплазия - у 19,6%, тимус не изменен - у 5,9%, тимома - у 56,9% больных. Связь миастении с гиперплазией и опухолями ВЖ отмечается в 75% случаев, при этом чаще обнаруживают гиперплазию, реже (15%) - тимому. При генерализованной миастении у 7,1-56% больных встречаются опухолевые поражения тимуса [12].

Нормальная ВЖ взрослых людей состоит из лимфоидной и соединительной ткани, эпителиальных и миодных клеток [11]. Со временем ВЖ подвергается возрастной инволюции, под которой подразумевают уменьшение массы и объема паренхимы органа и снижение продукции гормонов и Т-лимфоцитов [4]. Точкой отсчета начала физиологической инволюции ВЖ разные авторы считают по-разному. Ряд авторов считают, что он начинается уже с первого года жизни [4], некоторые - к пубертатному периоду, большинство относят начало инволюции к 25-летнему возрасту [57]. По данным Р. Б^оЫ и соавторов (2008), общий объем ВЖ, включая жировую клетчатку в пределах ее капсулы, у здоровых людей не меняется на протяжении всей жизни, но инволюция паренхимы происходит за счет мозгового вещества, коры ВЖ и внутридольковых периваскулярных про-

странств путем замещения их соединительной тканью и жировой клетчаткой [134]. По данным тех же авторов, атрофия паренхимы идет со скоростью 1,5% в год. Расчет показал, что полная инволюция паренхимы ВЖ должна наступить примерно в возрасте 120 лет [4]. Среди больных с тимомой 24-40% страдают миастенией [104].

При сочетании миастении и опухоли ВЖ преобладают формы с тяжелым течением миастении - до 71%, кризовое течение - у 9,3%, при этом у 63% из них требуется проведение искусственной вентиляции легких [57].

1.1.2. Связь миастении с другими заболеваниями

Некоторые авторы описали случаи сочетания миастении с тиреотоксикозом и зобом, которые встречаются у 3-5% больных с миастенией, а у 1% больных тиреотоксикозом может развиться миастения. Особенно часто миастения сочетается с патологией щитовидной железы [57, 153]. При миастении отмечают также нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунитета, которые могут сочетаться с аутоиммунным тиреоидитом, патологией надпочечников, сахарным диабетом 1 типа и др. [11, 71].

Высокая частота глазной миастении при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы обусловлена иммунологической перекрестной реакцией против эпитопов или антигенов, сходных для щитовидной железы и глазных мышц. Также имеет место генетическая взаимосвязь между миастенией и заболеваниями щитовидной железы: миастения, как и заболевания щитовидной железы, ассоциирует с НЬА-В8, БЯЗ и В\¥46 [59].

1.2. Клиническая характеристика миастении

Клинические проявления миастении разнообразны и зависят от формы заболевания и стадии ее течения (ремиссия или обострение). Основной клинический симптом при всех формах миастении — слабость и патологическая утомляе-

мость мышц, усиливающаяся на фоне физических нагрузок и уменьшающаяся после отдыха или приема АХЭП. Это так называемый клинический паттерн заболевания [6, 60, 136].

Мышечная слабость вариабельна, как по степени, так и по ее локализации

[11].

Клиническая картина миастении разнообразна и может включать в себя глазодвигательные, бульбарные нарушения, слабость жевательных, экстраокулярных, мимических, дыхательных мышц, слабость мышц шеи, туловища и конечностей. Распространенность патологического процесса на различные группы мышц может быть весьма вариабельной: от одностороннего птоза до вовлечения практически всех произвольных мышц.

Для миастении с ранним началом характерно частое вовлечение экстраокулярной (80%), мимической (92%) и бульбарной (65%) мускулатуры, относительно редкое поражение жевательных (40%) и дыхательных (20%) мышц, а также мышц шеи (30% случаев) [23]. У большинства больных выявляют слабость мышц туловища и конечностей, причём снижение силы в трёхглавой мышце выражено в большей степени (60%), чем в дельтовидной (35% случаев) [30]. У больных миастенией, сочетающейся с тимомой, и больных с поздним началом болезни без ти-момы значительно чаще поражаются бульбарная и жевательная мускулатура (80%) [138, 140], мышцы шеи (65%) и дельтовидная мышца (75% случаев) [30]. Для серонегативной миастении характерно относительно редкое вовлечение экстраокулярных (10%) и туловищных (35%) мышц, а также более частое поражение бульбарной (90%) и дыхательной (65% случаев) мускулатуры [30].

Заболевание чаще начинается с глазных симптомов (птоз, диплопия) [52]. Особенностью является динамичность симптомов: утром птоз может быть меньше, чем вечером, двоение меняется по выраженности [139]. Затем чаще присоединяется слабость проксимальных отделов мышц конечностей (трудно подняться по лестнице, подняться со стула, поднимать руки вверх) [31]. При этом на фоне физической нагрузки слабость отчётливо нарастает во всех группах мышц (после пробы с 10 приседаниями слабость увеличивается не только в мышцах ног, но и

рук, усиливается птоз). Могут присоединяться бульбарные нарушения (на фоне длительного разговора или во время приёма пищи голос приобретает гнусавый оттенок, появляется дизартрия, трудно выговаривать «Р», «Ш», «С». После отдыха эти явления проходят). Далее бульбарные нарушения могут стать более выраженными (появляется нарушение глотания, поперхивание, попадание жидкой пищи в нос).

Птоз у больных миастенией характеризуется асимметрией, может наблюдаться то с одной, то с другой стороны в разные периоды времени и сопровождаться ретракцией противоположного верхнего века, усиливается при фиксации взора и движениях глазными яблоками в стороны [53].

