Лечение глубокой перипротезной инфекции тазобедренного сустава с использованием бактериофаготерапии (экспериментально-клиническое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.15, кандидат наук Федоров Евгений Александрович

• Федоров Евгений Александрович
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Федоров Евгений Александрович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология перипротезной инфекции

1.1.1 Классификация инфекций области хирургического вмешательства, критерии диагностики

1.1.2 Адгезия бактериальных клеток и образование биопленки

на имплантатах

1.1.3 Анибиотикотолерантность и антибиотикорезистентность

1.1.4 Способы антибактериальной защиты

1.2 Бактериофаги. Общие сведения

1.2.1 Применение бактериофагов

1.2.2 Возможные отрицательные стороны фаготерапии

1.3 Классификация перипротезной инфекции

1.4 Лечение больных с перипротезной инфекцией

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Структура и общая характеристика исследования

2.2 Критерии включения и не включения пациентов в исследование

2.2.1 Критерии включения пациентов в исследование

2.2.2 Критерии невключения пациентов в исследование

2.3 Методы обследования больных

2.3.1 Клинический метод

2.3.2 Клинико-биохимические исследования

2.3.3 Рентгенологическое обследование

2.3.4 Пункция перипротезной ткани тазобедренного сустава боковым доступом

2.3.5 Открытая биопсия

2.3.6 Бактериологические исследования

2.3.7 Определение чувствительности выделенных микроорганизмов к коммерческим бактериофагам

2.3.8 Определение концентрации стафилококкового бактериофага

в раневом отделяемом

2.4 Экспериментальное исследование импрегнации бактериофага в полиметилметакрилат (костный цемент)

2.4.1 Условия эксперимента

2.4.2 Первый этап эксперимента: атомно-силовая микроскопия поверхности и сколов образцов полиметилметакрилата

2.4.3 Исследование свойств гидрофильности отвердевших образцов полиметилметакрилата

2.4.4 Второй этап эксперимента: смешивание раствора бактериофага с компонентами полиметилметакрилата на

этапе полимеризации

2.4.5 Изучение явления высвобождения бактериофагов из полимеризованного полиметилметакрилата

2.5 Хирургическое лечение

2.6 Послеоперационное ведение

2.7 Статистические методы исследования

2.7.1 Общие принципы

2.7.2 Демографические и исходные характеристики

2.7.3 Вторичные статистические конечные точки исследования

2.7.4 Обоснование размера популяционной выборки

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Структура поверхности и сколов образцов полиметилметакрилата

3.2 Явление гидрофильности полиметилметакрилата

3.3 Изучение явления высвобождения бактериофагов из полимеризованного полиметилметакрилата медицинского назначения

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ ГРУППЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ГРУППЫ СРАВНЕНИЯ

4.1 Результаты бактериологических исследований

4.1.1 Предоперационная верификация возбудителя

4.1.2 Контроль фаготерапии

4.1.3 Результаты контроля бактериофаготерапии у пациентов группы исследования

4.2 Клинико-биохимические результаты исследования

4.2.1 Результаты сравнительного анализа динамики показателей СОЭ и СРБ в группах пациентов

4.2.2 Межгрупповое сравнение величин СОЭ и СРБ в группах пациентов

4.2.3 Внутригрупповое сравнение величин СОЭ и СРБ в группах пациентов

4.3 Исходы лечения перипротезной инфекции тазобедренного сустава

4.4 Анализ результатов лечения перипротезной инфекции

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лечение глубокой перипротезной инфекции тазобедренного сустава с использованием бактериофаготерапии (экспериментально-клиническое исследование)»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Эндопротезирование суставов стало стандартом лечения больных с терминальной стадией остеоартроза и с каждым годом во всем мире увеличивается количество таких операций. К несомненным положительным факторам эндопротезирования суставов следует отнести быстрое восстановление безболезненных движений в суставе, опороспособности конечности и короткий реабилитационный период [45, 56, 127].

Несмотря на успехи эндопротезирования, инфекционные осложнения после первичной имплантации эндопротеза тазобедренного сустава, по данным мировой литературы [68, 144], составляют 0,5-3,0%, а при повторных вмешательствах риск инфицирования возрастает до 30% [78]. Также стоит отметить и неудовлетворительные результаты лечения перипротезной инфекции (ППИ), когда отмечается высокий процент рецидивов глубокой ППИ тазобедренного сустава (16-20%) [36, 94]. Помимо этого, в случае генерализации процесса ППИ может привести к ампутации конечности или смерти пациента [153, 164].

Лечение ППИ - представляет собой не только большую проблему для пациента и для лечащего врача, но это может также создавать достаточно серьезные проблемы и для экономики страны. Так, прямые затраты на лечение одного пациента с ППИ, по данным зарубежных авторов, могут составлять до 100 000 долларов США [106, 144], что приблизительно в четыре раза превышает стоимость первичного эндопротезирования, составлящая около 21 470 долларов США [106]. Но если учитывать еще и косвенные затраты, такие, например, как потеря заработной платы пациента на момент лечения ППИ, с условным риском рецидива ППИ 3%, то сумма, потраченная на лечение, может составлять около 400 000 долларов США [148].

На сегодняшний день существует несколько способов лечения больных с ППИ, которые включают в себя различные подходы с определенными

методическими приемами и техническими средствами. Различают консервативное и хирургическое лечение, проводимое в сочетании с курсами антибактериальной терапии. Использование того или иного метода лечения в значительной степени зависит от времени манифестации инфекции, стабильности имплантата, а также от чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам и наличия сопутствующих заболеваний [36, 50, 101].

В настоящее время консервативное лечение ППИ используется крайне редко. И, если в этом есть необходимость, то предусматривает установку дренажа в сочетании с назначением курса пероральных антибактериальных препаратов [114].

Наиболее перспективным лечением больных с ППИ тазобедренного сустава (ТС) является хирургическое, которое включает в себя несколько подходов. Наиболее простым в техническом плане является выполнение дебридмента инфицированного сустава с заменой пары трения (головки, вкладыша) с сохранением эндопротеза (DAIR - debridement, antibiotics, irrigation and retention) [11, 187].

Способы ревизионных операций включают в себя санацию очага воспаления, проводимую в один, два или несколько этапов с заменой инфицированного эндопротеза или установкой цементного спейсера импрегнированного антибиотиком [3, 10, 121]. Используемые антибиотики в костном цементе должны обладать следующими характеристиками: доступность в форме порошка; широкий спектр антибактериальных свойств; бактерицидность при низких концентрациях, элюирование из полиметилметакрилата в высоких концентрациях в течение длительного периода времени; термическая стабильность; низкий или нулевой риск аллергии или гиперчувствительности замедленного действия; низкое влияние на механические свойства цемента и низкое связывание с белками сыворотки [138].

