Метод оптической диффузионной спектроскопии для изучения кислородного статуса экспериментальных опухолей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук Пряникова, Татьяна Игоревна

• Пряникова, Татьяна Игоревна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Пряникова, Татьяна Игоревна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Перечень использованных сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Патогенез опухолевой гипоксии. Молекулярно-генетические

12

механизмы опухолевой прогрессии в условиях сниженной оксигенации

1.2. Методы диагностики кислородного статуса биологических тканей

1.3. Биологические и медицинские приложения оптической

35

диффузионной спектроскопии и томографии

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Объект исследования 44 2.1.1 Животные 44 2.1.2. Опухолевые модели

2.2. Установка для оптической диффузионной спектроскопии

2.2.1. Подбор иммерсионной жидкости

2.2.2. Получение исходных ОДС-изображений 49 2.3 Методики проведения эксперимента

2.3.1. Общая методика работы с экспериментальными животными

2.3.2. Получение и обработка ОДС-изображений

2.3.3. Схема модельного эксперимента

2.3.4. Определение состояния гипоксии экспериментальных опухолей

57

методами ОДС и иммуногистохимического анализа

2.3.5. Исследование динамики кислородного статуса в процессе

60

естественного роста опухоли

2.3.6. Исследование динамики кислородного статуса в ответ на

61

противоопухолевые воздействия

2.3.7. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты и их обсуждение

3.1. Результаты модельного эксперимента

3.2. Исследование уровня насыщения крови кислородом методом оптической диффузионной спектроскопии и иммуногистохимического

анализа на опухолевых моделях

3.3. Исследование динамики кислородного статуса в процессе

75

естественного роста опухоли

3.4. Исследование динамики кислородного статуса опухоли в ответ на

80

цитостатическое воздействие

3.5. Исследование динамики кислородного статуса опухоли в ответ на

86

воздействие ионизирующего излучения

3.6. Исследование динамики кислородного статуса в ответ на введение агента, улучшающего микроциркуляторную перфузию 97 (пентоксифиллина)

Заключение

Выводы

Список литературы

Перечень использованных сокращений

ОДС - оптическая диффузионная спектроскопия

НЮ2 - оксигемоглобин

ННЬ - дезоксигемоглобин

tHb - общий гемоглобин

St02 - уровень насыщения крови кислородом

RHF - относительная гипоксическая фракция (relative hypoxic fraction)

р02 - парциальное давление кислорода

ИК - инфракрасная область

ЛСП - лимфосаркома Плисса

РМК-1 - рак молочной железы

ИГХ - иммуногистохимический

ФИТЦ - флуоресцеинизотиоцианат

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метод оптической диффузионной спектроскопии для изучения кислородного статуса экспериментальных опухолей»

ВВЕДЕНИЕ

Кислородный статус злокачественных новообразований является одним из ключевых факторов, определяющих прогноз заболевания и эффективность лечебных воздействий (Vaupel et al., 2005, 2008). Гипоксию опухоли (снижение парциального давления кислорода менее 10 мм.рт.ст.) необходимо рассматривать как следствие дисбаланса между высокой потребностью опухолевой ткани в кислороде и недостаточной его доставкой аномально сформированным сосудистым руслом опухоли (Brown, Giaccia, 1998). Гипоксия является независимым источником формирования агрессивного опухолевого фенотипа благодаря своему влиянию на различные метаболические, молекулярно-генетические, патофизиологические процессы, в том числе пролиферацию, апоптоз, неоангиогенез и метастазирование (Horsman, Overgaard, 2002). Кроме того, гипоксия является источником устойчивости новообразований к различным терапевтическим агентам (Höckel, Vaupel, 2001).

Возрастающее понимание роли гипоксии в клинической и экспериментальной онкологии дало толчок исследованиям, посвященным созданию новых методов диагностики и возможностям коррекции данного патофизиологического состояния. На сегодняшний день существует две группы методов определения уровня оксигенации - ex vivo (гистоморфометрия, криоспектрофотометрия, иммуногистохимическое исследование) и in vivo (прямое полярографическое измерение парциального давления кислорода, позитронно-эмиссионная томография, магнитно-резонансная томография). В течение последних двадцати лет достаточно широкое распространение в эксперименте и клинике получили оптические методы диагностики гипоксии, в частности, метод оптической диффузионной спектроскопии (ОДС) (Тучин, 2001, Rogatkin, Lapaeva, 2003, Tromberg et al. 2005, Vishwanath et al., 2009, Roblyera et al., 2011).

ОДС заключается в восстановлении оптических характеристик биологических тканей (показателей рассеяния и поглощения) путем использования информации о многократно рассеянном свете, прошедшем сквозь объект (Тучин, 1998; Boas et al., 2001; Taroni et al., 2004; Intes, Chance, 2005). Спектроскопические данные позволяют восстановить концентрацию основных тканевых хромофоров, характеризующих кислородный статус (оксигемоглобин, дезоксигемоглобин). На основе полученной информации вычисляется уровень насыщения крови кислородом (StÛ2). Метод ОДС может быть реализован в конфигурации "на отражение" (ближняя инфракрасная спектроскопия) и в конфигурации "на просвет". Второй вариант позволяет получать информацию о кислородном статусе глубоко расположенных тканей (максимальная глубина зондирования составляет 10 см) (Durduran et al., 2010). Метод позволяет оценить соотношение основных компонентов, характеризующих баланс доставки кислорода к тканям (оксигемоглобин) и его потребления (дезоксигемоглобин), а также кровенаполнение тканей (общий гемоглобин) (De Blasi et al., 1993; Lu et al., 2004; Orlova et al., 2008).

Неинвазивное определение кислородного статуса экспериментальных

опухолей необходимо для решения задач мониторинга и прогнозирования

эффективности противоопухолевых воздействий (облучение, химиотерапия,

фотодинамическая терапия), а также для разработки новых методов

диагностики и лечения злокачественных новообразований (Brown, 1999,

Eriksen et al, 2006, Wouters et al, 2007, Choe et al., 2005; Zhu et al, 2013).

Однако, до настоящего времени не имеется прямых доказательств, что

уровень насыщения крови кислородом (БЮг), рассчитанный при

исследовании методом ОДС, корректно отражает уровень парциального

давления кислорода в соответствующих биологических тканях. Не

разработана методика исследования кислородного статуса

экспериментальных опухолей в конфигурации "на просвет". Данные о

динамике кислородного статуса опухолей в процессе естественного роста и

6

при различных противоопухолевых воздействиях, таких как лучевая терапия (Cerussi et al., 2007; Wang et al., 2004), химиотерапевтическое воздействие (Duwuri et al., 2001), фотодинамическая терапия (Wang et al., 2004) являются неполными и в достаточной мере противоречивыми.

Цель и задачи исследования

Целью работы было изучение динамики кислородного статуса экспериментальных опухолей методом оптической диффузионной спектроскопии в процессе естественного роста и на фоне проведения терапевтических воздействий. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Исследовать возможности метода оптической диффузионной спектроскопии для оценки уровня оксигенации ткани в модельном эксперименте и на экспериментальных опухолях in vivo. Верифицировать результаты, полученные с использованием ОДС, с помощью стандартных методов определения кислородного статуса.

2. Провести исследование изменений уровня оксигенации экспериментальной опухоли методом ОДС в процессе ее естественного роста и оценить возможные механизмы выявленных изменений.

3. С помощью метода оптической диффузионной спектроскопии изучить изменения кислородного статуса экспериментальной опухоли в ответ на противоопухолевые воздействия (ионизирующее излучение, цитостатическое воздействие).

4. С помощью метода ОДС изучить динамику кислородного статуса экспериментальной опухоли под воздействием кислород-модифицирующего агента.

5. Разработать методику использования оптической диффузионной спектроскопии в конфигурации "на просвет" для задач определения кислородного статуса экспериментальных опухолевых моделей.

Научная новизна

Впервые метод ОДС в конфигурации "на просвет" адаптирован и реализован в эксперименте на животных. Разработана новая методика использования оптической диффузионной спектроскопии для задач определения кислородного статуса тканей экспериментальных опухолей.

Впервые результаты определения уровня оксигенации тканей методом оптической диффузионной спектроскопии верифицированы на двух опухолевых моделях с использованием иммуногистохимического исследования с экзогенным маркером гипоксии.

Впервые методом ОДС в конфигурации «на просвет» показана динамика изменений уровня оксигенации экспериментальной опухоли в процессе естественного роста и выявлены механизмы указанных изменений.