Глазодвигательные нарушения асимметричны, не укладываются в зону иннервации III, IV, VI пар черепно-мозговых нервов. Характерен так называемый мышечный нистагмоид - отклонение глазных яблок в крайних отведениях при фиксации взора с возвращением на место. Диплопия при миастении усиливается при зрительной и физической нагрузке, на ярком свету, во второй половине дня, более выражена при взгляде вдаль (два одинаковых предмета на улице, раздвоение дороги, ступенек, два телевизора, и т.д.) [30, 61].

Слабость жевательных мышц проявляется в виде утомления при жевании, иногда до отвисания нижней челюсти, больные во время еды поддерживают челюсть и помогают себе при жевании рукой. Мимическая слабость более выражена в верхней половине лица - круговых мышц глаз, усиливается при повторном зажмуривании, возможен лагофтальм. Отмечается также затруднение при надувании щек, улыбка «рычания», реже - «поперечная» улыбка вследствие слабости круговой мышцы рта [31].

Бульбарный синдром характеризуется нарушениями глотания (поперхивание, попадание жидкой пищи в носовые ходы), гнусавостью, дизартрией, реже -охриплостью голоса и очень редко нарушениями модуляции голоса, напоминающими заикание [147]. Эти нарушения могут достигать крайней степени выраженности - невозможность глотания и разговора, но встречаются также очень легкие формы бульбарного синдрома - дизартрия или гнусавость только при длительном

чтении вслух и глотание со вспомогательными движениями - второй глоток, наклон или поворот головы. Бульбарные нарушения также носят динамичный характер - усиливаются при речевой, общей физической нагрузке, во время еды (особенно при приеме горячей пищи, питья) [8, 14, 16, 30].

Слабость мышц конечностей может быть «изолированной» (т.е. без других симптомов миастении) - так называемая туловищно-конечностная форма, а также сочетаться со слабостью произвольной мускулатуры другой локализации [151]. Типичны для миастении слабость проксимальных мышц конечностей, преобладание слабости разгибателей над сгибателями (например, трехглавой над двуглавой мышцей плеча), усиление слабости при нагрузке (невозможность войти в транспорт после быстрой ходьбы или бега, падение при попытке пойти быстрее, подъеме по лестнице, при работе на приусадебном участке и т.п.), существенное уменьшение слабости утром и после отдыха. Наиболее поражаемые мышечные группы: дельтовидная мышца, трехглавая мышца плеча, подвздошно-поясничная мышца, но возможно также появление слабости после нагрузки (или усиление ее) в других мышечных группах: разгибателях кистей и стоп, реже - в двуглавых мышцах плеча, четырехглавых мышцах бедра, мелких мышцах кистей, то есть может поражаться практически вся произвольная мускулатура конечностей. Слабость мышц туловища и шеи чаще встречается у больных пожилого возраста и выражается в согнутой позе за счет слабости мышц спины, свисающей голове за счет слабости задней группы мышц шеи [63, 75]. Наличие слабости мышц шеи даже в отсутствие бульбарного синдрома должно насторожить врача, так как часто следом за этим симптомом развиваются бульбарные и дыхательные нарушения [14,31].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Смолин, Александр Иванович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдалова, О. В. Современные методы лучевой диагностики при поражении вилочковой железы у больных генерализованной миастенией / О. В. Абдалова, С. А. Кондрашин, П. С. Ветшев, Л. И. Ипполитов, А. С. Фатьянова // Радиология-Практика. - 2008. - № 3. - С. 4-15.

2. Бечик, С. Л. Осложнения у оперированных больных с генерализованной формой миастении /С. Л. Бечик // Первая междунар. конф. по то-рако-абдоминальной хирургии: Сборник тезисов. - 2008. - С. 263.

3. Бойко, В. В. Современные взгляды на диагностику и лечение миастении / В. В. Бойко, Н. П. Волошина, О. В. Егоркина // Нейро News. -2009. -№ 1.-С. 50-53.

4. Ветшев, П. С. Роль компьютерной томографии и сцинтиграфии в диагностике состояния вилочковой железы у больных генерализованной-миастенией / П. С. Ветшев, С. А. Кондрашин, О. В. Абдалова, Л. И.- Ипполитов, А. С. Фатьянова // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. - 2009. Т. 4, № 1. - С. 14-20.

5. Ветшев, П. С. Антитела к титину у больных миастенической и немиастенической тимомой / П. С. Ветшев, А. Г. Санадзе, Д. В. Сиднев, Л. И. Ипполитов, В. А. Животов, А. Ю. Аблицов // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2007. - № 6. - С. 53-56.

6. Галкина, О. И. Клинико-электрофизиологические и иммунологические особенности миастении, сочетающейся с тимомой // Автореф. канд мед. наук. М - 2006, - 20 с.

7. Гехт, Б. М. Роль антител к ацетилхолиновому рецептору в патогенезе миастении / Б. М. Гехт, В. Б. Ланцова, Е. К. Сепп // Неврологический журнал. - 2002. - Т. 8. - Приложение 1. - С. 35-37.

8. Гехт, Б. М. Миастения: диагностика и лечение / Б. М. Гехт, А. Г. Санадзе // Неврологический журнал. - 2003. - Т. 8, №1. - С. 8-12.

9. Дедаев, С. И. Значение антител к ацетилхолиновым рецепторам в оценке эффективности лечения больных миастенией / С. И. Дедаев // Диссертация канд. мед. наук. М., 2012.- 130 с.

10. Дедаев, С. И. Использование шкалы QMGS для количественной оценки тяжести двигательных расстройств у больных миастенией / С. И. Дедаев, А. Г. Санадзе, Д. В. Сиднев // Журн.неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012. - Т. 112, №7. - С. 32-35.

