Медико-биологические свойства противоанемического металлодекстранового кровезаменителя рондферрин: Экспериментальное исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат биологических наук Климович, Ольга Михайловна

• Климович, Ольга Михайловна
• кандидат биологических наук
• 1999

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Медико-биологические свойства противоанемического металлодекстранового кровезаменителя рондферрин: Экспериментальное исследование»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Значение декстрановых кровезаменителей в коррекции кро-вопотери и геморрагического шока.

1.2. Биологическая роль железа и других микроэлементов в устранении гипоксических состояний организма.

ГЛАВА 2. - МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ И ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ТОКСИЧНОСТИ

КРОВЕЗАМЕНИТЕЛЯ РОНДФЕРРИН.

3.1. Изучение острой токсичности кровезаменителя и ЬО50 субстанции разработанного металлодекстранового комплекса . .

3.2. Исследование длительных внутривенных инфузий кровезаменителя рондферрин на цитогематометрические показатели крови .

3.3. Динамика изменений поглотительно-экскреторной функции печени и выделительной функции почек кроликов после длительного ведения кровезаменителя рондферрин.

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ЛЕЧЕБНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ КРОВЕЗАМЕНИТЕЛЯ РОНДФЕРРИН.

4.1. Изменение основных параметров системной гемодинамики при коррекции острой смертельной кровопотери у собак кровезаменителем рондферрин .

4.2. Влияние изоволемических инфузий кровезаменителя рондферрин на восстановление объемных показателей крови и тканевого кровотока при острой смертельной кровопотери у собак .

4.3. Характер изменений цитогематометрических показателей крови при заместительных инфузиях массивной кровопотери кровезаменителем рондферрин.

4.4. Влияние заместительных инфузий кровезаменителя рондферрин на белковый обмен в крови собак при 60 % от ОЦК 3

4.5. Влияние разработанного металл о декстранового кровезаменителя на кислотно-щелочное состояние и парциальное давление газов крови при изоволемическом замещении острой 60 ^g % от ОЦК кровопотери.

4.6. Влияние разработанного кровезаменителя рондферрин на содержание в плазме крови собак продуктов перекисного окисления липидов при изоволемическом возмещении острой 60 кровопотери. 136

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.143

ВЫВОДЫ.158

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.160

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ.164

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ работа миокарда артериальное давление (диастолическое) артериальное давление (систолическое) артериальное давление (среднее, гидродинамическое) изотоп 13 !1 бенгальской розы должный индекс кровообращения должный индекс периферического сопротивления диеновые конъюгаты дефицит буферный оснований индекс кровоснабжения индекс периферического сопротивления кислотно-щелочное состояние малоновый диальдегид минутный объем крови общая железосвязывающая способность сыворотки общее периферическое сопротивление (сосудов) объемная скорость выброса крови объем циркулирующей крови объем циркулирующей плазмы объем циркулирующих эритроцитов перекисное окисление липидов свободное железо сыворотки эндотоксины группы «средних молекул» полупериод выведения радионуклида полупериод секреции полупериод экскреции полупериод клиренса тип саморегуляции кровообращения

ВВЕДЕНИЕ

- В настоящее время мероприятия интенсивной терапии являются единственным средством адекватной помощи при патологических состояниях, связанных с нарушением и/или истощением компенсаторно-приспособительных реакций в результате травматических, инфекционных или сочетанных повреждений организма. Бесспорной основой этой помощи выступают средства инфузи-онной терапии. Уже поэтому представляются актуальными исследования, проводимые в данной области, в том числе позволяющие создать новые, более эффективные полифункциональные гемокорректоры.

Особенно наглядно проявляется необходимость подобных исследований при рассмотрении вопроса об эффективности применяемых ныне инфузионных препаратов для коррекции наиболее тяжелых патологических состояний организма - острой кровопотери и геморрагического шока.

Во всех воинах кровопотеря была главной причиной смерти раненых на поле боя и на передовых этапах медицинской эвакуации. Такое же место она занимает и в клинике как неминуемое осложнение тяжелых травм и заболеваний, повреждений магистральных сосудов, сложных хирургических вмешательств. Наблюдаемое в последние годы утяжеление геморрагических осложнений касается не только механической травмы, неизбежно возрастающей в условиях индустриализации общества и совершенствовании различных видов оружия, но и плановой хирургии, что вызвано неуклонным увеличением количества операций повышенной травматичности.

Инфузионно-трансфузионная терапия составляет основу современного лечения при кровопотери и различных видах шока. Принципы ее проведения на этапах медицинской помощи населению следующие: соответствие объема и содержания инфузионно-трансфузионной терапии виду и объему медицинской помощи; использование наиболее безопасных, эффективных и наименее трудоемких методов; назначение только по абсолютным показаниям; по возможности раннее осуществление; максимальная инфекционная безопасность. 7

В патогенезе реакции организма на острую кровопотерю можно выделить три главных фактора: величина и скорость уменьшения объема циркулирующей крови, изменение сосудистого тонуса и активация коагуляционных факторов, изменение работоспособности сердца. Все три фактора функционально тесно связаны, исчерпание их компенсаторных возможностей влечет за собой, прежде всего нарушения в системе органной микроциркуляции. Микроцирку-ляторные нарушения сопровождаются стазом в капиллярах и венулах, повышением агрегации эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов, органным микро-тромбированием. При этом клетки не получают необходимого количества кислорода, следствием чего является гипоксия органа. Дефицит кислорода блокирует нормальное расщепление глюкозы в клетках, увеличивается образование молочной кислоты с развитием лактат-ацидоза. Недостаток энергии приводит к нарушению калиево-натриевого насоса в клеточной мембране. В клетку поступает натрий, ионы водорода, вода, из нее выходит калий, она отекает. Внутриклеточный ацидоз в конечном итоге может привести к функциональной гибели клетки. Кроме того, в условиях ацидоза резко усиливаются процессы тромби-рования, диссеминации внутрисосудистого свертывания прогрессирует, что заканчивается появлением стадии необратимого, торпидного шока. Подобный сценарий развития событий наблюдается в условиях продолжающегося кровотечения или отсутствия адекватного восполнения по объему, скорости и качеству.

Восполнение острого уменьшения объема циркулирующей крови может быть представлено как трехфазный процесс. Первая фаза заключается в восстановлении и поддержании объема циркулирующей крови. Вторая фаза имеет целью восстановление массы циркулирующих эритроцитов до уровня, достаточного для обеспечения необходимого потребления кислорода. В третьей фазе необходимо восполнение потребленных или «смытых» факторов свертывания (тромбоцитов и плазменных факторов), так как именно их снижение может сопровождаться развитием гемокоагуляционной стадии ДВС-синдрома.

Подобное представление о процессе восполнения острой кровопотери носит довольно условный характер, в клинической практике все три задачи приходится решать одновременно.

Назначение заместительной терапии обусловлено преимуществами метода гемодилюции и отрицательным влиянием гемотрансфузий (сложность антигенной структуры крови, возможность переноса инфекционных заболеваний, в частности вируса СПИД, недоброкачественность перелитой крови, погрешности в методике трансфузий и т.д.).

Весьма важен вопрос о выборе оптимального кровезаменителя при лечении массивной кровопотери и геморрагического шока. В последние годы разработан и усовершенствован ряд кровезамещающих и инфузионных растворов для лечения как операционной и после операционной кровопотери, так и повреждений, получаемых населением и военными при локальных войнах и массовых бедствиях. Однако все эти препараты предполагают комплексное применение, в связи, с чем происходит перегрузка организма жидкостями и нарушение функции почек, а также работы других органов и тканей.

К тому же, используемые в практической медицине кровезаменители, устраняя те или иные нарушения гемодинамики и гемореологии, оказывают лишь опосредованное влияние на репаративную функцию костного мозга, в силу чего не могут способствовать оптимальному восстановлению клеточного состава крови, прежде всего утраченных при кровопотере или геморрагическом шоке эритроцитов.

В связи с этим, большой научный и практический интерес представляют исследования по созданию таких кровезамещающих растворов, которые могли бы проявлять направленное гемостимулирующее действие, вызывая, одновременно с устранением нарушений системной гемодинамики, активацию эритро-поэза.

Настоящее исследование, является фрагментом работы по созданию такого полифункционального препарата комплексного действия, получившего название рондферрин. 9

Основой рондферрина является радиационно-модифицированный декстран, комплексносвязанный с находящимися в легкоусваеваемой форме микроэлементами, обладающими способностью оказывать гемо(эритро)стимулирующее действие - железом (Ре+2/Те+3), кобальтом (Сот2) и медью (Си+2).