В настоящее время имеется разрешенный коммерческий костный цемент с антибиотиком, который содержит аминогликозиды (тобрамицин и гентамицин) или гликопептиды (ванкомицин) [59], но это не исключает возможность ручного смешивания других антибиотиков с полиметилметакрилатом итраоперационно. Так, например, есть исследования, где для лечения ППИ использовали цефтазидин [51] и даптомицин [52] в спейсере. С таким же успехом можно использовать комбинацию костного цемента с другими антибактериальными веществами, например, бактериофагами.

Потенциальные преимущества одноэтапного ревизионного эндопротезирования многочисленны, включая снижение количества хирургических осложнений, смертности, более раннее восстановление функции, снижение затрат на лечение, а также увеличение продолжительности и качества жизни. Однако у пациентов с признаками сепсиса, большим количеством сопутствующих заболеваний, инфекцией, вызванной антибиотико-резистентными штаммами или инфекцией с отрицательным результатом микробиологического исследования, при невозможности адекватного закрытия мягкими тканями, одноэтапное реэндопротезирование не является методом выбора [103, 132, 186].

Следует отметить, что при любом выборе хирургической тактики лечения ППИ особое значение всегда отводится антибиотикотерапии. Антибиотикорезистентность микроорганизмов, а в последнее время наблюдается тенденция к ее увеличению [3, 124, 143], и их способность образовывать биопленки на имплантатах - все это значительно осложняет лечение и зачастую приводит к рецидиву ППИ.

К сегодняшнему дню накоплено большое количество доказательств фенотипической гетерогенности и пластичности генетически однородной популяции бактерий, что при воздействии на нее бактерицидных доз антибиотиков обуславливает выживание малочисленной субпопуляции (0,001-1%) на фоне гибели большинства клеток [39, 75, 112]. Причиной этого

феномена, является переход малого числа генотипически чувствительных к антибиотикам клеток в фенотип выживания (персистенции) в присутствии атимикробных препаратов (АМП) [74, 112]. Это достигается за счет снижения (выключения) метаболических процессов в микробных клетках. Тем самым исключаются точки приложения для молекул антибиотиков при реализации их первичной фармакологической реакции - как основной биохимической реакции. В соответствии с принятой точкой зрения эти клетки, названные «персистерами» (persister - стойкая бактерия) [44], безразличны к наличию любых антибиотиков в их окружении.

В этой связи существует постоянная потребность поиска альтернативных средств антимикробной терапии, а также выбора оптимальных путей их доставки и депонирования, что имеет прикладное значение при выполнении хирургических вмешательств в травматологии и ортопедии для защиты имплантируемой конструкции от возможной инфекции области хирургического вмешательства [41].

Одним из существующих на сегодняшний день методов борьбы с бактериальными инфекциями, лишенных таких недостатков антибиотиков, как снижение концентрации агента с течением времени и возможные аллергические реакции, являются естественные вирусы, инфицирующие бактерии - бактериофаги [28]. В силу особенностей строения и активности бактериофаги способны преодолевать экзополимерный субстрат биопленок, вызывая значительные изменения в самих биопленках [88] и уничтожать бактерии внутри биопленки, что возможно далеко не для каждого антибиотика. Рост числа бактерий с множественной лекарственной устойчивостью привел к повышенному интересу к фаговой терапии, которая исторически предшествовала лечению антибиотиками против бактериальных инфекций.

Фаготерапия успешно используется для лечения инфекционных болезней в Восточной Европе, России, Грузии и Польше, в частности [77, 107, 146, 123], в то время как в США и Европейском Союзе ни один

терапевтический фаговый препарат не был одобрен нормативно-правовой базой для использования человеком. На сегодняшний день сообщений о серьезных нежелательных явлениях, вызванных фагами, не поступало. Приведенные в обзоре литературы сообщения о случаях использования фаготерапии при различной патологии позволяют сделать многообещающие выводы о высокой эффективности данного метода лечения ППИ [122], который нуждается в развитии. Именно поэтому применение литических бактериофагов в травматологии и ортопедии представляет значительный интерес, особенно с точки зрения фаготерапии инфекций, вызванных антибиотикорезистентными ибиопленкообразующими штаммами бактерий.

В связи с вышеизложенным были сформированы цель и задачи для проведения настоящего исследования.

Цель исследования - улучшить результаты лечения глубокой перипротезной инфекции путем использования ревизионного эндопротезирования тазобедренного сустава с бактериофаготерапией

Задачи исследования

1. Уточнить в эксперименте особенности поверхности и сколов полиметилметакрилата медицинского назначения и оценить его свойства гидрофильности после полимеризации.

2. Изучить в эксперименте in vitro возможность импрегнации бактериофагов в полиметилметакрилат медицинского назначения с возможностью последующей их эмиссии через оценку литической эффективности по отношению к возбудителям перипротезной инфекции.

3. Разработать способ оценки эффективности фаготерапии при лечении перипротезной инфекции тазобедренного сустава.

4. Провести сравнительный анализ результатов хирургического лечения глубокой перипротезной инфекции тазобедренного сустава

стафилококковой этиологии стандартным способом и в сочетании с фаготерапией.

Научная новизна

Впервые экспериментально изучена возможность импрегнации бактериофагов в полиметилметакрилат медицинского назначения с последующим изучением возможности эмиссии бактериофага и подсчетом достигнутой концентрации (титра) бактериофага в ходе эмиссии в модельную среду в условиях in vitro.

Разработан способ оценки эффективности фаготерапии, который позволяет контролировать титр бактериофагов в раневом отделяемом на 4-5 сутки после одноэтапного реэндопротезирования тазобедренного сустава. Новизна исследования подтверждена техническим решением, выполненным на уровне изобретения (патент РФ № 2624511).

Предложена дифференцированная хирургическая тактика лечения перипротезной инфекции, которая позволила достигнуть стойкой ремиссии инфекционного процесса в течение 12 месяцев.

Практическая значимость работы

Разработанный алгоритм хирургического лечения перипротезной инфекции уточняет показания к одноэтапному реэндопротезированию тазобедренного сустава с использованием эндопротеза цементной фиксации и определяет показания к использованию бактериофагов в интра- и послеоперационном периодах; исследование раневого отделяемого на 4-5 сутки позволяет оценить эффективность фаготерапии; применение нового метода лечения глубокой перипротезной инфекции тазобедренного сустава с использованием бактериофагов позволяет снизить частоту рецидивов перипротезной инфекции, и тем самым улучшить результаты хирургического лечения.