11. Дрозд, О. А. Эффективность озонотерапии и цитофлавина в комплексном лечении миастении / О. А. Дрозд, В. В. Ефремов, И. В. Дуда-рев // Журн. неврол. и психиат. - 2013. - №1. - С. 46-49.

12. Исмаилов, Д. А. Значение морфологической оценки тимуса, легких и эритроцитов при хирургическом лечении миастении / Д. А. Исмаилов, А. X. Бутаев, И. М. Байбеков // Первая междунар. конф. по торако-абдоминальной хирургии: Сборник тезисов. - М., 2008. - С. 286.

13. Касаткина, JI. Ф. Изменение потенциалов двигательных единиц скелетных мышц при миастении и ее сочетании с тимомой / JI. Ф. Касаткина, Б. М. Гехт, О. И. Галкина // Актуальные вопросы клинической транспортной медицины. - 2005. - Т. 13, №1 - С.460-475.

14. Кузин, М. И. Миастения / М. И. Кузин, Б. М. Гехт - М.: Медицина, 1996.-224 с.

15. Куприянова, Е. Д. Особенности анестезиологического пособия при миастении / Е. Д. Куприянова // Саратовский научно-медицинский журнал.-2011.-Т. 7, № 3. - С. 599-601.

16. Лайсек, Р. П. Миастения : пер. с англ. / Р. П. Лайсек, Р. Л. Барчи. - М.: Медицина, 1984. - 272 с.

17. Лебединский, К. М. Тимэктомия у больных с миастенией: выбор анестезиологической тактики / К. М. Лебединский // Лекции XI (XIII) симпозиума с международным участием по хирургической эндокринологии. -СПб., 2003. - Т. 2. - С. 147-157.

18. Лебединский, К. М. Тимэктомия у больных с миастенией: история анестезиологической тактики / К. М. Лебединский // «Вестник хирургии». - 2006. - Т. 165, №2.-С. 110-113.

19. Лихачев, С. А. Современный подход к лечению миастении гра-вис / С. А. Лихачев, А. В. Астапенко, С. Л. Куликова // Неврология и нейрохирургия. Восточная Европа. - 2012. -Т. 13, №1. - С. 4-11.

20. Малкина-Пых И.Г. Психосоматика: Справочник практического психолога / И. Г. Малкина-Пых. - М.: Изд-во Эксмо, 2005. - 992 с.

21. Мачаладзе, 3. О. Опухоли вилочковой железы / 3. О. Мачаладзе, М. И. Давыдов, Б. Е. Полоцкий, А. И. Карселадзе, Н. А. Савёлов, К. К. Лактионов, Б. Б. Ахмедов // «Вестник» РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2008. -Т. 19, № 1,-С. 47-58.

22. Мироненко, Т. В. К вопросу о патогенезе миастении (обзор литературы) / Т. В. Мироненко, Л. Н. Кузьмина // Международный неврологический журнал. - 2009. - Т. 29, №7. - С. 39-41.

23. Павлова, Е. М. Диагностика ранних дыхательных нарушений у больных миастенией / Е. М. Павлова, Н. И. Щербакова, В. А. Рудниченко, М. В. Лукьянов // Неврологический журнал. - 2013. Т. 18, № 1. - С. 14-21.

24. Порханов, В. А. Применение различных методов в дифференциальной диагностике гигантских опухолей средостения / В. А. Порханов, В. Б. Кононенко, А. Н. Любавин // Первая междунар. конф. по торакоабдоми-нальной хирургии: Сборник тезисов. - М., 2008. - С.304.

25. Романова, Т. В. Диагностическая и прогностическая значимость исследования надежности нервно-мышечной передачи при миастении / Т. В. Романова // Практическая медицина. 2013. - Т. 66, № 1. - с. 81-84.

26. Романова, Т. В. Пути оптимизации диагностической и лечебной помощи больным миастенией (анализ опыта работы регионального миасте-нического центра) / Т. В. Романова // Практическая медицина. - 2012. -Т.57, №2. - С 153-157.

27. Санадзе, А. Г. Титин, тимома и миастения / А. Г. Санадзе, Д. В. Сиднев, П. С. Ветшев, JI. И. Ипполитов // Нейроиммунология. - 2006. - Т.5, №4. - С. 23-26.

28. Санадзе, А. Г. Электрофизиологические особенности нарушений нервно-мышечной передачи у больных с различными клиническими формами патологии синаптического аппарата мышцы / А. Г. Санадзе // Ав-тореф. дис. д-ра мед.наук. - М., 2001. - 48 с.

29. Санадзе, А. Г., Антитела к ацетилхолиновому рецептору в диагностике миастении и других форм, связанных с патологией нервно-мышечной передачи / А. Г. Санадзе, Б. М. Гехт, Д. В. Сиднев, Н. Н. Хлебникова // Неврологический журнал. - 2003. - №8. - С. 19-21.

30. Санадзе, А. Г. Миастения // Неврология. Национальное руководство / Е. И. Гусев, А. Н. Коновалов, В. И. Скворцова, А. Б. Гехт. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1035 с.

31. Санадзе, А. Г. Миастения и миастенические синдромы / А. Г. Санадзе. - М.: Литтера, 2012.-255 с.

32. Седышев, Д.В. Особенности восстановительной терапии больных миастенией после тимэктомии / Д. В. Седышев // Автореф. дис. канд. мед.наук / Д.В. Седышев. - Н. Новгород, 2005. - 24 с.

33. Сепп Е.К., Ланцова В.Б. Миастения. Монография / Е. К. Сепп, В. Б. Ланцова. - М.:2008. - 111 с.

34. Сиднев, Д. В. Антитела к ацетилхолиновому рецептору у больных с различными клиническими формами миастении и миастеническим синдромом Ламберта-Итона / Д. В. Сиднев, М. Ю. Карганов, Н. И. Щербакова // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. - 2006. -Т. 106, №1. - С. 55-58.