В предлагаемой работе первоочередное внимание уделяется гемодинами-ческим-,-гемореологическим и противоанемическим аспектам проявления медико-биологических целевых свойств разработанного препарата, оцениваемых в условиях изоволемической коррекции острой смертельной кровопотери. Отдельные фрагменты исследования посвящены выяснению био- и гемосовме-стимости рондферрина, его токсикологических и других свойств.

Промышленный выпуск полифункционального противоанемического кровезамещаюпХего раствора рондферрин начат на ОАО «Белмедпрепараты» в 1998 году.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы диссертации.

Современная трансфузиология располагает большим арсеналом средств, с помощью которых можно регулировать и нормализовывать функции организма в экстремальных условиях. Однако, использование даже наиболее эффективных препаратов не всегда является достаточным при тяжелых формах шока, особенно сопровождающегося массивной кровопотерей, когда необходимо корригировать и другие возникающие в организме нарушения или предотвратить их развитие в постгеморрагическом периоде. В первую очередь это относится к угнетению эритропоэза, возникающему при глубоких нарушениях гемодинамики, сочетающихся с кровопотерей, и вызывающих анемизацию с последующим развитием дефицита железа в организме.

Основным методом лечения кровопотери является инфузионная терапия, направленная на восполнение объема циркулирующей крови, устранение гипотензивной реакции, постгеморрагических нарушений гемостаза и др. В плане коррекции тяжелых патофизиологических реакций при массивных кровопоте-рях особый интерес представляют кровозамещающие растворы гемодинамиче-ского (полиглюкин, макродекс), гемореологического (реополиглюкин, реомак-родекс) или полифункционального (неорондекс) действия.

Вместе с тем, существующие и особенно широко применяемые кровезаменители, в первую очередь декстранового ряда, устраняя те или иные нарушения гемодинамики или гемореологии, оказывают лишь опосредованное влияние на репаративную гемопоэтическую функцию костного мозга, в силу чего не могут способствовать в полной мере восстановлению клеточного состава крови. В свою очередь, серьезным осложнением, развивающимся после гемоэксфузии и во многом определяющим длительность восстановительного периода, является железодефицитная (постгеморрагическая) анемия.

В свете изложенного большой интерес для исследователей и клиницистов представляют такие кровезамегцающие растворы, которые могли бы оказывать направленное гемостимулирующее действие, способствуя, одновременно с устранением нарушений системной гемодинамики, активации эритропоэза. Обычно такая сочетанность свойств достигается введением в состав препарата одного или нескольких микроэлементов, играющих ключевую роль в функционировании эритропоэза.

В настоящее время в клинической практике используется кровезаменитель декстранового ряда - полифер, содержащий в своем составе железо, что наделяет препарат способностью оказывать гемостимулирующее действие. Тем не менее, опыт практического применения полифера указывает на то, что частота неблагоприятных осложнений после его введения в организм даже превышает таковую у полиглюкина, что объясняет определенную настороженность и низкую популярность у врачей и даже отказ от производства данного кровеза-мещающего раствора рядом предприятий медицинской промышленности.

Таким образом, актуальной является задача создания такого кровезаменителя, в котором гемодинамические, гемореологические и гемопоэтические целевые свойства находили оптимальное сочетание, при отсутствии побочных негативных эффектов.

Настоящая работа, являясь фрагментом комплексного исследования, посвящена изучению медико-биологических свойств именно такого полифункционального противоанемического препарата комплексного действия - ронд-феррин, разработанного в НИИ гематологии и переливания крови МЗ Республики Беларусь совместно с рядом учреждений (ОАО «Белмедпрепараты», ИФОХНАНРБ).

Основой.родцферрина является радиационноьхимически модифицированный декстран, комплексно связанный с находящимися в легко усвояемой форме микроэлементами - железом, кобальтом и медью.

Связи работы с крупными научными программами, темами.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с Республиканской научно-технической программой «Здоровье» и Государственной научно-тех

12 нической программой «Создать новые эффективные лекарственные препараты» в рамках следующих тем НИР: «Разработать кровезаменитель полифункционального действия рондферрин на основе железодекстранового комплекса по радиационно-химической технологии (наработка опытных серий препарата, анализ физико-химических и медико-биологических свойств; разработка НТД и представление Фармкомитету МЗ СССР на предмет разрешения клинического изучения)» - № госрегистрации 01.9.10 018161, 1991-1995 гг.; «Разработать и внедрить на АО «Белмедпрепараты» технологию получения нового кровезаменителя рондферрин» - раздел 05.04, 1994-1996 гг.

Цель исследования.

Целью настоящего исследования являлось комплексное экспериментальное исследование токсикологических свойств полифункционального противо-анемического металлодекстранового кровезаменителя рондферрин, а также лечебной эффективности (специфической активности) препарата в коррекции нарушений различных систем гомеостаза при острой массивной кровопотере.

Задачи исследования.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи.

1. Изучить неспецифическую токсичность кровезаменителя рондферрин, в частности: первичную токсичность препарата; острую токсичность субстанции разработанной лекарственной формы; влияние длительных внутривенных инфузий (хроническая токсичность) различных доз на цитогематометрические показатели, поглотительно-экскреторную функцию печени и выделительную функцию почек.

2. Исследовать влияние изоволемических инфузий рондферрина на изменение основных параметров системной гемодинамики при коррекции экспериментальной острой смертельной кровопотери.

3. Дать оценку эффективности восстановления объемных показателей крови и тканевого кровотока при инфузионной терапии рондферрином состояния постгеморрагической гиповолемии.

4. Изучить последствия заместительных инфузий нового металл о декстра-нового кровезаменителя на функционирование эритрона и феррокинетику крови, дать-оценку его гемо(эритро)стимулирующего действия в условиях массивной кровопотери.

5. Выяснить влияние рондферрина на кислотно-щелочное состояние и парциальное давление газов крови при изоволемическом замещении острой кровопотери.

6. Провести исследование динамики изменений параметров белкового и липидного обменов в постинфузионном периоде после возмещения рондферрином моделируемой гемоэксфузии.

Научная новизна полученных результатов.

В работе впервые исследована и доказана биологическая безвредность и высокая лечебная эффективность противоанемического кровезаменителя ронд-феррин, разработанного на основе принципиально новой не имеющей мировых аналогов радиационно-химической технологии. Для усиления гемопоэтической активности, в состав препарата кроме железа, введены кобальт и медь, находящиеся в комплексносвязанной форме с модифицированным среднемолеку-лярным декстраном. В итоге лечебная форма кровезаменителя рондферрин приобрела полифункциональные свойства, проявляющиеся в сочетанном гемо-динамическом, гемореологическом и направленном противоанемическом действии препарата, применяемого в условиях острой смертельной кровопотери.

Практическая значимость полученных результатов.

Проведенное исследование позволило сделать обоснованное заключение о лечебной эффективности нового кровезамещающего средства рондферрин, обладающего как гемодинамическим, так и противоанемическим действием, определило возможности его применения в качестве базисной терапии не только при коррекции острой смертельной кровопотери, но и при других поражениях организма, когда необходима направленная стимуляция костного мозга для быстрейшего восстановления клеточного состава крови.

Экономическая значимость полученных результатов.

Технология получения кровезамещающего раствора рондферрин внедрена на ОАО «Белмедпрепараты» с 1997 года. Полученные нами результаты по изучению лечебной эффективности препарата в модельных постановках с изо-волемической коррекций острой массивной кровопотери предполагают, а также первый опыт клинического применения рондферрина дают основания для его широкого использования в практическом здравоохранении, прежде всего в интенсивной терапии патологических состояний, связанных с кровопотерей и развитием железодефицитной анемии.

С учетом потребностей Республики Беларусь в рондферрине (ориентировочно около 125 тыс. флаконов в год) и производственных мощностей ОАО «Белмедпрепараты» возможен экспорт кровезаменителя в Российскую Федерацию, на Украину, в другие государства СНГ и ближнего зарубежья, в которых проходит регистрация препарата. При этом ожидаемая прибыль от производства нового фармакологического средства при объемах, обеспечивающих потребности здравоохранения, составляет: в Республике Беларусь - 94,85 тыс. долларов США; в Российской Федерации - 188352 тыс. долларов США; на Украине и др. государствах СНГ и ближнего зарубежья - 72,89 тыс. долларов США.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Лекарственная форма кровезамещающего раствора рондферрин не проявляет первичной токсичности, а LD50 субстанции препарата превышает таковую для кровезаменителей на основе среднемолекулярного декстрана. Доказана биологическая безвредность нового фармсредства при его длительном курсовом введении в различных дозировках.

15

2. Изоволемическая ,коррекция рондферрином острой массивной крово-потери способствует восстановлению волемических показателей крови и основных параметров функционирования сердечно-сосудистой системы, демонстрируя стабильный гемодинамический эффект препарата.