Впервые методом ОДС проведено in vivo исследование динамики оксигенации экспериментальной опухоли на фоне цитостатического воздействия и показано, что в основе изменений уровня оксигенации после проведения химиотерапии лежит уменьшение потребности ткани опухоли в кислороде.

Проанализирован баланс поступления и потребления кислорода тканями опухоли при воздействии на нее ионизирующего излучения в зависимости от срока после воздействия и показана роль реакции сосудистого русла в развитии радиационно-индуцированных изменений уровня оксигенации.

Продемонстрирована роль повышения кровенаполнения опухоли и увеличения доставки кислорода в механизме улучшения оксигенации новообразования на фоне воздействия препарата, оказывающего влияние на микроциркуляторную перфузию (пентоксифиллин).

Научно-практическая значимость

В работе представлена методика неивазивного определения уровня

оксигенации экспериментальных опухолей методом оптической

8

диффузионной спектроскопии. Продемонстрирована возможность ее использования для проведения мониторинговых исследований in vivo на экспериментальных опухолевых моделях для изучения динамики оксигенации новообразований в ходе их естественного роста. Показано, что метод ОДС может дать информацию не только об оксигенации тканей, но и о механизмах развития ее изменений по данным о поставке (оксигемоглобин) и потреблении (дезоксигемоглобин) тканями кислорода. Были выявлены разнонаправленные изменения оксигенации экспериментальной опухоли при различных противоопухолевых воздействиях и рассмотрены механизмы развития этих изменений. В этой связи результаты диссертационной работы могут найти применение в научных исследованиях, посвященных проблеме развития опухолевой гипоксии и разработке методов ее коррекции. Возможно использование разработанной методики в онкологической клинике с целью неинвазивного мониторинга кислородного статуса определенных локализаций злокачественных опухолей и прогнозирования их ответа на лечение. Основные выводы и результаты работы могут быть использованы в учебном процессе при разработке курсов биофизики, радиобиологии, экспериментальной онкологии, лазерной оптики. Основные положения, выносимые на защиту

1) Метод оптической диффузионной спектроскопии позволяет корректно определить уровень оксигенации биологических тканей и выявить тканевые механизмы возникающих изменений.

2) Основные механизмы снижения оксигенации в процессе естественного роста опухоли связаны как с увеличением потребления кислорода тканями, так и со снижением поставки кислорода кровью при неизменном уровне кровенаполнения. В основе изменений уровня оксигенации опухоли под воздействием цитостатических препаратов лежит снижение потребления кислорода опухолевыми клетками, находящимися в состоянии дистрофии, что подтверждается стабилизацией уровня потребления кислорода тканью опухоли.

3) Важную роль в развитии изменений кислородного статуса опухоли в течение первых 24 часов после воздействия ионизирующего излучения играют нарушения перфузии, которые могут вызывать снижение оксигенации ткани новообразования. В более поздние сроки основное влияние на уровень оксигенации оказывает снижение потребления кислорода в результате уменьшения количества жизнеспособных опухолевых клеток.

4) В основе улучшения оксигенации новообразования в ответ на введение вазодилатирующего агента лежит повышение кровенаполнения опухоли и увеличение доставки кислорода тканям.

Апробация работы

Основные материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на 13-м симпозиуме студентов-биологов Европы «SymBioSE 2009» «Biology: Expansion of Borders» 2009 (Казань, 2009, диплом за инновационный проект), VII Всероссийской межвузовской конференции молодых ученых (Санкт-Петербург, 2010, диплом за лучший устный доклад), Международной весенней школе "Биофизика и биоэлектрохимия для медицины" (Румыния, 2009), 13-й Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2009), Международной осенней школе "Биофизика и биоэлектрохимия для медицины: основные концепции, новые методы и перспективы применения" (Румыния, 2010), Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2011» (Москва, 2011), III Международном симпозиуме "Topical Problems of Biophotonics" (Санкт-Петербург - Нижний Новгород, 2011, 2013), V Троицкой конференции "Медицинская физика и инновации в медицине" (Троицк, 2012, диплом 1 степени), 31-й конференции Европейского общества радиологии и терапевтической онкологии (ESTRO 31, Барселона, 2012), международной летней школе для аспирантов ("Biophotonics'13, о. Вен, Швеция, 2013")

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 29 работ, в том числе в журналах, входящих в российские и международные системы цитирования -6 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 3 глав (включая обзор литературы), заключения, выводов и списка литературы. Изложена на 125 страницах, содержит 30 рисунков. Список цитируемой литературы включает 187 источников, из них 169 на иностранных языках.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Патогенез опухолевой гипоксии. Молекулярно-генетические механизмы опухолевой прогрессии в условиях сниженной оксигенации

Кислородный статус злокачественных новообразований является одним из ключевых факторов, определяющих эффективность основных видов противоопухолевого лечения и оказывающих влияние на прогноз заболевания (Vaupel et al., 2005). Гипоксия злокачественных новообразований, которую необходимо рассматривать одновременно и как следствие неадекватного опухолевого кровотока, и как мощнейший стимул опухолевого неоангиогенеза, находится в ряду важнейших проблем современной экспериментальной и клинической онкологии. Состояние гипоксии, возникающее в результате дисбаланса между потребностями тканей в кислороде и его доставкой, является характерной чертой многих солидных опухолей (Brown, Giaccia, 1998).

К основным патогенетическим механизмам, которые приводят к возникновению гипоксии, относятся структурные и функциональные аномалии микроциркуляторного русла опухоли и связанные с ней нарушения перфузии; неблагоприятные условия диффузии кислорода; анемия, связанная с естественным развитием опухоли или действием терапии, которая ведет к сокращению транспорта 02 кровью (Vaupel, 1989). Формирующееся в процессе неоангиогенеза микроциркулярное русло опухоли является примитивным и хаотичным и характеризуется наличием ряда аномалий строения (рис. 1) (Cao, 2009; Brown, Giaccia, 1998).

Возникновение временных окклюзий приводит к формированию

острой ишемической (перфузионной) гипоксии, которая может носить

временный характер (Vaupel, 2005). Гипоксия вследствие нарушений

диффузии обусловлена тем, что аномально сформированное сосудистое

русло опухоли не в состоянии удовлетворить потребности в кислороде со

стороны быстро растущей опухолевой паренхимы. При этом страдает

доставка кислорода к клеткам, находящимся на расстоянии > 70 мкм от

12

кровеносного сосуда (рис. 1). Такой тип гипоксии носит хронический характер (Уаире!, 2004).

Шунт

Слепое окончание

ГИПОКСИЯ

Временная окклюзия

Нарушение целостности стенки \

СОСУДИСТОЕ РУСЛО в НОРМЕ

- организованное макро- и микроциркуляторное русло;

- сосуды равномерно распределены, не расширены;

- имеют гладкомышечный слой;

- цельная базальная мембрана;

- нормальная скорость кровотока;

- проницаемость сосудистой стенки не нарушена.

СОСУДИСТОЕ РУСЛО в ОПУХОЛИ

- дезорганизованное макро- и микроциркуляторное русло;

- сосуды неравномерно распределены, расширены;

- не имеют гладкомышечного слоя;

- отсутствует базальная мембрана;

- медленный, застойный кровоток;

- проницаемость сосудистой стенки повышена.

Рис. 1. Особенности сосудистого русла в норме и в опухоли (ВгиеЫше1ег, 2004; СегшБ! е1 а1., 2007).

Гипоксия, связанная с анемией, вызывается снижением способности крови транспортировать кислород в ткани. При понижении уровня гемоглобина до 10-12 г/дл доставка Ог в опухоль существенно уменьшается (Уаире1, 2004).

В нормальных тканях в случае снижения транспорта кислорода оксигенация остается достаточной за счет физиологической компенсации его дефицита, в основном за счет усиления кровотока и повышения потребления. Опухолевая же ткань не может адекватно реагировать на уменьшение доставки кислорода и, соответственно, гораздо более чувствительна к ее изменениям по сравнению с нормальными тканями (Уаире!, 2004).

Ранее неблагоприятное влияние опухолевой гипоксии в отношении прогноза заболевания относили на счет формирования резистентности к основным противоопухолевым воздействиям (Епкэеп, НогБшап, 2006). В последние десятилетия стало очевидным, что патогенез данного феномена существенно более сложен и включает формирование разнонаправленных патофизиологических эффектов. У части опухолевых клеток гипоксический стресс вызывает развитие адаптивных реакций (Уаире1, 2008), которые регулируются рядом компонент цепи передачи сигнала от восприятия гипоксии до клеточного ответа (рис. 2). Основным субстратом, опосредующим ответ клетки на снижение оксигенации, является гипоксия-индуцибельный фактор 1 (ЮТ-!).