35. Сиднев, Д. В. Антитела к ацетидхолиновому рецептору в оценке эффективности патогенетической терапии у больных с миастенией / Д. В. Сиднев, А. Г. Санадзе, С. И. Дедаев // Ж. неврол. и психиатр. - 2010. - Т. 110, № 11.-С. 37—40.

36. Сиднев, Д. В., Санадзе А.Г., Щербакова Н.И., Ветшев П.С., Кондратьев A.B. Антитела к титину в оценке эффективности тимэктомии у больных с генерализованной миастенией без тимомы / Д. В. Сиднев, А. Г. Санадзе, Н. И. Щербакова, П. С. Ветшев // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. - 2007. - № 4. - С. 48-50.

37. Сиднев, Д. В. Соотношение клинических, электромиографических и иммунологических характеристик у больных с различными формами миастении: автореф. докт. мед.наук / Д. В. Сиднев. - 2006. - 42 с.

38. Скворцов, М. Б. Итоги и клинические результаты использования тимэктомии при лечении миастении / М. Б. Скворцов, Н. В. Шинкарев // Сибирский медицинский журнал. Иркутск. - 2009. - № 5. - С. 61-72.

39. Скворцов, М. Б. Тимэктомия - обоснование и ее роль в лечении миастении / М. Б. Скворцов, Н. В. Шинкарев // Сибирский медицинский журнал. Иркутск. - 2009. - № 3. - С. 15-23.

40. Скворцов, М. Б. Хирургическое лечение миастении / М. Б. Скворцов, Н. В. Шинкарев, Е. С. Мошкова // Вестник общественной организации Ассоциации хирургов Иркутской области - Иркутск. - 2007. - С. 135-137.

41. Фатьянова, А. С. Отдаленные результаты хирургического лечения тимом у больных генерализованной миастенией / А. С. Фатьянова, С. С. Харнас, JI. И. Ипполитов // Первая междунар. конф. по торако-абдоминальной хирургии: Сборник тезисов. - М., 2008. - С. 322.

42. Хамитов A.A. Комплексная диагностика и хирургическое лечение генерализованной миастении: Автореф. дис. канд. мед.наук / Хамитов A.A.-Уфа., 2005.-23 с.

43. Харнас, С. С. Прогнозирование результатов хирургического лечения генерализованной миастении при опухолевом поражении вилочковой железы / С. С. Харнас, JI. И. Ипполитов, А. С. Фатьянова // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2009. - Т. 47, №7. - С. 47-54.

44. Ходос, X. Г. Нервные болезни: руководство для врачей / Х.Г. Ходос. - 5-е. изд., испр. и доп. - М.: Медицинское информационное агентство, 2013.-608 с.

45. Шевченко, Ю. Л. Сорокалетний опыт хирургического лечения генерализованной миастении / Ю. Л. Шевченко, П. С. Ветшев, Л. И. Ипполитов // Хирургия. - 2004. - №5. - С. 32-38.

46. Шевченко, Ю. Л. Антитела к ацетилхолиновому рецептору в оценке эффективности тимэктомии у больных с генерализованной миастенией / Ю. Л. Шевченко, П. С. Ветшев, А. Г. Санадзе, А. Ю. Аблицов, Д. В. Сиднев, С. И. Дедаев, Б. А. Магомедов // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова 2011. - Т. 6, № 4 - С. 15-19.

47. Щербакова, Н. И. Клинический случай миастенического криза: возможные механизмы развития, особенности клинического течения и тактика ведения / Н. И. Щербакова, Е. М. Павлова, А. Г. Санадзе // Неврологический журнал. - 2010. - Т. 15, №3,- С. 35-41.

48. Ahmed, S. An Update on Myasthenic Crisis / S. Ahmed, J. F. Kir-man, N. Janjua, A. Alkawi [et al.] // Curr. Treat. Options. Neurol. - 2005. - V. 7, №2-P. 129-141.

49. Ambrogi, V. Active ectopic thymus predicts poor outcome after thymectomy in class III myasthenia gravis / V. Ambrogi, T. S. // J Thorac Car-diovasc Surg. - 2012. - V. 143, № 3. - P. 601-606.

50. Barnett, C. A conceptual framework for evaluating impairments in myasthenia gravis / C. Barnett, V. Bril, M. Kapral, A. Kulkarni, A. M. Davis // P LoS One. - 2014. - V. 9, №.5. - P. 1-9.

51. Barohn, R. J. Reliability testing of the quantitative myasthenia gravis score / R. J. Barohn, D. Mclntire, L. Herbelin [et al.] // Ann. N.Y. Acad. Sci. -1998.-V. 841.- P. 769-772.

52. Benatar, M. A systematic review of diagnostic studies in myasthenia gravis / M. Benatar // Neuromuscul. Disord. - 2006. - V. 16, № 7. - P. 459^167.

53. Berrih-Aknin, S. Diagnostic and clinical classification of autoimmune myasthenia gravis / S. Berrih-Aknin, M. Frenkian-Cuvelier, B. Eymard // Journal of Autoimmunity. - 2014. - V. 48. - P. 143-148.

54. Blalock, A. The treatment of myasthenia gravis by removal of the thymus gland / A. Blalock, A. M. Harvery, F. F. Ford, J. Jr. Lilienthal // JAMA. -1941.-V. 117.-P. 1529-1533.

55. Caress, J. B. Anti-MuSK myasthenia gravis presenting with purely ocular findings / J. B. Caress, C. H. Hunt, S. D. Batish // Arch. Neurol. - 2005. -V.62, № 6 - P. 1002-1003.