3. Заместительная терапия острой кровопотери рондферрином эффективно устраняет в постинфузионном периоде спазм периферических сосудов, приводит к выраженной активации нутритивного кровотока, что указывает на способность разработанного средства проявлять гемореологические свойства.

4. Повышение гемо(эритро)поэтической активности костного мозга при возмещении кровопотери рондферрином, а также на фоне длительного курса плеторических инфузий препарата свидетельствует о направленном целевом противоанемическом действии разработанной лекформы, обусловленном особенностью ее микроэлементного состава.

5. Инфузии полифункционального противоанемического металлодекст-ранового кровезаменителя рондферрин способствуют оптимизации сроков восстановления нарушений в результате кровопотери белкового и липидного обменов, кислотно-основного состояния и парциального давления газов крови.

Личный вклад соискателя.

Конкретное участие автора в, выполнении диссертационной работы заключалось в следующем: непосредственном моделировании острой массивной кровопотери и проведении инфузионной терапии; контроле за состоянием животных в ходе проведения эксперимента; взятии проб крови и биопсийного материала внутренних органов; изучении клеточного состава и феррокинетики (уровень железа и общей связывающей способности сыворотки); регистрации параметров системной гемодинамики и тканевого кровотока; определении параметров кислотно-щелочного состояния и баланса газов крови; исследовании поглотительно-экскреторной функции печени и экскреторно-выделительной функции почек; формировании, заполнении компьютерных баз и статистической обработке полученных данных; анализе и обобщении полученных результатов; формировании выводов и практических рекомендаций.

Апробация результатов диссертации.

Основные материалы диссертационной работы доложены на: IV Всесоюзной научно-практической конференции «Актуальные проблемы улучшения качества кровезаменителей, консервантов крови, гормональных и органоспе-цифических препаратов» (Москва, 1991); Международной конференции «Наука и медицина - Чернобылю» (Минск 1993); Международной конференции «Актуальные проблемы разработки и производства кровезаменителей и консервантов крови» (Минск, 1994); III съезде анестезиологов - реаниматологов Республики Беларусь «Анестезиологическое обеспечение и интенсивная терапия критических состояний» (Минск, 1995); III Всероссийском съезде гематологов и трансфузиологов "Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии" (Санкт-Петербург, 1996); Научно-практической конференции "Актуальные проблемы практической и клинической трансфузиологии" (Душанбе, 1997); XXI пленуме правления общества белорусских хирургов (Брест, 1997); V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998).

Опубликованность результатов.

По материалам диссертации опубликовано 18 научных работ, получен 1 патент Республики Беларусь на изобретение.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 191 странице и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованных источников. Работа иллюстрирована 11 таблицами и 27 рисунками. Библиография включает 237 источников (199 - отечественной и 38 - зарубежной литературы).

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Климович, Ольга Михайловна

ВЫВОДЫ

1. Разработанный на основе радиационно-химически модифицированного декстрана, комплексно связанного с находящимися в легко усвояемой форме микроэлементами - железом (Те^/Ре^), кобальтом (Со+2) и медью (Си+2), кро-везамещающий раствор рондферрин является высокоэффективным полифункциональным гемокорректором, способным без дополнительных терапевтических средств сохранять жизнь в условиях смертельной кровопотери.

2. Лекарственная форма рондферрина не проявляет первичной токсичности, а 1^50 субстанции препарата, превышает таковую для кровезаменителей декстранового ряда, получаемых на основе технологии кислотного гидролиза нативного полимера. Рондферрин не оказывает негативного влияния на поглотительно-экскреторную функцию печени, экскреторно-выделительную функцию почек, показатели клеточного состава крови и, в целом, на общее состояние и поведение животных даже при длительном курсовом введении в дозе 50 мл/кг, учитывающей возможность проявления токсических свойств, что свидетельствует о хорошей био- и гемосовместимости созданного на основе металло-полисахаридного комплекса фармакологического средства.

3. Изоволемическое возмещение рондферрином 60% от объема циркулирующей крови кровопотери способствует устранению нарушений системной гемодинамики за счет быстрого и стабильного восстановления волемических показателей, максимального и среднего артериального давления, ударного и минутного объемов крови, «энергетических» параметров миокарда, что характеризует новый препарат как средство, обладающее направленным гемодина-мическим эффектом.

4. Корригирующая терапия острой массивной кровопотери рондферри-" ном приводит к ликвидации спазма периферических сосудов и резкой активации нутритивного кровотока, что указывает на способность разработанного кровезамещающего раствора улучшать гемореологические свойства крови, устранять нарушения в терминальном отделе системной циркуляции.

159

5. Важнейшим целевым свойством рондферрина, обусловленным особенностями его микроэлементного состава, является способность оказывать ге-мо(эритро)стимулирующее действие, проявляющееся как в условиях изоволе-мического замещения массивной кровопотери, так и на фоне длительного курса плеторических инфузий препарата интактным животным. При этом активация костномозгового кроветворения в случае использования нового кровезаменителя на фоне кровопотери выражена значительно сильнее и отмечается на 5-7 суток раньше в сравнении с препаратом-аналогом - полифером. Величина рети-кулоцитарного криза после окончания курсового введения рондферрина в диапазоне терапевтических доз превышает таковую в сериях животных, полифер на 100-600%, а достижение максимального уровня ретикулоцитов в постинфу-зионном периоде также'наступает быстрее (на 8-10 суток).

6. Кровезаменитель рондферрин оказывает более выраженное, в сравнении с полифером, нормализующее действие на процессы белкового обмена, выражающееся в эффективном восстановлении физиологического уровня содержания в плазме крови общего белка и альбумина, снижении концентрации мочевины и уменьшении проявлений эндогенного токсикоза. Инфузии препарата способствуют устранению отмечаемого в постгеморрагическом периоде накопления в плазме крови конечных продуктов перекисного окисления липи-дов.

160

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ИНСТРУКЦИЯ по применению Рондферрина (Яопс^етпит) Одобрено Фармакологическим комитетом Минздрава РБ Регистрационный номер

Рондферрин - водный раствор 6% модифицированного декстрана с молекулярной массой 60000, содержащий 0,0175 г железа, 0,0125 мг меди, 1,5 мкг кобальта (в виде металло-декстрановых комплексов) и 0,9 г натрия хлорида в 100 мл. представляет собой прозрачную жидкость красно-коричневого цвета.

Фармакологические свойства Рондферрин - кровезаменитель выраженного полифункциойального действия, обладающий наряду с гемодинамическим эффектом способностью стимулировать гемопоэз. Является гемокорректором нарушений системы гемодинамики, объема циркулирующей крови и плазмы, среднего артериального давления, пропульсивной способности миокарда. Введение рондферрина приводит к ликвидации спазма периферических сосудов, повышает суспензионную устойчивость крови, уменьшает ее вязкостные характеристики, оказывает антиагрегатное влияние на тромбоциты, способствует устранению периферических стазов и агрегации эритроцитов, что в итоге, сопровождается улучшением ге-мореологических свойств крови и ускорением нутритивного кровотока. Препарат положительно влияет на кислородно-транспортную функцию и газовый состав крови, а по способности проявлять буферные свойства и нормализовывать показатели кислотно-щелочного баланса превосходит кровезамещающие растворы на основе кислотно-гидролизованного декстрана.

Инфузии рондферрина оказывают прямое гемостимулирующее противо-анемическое действие, способствуя активации эритроидной функции костного мозга и нормализации содержания в крови эритроцитов и гемоглобина.

Рондферрин выводится из организма преимущественно почками, причем в течение первых 24 часов элиминируется около 50% кровезаменителя, а через

3 суток в крови определяются лишь его следы. Небольшая часть декстрановой основы препарата накапливается в ретикулоэндотелиальной системе, где постепенно подвергается биоконверсии до глюкозы. Входящее в состав рондферрина железо откладывается на более длительный срок - до 3-4 месяцев, повышая пул тканевого депо данного микроэлемента.

Рондферрин - гиперосмотический раствор с осмолярностью 0,340-0,370 ммоль/кг. Его парентеральное введение вызывает активное привлечение интер-стициальной жидкости (до 20-25 мл на кг) в сосудистое русло.

Показания к применению Рондферрин применяют в качестве лечебного и профилактического средства у взрослых при шоковых состояниях, явившихся следствием острой кровопотери, травмы, -ожога, комбинированных поражениях, интоксикациях, сепсисе и др. причин; в пред- и постоперационном периодах с целью профилактики шока, а также улучшения гемореологических показателей крови и микроциркуляции; при консервативном лечении состояний, сопровождающихся гипервязкостным синдромом и сгущением крови; в период реконвалисценции после курсового применения химио- и радиотерапии.

Основное целевое назначение рондферрина - устранение нарушений макро- и микрогемодинамики, улучшение реологических свойств крови, стимуляция гемопоэтической эритроидной функции костного мозга.