Методика легко воспроизводима, не требует дорогостоящих расходных материалов, и может быть применена в любом хирургическом стационаре.

Основные положения, выносимые на защиту

Жизнеспособность бактериофагов при добавлении их в полиметилметакрилат медицинского назначения на этапе замешивания без вакуума сохраняется, что обеспечивает их последующую эмиссию с эффективным терапевтическим титром, определение которого в раневом отделяемом позволяет контролировать эффективность фаготерапии перипротезной инфекции.

Использование нового способа лечения перипротезной инфекции с использованием литического стафилококкового бактериофага позволяет улучшить результаты лечения пациентов с перипротезной инфекцией в ближайшем и в среднесрочном периодах наблюдения после операции.

Апробация работы Основные положения диссертационной работы были представлены на IX Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Цивьяновские чтения» (Новосибирск, 2016), IX Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Доказательная медицина и инновации в области лечения ран» (Новосибирск, 2017), Научно-практической конференции «Перипротезная инфекция в травматологии и ортопедии» (Москва, 2017), Всероссийской мультиконференции с международным участием «Биотехнология - медицине будущего» (Новосибирск, 2019), Юбилейном V съезде травматологов-ортопедов Сибирского федерального округа (Барнаул, 2019).

Публикации и внедрение По материалам исследования опубликовано девять печатных работ, в том числе: четыре статьи в изданиях, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ; одна монография «Перипротезная инфекция при эндопротезировании тазобедренного сустава: особенности современной этиологии, проблемы и перспективы диагностики» (2021); одно методическое пособие для врачей на тему: «Применение бактериофагов при лечении инфекционных осложнений после эндопротезирования тазобедренного сустава» (2017) и один патент РФ

№ 2624511 от 27.08.2017 г. «Способ оценки эффективности фаготерапии при лечении хирургических инфекций».

Личный вклад автора Проведен проспективный и ретроспективный анализ медицинской документации 51 пациента с перипротезной инфекцией тазобедренного сустава. Автор работы принимал участие во всех операциях пациентов с перипротезной инфекцией тазобедренного сустава, в том числе у 29 пациентов в качестве оперирующего хирурга. Проанализированы и статистически обработаны клинические и рентгенологические результаты обследования 51 больного на различных этапах лечения и наблюдения. В процессе подготовки всех научных публикаций, докладов и технических решений автор принимал непосредственно личное участие.

Объем и структура работы Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений, изложена на 139 страницах компьютерного текста (без списка литературы и приложения), содержит 37 рисунков и 31 таблицу. Список литературы включает 189 источников, из них отечественных - 33, зарубежных - 156.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Наиболее успешным вариантом лечения больных с коксартрозом 3 стадии и другой тяжелой патологии тазобедренного сустава (ТБС) стало эндопротезирование ТБС, так как после этой операции происходит восстановление безболезненных движений в суставе и опороспособности конечности в короткий реабилитационный период [45,56,65,127].

Предложенный в XX веке метод эндопротезирования, как метод лечения заболеваний суставов различной этиологии, получил широкое распространение. По данным различных международных регистров к 2030 году прогнозируется значительное увеличение операций по замене суставов [35]. Например, в Австралии эндопротезирование коленного сустава (КС) увеличится на 276% (с 42 920 процедур в 2013 году до 161 231 в 2030 году), в то время как количество эндопротезирования ТБС увеличится на 208% (с 25 945 процедур в 2013 году до 79 795 в 2030 году) [35]. По данным британских ученых в Великобритании количество операций по замене ТБС и КС к 2030 году увеличится на 26% [60]. С увеличением числа операций по эндопротезированию ТБС и КС, ворастет и частота возникновения глубокой ППИ. По данным американских ученых прогнозируемое увеличение операций к 2030 году в США - до 572 000 в год, повлечет за собой и повышение инфекционных осложнений до 10 000 в год [148].

1.1 Эпидемиология перипротезной инфекции

1.1.1 Классификация инфекций области хирургического вмешательства и критерии диагностики

Инфекция области хирургического вмешательства (ИОХВ) - инфекция хирургического разреза, органа или полости, возникающая в течение первых 30 дней послеоперационного периода (при наличии имплантата - до 1 года).

Все инфекции области хирургического вмешательства делятся на инфекции хирургической раны и инфекции органа (полости). Инфекции

хирургической раны делят на поверхностные (вовлекается только кожа и подкожная клетчатка) и глубокие (вовлекаются мышцы и фасции) [4].

Согласно клиническим рекомендациям по профилактике ИОХВ 2018 года, инфекция протезированного сустава подтверждается, если пациент имеет, по крайней мере, один из следующих признаков: свищевой ход, идущий в полость сустава; гнойное отделяемое из дренажа, установленного в полость протезированного сустава; выделение микроорганизмов из жидкости или ткани и количество лейкоцитов > 4200/мкл, и/или доля нейтрофильных гранулоцитов > 80% в суставном аспирате при цитологическом исследовании, [4] что, в свою очередь, соответствует зарубежным рекомендациям 2018 года, где к основным критериям диагностики ППИ относятся: положительная культура и/или наличие свищевого хода [132].

1.1.2 Адгезия бактериальных клеток и образование биопленки на имплантатах Основными возбудителями перипротезной инфекции являются грамположительные бактерии [80,99,184].

Коагулазопозитивные стафилококки, в частности Staphylococcus aureus (S. aureus), выделяют в 19-50% случаев ПИИ [86,90,163,176]. Немного реже выделяют коагулазонегативные стафилококки 12-40% всех культур этого рода [6,143]. По сравнению со S. aureus, коагулазонегативные стафилококки (CoNS) характеризуются меньшей способностью вызывать острые, угрожающие жизни инфекции. Однако CoNS приобретают все большее значение как патогены, вызывающие инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом и после имплантации инородных материалов [41]. Поэтому уже в настоящее время необходимы более широкие эпидемиологические исследования, направленные на то, чтобы понять роль CoNS в качестве резервуара генов устойчивости и вирулентности, и снизить риск заражения ими путем разработки инновационных материалов для эндопротезирования с

целью предотвращения колонизации поверхностей инородных материалов, адаптированных к условиям инфицирования CoNS [41].

Способность к тромбообразованию путем продуцирования коагулазы отличает вирулентный патоген S. aureus от менее вирулентных коагулазонегативных штаммов стафилококка.