56. Casasnovas, C. Musk-antibody positive myasthenia gravis presenting with isolated neck extensor weakness / C. Casasnovas, M. Povedano, S. Jauma S. [et al.] // Neuromuscul. Disord. - 2007. - V.40, № 2. - P.295-298.

57. Cavalcante P., Le Panse R., Berrih-Aknin S., Maggi L., Antozzi C., Baggi F., Bernasconi P., Mantegazza R. The thymus in myasthenia gravis: Site of "innate autoimmunity"? / P. Cavalcante, R. Le Panse, S. Berrih-Aknin, [et al.] // Muscle Nerve. - 2011. - V. 44, № 4. - P. 467-484.

58. Chan, K. H. Frequency of seronegativity in adult-acquired generalized myasthenia gravis / K. H. Chan, D. H. Lachance, C. M. Harper, V. A. Len-non//Muscle Nerve. - 2007. - V. 36.-P. 651-658.

59. Chhabra, S. Ocular myasthenia gravis in a setting of thyrotoxicosis / S. Chhabra, B. C. Pruthvi // Indian J. Endocr. Metab. - 2013. - V. 17, № 2. - P. 341-343.

60. Cleary, M. The pattern of extra-ocular muscle involvement in ocular myasthenia / M. Cleary, G. J. Williams, R. A. Metcalfe // Strabismus. - 2008. -V. 16, № l.-P. 11-18.

61. Diaz-Manera, J. Treatment strategies for myasthenia gravis / J. Diaz-Manera R. Rojas-Garcia, I. Ilia // Expert. Opin. Pharmacother. - 2009. - V. 8, № 10.-P. 1329-1342.

62. Drachman, D.B. High-dose therapy for autoimmune neurologic diseases / D. B. Drachman, R. A. Brodsky // Curr. Opin. Oncol. - 2005. - V. 7, № 2. - P.83-88.

63. Durand, F. Myasthenia in elderly patients: a series of 23 cases / F. Durand, J. P. Camdessanche, L. Jomir, J. C. Antoine, P. Cathebras // Rev. Med. Interne. - 2005. - V.26, № 12. - P.924-930.

64. Evoli, A. Paraneoplastic diseases associated with thymoma / A. Evo-li, G. M. Minicuci, R. Vitaliani, A. Battaglia [et al.] // J. Neurol. 2007. - V. 254, № 6. - P. 756-762.

65. Farrugia, M. E. Quantitative EMG of facial muscles in myasthenia patients with MuSK antibodies / M. E. Farrugia, R. P. Kennett, D. Hilton-Jones. J. Newsom-Davis, A. Vincent // Clin. Neurophysiol. - 2007. - V. 18, №. 2 - P. 269-277.

66. Gallego, J. Surgery of mediastinal tumors: 11-years experience / J. Gallego, J. Cruz, S. Mendes, J. Caldeira, A. Nobre, J. Cravino // Rev. Port. Cir. Cardiotorac. Vase. - 2005. - V. 2, №2. - P.73-78.

67. Garcia-Carrasco, M. Therapeutic options in autoimmune myasthenia gravis / M. Garcia-Carrasco, R. O. Escarcega, S. Fuentes-Alexandra, C. Riebe-ling, R. Cervera // Autoimmun. Rev. 2007. - V. 6. - P.373-378.

68. Gilhus, N. E. Myasthenia and the neuromuscular junction / N. E. Gilhus // Current Opinion in Neurology. - 2012. - V. 25, № 5. _ p. 523-529.

69. Gomez, A. M. Antibody effector mechanisms in myasthenia gravis pathogenesis at the neuromuscular junction / A. M. Gomez, J. Van Den Broeck, K. Vrolix [et al] // Autoimmunity. - 2010. - V. 43. - P. 353-370.

70. Grob, D. Lifetime course of myasthenia gravis / D. Grob, N. Brunner, T. Namba, M. Pagula // Muscle Nerve. - 2008. - V. 37, №2. - P. 141-149.

71. Gupta, S. K. Thyrotoxicosis with myasthenia gravis / S. K. Gupta [et al.] //JK. SCIENCE. - 2009. - V. 11, №1. - P. 55-56.

72. Hamilton, M. Assessment of anxiety states by rating / M. Hamilton // British Journal of Medical Psychology. - 1959. - V. 32. - P. 50-55.

73. Hatanaka, Y. Nonresponsiveness to anticholinesterase agents in patients with MuSK-antibody-positive MG / Y. Hatanaka, S. Hemmi, M. B. Morgan, M. L. Scheufele, G. C. Claussen [et al.] // Neurology. - 2005. - V. 65, № 9. -P. 1508-1509.

74. Heckmann, J. M. Myasthenia gravis in South Africans: Racial differences in clinical manifestations / J. M. Heckmann, E. P. Owen, F. Little // Neu-romuscul. Disord. - 2007. - V. 17, № 11. - P. 929-934.

75. Hellmann, M. A. Myasthenia gravis in the elderly / M. A. Hellmann, R. Mosberg-Galili, I. Steiner // Journal of the Neurological Sciences. - 2013. - V. 325.-P. 1-5.

76. Hetherington, K. A. Myasthenia gravis: myasthenia vs. cholinergic crisis / K. A. Hetherington, J. D. Losek // Pediatr. Emerg. Care. - 2005. - V. 21, №8.-P. 546-548.

77. Howard, J. F. Myasthenia Gravis: a manual for the health care provider. Professional Manual. - St. Paul: Myasthenia Gravis Foundation of America, 2008.-P. 138.

78. Huang, C. S. Factors influencing the outcome of transsternal thymectomy for myasthenia gravis / C. S. Huang, H. S. Hsu, B. S. Huang [et al.] //Acta Neurol. Scand. - 2005. - V. 112, №2.-P. 108-114.