Способ применения и дозы Препарат применяют в условиях стационара.

Способ введения рондферрина - парентеральный (внутривенный, внутри-артериальный), дозы и скорость определяются показаниями к применению и индивидуальным состояниям больного.

При развившемся шоке или острой массивной кровопотере препарат вводят внутривенно струйно в разовой дозе 400-2000 мл (5-25 мл на кг массы тела больного среднего веса). При восстановлении системного артериального давления до 80-90 мм рт.ст. обычно переходят на капельное введение со скоростью 3-3,5 мл в минуту (60-80 капель/мин), возможен артериальный способ введения

162 в тех же дозировках. Инфузии препарата должны осуществляться под постоянным контролем основных показателей системной гемодинамики.

В случае значительного повышения центрального венозного давления за среднестатистические пределы физиологической нормы уменьшают дозу и скорость введения, а иногда и полностью его прекращают.

Введение рондферрина оказывается достаточным для коррекции кровопотери до 1000-1200 мл. при большей кровопотери инфузии препарата необходимо сочетать с переливанием эритроцитарной массы или взвеси эритроцитов, необходимых для ликвидации тканевой гипоксии, а также свежезамороженной плазмы крови, содержащей факторы системы гемостаза.

Для профилактики операционной кровопотери, а также с целью достижения искусственной гемодилюции, предотвращения тромбообразования и" снижения тенденции к развитию или прогрессированию ДВС-синдрома рондферрин вводят в дозах 5-10 мл/кг массы тела за 30-60 минут до операционного вмешательства.

Объем инфузий препарата во время хирургического воздействия определяется величиной операционной кровопотери и нижней границей гематокрит-ного показателя, равной 0,30 л/л.

Для стимуляции костно-мозгового кроветворения у больных с хроническими заболеваниями, протекающими на фоне общего истощения и анемизации организма, а также в восстановительном периоде после химио- и радиотерапии используют курсовое введение рондферрина на протяжении 4-6 дней в суточной дозе 3-5 мл/кг массы тела.

С целью предотвращения возможной дегидратации тканей рекомендуется инфузии рондферрина сочетать с введением кристаллоидных растворов в долевом соотношении 1:2.

Кратность введения препарата определяется общим состоянием больного и возможностью развития явлений «вторичного» шока.

163

Побочные действия

Обычно при внутривенном или внутриартериальном введении рондфер-рина побочных реакций и неблагоприятных эффектов со стороны основных систем жизнеобеспечения у пациентов не отмечается. Тем не менее, учитывая наблюдаемую в редких случаях повышенную индивидуальную чувствительность больного на декстрансодержащие инфузионные среды, введение препарата целесообразно начинать капельно и после первых 2-5 мл сделать перерыв на три минуты для оценки ситуации (биологическая проба на совместимость).

В случае возникновения во время инфузии реакций анафилактического типа (покраснение и зуд кожных покровов, отек Квинке и др.), необходимо немедленно прекратить введение препарата и. не вынимая иглы из вены, приступить к проведению всех предусмотренных соответствующими инструкциями терапевтических мероприятий для ликвидации транс фузионной реакции (анти-гистаминные и сердечно-сосудистые средства, кортикостероиды, дыхательные аналептики и др.).

Противопоказания

Инфузии рондферрина противопоказаны при декомпенсированной сердечно-сосудистой недостаточности, продолжающемся внутривенном кровотечении (печень, почки, легкие и др.), черепно-мозговой травме с повышением внутричерепного давления, заболеваниях почек, сопровождающихся анурией, тромбоцитопенией, а также во всех ситуациях, при которых не рекомендуется введение массивных доз жидкости (повышенное артериальное давление, гипер-волемия на фоне показателя гематокрита ниже 0,30 л/л и др.)

Форма выпуска

Рондферрин выпускается в бутылках по 400 мл.

Условия хранения

Препарат хранят в сухом месте при температуре от 0°С до +20°С. замерзание при транспортировке не является противопоказанием к применению.

164

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Климович, Ольга Михайловна, 1999 год

1. Автандилов Г.Г. Динамика атеросклеротического процесса у человека. М.: Медицина, 1970. - 192 с.

2. Авцын А.П. Биологическая система микроэлементного гомеостаза как исходный путь анализа патологических процессов //Микроэлементы в биологии и их применение в сельском хозяйстве и медицине: Тезисы докл. XI Всесоюзн. конф. Самарканд, 1990. - С. 400-403.

3. Актуальные проблемы разработки и производства кровезаменителей и консервантов крови //Материалы международной конференции. Минск, 28 ноября - 1 декабря, 1994. - 112 с.1. V.

4. Александрова Н.П., Петухов Е.Б., Васильев В.Е., Березов В.П. Влияние хирургической травмы на реологические свойства крови //Вестник хирургии. -1981.-№8.-С. 122-126.

5. Алиев Х.У. Железодефицитная анемия и пути создания лекарств для ее лечения //Микроэлементы в биологии и их применение в сельском хозяйстве и медицине: Тез. докл. XI Всесоюзн. конф.- Самарканд, 1990. С. 403-405.

6. Апсит С.О., Бобкова В.М., Данелия В.Ш. Влияние острого кровопускания и последующей гемотрансфузии на показатели центральной гемодинамики //Кровообращение. Ереван, 1978. - т. 11. - № 2. - С. 68-70.

7. Атабеков Т.А., Салиходжаева 3., Рахимов Т.Т. Противолучевая активность новых координационных соединений кобальта // Микроэлементы в биологии и их применение в сельском хозяйстве и медицине: Тез. докл. XI Всесоюзн. конф. Самарканд, 1990. - С. 411-412;

8. Ахмедов Тулавой. Действие новых комплекных соединений железа на процессы кроветворения у животных: Автореф. дис. . кан. биол. наук. Ташкент, 1973. - 17 с.

9. Бабенко Г.А., Решеткина А.П. Применение микроэлементов в медицине.-Киев, 1971. С. 25-29.165

10. Барханова Э.Н., Жданова Е.В., Нигинский Е.М., Верник Л.И. Способ лечения железодефицитных анемий //Тюменский мед. институт. 1991. - бюл. № 34.- С. 85-87.

11. Бала Ю.М., Лифшиц В.М. Микроэлементы в клинике внутренних болезней. Воронеж, 1973 . - 204 с.

12. Бахрамов С.М., Казакбаев Х.М., Бугланов A.A. Трансфкррин: роль и обмен железа и некоторые клинические аспекты //Гематол. и трансфузиол. -1987.-№3,-С. 39-42.

13. Белозеров Е.С. Содержание микроэлементов и соотношение между ними в крови здоровых лиц //Проблемы гематол. и переливания крови. 1972. -т. 17,-№9.-С. 54-56.

14. Беркутов А.Н., Цыбуляк Г.Н., Егурнов Н.И. Травматический шок //Вестник хирургии. 1985. - № 8. - С. 118-125.

15. Братусь В.Д., Шерман Д.М. Геморрагический шок. Патофизиологические и клинические аспекты. Киев: Наукова думка. 1989. - 304 с.

16. Бугланов A.A. Метаболизм железа и металлопротеиды (обзор) //Вопросы мед. химии. 1988. - № 3. - С. 2-7.

17. Бугланов A.A. Биологическое значение трансферрина //Гематол. и трансфузиол. 1987. - № 11. - С. 43-46.

18. Бугланов A.A., Назаров Б.Н., Бахрамов Б.С. и др. Дефицит железа в группах риска //Гематол. и трансфузиол. 1994. - т. 39. - № 5. - С. 12-17.

19. Бугланов A.A., Саянина Е.В., Тураев А.Т. Биохимическая и клиническая роль железа //Гематол. и трансфузиол. 1994. - № 6. - С. 44-45.

20. Брюсов П.Г. Неотложное инфузионно-трансфузионное лечение массивной кровопотери //Трансфузионная медицина /Спец. вып. ж-ла «Медицинские технологии». Санкт-Петербург, 1995. - № 5. - С. 48-51.

21. Брюсов П.Г. Трансфузионная терапия при острой кровопотери //Военно-медицинский журнал. № 1. - 1997. - С. 26-31.166

22. Брюсов П.Г. Острая кровопотеря: классификация, определение величины и тяжести //Военно-мед. журнал. 1997. - № 1. - С. 46-52.

23. Вагнер Е.А., Тавровский В.М. Трансфузионная терапия при острой кровопотере. М.: Медицина, 1977. - 176 с.

24. Вагнер Е.А., Заугольников B.C., Ортенберг Я.А., Тавровский В.М. Инфузионно-трансфузионная терапия острой кровопотери. М.: Медицина, 1986.- 160 с.

25. Вейль М.Г., Шубин Г. Диагностика и лечение шока /Пер. с англ. М.: Медицина, 1971.- 328 с.