Коагулазопозитивный S. Aureus - это чрезвычайно универсальный условно-патогенный микроорганизм, который может инфицировать почти все органы и системы человеческого тела, вызывая опасные для жизни заболевания, сохраняя при этом способность бессимптомно колонизировать 20-60% людей [129]. S. aureus обладает целым рядом факторов вирулентности и механизмов резистентности, включая секрецию токсинов, способность к адгезии, к образованию биопленок [140] и мелких колоний с медленным ростом (SCV), как способ уклонения от иммунного ответа макроорганизма [172], с развитием устойчивости к противомикробным препаратам [135]. В результате этих сложных патогенетических механизмов персистенции S. аигеш рецидив остеомиелита может наблюдаться даже спустя десятилетия клинического покоя, что остается важнейшей проблемой современности [119].

Внутриклеточная персистенция S. аигеш в различных типах клеток-хозяев была описана при многих заболеваниях [73,74]. Изученная литература показала, что S. аигеш выживает в фагоцитах, включая макрофаги, нейтрофилы, фибробласты, кератиноциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки [55,84]. Некоторые авторы на основании данных in vitro предполагают, что остеобласты могут инфицироваться внутриклеточно, и это приводит к персистированию хронического остеомиелита [63,64].

При условии целостности эпителиального покрова иммунокомпетентный организм совместно с органоспецифичной микробиотой успешно противостоит развитию стафилококковой инфекции. Однако в условиях травмы или оперативного вмешательства условно-патогенные микроорганизмы, в конкуренции против представителей

микробиоты, проявляют свои вирулентные свойства и вызывают развитие инфекционного процесса с клиническими проявлениями гнойно-септического процесса. Наличие инородного тела повышает риск развития инфекционного процесса за счет снижения степени обсемененности тканей на 2-3 порядка, и необходимое количество микроорганизмов, способных вызвать воспаление уменьшается с 10000 до 100 колониеобразующих единиц (КОЕ), и создает условия для образования на поверхности особой формы существования бактерий - биопленок. Микроорганизмы, находящиеся в биопленке в 1000 раз более устойчивы к антибактериальным агентам, чем их планктонные формы. Тест на чувствительность к антибиотикам in vitro c определением минимальной ингибирующей концентрации (MIC) не отражает ситуацию in vivo, так как в клинических условиях эффективная локальная концентрация многих антибиотиков не может быть достигнута только системным применением [24,90].

Связанный с имплантатом остеомиелит начинается с адгезии бактериальных клеток к компонентам внеклеточного матрикса, известным как компоненты микробной поверхности, распознающие молекулы адгезивной матрицы (MSCRAMM) [133]. Как следует из аббревиатуры, MSCRAMM представляют собой белки, локализованные на поверхности микробных клеток, которые способны связывать лиганды, обнаруженные во внеклеточном матриксе, такие как фибронектин, фибриноген и коллаген [67]. Адгезия бактериальных клеток к субстрату способствует последующей пролиферации, колонизации в месте прикрепления и образованию биопленки [119].

Способность бактерий организовывать биопленку - условие их выживания на поверхности тканей или медицинских объектов (катетеры, имплантаты) [154]. В состав биопленки входят микробные клетки и матрикс. По новейшим представлениям живой полноценной биопленкой является образование, сформированное микроколониями микроорганизмов в форме башен или грибов (15-20% объема) и экзополимерного матрикса (75-85%

объема). Матрикс или внеклеточная полимерная субстанция (matrix, EPS) -это полимерные вещества, выделяемые адгезированными клетками во внешнюю среду. Матрикс состоит на 97% из связанной воды и высоко гидратирован. Он имеет пористую структуру, пропускающую низкомолекулярные соединения, но задерживающую белки, крупные молекулы и частицы среды. Кроме того, в структуре биопленки можно выделить водные каналы, по которым растворенные в среде вещества поступают к нижележащим слоям клеток. Водные каналы потенциально могут быть средством доставки антибактериальных агентов, в том числе таких относительно крупных объектов, как бактериофаги [8,22,48].

Этапы формирования биопленки представлены схематично на рисуноке 1. Первый этап - обратимое прикрепление к поверхности. Чаще всего микроорганизмы существуют в виде свободно плавающих масс или единичных планктонных колоний. Однако в нормальных условиях большинство микроорганизмов стремятся прикрепиться к поверхности и, в конечном счете, образовать биопленку. Второй этап - постоянное пребывание на поверхности металла. По мере размножения бактерий они более прочно фиксируются к поверхности, дифференцируются, обмениваются генами, что обеспечивает их выживаемость. Третий этап -формирование слизистого защитного матрикса/биопленки. Наличие искусственной поверхности, как правило, не позволяет факторам иммунной системы в полном объеме взаимодействовать с патогенным агентом, а, следовательно, обеспечить полную эрадикацию инфекции. Важное клиническое значение имеет феномен повышенной

антибиотикоустойчивости бактерий в биопленках с развитием антибиотикотолерантности. Явление антибиотикотолерантности

представляет собой фенотипическое проявление устойчивости к антибактериальному препарату при отсутствии генетически-детерминированных факторов антибиотикорезистентности [2,8,22,79,119].

Рисунок 1 - Стадии формирования биопленок [D. Lebeaux et al., 2014]

1.1.3 Антибиотикотолерантность и антибиотикорезистентность

В настоящее время накоплено большое количество доказательств фенотипической гетерогенности и пластичности генетически однородной популяции бактерий, что при воздействии на нее бактерицидных доз антибиотиков обуславливает выживание малочисленной субпопуляции (0,001-1%) на фоне гибели большинства клеток [39,75,112]. Причиной этого феномена, является переход малого числа генотипически чувствительных к антибиотикам клеток в фенотип выживания (персистенции) в присутствии атимикробных препаратов (АМП) [75,112]. Это достигается за счет снижения (выключения) метаболических процессов в микробных клетках. Тем самым исключаются точки приложения для молекул антибиотиков при реализации их первичной фармакологической реакции - как основной биохимической реакции. В соответствии с принятой точкой зрения эти клетки, названные «персистерами» (persister - стойкая бактерия) [44], безразличны к наличию любых антибиотиков в их окружении. Впоследствии это явление устойчивости, отличное от классической антибиотикорезистентности (АР), которая совершается при активных метаболических процессах, получило название множественной лекарственной толерантности (multidrug tolerance -MDT), или антибиотикотолерантность (АТ) [40,112]. Таким образом, основные функциональные отличия АТ от АР заключаются в том, что первая

обеспечивает сохранение популяции как вида при экстремальных воздействиях, в том числе антибиотиков, а вторая определяет возможности размножения генетически приспособленных бактерий к изменившимся условиям существования (антибиотики и другие стрессоры) [30].