GLUTI, GLUT3, гликолитические ферменты (анаэробный NIP3, NIX метаболизм) ЕРО (апоптоз) А (эритропоэз)

Пролил-гидроксилаза

убиквитинизация деградация

EGF, IGF-2, TGE-ß

(пролиферацияj VEGF,

ч

c-Met, CXCR4,

TWIST (метастази-рование)

VEGFRI (ангиогенез)

Рис. 2. HIF-1-опосредованные реакции в условиях гипоксии.

Данный белок представляет собой гетеродимер, состоящий из

фактора транскрипции HIF-la и конститутивно экспрессируемого белка

ядерной транслокации HIF-lß. Фермент пролилгидроксилаза в присутствии

кислорода осуществляет гидроксилирование HIF-la, в результате чего

последний становится способен к взаимодействию с опухолевым

супрессором Von Hippel-Lindau (VHL). Такое взаимодействие приводит HIF-

14

la в состояние, доступное для убиквитинизации и последующей деградации в протеосомах.

Таким образом, в условиях нормальной оксигенации HIF-la подвергается распаду. В условиях же гипоксии стабилизированный HIF-la транслоцируется в ядро клетки и активирует транскрипцию более 30 таргетных генов (Harris, 2002), что приводит к стимуляции ангиогенеза, пролиферации, метастазирования (Gupta et al., 2002; Tromberg et al., 2008), эритропоэза (Semenza, 2004; Vaupel, Harrison, 2004), а также переключению метаболизма опухоли на анаэробный (Yoo et al., 2007).

В результате новообразование становится быстро прогрессирующим

и приобретает устойчивость к терапии (Vaupel, 2008). В частности, HIF-la

индуцирует экспрессию генов, продукты которых усиливают

пролиферативную активность. К ним относятся эпидермальный фактор роста

(EGF), инсулиноподобный фактор роста-2 (IGF-2), трансформирующий

фактор роста-p (TGE-p) (Vaupel, 2004). Среди всех компонентов,

активируемых с участием HIF-la, в настоящее время наиболее хорошо

изучен фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), который регулирует

пролиферацию эндотелиальных клеток и формирование кровеносных

сосудов (Ferrara, 2002). HIF-1 активирует транскрипцию VEGF и один из его

рецепторов - рецептор фактора роста эндотелия сосудов 1 (VEGFR1). VEGF

представляет собой ключевой ангиогенный фактор, секретируемый

раковыми и нормальными клетками в условиях гипоксии (Shweiki et al., 1992;

Plate et al., 1992). Способность крови переносить кислород в условиях

сниженного парциального давления кислорода поддерживается повышением

продукции эритропоэтина (ЕРО), стимулирующего пролиферацию и

созревание предшественников эритроцитов (Semenza, 2004). В условиях

сниженной оксигенации клетки переключают метаболизм глюкозы с

кислородозависимого цикла трикарбоновых кислот на

кислородонезависимый гликолиз. Гипоксичные опухолевые клетки

используют гликолиз как основной механизм продукции АТФ. Показано, что

15

HIF-1 регулирует экспрессию всех ферментов гликолитического пути, также

как и экспрессию транспортеров глюкозы GLUTI и GLUT3, опосредующих

потребление глюкозы клетками, при этом активация гликолиза происходит в

ответ на повышение пролиферативной активности (Harris, 2002). В

результате повышенной продукции лактата в процессе гликолиза происходит

существенное снижение pH опухоли по сравнению с нормальными тканями

(Осинский и др., 1987). Кроме того, в этом процессе определенную роль

могут играть карбоангидразы, катализирующие обратимый переход

углекислого газа и воды в угольную кислоту. Две из изоформ данного

фермента, карбоангидразы-9 и -12 (CA 9, CA 12), индуцируются в условиях

гипоксии (Harris, 2002). Имеются сведения, что гипоксия может вызвать

повышение инвазивного и метастатического потенциала новообразований

через активацию рецептора c-met. HIF-1-опосредованная регуляция c-met

продемонстрирована для клеточных линий глиом человека (Eckerich et al.,

2007) и опухолей слюнных желез (Нага et al., 2006). Кроме того, гипоксия

вызывает повышение экспрессии рецептора хемокина 4 (CXCR4), который

активирует процессы инвазии с участием матриксных металлопротеиназ

(Muller et al., 2001; Schioppa et al., 2003; Ishikawa et al., 2009; Staller et al.,

2003; Ziello et al., 2007). Роль данных ферментов в стимуляции

метастазирования рассматривается в (Osinsky et al., 2005; Fu et al., 2009).

Недавно было продемонстрировано, что фактор транскрипции TWIST

является регулятором необходимого для метастазирования эпителиально-

мезенхимального перехода (Yang, Wu, 2008; Yang et al., 2008) и вызывает

снижение в опухолевых клетках экспрессии молекул адгезии, таких, как Е-

кадгерин (Imai et al., 2003). Соответственно, происходит снижение адгезии

между клетками опухоли, в результате чего повышается способность

новообразования к инвазии и метастазированию (Zetter, 1993). Важно

отметить, что индуцируемые гипоксией реакции в целом приводят к

активации процессов доставки кислорода (эритропоэтин), ангиогенеза

(VEFG), сохранения энергии (гликолитические ферменты и транспортеры

16

глюкозы) и других метаболических путей, необходимых для выживания, развития и распространения опухоли (Vaupel, Harrison, 2004). Все вышеперечисленные процессы приводят к формированию агрессивного опухолевого фенотипа, провоцируя локальное прогрессирование и развитие отдаленных метастазов.

С другой стороны, гипоксия может активизировать антипролиферативные эффекты, а также индукцию некроза и апоптоза (Vaupel, 2008). HIF-la активирует экспрессию двух проапоптозных протеинов NIX и NIP3 и вызывает гибель клеток по типу апонекроза, а также индуцирует р53-зависимый апоптоз. Другим эффектом, который возникает в условиях пониженной оксигенации, является уменьшение пролиферативной активности благодаря задержке клеточного цикла по механизму циклин-зависимых киназ. Еще одним механизмом, предотвращающим пролиферацию, является индукция клеточной дифференцировки (Harris, 2002).

В результате проведенных исследований были выявлены определенные закономерности, характеризующие кислородный статус солидных опухолей: большинство новообразований имеет более низкую медиану парциального давления кислорода (р02) по сравнению с соответствующими нормальными тканями (Vaupel, Harrison, 2004; Brown et al., 2009); многие опухоли содержат зоны сниженного рОг, наличие которых не может быть предсказано на основании клинических характеристик (стадия, размер, локализация, гистологическое строение и т.д.) (Vaupel, Harrison, 2004); вариабельность кислородного статуса от опухоли к опухоли, как правило, выше, чем различия уровня оксигенации внутри одной опухоли (Vaupel, Harrison, 2004); рецидивные новообразования являются в среднем хуже оксигенированными по сравнению с соответствующими первичными опухолями (Höckel et al., 1998).

Кислородный статус опухоли и его динамика в ответ на

цитотоксическое воздействие имеют существенное прогностическое

17

значение в отношении лечебных воздействий (Duwuri et al., 2001). Использование препаратов с цитотоксическим действием - химиотерапия -является одним из основных методов лечения злокачественных новообразований. Для оценки ее эффективности в эксперименте применяются такие методы, как определение показателей выживаемости, мониторинг изменений объема опухоли в процессе лечения (процент торможения опухолевого роста), исследование опухолевого патоморфоза (Галахин, Курик, 2000; Трещалина и др., 2005). Однако указанные подходы не могут дать информации о важнейших биологических особенностях опухоли in vivo. В гипоксичных опухолях эффективность химиотерапии может снижаться за счет снижения поставки кислорода к тканям (Wang et al., 2004; Golubiatnikova et al., 2009). В свою очередь, улучшение оксигенации новообразования повышает эффективность цитостатического воздействия за счет снижения потребления кислорода поврежденными клетками опухоли (Golubiatnikova et al., 2009; Ueda et al., 2011). Так, в работе Thews et al (2001) при искусственном улучшении уровня оксигенации экспериментальной опухоли выявлено повышение эффективности цитостатического воздействия (Thews et al., 2001). Кроме того, уменьшение поставки кислорода в опухоль снижает эффективность лечения при проведении фотодинамической терапии (Freitas, 1985).