79. Ilia I., Diaz-Manera J., Rojas-Garcia R. et al. Sustained response to rituximab in anti-AChR and anti-MuSK positive myasthenia gravis patients /1. Ilia, J. Diaz-Manera, R. Rojas-Garcia [ et al.] // J. Neuroimmunol. - 2008. - V. 201.-P. 90-94.

80. Iwase, T. Systemic effect of local and small-dose botulinumtoxin injection to unmask subclinical myasthenia gravis / T. Iwase, C. Iwase // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2006. - V. 244. - P. 415-416.

81. Jani-Acsadi, A. Myasthenic crisis: guidelines for prevention and treatment / A. Jani-Acsadi, R. P. Lisak // J. Neurol. Sci. - 2007. - V. 261. P. 127133.

82. Jolly, F. Myasthenia gravis pseudoparalytica / F. Jolly // Berlin Klin. Woch. - 1895. - V. 32, № i._p. l_7.

83. Kaplan, A. A. Therapeutic plasma exchange: A technical and operational review / A. A. Kaplan // J. Clin. Apher. - 2013. - V.28, №1. - P. 3-10.

84. Keynes, G. The results of thymectomy in myasthenia gravis / G. Keynes // Br. Med. J. - 1949. - V. 4628, №2 - P. 611-616.

85. Kondo, K. Myasthenia gravis appearing after thymectomy for thymoma / K. Kondo, Y. Monden // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2005. - V. 28. - P. 22-25.

86. Kulaksizoglu, I. B. Mood and anxiety disorders in patients with myasthenia gravis: aetiology, diagnosis and treatment /1. B. Kulaksizoglu // CNS Drugs. - 2007. - V. 21, №6 - P. 473-481.

87. Kulkantrakorn, K. Quality of life of myasthenia gravis patients / K. Kulkantrakorn, W. Jarungkiatkul // J. Med. Assoc. Thai. - 2010. - V. 93, №10. -P. 1167-1171.

88. Kumarand, V. Treatment of myasthenia gravis / V. Kumarand, H. J. Kaminski // Current Neurology and Neuroscience Reports. - 2011. - V. 11. - P. 89-96.

89. Lacomis, D. Myasthenic crisis / D. Lacomis // Neurocrit. Care. -2005. - V.3. - P. 189-194.

90. Lagueny, A. Cramp-fasciculation syndrome / A. Lagueny // Rev. Neurol. (Paris).-2005.-V. 161. - P. 1260-1266.

91. Lalive, P. H. Myasthenia gravis associated with HTLV-I infection and atypical brain lesions / P. H. Lalive, G. Allali, A. Truffert // Muscle Nerve. -2007.-V. 35.-P. 525-528.

92. Lee, J. Y. MuSK antibody-positive, seronegative myasthenia gravis in Korea / J. Y. Lee, J. J. Sung, J. Y. Cho [et al.] // J. Clin. Neurosci. 2006. - V. 13, №3-P. 353-355.

93. Leite, M. I. IgGl antibodies to acetylcholine receptors in seronegative myasthenia gravis / M. I. Leite, S. Jacob, S. Viegas [et al.] // Brain. - 2008. -V. 131.-P. 1940-1952.

94. Liabres, M. Dysphagia as the sole manifestation of myasthenia gravis. / M. Liabres, F. J. Molina-Martiex, F. J. Miralles // Neurol. Psychiatry. -2005.-V. 9, №76.-P. 1297-1300.

95. Lin, C. S. Myasthenia gravis with superimposed spinal cord injury: a case report / C. S. Lin, J. H. Wang [et al.] // J. Rehabil. Med. - 2008. - V. 40. - P. 684-686.

96. Luchanok, U. Ocular myasthenia: diagnostic and treatment recommendations and the evidence base / U. Luchanok, H. J. Kaminski // Curr. Opin. Neurol.-2008.-V. 21.-P. 8-15.

97. Mao, Z. F. Course and prognosis of myasthenia gravis: a systematic review / Z. F. Mao, X. A. M, C. Qin [et al] // Eur. J. Neurol. - 2010. - V. 17. - P. 913-921.

98. Mao, Z. F. Frequency of autoimmune diseases in myasthenia gravis: a systematic review / Z. F. Mao, L. X. Yang [et al.] // International Journal of Neuroscience. -2011. - V. 121, №3.-P. 121-129.

99. Marx, A. The different roles of the thymus in the pathogenesis of the various myasthenia gravis subtypes / A. Marx, F. Pfister, B. Schalke, G. Saruhan-Direskeneli [et al.] Autoimmun. Rev. - 2013. - V. 12, № 9. - P. 875-884.

100. Masuda, M., Utsugisawa, K., Suzuki, S. The MG-QOL15 Japanese version: validation and associations with clinical factors / M. Masuda, K. Utsugisawa, S. Suzuki // Muscle Nerve. - 2012. - V. 46. - P. 166-173.

101. Matsushita, T. Regulatory B cells inhibit EAE initiation in mice while other B cells promote disease progression / T. Matsushita [et al.] // J Clin. Invest. - 2008. - V. 118. - P. 3420-4330.

102. Meriggioli, M. N. Autoimmune myasthenia gravis: emerging clinical and biological heterogeneity / M. N. Meriggioli, D. B. Sanders // The Lancet Neurology. - 2009. - V. 8, №5. - P. 475^90.

103. Mineo, T. C. Outcomes after thymectomy in class I myasthenia gravis / T. C. Mineo//J Thorac Surg. 2013.-V. 145, № l.-P. 1319-1324.

104. Mitsui, T. FK 506 attenuates thymic output in patients with MG / Mitsui, T. [etal.] //Arch Med Sci. -2013. - V. 9, №6. - P. 1090-1096.

105. Newsom-Davis, J. Status of the thymectomy trial for nonthymomat-ous myasthenia gravis patients receiving prednisone / J. Newsom-Davis [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2008. - V. 1132. - P. 344-347.