Не следует забывать еще об одной отрицательной функции биопленки. Биопленка может быть одним из факторов, обеспечивающих локальное снижение количества антибиотика до сублетальных концентраций. Продолжительное воздействие таких концентраций создает генетическое давление на популяцию бактериальных клеток и ускоренное закрепление мутаций, обеспечивающих антибиотикорезистентность, что значительно затрудняет лечение инфекции и зачастую приводит к последующему рецидиву гнойно-септического процесса [2,8,79,188].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Федоров Евгений Александрович, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адаме, М. Бактериофаги: пер. с англ. / М. Адаме. - Москва : Иностр. лит., 1961. - 527 с.

2. Афиногенова, А. Г. Микробные биопленки ран: состояние вопроса / А. Г. Афиногенова, Е. Н. Даровская //Травматология и ортопедия России. - 2011. - № 3. - С. 119-125.

3. Божкова, С. А. Неблагоприятные тенденции в этиологии ортопедической инфекции: результаты 6-летнего мониторинга структуры и резистентности ведущих возбудителей / С. А. Божкова, А. Р. Касимова, Р. М. Тихилов [и др.] // Травматология и ортопедия России. - 2018. - Т. 24. - № 4. С. 20-31.

4. Брико, Н. И. Профилактика инфекций области хирургического вмешательства. Клинические рекомендации / Н. И. Брико, С. А. Божкова, Е. Б. Брусина [и др.] - Нижний Новгород : Ремедиум Приволжье, 2018. -72 с.

5. Брюсов, П. Г. Фагопрофилактика и фаготерапия хирургических инфекций / П. Г. Брюсов, В Ф. Зубрицкий, Р. Н. Исламов [и др.] // Военно-мед. журн. - 2011. - Т. 332, № 4. - С. 34-39.

6. Винклер, Т. Классификация и алгоритм диагностики и лечения перипротезной инфекции тазобедренного сустава / Т. Винклер, А. Трампуш, Н. Ренц [et al.] // Травматология и ортопедия России. -2016. - Vol. 22, № 1. - С. 33-45.

7. Волошин, В. П. Результаты хирургического лечения глубокой перипротезной инфекции тазобедренного сустава / В. П. Волошин, А. В. Еремин, С. А. Ошкуков // Практическая медицина. - 2016. - Т. 1, № 4. - С. 67-70.

8. Габрилович, И. М. Общая характеристика бактериофагов / И. М. Габрилович // Основы бактериофагии. - 1973. - С. 5-24.

9. Галимзянов, Х. М. Клиническое значение биопленкообразования у бактерий // Х. М. Галимзянов, О. А. Башкина, Э. Г. Досмуханова [е1 а1.] // Астраханский мед. журн. - 2018. Т. 13, № 4. С. 32-42.

10. Дзюба, Г. Г. Эффективность использования локальных цементных армирующих антибактериальных имплантов в комплексе оперативного лечения больных хроническим остеомиелитом длинных костей / Г. Г. Дзюба Л. Б., Резник С. А. Ерофеев // Хирургия. Журнал им. НИ Пирогова. - 2016. - №. 5. - С. 31-36.

11. Ермаков, А. М. Одноэтапное ревизионное эндопротезирование при лечении перипротезной инфекции тазобедренного сустава / А. М. Ермаков, Н. М. Клюшин, Ю. В. Абабков [и др.] // Гений ортопедии. - 2019. - Т. 25. - № 2. - С. 72-76.

12. Захаренко, С. М. Бактериофаги: современные аспекты применения, перспективы на будущее / С. М. Захаренко // Медицинский совет. -2013. - № 10. - С. 72-75.

13. Заявка 2016115489 Российская Федерация МПК А61В17/56 Способ хирургического лечения перипротезной инфекции крупных суставов с использованием поливалентного бактериофага фагодерм / А. В. Цискарашвили, А. В. Жадин, К. А. Кузьменков ; заявитель и патентообладатель Центр. науч.-исслед. ин-т травматологии и ортопедии им. Н. Н. Приорова. - № 2631109 ; заявл. 21.04.2016 ; опубл. 15.09.2017, Бюл. № 26.

14. Зубков, М. Н. Сбор, транспортировка биологического материала и трактовка результатов микробиологических исследований / М. Н. Зубков // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2004. - Т. 6, № 2. - С. 143-154.

15. Зуева, Л. П. Современный взгляд на роль бактериофагов в эволюции госпитальных штаммов и профилактике инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи / Л. П. Зуева, Б. И. Асланов,

B. Г. Акимкин [и др.] // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2014. - № 3. - С. 100-107.

16. Иконникова, Н. В. Бактериофаги - вирусы бактерий : учеб. пособие / Н. В. Иконникова. - Минск : ИВЦ Минфина. - 2017. - 41 с.

17. Ильзоркина, А. И. Бактериофаг-друг или враг человека / А. И. Ильзоркина // Студенческая наука и XXI век. - 2018. - № 16-1. - С. 5658.

18. Костюкевич, О. И. Применение бактериофагов в клинической практике: эпоха Возрождения / О. И. Костюкевич // Рос. мед. журн. -2015. - № 21. - С. 1258-1262.

19. Лазарева, Е. Б. Бактериофаги и пектины в коррекции нарушений микробиоценозов при гнойно-воспалительных процессах : дис ... д-ра биол. наук / Е. Б. Лазарева ; Моск. науч. -исслед. ин-т эпидемиологии и микробиологии им. Г. Н. Габричевского. - Москва, 2007. - 179 с.

20. Леонтьев, А. Е. Применение фаготерапии в лечении ожоговых больных (обзор) / А. Е. Леонтьев, И. В. Павленко, О. В. Ковалишена [и др.] // Современные технологии в медицине. - 2020. - Т. 12. - № 3. - С. 95104.

21. Линник, С. А. Раннее двухэтапное ревизионное эндопротезирование тазобедренного и коленного суставов после глубокого нагноения : материалы Всерос. науч.-практ. конф. «Вреденовские чтения» /

C. А. Линник, П. П. Ромашев, К. А. Новоселов [и др.] // Травматология и ортопедия России. - 2009. - № 3. - С. 151-154.

22. Марданова, А. М. Биопленки: основные методы исследования : учеб. -метод. пособие / А. М. Марданова, Д. А. Кабанов, Н. Л. Рудакова, М. Р. Шарипова. - Казань : К(П)ФУ, 2016. - 42 с.