26. Воробьев А.И. Нормальное кроветворение и номенклатура клеток крови. И.: ЦОЛИУВ, 1978. - 251 с.

27. Выговская Я.И., Подорожный А.П. Амбулаторно-поликлиническое лечение больных железодефицитных анемий //Гематол. и трансфузиол. 1985. -№ 12.- С. 15-18.

28. Волков B.C., Кириленко Н.П. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных железодефицитной анемией (по данным 8-летних наблюдений) //Гематол. и трансфузиол. 1996. - № 4. - С. 12-15.

29. Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р., Хмара Н.Ф. Измерение диеновых конъюгатов в плазме крови по УФ-поглошению гептановых и изопропаноль-ных экстрактов //Лаб. дело. 1988. - № 2. - С. 60-63.

30. Гаврилов O.K., Васильев П.С. Классификация кровезаменителей //Современные кровезаменители. М., 1980. - С. 5-10.

31. Гапанович В.Н., Кирковский В.В., Петров П.Т., Лисовая И.А. Комплексная трансфузионная и эфферентная коррекция гомеостаза при эндогенной интоксикации // Эфферентные методы в клинике. Минск - Могилев, 1993. -С. 19-20.168

32. Гапанович В.Н., Петров П.Т., Напорко А.П., Иванов Е.П., Корнеева И.Л. Первый опыт клинического применения кровезаменителя неорондекс // Наука и медицина Чернобылю: Мат. Международн. конференции. - Минск, 1993.-С. 53-55.

33. Георгеску Б., Брасле И. Радиоизотопная диагностика в клинике. Бухарест: Меридиане. - 1967. - 416 с.170

34. Гланц М.Р. Материалы к патогенезу и гемотерапии острой массивной кровопотери: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1972. - 22 с.

35. Головин A.A., Редькин Ю.В., Соколов Т.Ф., Ширинская В.А., Бело-глазова Т.И. Сопряженность компонентов системы иммунитета при дефиците железа //Гематол. и трансфузиол. 1993. - .N"2 5. - С. 26-28

36. Головин Г.В., Дуткевич И.Г., Шапкина А.Г., Чанчиев З.М. Возможности коррекции реологических свойств крови в хирургии //Вестник хирургии. -1986.- №8.- С. 141-145.

37. Гвоздев М.П., Селезнев С.А., Ершова И.Н. Принципы лечения пострадавших с тяжелой механической травмой, сопровождающейся шоком //Травматический шок. Л., 1979. - С. 4-13.

38. Городецкий В.М. Тактика трансфузиолога при острой кровопотере //Гематол. и трансфузиол. 1994. - т. 39. - 3. - С. 25-28.

39. Горобец В.Ф., Габуния Р.И. Исследование обмена железа у человека после перорального введения D9Fe //Мед.радиология. 1977. - т. 22. - № 3. - С. 11-17.

40. Городецкий В.М. Синдром массивных трансфузий //Гематол. и трансфузиол. 1996. - т. 41. - № 1. - С. 36-38.

41. Гублер Е.В., Генкин A.A. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. Л.: Медицина, 1973. -142 с.171

42. Гудим В.И., Еременко Л.Л., Иванова B.C. и др. Регуляция эритропоэза у больных железодефицитной анемией //Гематол. и трансфузиол. 1991. - № 7.- С. 1-3.

43. Гуревич И.Б., Козинер В.Б. Действие полиглюкина на сердце и гемодинамику при плеторическом вливании в условиях острой кровопотери //Архив патологии. 1962. - т. 24. - С. 42-48. •

44. Гуревич М.И., Берштейн С.А. Основы гемодинамики. Киев: Наукова думка, 1979. - 232 с.

45. Гуревич М.И. Обогащение пищи железом как профилактика его дефицита (обзор) //Вопросы питания. 1975. - № 4. - С. 3-8.

46. Данильченко В.В. Инфузионно-трансфузионная терапия на этапах медицинской эвакуации //Военно-медицинский журнал. 1997. - № 1. - С. 53-56.

47. Дмитриева М.Г., Карпова И.В. Роль гемоглобина в адаптации к гипоксии больных железодефицитной анемией //Гематол. и трансфузиол. 1994. - № 1,- С. 13-15.

48. Доленко В.Х. Некоторые особенности трансфузионной терапии острой массивной кровопотери: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Львов, 1975. -16 с.172

49. Дуткевич И.Г. Возможности трансфузионной терапии и показания к ее применению //Трансфузионная медицина / Спец. вып. ж-ла «Медицинские технологии». Санкт-Петербург, 1995. - С. 44-48.

50. Егорова З.Д., Орлова Г.В. О содержании некоторых микроэлементов крови //Материалы 45 научн. конференции. Алма-Атинский мед. институт. -вып. 2. - Алма-Ата, 1976. - С. 58-59.

51. Жданова Е.В., Черноглазова О.В. Хронобиологические особенности эритропоэза и метаболизма железа у женщин //Системные и клеточные механизмы адаптации организма к действию повреждающих факторов: Тез. конф. патофизиологов Урала. 1991. - С. 41-43.

52. Захаров Ю.М., Мельников И.Ю. Эритробластический островок полифункционально-анатомическая единица эритропоэза //Гематол. и трансфузиол. - 1984,- № 10.- С. 51-56.

53. Зуев Б.Н., Запорожская В.Г., Антонов В.И. Динамика содержания железа, меди, кобальта и общего белка сыворотки крови при острой кровопотери /Внешние и внутренние факторы регуляции обмена веществ. Фрунзе, 1972. -С. 34-35.

54. Зубахин А.А, Кутина С.Н., Цырендоржиев Д.Д., Маянский Д.Н. Регу-ляторная активность клеток Купфера при острой кровопотере //Бюл. эксп. биол. и мед. 1995. - № 3. - С. 258-261.

55. Идельсон Л.И. Гипохромные анемии. М., 1981. - С. 47.

56. Иванов А.О., Горанчук В.В., Шостак В.И. Газотранспортная функция крови у больных железодефицитной анемией при дозированной физической нагрузке //Пат. физиол. и эксперим. терапия. 1977. - № 2. - С. 37-39.

57. Карканица Л.В. Влияние рекомбикантного фактора некроза опухолей человека на пролиферацию и дифференцировку кроветворных предшественников: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.36. В надзаг. АМН СССР НИИ им. Н.Ф.Гамалея. - 1991. - 23 с.

58. Каплан О.В. Участие липидного компонента эритроцитов в газообмене и состояние дыхательной функции крови при геморрагических анемиях //Гематол. и трансфузиол. 1996. - № 4. - С. 15-17.

59. Карабаева С.И. Кровь и ее заменители. М.: Медицина, 1981. - 48 с

60. Кириленко Н.П., Слюсарь H.H., Мацуль В.М., Коргаполова A.B. Соединение фосфолипидов и гилеролов в эритроцитах женщин в зависимости от запасов железа в организме //Гематол. и трансфузиол. 1993. - № 7. - С. 31-33.

61. Кириленко Н.П. Запасы железа в организме женщин и восприимчивость к простудным заболеваниям //Гематол. и трансфузиол. 1993. - № 9. -С. 13-15.

62. Климанский В.А., Рубаев Х.А., Андреева Ю.Н. Трансфузионная терапия в реаниматологии и хирургии /Справочник по переливанию крови и кровезаменителей. М.: Медицина, 1982.- С. 185-198.174

63. Климанский В.А., Рубаев Я.А. Трансфузионная терапия при хирургических заболеваниях. М.: Медицина, 1984. - 256 с.

64. Кляц А.Я. Изменение физико-химических свойств эритроцитов под влиянием кобальта и меди: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Боровск, 1975. -26 с.

65. Козинер В.Б., Федоров Н.А. Механизм действия полиглюкина. М.: Медицина, 1974. - 286 с.

66. Козинер В.Б. Острая кровопотеря //Патологическая физиология экстремальных состояний. М.: Медицина, 1996.- С. 160-179.

67. Комплексная оценка функционального состояния гемодинамики методом импедансной электроплетизмографии и импедансметрии,- Методические рекомендации. М., 1985.- 33 с.

68. Костин Г.М., Горельчик К.И., Гапанович В.Н. Корреляционный анализ взаимосвязей состояния реологических свойстз крови и активности транскапиллярного обмена при острой кровопотере //Гематология и трансфузиоло-гия. — 1985.- №9.- С. 29-34.

69. Кочетыгов Н.И., Поздняков П.К. Гемодинамика, артериовенозные анастомозы и кислородный режим организма при тяжелой кровопотере и ее инфузионной терапии //Патологическая физиология и экспер. терапия. 1981. -№ 4. - С. 32-37.