Значение сниженного парциального давления кислорода в развитии

резистентности биологических тканей к воздействию ионизирующего

излучения было впервые отмечено еще в начале прошлого века. Ключевым

моментом в понимании различий метаболизма нормальной и опухолевой

ткани стало открытие О.Варбургом феномена аэробного гликолиза (Warburg,

1930; Yoo et al., 2007). Роль кислорода в развитии радиационного

повреждения биологических тканей и механизмы реализации «кислородного

эффекта» т.е. уменьшения повреждающего действия ионизирующего

излучения в условиях сниженного парциального давления кислорода, были

детально изучены в середине прошлого века (Gray et al., 1953). Было

18

показано, что гипоксия является одним из основных источников радиорезистентности опухолей к лечению за счет феномена ингибирования репарации сублетальных повреждений в условиях сниженного парциального давления кислорода, а улучшение оксигенации новообразований повышает эффективность лучевого воздействия (Horsman, Overgaard, 2002). Информация об уровне оксигенации новообразований в настоящее время учитывается при планировании облучения солидных опухолей, и не случайным является появившийся недавно термин "biology-guided radiation therapy".

С целью преодоления резистентности гипоксичных опухолей к облучению в настоящее время развивается ряд методов, направленных на повышение уровня оксигенации опухолевой ткани (кислород-модифицирующие воздействия) (Harada, 2011).

В работах (Bennewith, Durand, 2001; Honess et al., 1995) показано, что введение такого препарата, как пентоксифиллин, повышает перфузию тканей благодаря вазоактивному влиянию, росту скорости кровотока, увеличению эластичности клеток крови. Имеются сведения, что пентоксифилин может выступать в качестве модулятора кислородного статуса опухоли и способен повысить эффективность последующей радиотерапии (Collingridge, Rockwell, 2000). Для выработки оптимальных режимов применения пентоксифиллина в качестве кислород-модифицирующего агента необходима информация о динамике оксигенации опухолевой ткани под воздействием препарата.

Таким образом, уровень оксигенации новообразования должен стать

одним из важных критериев, учитываемых при планировании лечения и

прогнозировании исхода заболевания. Возрастающее понимание роли

опухолевой гипоксии дало толчок развитию методов, которые смогут не

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пряникова, Татьяна Игоревна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Башарулин Н.К. Многоканальный позиционно-чувствительный детектор позитронно-эмиссионного томографа: Автореф. дне. - Москва, 2007. - 20 с.

2. Васильев А.Г., Хайцев Н.В., Трашков А.П., Реутин М.А., Вестник Санкт-Петербургского университета // 2009. - Т. 11.- №2. - С. 135-142.

3. Гайровский Я., Кута Я., Зубарев П.Н., Котив Б.Н. - Основы полярографии: М., 1965, 1966

4. Галахин К.А., Курик Е.Г. Лечебный патоморфоз злокачественных опухолей пищеварительного тракта / Книга плюс. 2000. - 176 стр.

5. Горьков В.А., Васильева Л.С. Кинетический анализ роста лимфосаркомы Плисса // Вопросы онкологии. - 1973. - Т. 19.- № 7. - С. 91-93.

6. Зимняков Д.А., Тучин В.В. Оптическая томография тканей // Квантовая электроника. - 2002. - Т. 32. - № 10. - С. 849-867.

7. Коноплев В.П., Лагова Н.Д. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1960. - Т. 50. - № 7. - С. 79-81.

8. Масленникова А.В., Голубятников Г.Ю., Орлова А.Г., и др., Неинвазивный оптический метод оценки кислородного статуса новообразований молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2010. - № 1. - С. 5-10.

9. Международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных // «Этический кодекс», разработан и опубликован в 1985 году Советом международных научных организаций

10. Осинский С.П., Бубновская Л.Н., Гусев А.Н. Микроокружение опухолевых клеток и противоопухолевый эффект гипергликемии // Мед. радиология. -1987. -№ 1.-С. 62 -64.

11. Плисс Б. Б. Онкологическая характеристика нового штамма ЛФС крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1961. - № 2. - С. 9599.

12. Путилин С., Сурду Г. XXI Век: Современная магниторезонансная томография в реформе здравоохранения РМ (реальность и перспектива)// Arta Medica. - 2003. - Т. 3.- С. 7-22;

13. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К., и др. Методические указания по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ под ред. Р.У.Хабриев, издание 2, М: «Медицина», 2005. С. 637-651;

14. Тучин, В. В. Лазеры и волоконная оптика в биомедицинских исследованиях / В.В. Тучин. - Саратов: Изд-во Сарат. Ун-та, 1998. - 384 с.

15. Тучин, В. В. Оптическая биомедицинская диагностика. В 2 томах, Т.1 /В.В. Тучин. - М.: ФИЗМАТЛИТ, 2007. - 559 с.

16. Харкевич Д.А. Фармакология. М: «Медицина», 1981.416 с

17. Ansiaux R., Baudelet С., Jordan B.F. et al. Mechanism of reoxygenation after antiangiogenic therapy using SU5416 and its importance for guiding combined antitumor therapy // Cancer Res. - 2006. - V. 66. - № 19. - P. 9698-9704.

18. Austin T. Optical imaging of the neonatal brain // Archives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal Edition. - 2007. - V. 92. - P. 238-241.

19. Bard M.P.L., Amelink A., Hegt V.N., et al., Measurement of Hypoxia-related Parameters in Bronchial Mucosa by Use of Optical Spectroscopy // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2005. - № 171. - P. 1178-1184.

20. Bennewith K.L., Durand R.E. Drug-induced alterations in tumour perfusion yield increases in tumour cell radiosensitivity // British Journal of Cancer. - 2001. - № 10.-P. 1577-1584.

21. Benaron D.A., Hintz S.R., Villringer A. Noninvasive functional imaging of human brain using light // J Cereb Blood Flow Metab. - 2000. - № 20. - P. 469^177.

22. van den Beucken T., Koritzinsky M., Niessen H. et al. Hypoxia-induced Expression of Carbonic Anhydrase 9 Is Dependent on the Unfolded Protein Response // J Biol. Chem. - 2009. - № 284. - P. 24204 - 24212.

23. De Blasi R.A., Cope M., Elwell C., et al. Oxidative metabolism in muscle // Eur. J. Appl. Physiol. - 1993. - № 67. - P. 20-25.

24. Boas D.A., Brooks D.H., Miller E.L. et al. Imaging the body with Diffuse Optical Tomography // IEEE Signal Proc Mag. - 2001. - № 5. - P. 57-75.

25. Blower P.J., Lewis J.S., Zweit J. Copper radionuclides and radiopharmaceuticals in nuclear medicine //Nucl Med Biol. - 1996. - № 23. - P. 957-980.

26. McBride T. O., Pogue B. W., Gerety E. D. et al., Spectroscopic diffuse optical tomography for the quantitative assessment of hemoglobin concentration and oxygen saturation in breast tissue // Applied optics. - 1999. - № 25. - P. 5480-5490.

27. Bratasz A., Pandian R.P., Deng Y. et al. In vivo imaging of changes in tumor oxygenation during growth and after treatment // Magn Reson Med. - 2007. - V. 57.-№5.-P. 950-959.

28. Brown J.M. and Giaccia A.J. The unique physiology of solid tumors: opportunities (and problems) for cancer therapy // Cancer Res. - 1998. - № 58. - P. 1408-1416.

29. Brown J.Q., Wilke L.G., Geradts J. et al. Quantitative optical spectroscopy: A robust tool for direct measurement of breast cancer oxygenation and total hemoglobin content in vivo // Cancer Research. - 2009. - № 69. - P. 2919-2926.

30. Bruehlmeier M., Roelcke U., Schubiger PA., Ametamey SM. Assessment of hypoxia and perfusion in human brain tumors using PET with 18F-fluoromisonidazole and 150-H20 // J Nucl Med. - 2004. - V. 45. - № 11. - P. 1851-1859.

31.Brurberg K.G., Thuen M., Ruud E.B.M., Rofstad E.K. Fluctuations in p02 in irradiated human melanoma xenografts // Radiat Res. - 2006. - № 165. - P. 16-25.

32. Busse M., Vaupel P. The role of tumor volume in 'reoxygenatiori upon cyclophosphamide treatment I I Acta oncologica. - 1995. - V. 34. - № 3. - P. 405408.

33. Cao Y. Tumor angiogenesis and molecular targets for therapy // Front Biosci. -2009. - № 14. - P. 3962-3973.

34. Cerussi A., Hsiang D., Shah N. et al. Predicting response to breast cancer neoadjuvant chemotherapy using diffuse optical spectroscopy // PNAS. - 2007. -V. 104. - № 10. - P. 4014-4019.