106. Niks, E. H. Epidemiology of myasthenia gravis with anti-muscle specific kinase antibodies in the Netherlands / E. H. Niks, J. B. Kuks, J. J. Ver-schuuren // J Neurol Neurosurg. - 2007. - V. 78. - P. 417-418.

107. Niks, E. H. Strong association of MuSK antibody-positive myasthenia gravis / E. H. Niks [et al.] // Neurology. - 2006. - V. 66. - P. 1772-1774.

108. Okumura, M. Biological implications of thymectomy for myasthenia gravis / M. Okumura [et al.] // Surg Today. 2010. - V. 40. - P. 102-107.

109. Oosterhuis, H. J. Myasthenia gravis; clinical aspects, pathophysiology and treatment. / H. J. Oosterhuis // Ned. Tijdschr. Geneeskd. - 1983. V. 127, №39.-P. 1765-1771.

110. Osserman, K. E. Myasthenia gravis / K. E. Osserman // New York: Grune & Stratton. - 1958. - P. 80.

111. Pacheco, O. A. Thymectomy in myasthenia gravis: Comparison of outcome in Santiago, Cuba and Nottingham, UK / O. A. Pacheco, D. G. Vidal [et al.] // J. Neurol. - 2005. - V. 252. - P. 1262-1266.

112. Penisson-Besnier, I. Treatment of autoimmune myasthenia / I. Pe-nisson-Besnier // Rev Neurol (Paris). - 2010. - V. 166, №4. - P.400^05.

113. Ponseti, J. M. Long-term results of tacrolimus in cyclosporine and prednisone dependent myasthenia gravis / J. M. Ponseti, J. Azem, J. M. Fort [et al.] //Neurology.-2005.-V. 64.-P. 1641-1643.

114. Psaridi-Linardaki, L. Specific immunoadsorption of the antibodies from myasthenic patients using the extracellular domain of the human muscle

AChR alpha-subunit / L. Psaridi-Linardaki [et al.] // Neuroimmunol. - 2005. -V. 159, № l.-P. 183-191.

115. Qiu, L. Study of incidence and correlation factors of depression, anxiety and insomnia in patients with myasthenia gravis / L. Qiu // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2010. - V. 90, № 45. - P. 3176-3179.

116. Rena, O. World Health Organization histologic classification: an independent prognostic factor in resected thymomas / O. Rena, E. Papalia, G. Mag-gi [et al.] // Lung Cancer. - 2005. - V. 50. - P. 59-66.

117. Resatoglu, A. G. Autoimmune myasthenia gravis after coronary artery bypass surgery / A. G. Resatoglu, M. Tok, M. Yemisci, N. Yener, A. Yener // Ann Thorac Surg. - 2006. - V. 81. - P.725-726.

118. Romi, F. Striational antibodies in myasthenia gravis: reactivity and possible clinical significance / F. Romi, G. O. Skeie, N. E. Gilhus, J. A. Aarli // Arch Neurol. - 2005. - V. 62. - P. 442-446.

119. Sakaguchi, H. Myasthenic crisis patients who require intensive care unit management / H. Sakaguchi, S. Yamashita, T. Hirano, M. Nakajima, E. Ki-mura, Y. Maeda, M. Uchino // Muscle Nerve. 2012. - V. 46, № 3. - P. 440^42.

120. Sanders, D. B. Electrophysiologic tests of neuromuscular transmission / D. B. Sanders // Suppl Clin Neurophysiol. - 2004. - V. 57. - P. 167-169.

121. Sanders, D. B. Long-term results of tacrolimus in cyclosporine- and prednisone dependent myasthenia gravis / D. B. Sanders, J. A. Aarli [et al.] // Neurology. 2006. - V.66, № 6. - P. 954-955.

122. Scherer, K. Does this patient have myasthenia gravis? / K. Scherer, R. Bedlack, D. Simel // JAMA. 2005. - V. 293. - P. 1906-1914.

123. Sehbai, A. S. Thymic hyperplasia after adjuvant chemotherapy in breast cancer / A. S. Sehbai, R. J. Tallaksen, J. Bennett, J. Abraham //J Thorac Imaging. - 2006. - V. 211, № 1 - P.43-46.

124. Seneviratne, J. Noninvasive ventilation in myasthenic crisis / J. Se-neviratne, J. Mandrekar, E. F. Wijdicks, A. A. Rabinstein // Arch Neurol. - 2008. -V. 65. - P.54-58.

125. Shahrizaila, N. Thymectomy in myasthenia gravis: comparison of outcome in Santiago, Cuba and Nottingham, UK / N. Shahrizaila, O. A. Pacheco // J. Neurol. - 2005. - V. 252. - P. 1262-1266.

126. Sheng, J. R. Regulatory T cells induced by GM-CSF suppress on going experimental myasthenia / J. R. Sheng, L. Li, B. B. Ganesh, B.S. Prabha-kar, M.N. Meriggioli // Clin Immunol. - 2008. - V. 128. - P. 172-180.

127. Shukla, G. Abnormal sympathetic hyper-reactivity in patients with myasthenia gravis: A prospective study / G. Shukla, S. Gupta, V. Goyal // Clinical Neurology and Neurosurgery. -2013.-V. 115 - P. 179-186.

128. Sitek, E. J. Neuropsychological assessment in myasthenia gravis / E. J. Sitek, M. M. Bilinska, D. Wieczorek, W.M. Nyka // Neurol Sci. - 2009. - V. 30, № 1.-P. 9-14.

129. Smets, E. Application of the multidimensional fatigue inventory (MFI-20) in cancer patients receiving radiotherapy / E. Smets, B. Garsen // Br J Cancer. - 1996. - V. 73, № 2. - P. 241-245.