70. Кочетыгов Н.И. Кровезаменители при кровопотере и шоке. М.: Медицина, 1984. - 254 с.175

71. Кочетыгов Н.И., Седова Л.А., Гербут К.А., Михайлова Л.Г. Лечебная эффективность кровезаменителя полиоксидина при кровопотере и шоке // Трансфузионная медицина / Спец. вып. ж-ла «Мед. технологии». Санкт-Петербург, 1995. - № 5. - С. 44-48.

72. Кривко Б.С., Куливкин В.В., Лопушан А.И. Гипербарическая аксиге-нация в терапии острой кровопотери //Актуальные вопросы военной медицины. Львов, 1979.- С. 139-142.

73. Крисс Е.Е., Волчанская И.И., Григорьев A.C. и др. Координационные соединения металлов в медицине. Киев, 1986. - С. 27-30.

74. Крохотина Л.В., Павлов А.Д. Влияние кобальта на газовый состав крови, содержание 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах и уровень эритропо-этина в сыворотке крови //Патофизиология и экспериментальная терапия. -1986,- №3.- С. 65-67.

75. Кулагин В.К. Патологическая физиология травмы и шока. Л.: Медицина, 1978. - 286 с.

76. Лабори А. Регуляция обменных процессов: Пер. с фр. М.: Медицина, 1970.- 384 с.

77. Лабораторные методы исследования в клинике /Под ред. Меньшикова B.B. М.: Медицина, 1987. - 368 с.

78. Лаврукова Т.В. Динамика сывороточного железа и общей железосвя-зывающей способности сыворотки у пострадавших с тяжелой травмой конечности: Сб. н. трудов. Л., 1985. - С. 11-14.176

79. Лагутина Л.Е., Утц И.А., Балалаева С.Ю., Кубалик Н.В. Нарушение обмена меди и деструкция иммунной системы у детей с нефротической формой хронического гломерулонефрита //Педиатрия. 1991. - № 7. - С. 41-42.

80. Левтов В.А., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Реология крови. М.: Медицина, 1982.- 258 с.

81. Ленинджер А. Основы биохимии: В 3-х т. М.: Мир, 1985.

82. Ливандовский Ю.А. Некоторые показатели обмена железа и белка крови при железодефицитных анемиях: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1966.- 28 с.

83. Луговская С.А., Миронова И.И., Почтарь М.Е., Лукина Е.А. и др. Диагностика железодефицита с помощью современных гематологических анализов//Гематол. и трансфузиол. 1996.- т. 41.- №4.- С. 31-33.177

84. Лукьянова H.A. Изучение молекулярной композиции полифера // Полифункциональный кровезаменитель полифер: Сб. н. трудов. М., 1981. -С. 9-13.

85. Мазепа И.В. Патологическая роль меди в развитии экспериментального лейкоза // Микроэлементы в биологии и их применение в сельском хозяйстве и медицине: Тезисы докл. XI Всесоюзн. конф. Самарканд, 1990. - С. 467-468.

86. Макарова Е.Ф., Полушина Т.В., Плачинда A.C. и др. Исследование структуры коллоидных частиц комплекса железо-декстран в полифере и фракционного состава препарата // Полифункциональный кровезаменитель полифер: Сб. н. трудов. М., 1981.- С. 13-16.

87. Максимова Г.А., Михайлов В.Г., Осипова Л.А., Бугланов A.A. Особенности обмена железа, гемопоэза, профилактики и лечения железодефицит-ных анемий у много рожавших женщин //Гематол. и трансфузиол. 1992. - № 3.- С. 29-31.

88. Малахов С.Ф., Костюченко А.Л., Епифанов М.В. К вопросу о применении железодекстранового препарата полифер в комплексе инфузионной терапии последствий операционной кровопотери //Гематол. и трансфузиол. -1984.- т. 29.- №3.- С. 30-32.

89. Маматкулов У.А. Иммуно-фармакологическая характеристика полимерных металлокомплексов железа, кобальта и'меди: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Алма-Ата, 1988. - 24 с.

90. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1984. -т. 2.- С. 122-129.176

91. Методические рекомендации по экспериментальному изучению противошоковых кровезаменителей направленного и полифункционального действия. М., 1984.- 19 с.

92. Методы определения токсичности и опасности химических веществ //Под ред. проф. И.В.Саноцкого. М.: Медицина, 1970. - 179 с.

93. Минина JI.T. Экспериментальное изучение нового полифункционального кровезаменителя полифер при острой кровопотере: Автореф. дис. . канд. биол. наук. М., 1981. - 22 с.

94. Минина JI.T., Троицкий В.Б., Пушкарь л.Н. Изучение гемодинамики у собак при замещении острой смертельной кровопотери полифером // Поли-фушщиональный кровезаменитель полифер: Сб. н. трудов. М, 1981. - С. 4550.

95. Минина JI.T., Троицкий В.Б., Ляйман О.М. Изучение реологических свойств полифера // Полифункциональный кровезаменитель полифер: Сб. н. трудов. М, 1981. - С. 76-78.

96. Михайлова Л.Г., Лягушкина Л.В. Об осмотических свойствах кровезаменителей//Хим.-фарм. журнал. 1991.- т. 25.- № 12,- С. 67-68.

97. Мосягина E.H. Анемия детского возраста. М.: Медицина, 1969.1. С. 73.

98. Насолодин В.В., Русин В.Я., Дворник В.А. и др. Взаимосвязь витаминов с микроэлементами и их роль в профилактике железодефицитных состояний (обзор) //Гигиена питания. 1996. - № 6. - С. 26-29.

99. Нефедов В.П., Макаров В.П., Моргулис И.И. Анализ влияния ионов кобальта на эритроидное кроветворение //Гематол. и трансфузиол. 1984. - № 6.- С. 40-43.

100. Николайчик В.В. Проблемы сорбционной детоксикации //Здравоохранение Беларуси. 1984. - № 3. - С. 15-19.

101. Николайчик В.В. и др. Определение средних молекул методом кис-лотно-этанольного осаждения // Лаб. дело. 1989. - № 6. - С. 27-35.179'

102. Ноздрюхина Л.Р., Семенович Н.И. Микроэлементы и сердечнососудистая система. М.: Наука, 1973. - 156 с.

103. Ноздрюхина Л.Р. Биологическая роль микроэлементов в организма животных и человека. М.: Наука, 1977. - 184 с.

104. Ойвин О.А. Статистическая обработка результатов экспериментальных исследований //Пат. физиология и эксперим. терапия. 1960. - № 4. - С. 76-85.

105. Орлик В.А., Орлик В.В. Кровопотеря и ее компенсация при оперативных вмешательствах //Кровезаменители в камбустиологии и интенсивной терапии.- 1983.- С. 110-111.

106. Островский А.Б. О значении иммунных факторов при железодефи-цитной анемии, протекающей с хроническим гастритом //Гематол. и трансфузиол,- 1984.- №2.- С. 26-28.

107. Основы трансфузиологии /Под ред. М.Ф.Заривчацкого. Пермь: Изд-во Перм. Университет, 1995. - 318 с.

108. Панченко С.М., Афонин Н.И. Состояние гемокоагуляции у собак после возмещения острой кровопотери полиглюкином и эмульсией перфторсое-динений //Гематол. и трансфузиол. 1988. - № 5. - С. 29-31.

109. Патент Российской Федерации по заявке № 5059206 (приоритет от 19.08.1992 г.) Положительное решение о выдаче от 07.06.1994 г. /Гапанович В.Н., Петров П.Т., Царенков В.М., Иванов Е.П., Лапковский М.П., Тюрин В.И.,160

110. Забелло Т.Н. «Плазмозамещающее средство, корректор гемодинамических нарушений неорондекс».

111. Петров П.Т. Радиационная деструкция и конформационные свойства облученного декстрана: Автореф. дис. .канд. хим. наук. Минск, 1983. - 19 с.

112. Петров П.Т., Штыкова Э.В. Гидродинамические и конформационные свойства облученного декстрана. Докл. АН БССР. - 1988. - т. 32, № 7. - С. 631-634.

113. Петров П.Т., Гапанович В.Н., Лапковский М.П., Климович О.М., Забелло Т.Н., Корнеева И.Л. Неорондекс кровезаменитель нового поколения // Наука и медицина - Чернобылю: Мат. Международна конференции. - Минск, 1993.-С. 55-56.

114. Петров П.Т., Гапанович В.Н., Царенков В.М., Лапковский М.П., За-белло Т.Н., Иванов ЕЛ, Климович О.М., Климкович В.А. Способ получения металлодекстранового комплекса /Патент на изобретение. Республика Беларусь, 1998.

115. Пинчук Л.Б., Новопашенная В.В., Кожедуб М.Г. Радиоизотопные методы исследования в гемотологии и трансфузиологии. Методические рекомендации. - Киев, 1979.- 19 с.