35. Chen Y., Chenpeng M., Intes X., Chance B. Signal-to-noise analysis for detection sensitivity of small absorbing heterogeneity in turbid media with single-source and dual-interfering-source // Optics Express. - 2001. - № 9. - P. 212-224.

36. Chitneni S.K., Palmer G.M., Zalutsky M.R., Dewhirst M.W. Molecular Imaging of Hypoxia // J Nucl. Med. - 2011. - № 52. - P. 165-168.

37. Choe R., Corlu A., Lee K., et. al. Diffuse optical tomography of breast cancer during neoadjuvant chemotherapy: a case study with comparison to MRI // Med. Phys.- 2005. - V. 32. - № 4. - P. 1128-1139.

38. Choe R., Konecky S.D., Corlu A. et al., Differentiation of benign and malignant breast tumors by in-vivo three-dimensional parallel-plate diffuse optical tomography// J. Biom. Opt. - 2009. - V.14. - № 2. - P. 024020.

39. Collingridge D.R., Rockwell S. Pentoxifylline Improves the Oxygenation and Radiation Response of BA1112 Rat Rhabdomyosarcomas and EMT6 Mouse Mammary Carcinomas // Int. J. Cancer (Radiat. Oncol. Invest). - 2000. -P.256-264.

40. Culver J.P., Durduran T, Cheung C. et al., Diffuse optical measurement of hemoglobin and cerebral blood flow in rat brain during hypercapnia, hypoxia and cardiac arrest // Adv. Exp. Med. Biol.-2003.-№ 510.- P. 293-297.

41. Davda S., Bezabeh T. Advances in methods for assessing tumor hypoxia in vivo: Implications for treatment planning// Cancer Metast. Rev.-2006.- V.25.- №3.-P. 469-480.

42. Dearling J.L.D., Lewis J.S., Mullen G.E.D. et al. Design of hypoxia-targeting radiopharmaceuticals: Selective uptake of copper-64 complexes in hypoxic cells in vitro // Eur J Nucl Med.-1998. - №25. - P.788-792.

43. Dewhirst M.W., Klitzman B., Braun R.D. et al. Review of methods used to study oxygen transport at the microcirculatory level //Int. J. Cancer (Radiat. Oncol. Invest).-2000. - № 90. - P. 237-255.

44. Dietz D.W., Dehdashti F., Grigsby P.W. et al. Detected by positron emission tomography with 60Cu-ATSM as a predictor of response and survival in patients undergoing neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal carcinoma: A pilot study// Diseases of the Colon & Rectum.-2008.- V.51. - №11. - P.1641 - 1648.

45. Duwuri U., Poptani H., Feldman M. et al. Quantitative Tlrho magnetic resonance imaging of RIF-1 tumors in vivo: detection of early response to cyclophosphamide therapy//Cancer Research. - 2001.- № 61. - P. 7747-7753.

46. Eckerich C., Zapf S., Filibrandt R. et al. Hypoxia can induce c-Met expression in glioma cells and enhance SF/HGF-induced cell migration //Int J Cancer. - 2007. -V.121. - №2.- P. 276-283.

47. Eriksen J.E., Horsman M.R. Tumor hypoxia — a characteristic feature with a complex molecular background// Radiotherapy and Oncology .-2006.-№ 81.- P. 119-121.

48. Fantini S., Heffer E. L., Siebold H., Schutz O. Using Near-Infrared Light To Detect Breast Cancer// Optics & Photonics News. - 2003. - №5. - P. 24-29.

49. Fenton B.M., Rofstad E.K., Degner F.L., Sutherland R.M. Cryospectrophotometric determination of tumor intravascular oxyhemoglobin saturations: dependence on vascular geometry and tumor growth// J Natl Cancer Inst. - 1988.- №80. - P. 1612— 1619.

50. Fenton B., Sutherland R. Effect of flunarizine on microregional distributions of intravascular Hb02 saturations in RIF-1 and KHT sarcomas//Int J Radiat Oncol Biol Phys.-1992.- №33. - P. 447-450.

51. Fenton B.M., Lord E.M., Paoni S.F. Intravascular HbC>2 saturations, perfusion and hypoxia in spontaneous and transplanted tumor models// Int. J. Cancer.- 2001. -№93.-P. 693-698.

52. Fenton B.M., Lord E.M., Paoni S.F. Effects of radiation on tumor intravascular oxygenation, vascular configuration, development of hypoxia, and clonogenic survival// Radiat Res.- 2001. - № 155. - P. 360-368.

53. Ferrara N. VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors. Nature reviews// Cancer.- 2002. - № 2. - P. 795 - 803.

54. Ferrari M., Quaresima V. A brief review on the history of human functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) development and fields of application// Neuroimage. - 2012.- V.63.- №2. - P. 921-935.

55. Fishkin J.B., Coquoz O., Anderson E.R., et al., Frequency-domain photon migration measurements of normal and malignant tissue optical properties in a human subject //Appl. Optics.- 1997.- № 36. - P. 10 - 20.

56. Freitas I. Role of hypoxia in photodynamic therapy of tumors //Tumori.-1985.-V.71.- №3. - P. 251-259.

57. Fu OY., Hou MF., Yang SF. et al. Cobalt chloride-induced hypoxia modulates the invasive potential and matrix metalloproteinases of primary and metastatic breast cancer cells// Anticancer Res.-2009.- V. 29. - № 8. - P.3131 - 3138.

58. Fyles A.W., Milosevic M., Wong R. et al. Oxygenation predicts radiation response and survival in patients with cervix cancer // Radiother Oncol.-1998.-№48. -P. 149-156.

59. Gatenby R.A., Kessler H.B., Rosenblum J.S. et al. Oxygen distribution in squamous cell carcinoma metastases and its relationship to outcome of radiation therapy// Int J Radiat Oncol Biol Phys.-1988. - №14. - P. 831-838.

60. Goda F., O'Hara J., Rhodes E.S., et al., Changes of Oxygen Tension in Experimental Tumors after a Single Dose of X-Ray Irradiation//Cancer Research.-1995.-№55.-P. 2240-2252.

61. Golubiatnikova N.G., Orlova A.G., Maslennikova A.V. et al. The study of oxygen blood saturation dynamics in two tumor models under chemotherapy action using diffuse optical tomography, II International Symposium Topical Problems of Biophotonics TPB-2009.- P. 95-96.

62. Gray L.H., Conger A.D., Ebert M. et al., The concentration of oxygen dissolved in tissues at the time of irradiation as a factor in radiotherapy//Br J Radiol.-1953. -№26. - P. 638-648.

63. Grosu A.L., Souvatzoglou M., Roper B., et al. Hypoxia imaging with FAZA-PET and theoretical considerations with regard to dose painting for individualization of radiotherapy in patients with head and neck cancer//Int J Radiat Oncol Biol Phys.-2007. - № 69. - P. 541-551.

64. Gupta AK., Hutchinson PJ., Fryer T. et al. Measurement of brain tissue oxygenation performed using positron emission tomography scanning to validate a novel monitoring method//J Neurosurg.- 2002. - № 96. - P. 263 - 268.

65. Hall E.J. Oxygen effect and reoxygenation. In: Hall EJ, editor. Radiobiology for the radiologist. 6 edition, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. - 2006. - P. 85-105.

66. Hara S., Nakashiro K., Klosek SK. et al. Hypoxia enhances c-Met/HGF receptor expression and signaling by activating HIF-la in human salivary gland cancer cells// Oral Oncol.-2006.-V.42.- №6. - P. 593 - 598.

67. Harada H. How Can We Overcome Tumor Hypoxia in Radiation Therapy?//J. Radiat. Res.-2011.-№ 52. - P. 545-556.

68. Harris AL. Hypoxia — a key regulatory factor in tumour growth. Nature reviews// Cancer.- 2002. - № 2. - P. 38 - 47.

69. Hasan T. Combining vascular and cellular targeting regimens enhances the efficacy of photodynamic therapy//IJROBP.- 2005. - V.61. - №4. - P.1216-1226.

70. Hebden J.C., Austin T. Optical tomography of the neonatal brain//European Radiology. -2007.-№ 11. - P. 2926-2933.

71. Höckel M., Knoop C., Schienger K. et al. Intratumoral p02 predicts survival in advanced cancer of the uterine cervix// Radiother Oncol.-1993.- № 26. - P. 45-50.

72. Höckel M., Schienger K., Aral B. et al. Association between tumor hypoxia and malignant progression in advanced cancer of the uterine cervix//Cancer Res.-1996.-№ 56. - P. 4509—4515.