23. Павлов, В. В. Современные аспекты диагностики и хирургического лечения пациентов с перипротезной инфекцией тазобедренного сустава (обзор литературы) / В. В. Павлов, М. А. Садовой, В. М. Прохоренко // Травматология и ортопедия России. - 2015. - № 1. - С. 116-128.

24. Петрова, Н. В. Диагностика имплант-ассоциированных инфекций в ортопедии с позиции доказательной медицины / Н. В. Петрова // Хирургия позвоночника. - 2012. - № 1. - С. 74-83.

25. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 9 июня 2003 г. № 231 «Об утверждении отраслевого стандарта. Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2003. - № 9. - С. 18-91.

26. Родионова, А. В. Применение бактериофаговых препаратов в качестве терапевтических средств / А. В. Родионова // Актуальные проблемы инфекционной патологии и биотехнологии : материалы Х11-й Междунар. студенч. науч. конф. 30-31 мая 2019 г. - Ульяновск, 2019. -С. 124-127.

27. Султанов, Н. М. Антибактериальная активность и клиническая эффективность препарата пиобактериофага поливалентного очищенного при лечении хронического гнойного риносинусита : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н. М. Султанов ; Башкир. гос. мед. ун-т. - Уфа, 2007. - 25 с.

28. Тикунова, Н. В. Бактериофаги - враги наших врагов / Н. В. Тикунова, В. В. Власов // Наука из первых рук. - 2013. - № 2. - С. 58-69.

29. Тихилов, Р. М. Использование островковых лоскутов из латеральной широкой мышцы бедра в лечении пациентов с гнойными осложнениями после эндопротезирования тазобедренного сустава / Р. М. Тихилов, А. Ю. Кочиш, В. Л. Разоренов // Травматология и ортопедия России. - 2008. - № 4. - С. 7-13.

30. Тутельян, А. В. Дормантное состояние микроорганизмов и профилактика инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи / А. В. Тутельян, А. М. Гапонов, В. М. Писарев, Г. И. Эльрегистан // Терапевтический арх. - 2015. - Т. 87, № 11. - С. 103109.

31. Филиппенко, В. А. Перипротезная инфекция: диагностика и лечение. Часть 2 (обзор литературы) / В. А. Филиппенко, А. П. Марущак, А. В. Танькут [и др.] // Ортопедия, травматология и протезирование. - 2016.

- № 3. - С. 104-109.

32. Шигина, Ю. В. Возможности фаготерапии в гинекологической практике / Ю. В. Шигина // Ремедиум : журн. о рос. рынке лекарств и мед. технике. - 2015. - № 11. - С. 50-52.

33. Шушарин, А. Г. Применение бактериофагов при лечении синовита у пациентов с ранними стадиями коксартроза и асептического некроза головки бедренной кости / А. Г. Шушарин // Медицина и образование в Сибири. - 2015. - № 6. - С. 36.

34. Abedon, S. T. Ecology of anti-biofilm agents II: Bacteriophage exploitation and biocontrol of biofilm bacteria / S. T. Abedon // Pharmaceuticals. - 2015.

- Vol. 8, № 3. - P. 559-589.

35. Ackerman, I. N. The projected burden of primary total knee and hip replacement for osteoarthritis in Australia to the year 2030 / I. N. Ackerman, M. A. Bohensky, E. Zomer [et al.] // BMC Musculoskelet. Disord. - 2019. -Vol. 20, № 1. - P. 1-10.

36. Akgün, D. An often-unrecognized entity as cause of recurrent infection after successfully treated two-stage exchange arthroplasty: hematogenous infection / D. Akgün, M. Müller, C. Perka, T. Winkler // Arch. Orthop. Trauma Surg. - 2018. - Vol. 138, № 9. - P. 1199-1206.

37. Babis, G. C. Two-stage revision protocol in multidrug resistant periprosthetic infection following total hip arthroplasty using a long interval between stages / G. C. Babis, V. I. Sakellariou, P. G. Pantos [et al.] // J. Arthroplasty. - 2015. - Vol. 30, № 9. - P. 1602-1606.

38. Baker, A. S. Release of gentamicin from acrylic bone cement. Elution and diffusion studies / A. S. Baker, L.W. Greenham // J. Bone Joint Surg. Am. -1988. - Vol. 70, № 10. - P. 1551-1557.

39. Balaban, N. Q. A problem of persistence: still more questions than answers? / N.Q. Balaban, K. Gerdes, K. Lewis, J. D. McKinney [et al.] // Nature Rev. Microbiol. - 2013. - Vol. 11, № 8. - P. 587-591.

40. Balaban, N. Q. Bacterial persistence as a phenotypic switch / N. Q. Balaban, J. Merrin, R. Chait [et al.] // Science. - 2004. - Vol. 305, № 5690. -P. 1622-1625.

41. Becker, K. Emergence of coagulase-negative staphylococci / Becker, K. Both, A., Weißelberg, S. [et al.] // Expert review of anti-infective therapy. -2020. - T. 18. - №. 4. - C. 349-366.

42. Berbari, E. F. Culture-negative prosthetic joint infection / E. F. Berbari, C. Marculescu, I. Sia [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 45, № 9. -P. 1113-1119.

43. Betz, M. Increased risk of joint failure in hip prostheses infected with Staphylococcus aureus treated with debridement, antibiotics and implant retention compared to Streptococcus / M. Betz, S. Abrassart, P. Vaudaux [et al.] // Int. Orthop. - 2015. - Vol. 39, № 3. - P. 397-401.

44. Bigger, J. W. Treatment of Staphylococcal infections with penicillin by intermittent sterilisation / J. W. Bigger // Lancet. 1944. - P. 497-500.

45. Bilgen, S. Surgical site infection after total knee arthroplasty : a descriptive study / S. Bilgen, G. Eken // Int. Multispecialty J. Heal. - 2016. - Vol. 2, № 2. - P. 1-8.

46. Boucher, H. W. Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America / H. W. Boucher, G. H. Talbot, J. S. Bradley [et al.] //Clinical infectious diseases. - 2009. - T. 48. - №. 1. - C. 112

47. Brandt, C. M. Staphylococcus aureus prosthetic joint infection treated with prosthesis removal and delayed reimplantation arthroplasty / C. M. Brandt, M. C. Duffy, E. F. Berbari [et al.] // Mayo Clin. Proc. - 1999. - Vol. 74, № 6. - P. 553-558.

48. Briandet, R. Fluorescence correlation spectroscopy to study diffusion and reaction of bacteriophages inside biofilms / R. Briandet, P. Lacroix-Gueu, M. Renault [et al.] // Appl. Environ. Microbiol. - 2008. - Vol. 74, № 7. -P. 2135-2143.