116. Полифункциональный кровезаменитель полифер: Сб. н. трудов /Под ред. Профессора О.К.Гаврилова. М., 1981. - 168 с.182

117. Полушина Т.В. Кровезаменители гемодинамического действия //Руководство по общей и клинической трансфузиологии. - М., 1979. - С. 194198.

118. Полушина Т.В., Простакова Т.М., Лукьянова Н.А. и др. Методические подходы к созданию и изучению полифера //Полифункциональный кровезаменитель полифер: Сб. н. трудов. М., 1981. - С. 5-9.

119. Полушина Т.В., Шитикова М.Г., Садовникова С.Ф. Выбор оптимального количества полифера, обеспечивающего стимуляцию гемопоэза, при лечении острой кровопотери // Полифункциональный кровезаменитель полифер: Сб. н. трудов. М, 1981. - С. 63-70.

120. Полушина Т.В., Шитикова М.Г., Садовникова С.Ф. Выбор оптимального количества полифера, обеспечивающего стимуляцию гемопоэза, при лечении острой кровопотери //Полифункциональный кровезаменитель полифер: Сб. н. трудов. М, 1981. - С. 70-75.

121. Полушина Т.В., Сукесян Г.В., Шитикова М.Г., Садовникова С.Ф. Изучение судьбы полифера в организме //Полифункциональный кровезаменитель полифер: Сб. н. трудов. М, 1981. - С. 76-78.

122. Пулатов Р.П. Поиск новых антианемических препаратов железа и меди для парентерального введения //Пленум правления Всесоюзн. научн. общества фармакологов. Ташкент, 1972. - С. 27.

123. Пулатов Р.П. Поиск новых антианемических препаратов железа и меди для парентерального введения //Пленум правления Всесоюзн. научн. общества фармакологов. Ташкент, 1972. - С. 29.

124. Пушкарь Л.Н., Троицкий В.Б., Минина Л.Т., Ляйман О.М. Изучение гемодинамического действия комплексного кровезаменителя полифер //Полифункциональный кровезаменитель полифер: Сб. н. трудов. М, 1981. - С. 4045.

125. Ржеусский Э.И. Исследование по технологии препарата, содержащего витамины (фолиевая кислота, цианокобаламин, аскорбиновая кислота) и163микроэлементы (железо, медь, кобальт): Автореф. дис. . канд. фарм. наук. -М., 1978.- 21 с.

126. Риккер Г. Шок. /Пер. с нем. М.: Медицина, 1987. - 368 с.

127. Русин В.Я., Насолодин В.В., Гладких И.П. Профилактика недостаточности железа и меди в организме взрослых и детей //Гематол. и трансфузиол. 1984,- №9.- С. 39-43.

128. Рябов Г.А. Синдромы критических состояний. М.: Медицина, 1994. - 368 с.

129. Савицкий H.H. Биофизические основы кровообращения и клинические методы изучения гемодинамики. Л.: Медицина, 1974. - 312 с.

130. Садовникова С.Ф., Прохорова Н.И., Ачексеев A.A. и др. Изучение физико-химических и биологических свойств полифера //Полифункциональный кровезаменитель полифер: Сб. н. трудов. М., 1981. - С. 16-25.

131. Садовникова С.Ф. Изучение гемопоэтического действия кровезаменителя полифер //Полифункциональный кровезаменитель полифер: Сб. н. трудов. М, 1981. - С. 56-63.

132. Салиев К.К., Атаханов М.А., Нурматов К.А. Применение полифункционального кровезаменителя полифер для лечения больных железодефицит-ными анемиями //Гематол. и трансфузиол. 1983. - № 6. - С. 14-16.

133. Семейкина C.B., Климов В.Н., Тарасенкова В.Д. Радиоизотопное исследование скорости капиллярного кровотока в диагностике периферических сосудов: Методические рекомендации. Свердловск, 1978,- 11 с.

134. Серкона A.B., Власенкова В.А. Влияние препаратов железа на реге-нерационную способность красной крови больных общехирургического про184филя после инфузии и аутогематрансфузии //Клиническая хирургия. 1979. -№3.- С. 28-31.

135. Соев С., Стойкова Н., Талаков А., Славинская В. и др. Динамика некоторых показателей кровообращения при кровопотере и кровозамещении //Анастазиология и реаниматология. 1979.- № 1.- С. 17-22.

136. Современная гематология и онкология /Под ред. В.Ф.Фербекса. -М.: Медицина, 1987. гл. 1. - С. 11-57.

137. Совершенствование трансфузиологического обеспечения в Республике Беларусь. Разработка, экспериментальное изучение и клиническое применение препарата неорондекс //Материалы научно-практической конференции. -Могилев, 24-27 мая, 1994. 170 с.

138. Соловьев Г.М., Радзивил ГТ. Кровопотеря и регуляция кровообращения в хирургии. М.: Медицина, 1973. - 336 с.

139. Стаценко Ю.В. Содержание эритроцитов и гемоглобина у собак и их применение при острой массивной кровопотере и в восстановительном периоде //Сб. н. работ Волгоградского мед. института. 1972. - т. 25. - С. 332-333.

140. Строков В.А., Бурдыго Ф.А., Макаренко О.Н., Дорфман А.Г. Сравнительная оценка эффективности действия некоторых препаратов декстрана в комплексной терапии травматического шока //Гематол. и трансфузиол. 1986. - № 4. - С. 27-29.

141. Стыскин ЕЛ, Ициксон Л.Б., Брауде Е.В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. М.: Химия, 1986. - 288 с.

142. Смирнов A.B., Криворучко Б.И. Гипоксия и ее фармакологическая коррекция одна из ключевых проблем анестезиологии и интенсивной терапии //Анестезиология и реаниматология. - 1997. - № 3. - С. 97-98.

143. Суздалева В.В. Препараты дезинтоксикационного и анаболического действия (разработка, эксперимент, клиника). Автореф. дис. . доктора биол. наук. М., 1991.-50 с.185

144. Сухоруков В.П. Лечение острой кровопотери: Учебное пособие для врачей и студентов. Киров, 1995. - 49 с.

145. Тацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. М., 1974.- С. 103-105.

146. Творогова М.Г., Титов В.Н. Железо сыворотки крови: диагностическое значение и методы исследования //Лаб. дело. 1991. - № 9. - С. 4-10.

147. Требования к доклиническому изучению общетоксического действия новых фармакологических веществ /Временные методические рекомендации. -Москва, 1985. 19 с.

148. Фатеева М.Н. Радиоактивные изотопы в диагностике заболеваний печени //Инструментальная диагностика заболеваний печени. М., 1965. - С. 209-242.

149. Федоров H.A., Кахетелидзе М.Г. Эритропоэтин. М.: Медицина, 1973.- 192 с.

150. Федорова З.Д., Левченко Л.Б., Чуслов А.Г., Чермошнюк Г.А., Хонин А.З. Гемодилюционная коагулопатия и особенности инфузионно-трансфу-зионной терапии массивной кровопотери в акушерской практике //Гематол. и трансфузиол. 1993.- №8.- С. 24-27.

151. Филатов А.И., Баллюзек Ф.В. Управляемая гемодилюция. Л.: Медицина, 1972. - 206 с.

152. Филатов А.Н., Богомолова Л.Г. Лечение кровопотери, осложненной длительной гипотензией//Вестн. Хтрургии. 1971,- №11.- С. 102-103.

153. Фолков Б., Нил Э. Кровообращение //Пер. с англ. М.: Медицина, 1976.- 464 с.166

154. Царенков В.М., Петров П.Т. Новые биотехнологии в фармацевтическом производстве //Изв. Белорусской инженерной академии. 1996. - № 1. -С. 43-47.

155. Цыбуляк Г.Н. Реанимация на догоспитальном этапе. JL: Медицина, 1980.- 251 с.

156. Чевари С., Андял Т. Определение железа в сыворотке крови и его диагностическое значение //Лаб. дело. 1987. - № 4. - С. 252-255.

157. Чернов В.К., Лазарева В.Н., Асмолов А.И., Макарова С.Б. Содержание некоторых микроэлементов в плазме и эритроцитах //Здравоохранение Казахстана. 1977,- №4.- С. 80-81.

158. Чертков И.Л., Фриденштейн Ф.Я. Ктеточные основы кроветворения. М.: Медицина, 1977. - 272 с. ,ч

159. Чернух A.M., Александров П.Н., Алексеев О.В. Микроциркуляция. -М.: Медицина, 1984. 243 с.

160. Шабалин В.Н., Кочетыгов Н.И. Перспективы повышения эффективности кровезамещающих растворов для лечения кровопотери и шока //Гематол. и трансфузиол. 1985.- №2.- С. 3-7.

161. Шерман Д.М., Доленко В.Х., Гланц М.Р. Об адекватном возмещении острой массивной кровопотери //Воен. мед. журнал. 1975. - № 11. - С. 6466.