73. Höckel M., Schienger K., Mitze M. et al. Hypoxia and radiation response in human tumors// Semin Radiat Oncol.-1996. - № 6. - P. 3-9.

74. Höckel M., Schienger K., Höckel S. et al. Tumor hypoxia in pelvic recurrences of cervical cancer// Int J Cancer.-1998. - № 79. - P. 365-369.

75. Höckel M., Vaupel P. Tumor Hypoxia: Definitions and Current Clinical, Biologic, and Molecular Aspects// Journal of the Nat. Cane. Inst. -2001.-V.93. - №4. -P.266-276.

76. Höckel M., Schienger K., Höckel S., et al. Tumor hypoxia in pelvic recurrences of cervical cancer// Int J Cancer.-1998.-№79. - P. 365-369.

77. Honess D.J., Andrews M.S., Ward R., Bleehen N.M. Nicotinamide and pentoxifylline increase human leucocyte filterability: a possible mechanism for reduction of acute hypoxia//Acta Oncol.-1995.- P.385-389.

78. Honess D.J., Kitamoto Y., Rampling M.R., Bleehen N.M., Nicotinamide and pentoxifylline increase human leucocyte filterability: a possible mechanism for reduction of acute hypoxia// Brit. J. Cancer.-1996. - № 74. - P.S236 - S240.

79. Horsman M.R., Overgaard J. The oxygen effect and tumour microenvironment. In: Steel G. G., editor. Basic clinical radiobiology. London: Arnold.- 2002. -P.58-168.

80. Hull E.L., Conover D.L., Foster T.H., Carbogen-induced changes in rat mammary tumour oxygenation reported by near infrared spectroscopy// Brit. J.Cancer. -1999.-V.79.-№ 11/12.- P.1709-1716.

81. Iida H., Rhodes C.G., Araujo L.I., et al. Noninvasive quantification of regional myocardial metabolic rate for oxygen by use of 1502 inhalation and positron

emission tomography. Theory, error analysis, and application in humans. Circulation. -1996.-№ 94.-P. 792-807.

82. Imai T., Horiuchi A., Wang C. et al. Hypoxia attenuates the expression of E-Cadherin via up-regulation of SNAIL in ovarian carcinoma cells//American Journal of Pathology. -2003.-V.163.-№4.- P. 1437 - 1447.

83. Intes X., Chance C. Non-PET functional imaging techniques: optical/ZRadiol. Clin. North. Am. -2005.-V.43.- № l.-P. 221-234.

84. Ishikawa T, Nakashiro K, Klosek SK et al. Hypoxia enhances CXCR4 expression by activating HIF-1 in oral squamous cell carcinoma//Oncol Rep.-2009.- V.21.-№3.- P. 707-712.

85. Jacques S.L., Pogue B.W., Tutorial on diffuse light transport//J. Biom.Opt.- 2008.-V.13.- №4.- P. 041302-1-19.

86. Kakeji Y., Maehara Y., Ikebe M., Teicher B.A. Dynamics of tumor oxygenation, CD31 staining and transforming growth factor-P levels after treatment with radiation or cyclophosphamide in the rat 13762 mammary carcinoma//IJROBP.-1997. - V. 37. - №5.- P. 1115-1123.

87. Kallman RF. The phenomenon of reoxygenation and its implications for fractionated radiotherapy// Radiology. -1972.- №105.- P.135-142.

88. Kelman R.G. Digital computer subroutine for the conversation of oxygen tension into saturation// J Appl Physiol. -1966.- №21.- P.1375-1376.

89. Kim J.G., Zhao D., Song Y. et al. Interplay of tumor vascular oxygenation and tumor p02 observed using near-infrared spectroscopy, an oxygen needle electrode, and 19F MRp02 mappingII J. Biom. Opt. - 2003.- № 8.- P. 53-62.

90. Knocke T.H., Weitmann H.D., Feldmann H.J. et al. Intratumoral p02-measurements as predictive assay in the treatment of carcinoma of the uterine cervix// Radiother Oncol.-1999.- №.53.- P.99-104.

91. Koutcher J.A., Alfieri A.A., Devitt M.L. et al. Quantitative changes in tumor metabolism, partial pressure of oxygen, and radiobiological oxygenation status postradiation//Cancer Research.-1992.- № 52.- P. 4620-4627.

92. Krainov A.D., Mokeeva A.M., Sergeeva E.A., et al. Optical Properties of Mouse Biotissues and Their Optical Phantoms// Optics and Spectroscopy.-2013.- V.115.-№2.-P. 193-200.

93. Lee S.T., Wong P., Muralidharan V., et al. Non-invasive evaluation of hypoxia using 18F-FMISO PET in liver metastasis from colorectal carcinoma// J Nucl Med.-2008. - V.49. - №1. - P.318P.

94. Lee S.T., Scott A.M. et al. Hypoxia positron emission tomography imaging with 18Ffluoromisonidazole//Semin Nucl Med. - 2007. - № 37.-P. 451^161.

95. Lewis J.S., Welch M.J. PET imaging of hypoxia//Q J NuclMed.-2001.-№ 45.-P. 183-188.

96. Li S.P., Padhani A.R., Taylor N.J. et al. Imaging tumor hypoxia with BOLD MRI in primary breast cancer// J Clin Oncol. -2010.-V. 28.-№15/20.- abstr. el3526.

97. Ljungkvist A.S., Bussink J., Kaanders J. H. et al. Hypoxic cell turnover in different solid tumor lines// Int J Radiat Oncol Biol Phys.-2005.-№ 62.- P. 1157-1168.

98. Ljungkvist A.S., Bussink J., Kaanders J.H. et al. Dynamics of hypoxia, proliferation and apoptosis after irradiation in a murine tumor model//Radiat Res.-2006.-№165.- P. 326-336

99. Loi S., Ngan S.Y.K., Hicks R.J. et al. Oxaliplatin combined with infiisional 5-

fluorouracil and concomitant radiotherapy in inoperable and metastatic rectal cancer: a phase I trial// Brit J Cancer.- 2005.- №92.- P.655-661

100. Lyubimov V.V., Kalintsev A.G., Konovalov A.B. et al. Application of the photon average trajectories method to real-time reconstruction of tissue inhomogeneities in diffuse optical tomography of strongly scattering media//Phys. Med. Biol.-2002.- № 47.- P. 2109-2128

101. Lu H., Golay X., Pekar J. J., van Zijl P.C.M. Sustained poststimulus elevation in cerebral oxygen utilization after vascular recovery//Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism.-2004.- V.24.- № 7.- P. 764 - 770.

102. Lunt S. J., Hill R. P. Tumor oxygenation and treatment response. Solid Tumor Hypoxia. -2005.- Chapter 3.- P. 43 - 66.

103. Masciotti J., Abdoulaev G., Hur J., et al. Combined optical tomographic and magnetic resonance imaging of tumor bearing mice// Proceedings of SPIE.-2005.-№5693.- P. 74 — 81

104. Maslennikova A.V., Orlova A.G., Golubiatnikov G.Yu. et al. Comparative study of tumor hypoxia by diffuse optical spectroscopy and immunohistochemistry in two tumor models// J. Biophoton.-2010.- V.3.- № 12.- P. 743-751.

105. Maurer R.I., Blower P.J., Dilworth J.R. et al. Studies on the mechanism of hypoxic selectivity in copper bis (thiosemicarbazone) radiopharmaceuticals//! Med Chem.- 2002.- №.45.- P. 1420-1431

106. Maxim P.G., Carson J.J.L., Benaron D.A. et al. Optical Detection of Tumors In Vivo by Visible Light Tissue Oximetry//Technology in Cancer.-2005.-V. 4.-№ 3.- P. 227-234.

107. Muller A, Homey B, Soto H. et al. Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis// Nature. - 2001.- № 410.- P. 50 - 56.