49. Brinker, M. R. Ilizarov distraction before revision hip arthroplasty after resection arthroplasty with profound limb shortening / M. R. Brinker,

V. Mathews, D. P. O'Connor // J. Arthroplasty. - 2009. - Vol. 24, № 5. -P. 826.e17-826.e23.

50. Canham, C. D. Antibiotic impregnated total femur spacers: a technical tip / C. D. Canham, C. P. Walsh, S. J. Incavo // Arthroplast. Today. - 2018. -Vol. 4, № 1. - P. 65-70.

51. Carli, A. V. Selected heat-sensitive antibiotics are not inactivated during polymethylmethacrylate curing and can be used in cement spacers for periprosthetic joint infection / A. V. Carli, A. S. Sethuraman, S. J. Bhimani // The Journal of arthroplasty. - 2018. - T. 33. - №. 6. - C. 1930-1935.

52. Chang, Y. J. Daptomycin treatment in patients with resistant staphylococcal periprosthetic joint infection / Y. J. Chang, M. S. Lee, Ch.-H. Lee [et al.] // BMC Infect. Dis. - 2017. - Vol. 17, № 1. - P. 1-7.

53. Choi, H. R. Comparison of one-stage revision with antibiotic cement versus two-stage revision results for infected total hip arthroplasty / H. R. Choi, Y.-M. Kwon, A. A. Freiberg, H. Malchau // J. Arthroplasty. - 2013. - Vol. 28, № 8. Suppl. - P. 66-70.

54. Chung, A. S. Two-stage debridement with prosthesis retention for acute periprosthetic joint infections / A. S. Chung, M. C. Niesen, T. J. Graber [et al.] // J. Arthroplasty. - 2019. - Vol. 34, № 6. - P. 1207-1213.

55. Clement, S. Evidence of an intracellular reservoir in the nasal mucosa of patients with recurrent Staphylococcus aureus rhinosinusitis / S. Clement, P. Vaudaux, P. Francois [et al.] // J. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 192, № 6. -P. 1023-1028.

56. Colas, S. Exchangeable femoral neck (dual-modular) THA prostheses have poorer survivorship than other designs: a nationwide cohort of 324,108 patients / S. Colas, A. Allalou, A. Poichotte // Clin. Orthop. Relat. Res. -2017. - Vol. 475, № 8. - P. 2046-2059.

57. Coventry, M. B. Treatment of infections occurring in total hip surgery / M. B. Coventry // Orthop. Clin. North Am. 1975. - Vol. 6, № 4. - P. 9911003.

58. Crawford, D. A. Partial 2-stage exchange for infected total hip arthroplasty: an updated report / D. A. Crawford, J. B. Adams, M. J. Morris [et al.] // J. Arthroplasty. - 2019. - Vol. 34, № 12. - P. 3048-3053.

59. Cyphert, E. L. An additive to PMMA bone cement enables postimplantation drug refilling, broadens range of compatible antibiotics, and prolongs antimicrobial therapy / E. L. Cyphert, G. D. Learn, S. K. Hurley [et al.] // Adv. Healthc. Mater. - 2018. - Vol. 7, № 21. Art. e1800812.

60. Davidson, D. J. Implant materials and prosthetic joint infection: The battle with the biofilm / D. J. Davidson, D. Spratt, A. D. Liddle // EFORT Open Rev. - 2019. - Vol. 4, № 11. - P. 633-639.

61. Dietz, M. J. Transfer of patient care during two-stage exchange for periprosthetic joint infection leads to inferior outcomes / M. J. Dietz, H.-R. Choi, A. A. Freiberg, H. Bedair // J. Arthroplasty. - 2014. - Vol. 29, № 7. -P. 1426-1429.

62. Duque, A. F. Is there still a role for irrigation and debridement with liner exchange in acute periprosthetic total knee infection? / A. F. Duque,

D. Z. Post, R. W. Lutz [et al.] // J. Arthroplasty. - 2017. - Vol. 32, № 4. -P. 1280-1284.

63. Ellington, J. K. Intracellular Staphyloccus aureus / J. K. Ellington,

M. B. Harris, L. Webb, B. Smith // J. Bone Jt. Surg. Br. - 2003. - Vol. 85, № 6. - P. 918-921.

64. Ellington, J. K. Intracellular Staphylococcus aureus and antibiotic resistance: Implications for treatment of staphylococcal osteomyelitis / J. K. Ellington,

M. Harris, M. C. Hudson [et al.] // J. Orthop. Res. - 2006. - Vol. 24, № 1. -P. 87-93.

65. Fabi, D. W. Unilateral vs bilateral total knee arthroplasty risk factors increasing morbidity / D. W. Fabi, V. Mohan, W. M. Goldstein [et al.] // J. Arthroplasty. - 2011. - Vol. 26, № 5. - P. 668-673.

66. Fenton, M. Recombinant bacteriophage lysins as antibacterials / M. Fenton, P. Ross, O. Mcauliffe [et al.] // Bioeng. Bugs. - 2010. - Vol. 1, № 1. - P. 916.

67. Foster, T. J. Adhesion, invasion and evasion: the many functions of the surface proteins of Staphylococcus aureus / T. J. Foster, J. A. Geoghegan, K. Vannakambadi, M. Höök // Nat Rev Microbiol. - 2014. - Vol. 12, № 1. -P. 46-62.

68. Fuchs, M. Contamination of Irrigation Fluid During Primary Total Knee Arthroplasty / M. Fuchs, P. von Roth, T. Pfitzner [et al.] // Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons. Global Research & Reviews. - 2018. - T. 2. - №. 5.

69. Gallo, J. Comparison of therapeutic strategies for hip and knee prosthetic joint infection / J. Gallo, M. Smizansky, L. Radova, J. Potomkova // Acta Chir. Orthop. Traumatol. Cech. Czech Republic. - 2009. - Vol. 76, № 4. -P. 302-309.

70. Garcia-Oltra, E. Radiological evaluation of acetabular erosion after antibiotic-impregnated polymethylmethacrylate spacer (Spacer-G) /

E. Garcia-Oltra, G. Bori, X. Tomas [et al.] // J. Arthroplasty. - 2013. -Vol. 28, № 6. - P. 1021-1024.

71. Gardner, J. Can this prosthesis be saved? Implant salvage attempts in infected primary TKA / J. Gardner, T. J. Gioe, P. Tatman // Clin. Orthop. Relat. Res. - 2011. - Vol. 469, № 4. - P. 970-976.