130. Sonnet, J. R. Thymectomy for nonthymomatous myasthenia gravis. A critical review / J. R. Sonnet, A. Jaretzki // Ann NY Acad Sci. - 2008 - V. 1132.-P.315-328.

131. Spencer, M. P. The Mini-Mental State Examination / M. P. Spencer, M. F. Folstein // Innovations in Clin Practice. - 1985. - V.4, №1. - P. 305-310.

132. Spillane, J. Myasthenia gravis / J. Spillane, E. Higham, D.M. Kull-mann // Praxis. - 2013. - V. 102, № 10. - P. 603-606.

133. Stieglbauer, K. Rituximab for myasthenia gravis: three case reports and review of the literature / K. Stieglbauer, R. Topakian, V. Schaffer, F.T. Aichner // J Neurol Sci. - 2009. - V. 280. - P. 120-122.

134. Strobl, P. The ageing and myasthenic thymus: a morphometric study validating a standard procedure in the histological workup of thymic specimens / P. Strobl [et al.] // J Neuroimmunol. - 2008. - V. 201, № 2. - P. 64-73.

135. Sugawara, M. Treatment of myasthenia gravis efficacy of thymectomy and immunosupressants / M. Sugawara, C. Wada, I. Toyoshima // Neurol. Ther. - 2008. - V. 25. - P. 463-469.

136. Suzuki, S. Overlooked non-motor symptoms in myasthenia gravis / S. Suzuki [et al.] //J Neurol Neurosurg Psychiatr. - 2013. - V. 84. - P. 989-994.

137. Suzuki, Y. Factors associated with depressive state in patients with myasthenia gravis: A multicentre cross-sectional study / Y. Suzuki, K. Utsugisa-wa, S. Suzuki [et al.] // BMJ Open. - 2011. - V. 1, № 2. - P. 1-6.

138. Tada, M. Long-term therapeutic efficacy and safety of lowdose tacrolimus (FK506) for myasthenia gravis / M. Tada // J. Neurol. Sci. - 2006. - V. 247.-P. 17-20.

139. Trouth, A. J. Myasthenia gravis: a review / A. J. Trouth, A. Dabi, N. Solieman, M. Kurukumbi, J. Kalyanam // Autoimmune Dis. - 2012. - V.10, № 1. - P. 874-680.

140. Tsai, Y. G. Thymoma and hypogammaglobulinemia (Good's syndrome): a case report / Y.G. Tsai, J.H. Lai, S.Y. Kuo, H.C. Chen, D.M. Chang // J Microbiol Immunol Infect. - 2005. - V. 38, № 3. - P. 218-220.

141. Tseng, Y. L. Myasthenia gravis developed 30 months after resection of recurrent thymoma / Y. L. Tseng, J. M. Chang, I. L. Shu, M. H. Wu // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2006. - V. 29, №2. - P. 268-269.

142. Vincent, A. Effect of sera from AChR-antibody negative myasthenia gravis patients on AChR and MuSK in cell cultures / A. Vincent // J Neuroimmu-nol. -2007. - V. 185.-P. 136-144.

143. Vizeteu, R. Video-Assisted Thoracoscopic Extended Thymectomy (VATET) with Cervical Approach for Myasthenia Gravis-Initial Experience / R. Vizeteu [et al.] // Chirurgia. - 2010. - V. 105, № 6. - P. 797-803.

144. Ware J. E. Jr. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection / J. E. Jr. Ware, C. D. Sherbourne // Med Care. 1992. - V. 30, № 6 - P. 473^183.

145. Xu, K. Delayed synapsing muscles are/more severely affected in an experimental model of MuSK-induced myasthenia gravis / K. Xu, S. Jha, W. Hoch, S. E. Dryer // Neuroscience. - 2006. - V.143, № 3 - P. 655-659.

146. Ybarra, M. I. Psychiatric disorders in myasthenia gravis / M. I. Ybar-ra, A. Kummer [et al] // Arq Neurosiquiatr. 2011. - V. 69, № 2. - P. 176.

147. Zhang, X. Clinical and serological study of myasthenia gravis in HuBei Province, China / X. Zhang, M. Yang, J. Xu [ et al.] // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2007. - V. 78. - P. 386-390.

148. Zielinski, M. Safety for preoperative use of steroids for transsternal thymectomy in myasthenia gravis / M. Zielinski, J. Kuzdal, B. Staniec, M. Ha-razda [et al.] // Eur J Cardiothorac Surg. - 2004. - V. 36, № 2. - P. 407^111.

149. Zielinski, M. Preoperative use of steroids in patients with myasthenia gravis / M. Zielinski // Ann Thorac Surg. - 2006. - V. 81, № 5 - P. 1946-1947.

150. Zinman, L. IV immunoglobulin in patients with myasthenia gravis: a randomized controlled trial / L. Zinman // Neurology. 2007. - V. 68,- P.837-841.

151. Zinman, L. H. Sensitivity of repetitive facial-nerve stimulation in patients with myasthenia gravis / L. H. Zinman, P. W. O'Connor, K. E. Dadson, R. C. Leung, M. Ngo, V. Bril // Muscle Nerve. - 2006. - V.33, № 5 - P.694-696.

152. Zivkovic, S. A. Use of repetitive nerve stimulation in the evaluation of neuromuscular junction disorders / S. A. Zivkovic, C. Shipe // Am J Electro-neurodiagnostic Technol. - 2005. - V.45, № 4 - P.248-261.

153. Zuckerman, N. S. Ectopic germinal centers in the thymus of myasthenia gravis patients show characteristics of normal germinal centers / N. S. Zuckerman [et al.] // Eur J. Immunol. - 2010. - V. 40. - P. 1150-1161.