108. Mueller-Klieser W., Vaupel P., Manz R., Schmidseder R. Intracapillary oxyhemoglobin saturation of malignant tumors in humans// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 1981.-№7.-P. 1397-1404

109. Mueller-Klieser W., Schaefer C., Walenta S. et al. Assessment of tumor energy and oxygenation status by bioluminescence, nuclear magnetic resonance spectroscopy, and cryospectrophotometry// Cancer Res.- 1990.- № 50.-P.1681-1685;

110. Mueller-Klieser W., Schienger K.H., Walenta S. et al. Pathophysiological approaches to identifying tumor hypoxia in patients// Radiother Oncol.- 1991.-№20.- P. 21-28

111. Nordsmark M., Bentzen S.M., Rudat V. et al. Prognostic value of tumor oxygenation in 397 head and neck tumors after primary radiation therapy. An international multi-center study// Radiother Oncol.- 2005.- № 77.. p. 18—24

112. Nozue M., Lee I., Yuan F. et al. Interlaboratoiy variation in oxygen tension measurement by Eppendorf "Histograph" and comparison with hypoxic marker// Journal of Surgical Oncology. -1997.- V.66.- № 1.- P. 30-38

113. Ntziachristos V., Chance B. Probing physiology and molecular function using optical imaging: applications to breast cancer/ZBreast Cancer Res.-2001.-№1.- P. 41-46

114. O'Hara J.A., Goda F., Demidenko E., Swartz H.M. Effect on regrowth delay in a murine tumor of scheduling split-dose irradiation based on direct p02 measurements by electron paramagnetic resonance oximetry/ZRadiat Res.-1998.-V.150.- № 5.- P. 549-556

115. Orlova A.G., Turchin I.V., Plehanov V.I. et al. Frequency-domain diffuse optical tomography with single source-detector pair for breast cancer detection// Laser Physics Letters.- 2008.- V.5.- №4.- P. 321-327

116. Osinsky SP., Ganusevich II., Bubnovskaya LN. et al. Hypoxia level and matrix metalloproteinases-2 and -9 activity in lung carcinoma: correlation with metastases// Exp Oncol.- 2005.- V.27.- № 3.- P. 202 - 205.

117. Pera V.E., Heffer E.L., Siebold H. et al. Spatial second-derivative image processing: an application to optical mammography to enhance the detection of breast tumours// J. Biomed. Opt.- 2003.- V. 8.- № 3.- P. 517

118. Pham, T. H., Bevilacqua F., Spott T., et al. Quantifying the absorption and reduced scattering coefficients of tissue-like turbid media over a broad spectral range using a non-contact Fourier interferometric, hyperspectral imaging system// Appl. 0pt.-2000.- № 39.- P. 6487-6497

119. Pham T.H., Hornung R., Berns M.W. et al. Monitoring tumor response during photodynamic therapy using nearinfrared photon-migration spectroscopy//

Photochem. Photobiol.-2001.- № 73.- P. 669 - 677.

118

120. Plate KH., Breier G., Weich HA., Risau W. Vascular endothelial growth factor is a potential tumour angiogenesis factor in human gliomas in vivo//Nature.-1992.-№359.- P. 845-848

121. Pogue B. W., Poplack S. P., McBride T. O. et al. Quantitative hemoglobin tomography with use near-infrared spectroscopy: pilot results in the breast// Radiology.-2001.- № 218.- P. 261-266

122. Pogue B.W., Jiang S., Dehghani H. et al. Characterization of hemoglobin, water, and NIR scattering in breast tissue: analysis of intersubject variability and menstrual cycle changes// J. Biomed. Opt.- 2004.- № 9.- P. 541 - 552

123. Poptani H., Bansal N., Jenkins W.T. et al., Cyclophosphamide Treatment Modifies Tumor Oxygenation and Glycolytic Rates of RIF-1 Tumors: 13C Magnetic Resonance Spectroscopy, Eppendorf Electrode, and Redox Scanning// Cancer Research.-2003.- № 63.- P. 8813-8820

124. Postema E.J., Mc Ewan A.J.B., Riauka T.A., et al. Initial results of hypoxia imaging using l-a-D-(5-deoxy-5-18F-fluoroarabinofuranosyl)-2-nitroimidazole (18F-F AZ A)//Eur J Nucl Med Mol Imaging.- 2009.- № 36.- P.1565-1573

125. Powathil G., Kohandel M., Milosevic M., Sivaloganathan S. Modeling the Spatial Distribution of Chronic Tumor Hypoxia: Implications for Experimental and Clinical Studies// Computational and Mathematical Methods in Medicine.-2012. -P.l-11.

126. Raleigh J.A., Chou S.C., Arteel G.E., Horsman M.R. Comparisons among pimonidazole binding, oxygen electrode measurements, and radiation response in C3H mouse tumors/ZRadiat. Res.- 1999. - №151.- P. 580-589.

127. Rasey J.S., Koh W.J., Evans M.L. et al. Quantifying regional hypoxia in human tumors with positron emission tomography of [18F] fluoromisonidazole: a pretherapy study of 37 patients// Int J Radiat Oncol Biol Phys.-1996.-№ 36.- P. 417-428.

128. Rogatkin D.A., Lapaeva L.G. Prospects for development of noninvasive

spectrophotometric medical diagnosis// Biomed Eng.-2003.-V.37.-№4.- P.217-222

119

129. Roblyera D., Ueda S., Cerussia A., et al., Optical imaging of breast cancer oxyhemoglobin flare correlates with neoadjuvant chemotherapy response one day after starting treatment//PNAS.-2011.- V.108.- №35.- P. 14626-14631.

130. Schioppa T., Uranchimeg B., Saccani A. et al. Regulation of the chemokine receptor CXCR4 by hypoxia// J Exp Med.-2003.- V.198.- №9.- P.1391-1402

131. Schroeder T., Yuan H., Viglianti B.L. et al. Spatial heterogeneity and oxygen dependence of glucose consumption in R3230Ac and fibrosarcomas of the Fischer 344 rat//Cancer Res.-2005.- V.65.- №12.- P.5163-5171.

132. Semenza GL. Hydroxylation of HIF-1: oxygen sensing at the molecular level// Physiology.- 2004.- №19.- P.176 - 182

133. Serganova I., Humm J., Ling C., Blasberg R. Tumor hypoxia imaging// Clin Cancer Res.- 2006.- V. 12.- № 18.- P. 5260-5264.

134. Sevick E.M., Chance B., Leigh J. et. al. Quantitation of timeand frequency-resolved optical spectra for the determination of tissue oxygenation// Anal Biochem.-1991.-№ 195.-P.330-351.

135. Shweiki D., Itin A., Soffer D., Keshet E. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis//Nature.-1992.-№359.- P.843-845

136. Silverman D.H., Hoh C.K., Seltzer M.A. et al. Evaluating tumor biology and oncological disease with positron-emission tomography//Semin Radiat Oncol.-1998.-№8.- P.183-196.

137. Siege A.M., Marota J.J.A., Boas D.A. Design and evaluation of a continuous-wave diffuse optical tomography system//Optics express.-1999.- V.4.-№8.- P.287-298.

138. Sonveaux P, Dessy C, Brouet A et al. Modulation of the tumor vasculature functionality by ionizing radiation accounts for tumor radiosensitization and promotes gene delivery/ZFASEB J.- 2002.- №16.- P. 1979-1981.

139. Sorg B.S., Moeller B.J., Donovan O. et al. Hyperspectral imaging of hemoglobin saturation in tumor microvasculature and tumor hypoxia development// J Biomed Opt.- 2005.- V.10.- №4.- P. 44004.

140. Staller P., Sulitkova J., Lisztwan J. et al. Chemokine receptor CXCR4 downregulated by von Hippel-Lindau tumour suppressor pVHL// Nature.- 2003.-№425.- P.307 —311

141. Suit H.D., Oxygen Effect Factor of Human Skin//Radiology.-1962.- №79.-P.118-119

142. Sundfor K., Lyng H., Trope C.G., Rofstad E.K. Treatment outcome in advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix: relationships to pretreatment tumor oxygenation and vascularization// Radiother 0ncol.-2000.-№54.-P. 101-107.

143. Taroni P., Pifferi A., Torricelli A. et al. Mapping of calf muscle oxygenation and haemoglobin content during dynamic plantar flexion exercise by multi-channel time-resolved near-infrared spectroscopy// Phys. Med. Biol.-2004.- №49.-P.685-699.

144. Taroni P., Comelli D., Farina A., Pifferi A., Time-resolved diffuse optical spectroscopy of small tissue samples// Optics express.-2007.- V.15.- №6.

145. Thews O., Kelleher D.K., Vaupel P. Erythropoietin Restores the Anemia-induced Reduction in Cyclophosphamide Cytotoxicity in Rat Tumors//Cancer Research.- 2001.- № 61.- P.1358 -1361.

146. Thomlinson R.H. and Gray L.H. The histological structure of some human lung cancers and the possible implications for radiotherapy// Br J Cancer.- 1955.-№9.- P.539-549

147. Tianmin X.U., Ying X.I.N., Manhua C.U.I, et al. Inhibitory effect of ginsenoside Rg3 combined with cyclophosphamide on growth and angiogenesis of ovarian cancer//Chin Med J.- 2007.- V.120.-№7.- P. 584-588.