162. Шефрин Г.А. Объем кровопотери и состояние гемодинамики //Кардиология. 1974.- т. 14, №9.- С. 68-75.

163. Шевченко Н.Г., Марцишевская РЛ. Клинико-диагностическое значение определения железа //Лаб. дело. 1983. - № 1. - С. 52-56.167

164. Шевченко Ю.Л., Данильченко В.В., Шибурт Е.Б., Серебрянная Н.Б. и др." Эритропоэтин в профилактике и лечении анемий //Военно-медицинский журнал. T.CCXV11, № 11.- 1966.- С. 45-48.

165. Шиммель Г. Методика электронной микроскопии. М.: Мир, 1972. -С. 111-133.

166. Штерн Э., Тиммонс К. Электронная абсорбционная спектроскопия в органической химии. М.: Мир, 1974. - 296 с.

167. Шустов В.Я. Значение микроэлементов в развитии железодефицит-ных анемий в Поволжье //Гематол. и трансфузиол. 1988. - № 6. - С. 32-35.

168. Ярочкин B.C. Гипоксия тканевого периферического шунтирования при массивном переливании эритроцитов и цельной донорской крови //Гематол. и трансфузиол. 1995. - № 3. - С. 19-23.

169. Ярочкин B.C., Суворов А.В., Иванов Ю.Г. Гипоксия тканевого периферического шунтирования в условиях гемодилюции и дыхания чистым кислородом //Гематол. и трансфузиол. 1996. - № 4. - С. 17-20.

170. Ярочкин B.C., Кочемасов В.В., Суворов А.В. Сравнительная характеристика механизма лечебного действия плазмозаменителей и кровезаменителей переносчиков кислорода//Гематол. и трансфузиол. - 1997.- №4.- С. 3-7.

171. Ardle Harry J., Mercer Julian F.B. Sargeson Alan M. Effects of cellular copper content on copper uptake and metallothionein and ceruloplasmin mRNA levels in mouse hepatocytes //J. Nutr. 1990. - Vol. 120, N11.- P. 1370-1375.

172. Barrett J.F.R., Whittaker P.G., Lind Т., Villiams J.G. The adsorption of non-haem iron measured by red cell incorporation of two stable isotopes /ЛСР Inf. Nevslett. 1991.- Vol. 17, N6.- P. 358.

173. Brehme S., Keysser G., Turowski A., Schmidt H.H., Lerche D. In vitro modification of plasma viscosity and erythrocyte aggregation by four plasma substitutes //Z-Gesamte. Inn. Med. 1993. - Vol. 48, N 12. - P. 605-608.

174. Boym A. Separation of leukocytes from blood and bone marrow. Isolation of mononuclear cells by one centrifugation and sedimentation ot 18 //Scand. S. Clin. Lab. Invest. 1968. -Vol. 21: Suppl. - N97,- P. 77-89.

175. Buege J.A., Aust S.D. Microsomal lipid peroxidation // Methods Enzy-mol. 1977. - N 52. - P. 302-310.

176. Coenen J., Fickers M., Brombacher P.J. Measurements of serum ferritin used to predict concentrations of iron in bone morrow in anemia of chronic disease //Clin. Chem. 1991. - Vol. 37, N 4. - P. 560-563.

177. Corberand J.X., Laharrague P., Filióla G. Reticulacytes le second soufble? //Feuill. Biol. 1992. - N 185. - P. 5-7.

178. Cowley R.A., Attar S., Blair E. et al. Prevention and treatment of shock by hyperbaric oxygenation //Ann. N. Y. Acad. Sci. 1965. - № 117. - P. 673-683.

179. Daumas B.T., Watson W.A. Determination of serum albumin by the manual bromcresol-green method //Clin. Chem. Acta. 1971. - Vol. 31, N 1. - P. 8796.

180. Dietz N.M., Joyner M.J. Hemoglobin-based blood substitutes: what'son the horizon? //Ann. Acad. Med. Singapore. 1994. - Vol. 24, N 6. - P. 71-76.

181. Fisher J.W., Langston J.W. The influence of hypoxemia and cobalt on erythropoetin production in the isolated perfused dog kidney //Blood. 1984. - Vol. 29.- P. 114.

182. Fisher J.W., Langston J.W. Effects of testosterone cobalt and hypoxid on erythropoetin production in the isolated perfused dog kidney //Ann. N. J. Acad. Sci. -1988.-v. 149.-P. 75.

183. Gelin L.E. Disturbances of flow properties of blood and it's counteracion in surgery // Acta Chir. Scand. 1961. - Vol. 122. - P. 287-297.169

184. Hasebe N., Hittinger L., Kohin S., Shen Y.T. et al. Effects of hypertrophy on left atrial and ventricular compliance and plasma aNF levels in conscions dogs //Am. J. Physiol. 1995.- Vol.268, N2,- Pt. 2. - P.H781-H787.

185. Herman A.H., Mack E., Edgahl R. The relationship of adrenal perfusion to corticosteroid secretion in prolonged hemorrhages shock //Surg. Gynec. Olst. -1971,- N 132.- P. 795-802.

186. Irwin S. Drug screening and evalution of new compounds in animal // Animal and clinical pharmacologic techniques in drug evalution. Chicago, 1964. -P. 36.

187. Jakobsen K.B., Christensen A.J., Carlsson P.S. Use of colloids in acute hypovolemia//Ugeskr. Laeger. 1994,- Vol.156, N45.- P. 6664-6669.

188. Jensen K., Thorling E.B. The effect of anemia and cobalt on lactic dehydrogenase isoenzymes in kidney tissues of rabbits and its possible relation to the erythropoetin production //Acta path. Microbiol. Scand. 1985. - Vol. 63. - P. 385.

189. Kaltwasser J., Hansen Ch., Werner E. Assessment of iron availability using stable 54Fe //Eur. J. Clin. Invest. 1991. - Vol. 21, N 4. - P. 436-442.

190. Krantz S.B., Jacolsos L.O. Erithropoetin and the Regulation of Erythropo-esis. Chicago, 1970.- 150 c.

191. Kubictr W.G. Impedance cardiography acay noninvasive means to monitor cardiac fanction //Annals. Vol. 170. - pt. 2. - P. 407.

192. Kuiper-Kramer P.A., Huisman C.M.S., Van der Molen-Sinke J., Abbes A. (Lwolls), Van Eijk H.G. (Rotterdam). The Expression of Transferrin Receptors on Erythroblasts in Anaemia of Chronic Disease //Acta Haematol. 1997. - Vol. 97, N 3.- P. 127-131.

193. Landauer B. Blood component therapy in blood loss and hemorrhagic shok /Intensiv behand lung, Jahrgang. 1980. - N 2. - P. 202-206.

194. Laxenaire M.C., Charpertier C., Feldman L. Anaphylactoid reactions to colloid plasma substitutes: incidence, risk factors, mechanisms. A French multicenter prospective study //Ann. Fr. Anesth. Reanim. 1994. - Vol. 13, N 3. - P. 301-310.

195. Lenz G., Bissinger U. Modified hemoglobin solutions as artificial oxygen carrier //Infusionsther. Transfusionsmed. 1994. - Vol. 21, N 3. - P. 63-67.

196. Les transporteyrs d'oxygene //Monit. hosp. 1992. - N 42. - P. 33-35.

197. Mandell Carol P., George Jeanne W. Effect of repeated phlebotomy on iron status of rhesus monkeys (Macaca mulatta) //Amer. J. Vet. Res. 1991. - Vol, 52, N5.- P. 728-733.

198. Metcalf D. The hemopoietic colony stimulating factors //Elsevier, Amsterdam. 1984. - 493 p.

199. Milne David B., Gallagher Sandra K., Nielsen Forrest H. Response of various indices of iron status to acute iron depletion produced in mestruating women by low iron intake and phlebotomy //Clin. Chem. 1990. - Vol. 36, N. 3.- P. 487491.

200. Mozen M.M. HIV inactivation in plasma products //J. Clin. Apheresis. -1993.-Vol. 8, N2.- P. 126-130.

201. Pollack Simeon. Receptormediated iron uptake and intracellular iron transport//Amer. J. Hematol. 1992.-Vol. 39, N 2. - P. 113-118.191

202. Ricat R., Palot M. Indications of the different components of blood and outcome of transfusion practices in postpartum hemorrhage /VCah. Anesthesiol. -1994.-Vol. 42, N3.- P. 385-389.

203. SaloE.I., Honkavaara E.I. A linear single reagent method for determination of protein in cerebrospinal fluid //Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1974. - Vol. 34. - P. 283-284.

204. Taplin G., Meredith 0., Kade H. et. al. /11. Lab. A Clin. Med. 1956. -Vol. 48, N6.- P. 886-901.