148. Torricelli A., Spinelli L., Pifferi A., et al. Use of a nonlinear perturbation approach for in vivo breast lesion characterization by multiwavelength time-resolved optical mammography// Optics Express.-2003.- V.l 1.- №8.- P. 853 - 867.

149. Tran L.B.A, Bol A., Labar D. et al. Hypoxia imaging with the nitroimidazole 18F-FAZA PET tracer: A comparison with OxyLite, EPR oximetry and 19F-MRI relaxometry/ZRadiot. and Oncol.- 2012.- №105.- P.29-35.

150. Tripathy D., Jiang L., Rao N. et al. Blood oxygen level dependent (BOLD) contrast MRI and breast cancer chemotherapy response//J Clin Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition).-2006.- V.24(18S).-P.10514.

151. Tromberg B.J., Svaasand L.O., Tsay T.-T., Haskell R.C. Properties of photon density waves in multiple-scattering media//Appl.Opt.-1993.-№32.- P. 607616.

152. Tromberg BJ et al. Non-invasive measurements of breast tissue optical properties using frequency-domain photon migration//Phil Trans Royal Soc Lond B Biol Sci.- 1997.- №352.- P. 661-668.

153. Tromberg BJ et al. Non-invasive in vivo characterization of breast tumors using photon migration spectroscopy//Neoplasia.- 2000.- № 2.- P. 26-40.

154. Tromberg B.J., Cerussi A., Shah N. et al. Imaging in breast cancer: Diffuse optics in breast cancer: detecting tumors in pre-menopausal women and monitoring neoadjuvant chemotherapy// Breast Cancer Res.-2005.-№7.- P.279-285.

155. Tromberg BJ., Pogue BW., Paulsen KD. et al. Assessing the future of diffuse optical imaging technologies for breast cancer management//Med Phys.-2008.- V. 35.- №6.- P.2443 - 2451.

156. Tromberg et al. Diffuse optics in breast cancer: detecting tumors in premenopausal women and monitoring neoadjuvant chemotherapy/ZBreast Cancer Research.-2005.-№7.- P. 279-285.

157. Vaupel P., Kallinowski F., Okunieff P. Blood flow, oxygen and nutrient supply, and metabolic microenvironment of human tumors: a review// Cancer Res.-1989.- № 49.- P. 6449-6465.

158. Vaupel P., Schlenger K., Knoop C., Hockel M. Oxygenation of human tumors: evaluation of tissue oxygen distribution in breast cancers by computerized 02 tension measurements//Cancer Res.-1991.- V.51.-№12.- P.3316-3322.

159. Vaupel P., Mayer A., Briest S. Hypoxia in breast cancer: role of blood flow, oxygen diffusion distances, and anemia in the development of oxygen depletion// Adv. Exp. Med. Biol.- 2005. - № 566.- P. 333 - 342.

160. Vaupel P. Hypoxia and Aggressive Tumor Phenotype: Implications for Therapy and Prognosis// Oncologist.- 2008.- V. 13.- №3.- P. 21-26.

161. Vaupel P., Harrison L. Tumor hypoxia: causative factors, compensatory mechanisms, and cellular response// The 0ncologist.-2004.- V.9.- №5.- P.4 - 9.

162. Vishwanath K, Yuan H, Moore L, et al., Longitudinal monitoring of 4T1-tumor physiology in vivo with Doxorubicin treatment via diffuse optical spectroscopy. Abstract number BTuC3, OSA Topical Meeting, Biomedical Optics, Washington DC.- 2008.

163. Vishwanath K., Klein D., Chang K., et al. Quantitative optical spectroscopy can identify long-term local tumor control in irradiated murine head and neck xenografts//Journal of Biomedical 0ptics.-2009. - V. 14.-№5. - P. 051-054.

164. Vishwanath K., Yuan H., Barry W.T., et al., Using Optical Spectroscopy to Longitudinally Monitor Physiological Changes within Solid Tumors// Neoplasia.-2009.- V.l 1.- № 9.- P. 889-900.

165. Volk T., Roszinski S., Jahde E. et al. Effect of glucose-mediated pH reduction and cyclophosphamide on oxygenation of transplanted rat tumors//Int. J Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1993.- V.25.- №3.- P. 465-471.

166. Wang H.-W., Putt ME., Emanuele MJ. et al. Treatment-induced changes in tumor oxygenation predict photodynamic therapy outcome//Cancer research.-2004.-№64.- P.7553-7561.

167. Warburg O. The Metabolism of Tumors. London: Constable and Company, Ltd.; 1930.

168. Wassermann B., Kummrow A., Moesta K.T. et al. In-vivo tissue optical properties derived by linear perturbation theory for edge-corrected time-domain mammograms// OPTICS EXPRESS. -2005.- V.13.- №21.- P. 8571-8583.

169. West C.M., Cooper R.A., Loncaster J.A., et al., Tumor vascularity: a histological measure of angiogenesis and hypoxia//Cancer Res.-2001.- № 61.-P.2907-2910.

170. Wu X., Stinger L., Faris G.W. Determination of tissue properties by immersion in a matched scattering fluid// Proc. SPIE, Bellingham: SPIE.-1997.- № 2979.- P. 300-306.

171. Yang M-H and Wu K-J. TWIST activation by hypoxia inducible factor-1 (HIF-1): Implications in metastasis and development// Cell Cycle.-2008.- V.7.-№14.-P. 2090-2096.

172. Yang M.-H., Wu M.-Z., Chiou S.-H. et al Direct regulation of TWIST by HIF-1 a promotes metastasis// Nature Cell Biology.- 2008.-№ 10.- P. 295 - 305.

173. Yaromina A., Zips D., Thames H.D. et al. Pimonidazole labelling and response to fractionated irradiation of five human squamous cell carcinoma (hSCC) lines in nude mice: The need for a multivariative approach in biomarker studies//Radiother Oncol.- 2006.- V.81.- №2.- P.122-129.

174. Yoo H., Baia GS., Smith JS. et al. Expression of the hypoxiaMarker carbonic anhydrase 9 is associated with anaplastic phenotypes in meningiomas// Clin Cancer Res.- 2007.- V.13.- №1.- P. 68 - 75.

175. Yu G., Durduran T., Lech G., et al. Time-dependent blood flow and oxygenation in human skeletal muscles measured with noninvasive near-infrared diffuse optical spectroscopies//; Biomedical 0ptics.-2005.- V.10.-№2.- P. 024027.

176. Zetter BR. Adhesion molecules in tumor metastasis//Semin Cancer Biol.-1993.- V.4.- №4.- P. 219 - 229.

177. Ziello JE., ab Jovin I.S. and Huanga Y. Hypoxia-inducible factor (HIF)-l regulatory pathway and its potential for therapeutic intervention in malignancy and

ischemia// Yale J Biol Med.-2007.- V.80.- №2.- P. 51-60.

124

178. Zips D., Adam M., Flentje M. et al. Impact of hypoxia and the metabolic microenvironment on radiotherapy of solid tumors. Introduction of a multi institutional research project//Strahlenther 0nkol.-2004.- V.180.- №10.- P.609 -615.

179. Zhao H., Gao F., Tanikawa Y., Homma K., and Yamada Y. Time-resolved diffuse optical tomographic imaging for the provision of both anatomical and functional information about biological tissue//Applied 0ptics.-2005.- V.44.-№10.-P. 1905-1916.

180. Zhu Q., Cronin E.B., Currier A.A. et al., Benign versus Malignant Breast Masses: Optical Differentiation with US-guided Optical Imaging Reconstruction// Radiology.- 2005.- № 237.- P. 57-66.

181. Zhu Q., Hegde P.U., Ricci A. et al. Early-Stage Invasive Breast Cancers: Potential Role of Optical Tomography with US Localization in Assisting Diagnosis/ZRadiology.- 2010.- № 256.- P. 367-378.

182. Zhu Q., DeFusco P.A., Ricci A. et al. Breast Cancer: Assessing Response to Neoadjuvant Chemotherapy by Using US-guided Near-Infrared Tomography// Radiology.-2013.- № 266.- P. 433-442.

183. Zywietz F., Böhm L., Sagowski C., Kehrl W. Pentoxifylline Enhances Tumor Oxygenation and Radiosensitivity in Rat Rhabdomyosarcomas during Continuous Hyperfractionated Irradiation//Strahlenther Onkol.- 2004.- № 180.- P. 306-314.

184. http://nirx.net/principles-of-optical-tomography

185. http://omlc.ogi.edu/spectra/intralipid/index.html

186. http://store.hypoxyprobe.com/index.html

187. http://webvidal.ru