72. Garvin, K. L. Infection after total hip arthroplasty. Past, present, and future / K. L. Garvin, A. D. Hanssen // J. Bone Joint Surg. Am. - 1995. - Vol. 77, № 10. - P. 1576-1588.

73. Garzoni, C. Return of the Trojan horse: Intracellular phenotype switching and immune evasion by Staphylococcus aureus / C. Garzoni, W. L. Kelley // EMBO Mol. Med. - 2011. - Vol. 3, № 3. - P. 115-117.

74. Garzoni, C. Staphylococcus aureus: new evidence for intracellular persistence / C. Garzoni, W. L. Kelley // Trends Microbiol. - 2009. -Vol. 17, № 2. - P. 59-65.

75. Gefen, O. The importance of being persistent: Heterogeneity of bacterial populations under antibiotic stress: Review article / O. Gefen, N.Q. Balaban // FEMS Microbiol. Rev. - 2009. - Vol. 33, № 4. - P. 704-717.

76. Gomez, M. M. The fate of spacers in the treatment of periprosthetic joint infection / M. M. Gomez, T. L. Tan, J. Manrique [et al.] // J. Bone Jt. Surg. Am. - 2015. - Vol. 97, № 18. - P. 1495-1502.

77. Gorski, A. Bacteriophage therapy for the treatment of infections / A. Gorski, R. Miedzybrodzki, J. Borysowski [et al.] // Current opinion in investigational drugs (London, England: 2000). - 2009. - T. 10. - №. 8. - C. 766-774.

78. Grammatopoulos, G. Outcome Following Debridement, Antibiotics, and Implant Retention in Hip Periprosthetic Joint Infection-An 18-Year Experience / G. Grammatopoulos, B. Kendrick, M. McNally [et al.] // J. Arthroplasty. - 2017. - Vol. 32, № 7. - P. 2248-2255.

79. Gristina, A.G. Infections from biomaterials and implants: a race for the surface / A. G. Gristina, P. Naylor, Q. Myrvik // Med. Prog. Technol. -Vol. 14, № 3/4. - P. 205-224.

80. Gutman, M. J. Treatment of elbow periprosthetic joint infection: a systematic review of clinical outcomes / M. J. Gutman, M. A. Stone,

S. Namdari [et al.] // J. Shoulder Elbow Surg. - 2020. - Vol. 29, № 2. -P. 411-419.

81. Haddad, F. S. Femoral bone loss in total hip arthroplasty: classification and preoperative planning / F. S. Haddad [et al.] // Instr. Course Lect. - 2000. -Vol. 49. - P. 83-96.

82. Haddad, F. S. Is Single-stage revision according to a strict protocol effective in treatment of chronic knee arthroplasty infections? / F. S. Haddad,

M. Sukeik, S. Alazzawi // Clin. Orthop. Relat. Res. - 2015. - Vol. 473, № 1. - P. 8-14.

83. Hartrick, C. T. Increased production of nitric oxide stimulated by interferon-gamma from peripheral blood monocytes in patients with complex regional pain syndrome / C. T. Hartrick // Neurosci. Lett. Ireland. - 2002. - Vol. 323, № 1. - P. 75-77.

84. Hébert, A. Demonstration of intracellular Staphylococcus aureus in bovine mastitis alveolar cells and macrophages isolated from naturally infected cow milk / A. Hébert, K. Sayasith, S. Sénéchal [et al.] // FEMS Microbiol. Lett. -2000. - Vol. 193, № 1. - P. 57-62.

85. Hinarejos, P. Use of antibiotic-loaded cement in total knee arthroplasty / P. Hinarejos, P. Guirro, L. Puig-Verdie [et al.] // World J. Orthop. - 2015. -Vol. 6, № 11. - P. 877-885.

86. Hosny, H. A. Management of prosthetic joint infection / H. A. Hosny, J. Keenan // Surgery. - 2020. - Vol. 38, № 2. - P. 114-120.

87. Howlin, R. P. Antibiotic-loaded synthetic calcium sulfate beads for prevention of bacterial colonization and biofilm formation in periprosthetic infections / R. P. Howlin, M. J. Brayford, J. S. Webb [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2015. - Vol. 59, № 1. - P. 111-120.

88. Hughes, K. A. Biofilm susceptibility to bacteriophage attack: The role of phage-borne polysaccharide depolymerase / K. A. Hughes, I. W. Sutherland, M. V. Jones // Microbiology. - 1998. - Vol. 144, № 11. - P. 3039-3047.

89. Isern-Kebschull, J. Value of multidetector computed tomography for the differentiation of delayed aseptic and septic complications after total hip arthroplasty / J. Isern-Kebschull, X. Tomas, A. I. García-Díez // Skeletal Radiol. - 2020. - Vol. 49, № 6. - P. 893-902.

90. Izakovicova, P. Periprosthetic joint infection: current concepts and outlook / P. Izakovicova, O. Borens, A. Trampuz // EFORT Open Rev. - 2019. -Vol. 4, № 7. - P. 482-494.

91. Jacobs, A. M. E. The unsuspected prosthetic joint infection : incidence and consequences of positive intra-operative cultures in presumed aseptic knee and hip revisions / A. M. E. Jacobs, M. Benard, J. F. Meis, G. van Hellemondt // Bone Joint J. - 2017. - Vol. 99-B, № 11. - P. 1482-1489.

92. Jaffe, D. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection is a risk factor for unplanned return to the operating room in the surgical treatment of a septic knee / D. Jaffe, T. Costales, P. Greenwell [et al.] // J. Knee Surg. -2017. - Vol. 30, № 9. - P. 872-878.

93. Janz, V. Reduced culture time and improved isolation rate through culture of sonicate fluid in blood culture bottles / V. Janz, A. Trampuz, C. F. Perka, G. I. Wassilew // Technol. Heal. Care Off. J. Eur. Soc. Eng. Med. - 2017. -Vol. 25, № 4. - P. 635-640.

94. Jhan, S. W. The risk factors of failed reimplantation arthroplasty for periprosthetic hip infection / S.W. Jhan, Y.-D. Lu, M. S. Lee [et al.] // BMC Musculoskelet. Disord. - 2017. - Vol. 18, № 1. - P. 1-7.

95. Jiranek, W. A. Surgical treatment of prosthetic joint infections of the hip and knee: changing paradigms? / W. A. Jiranek, A. C. Waligora, S. R. Hess, G. L. Golladay // J. Arthroplasty. - 2015. - Vol. 30, № 6. - P. 912-918.

96. Jonczyk, E. The influence of external factors on bacteriophages-review / E. Jonczyk, M. Klak, R. Mi^dzybrodzki, A. Gorski // Folia Microbiol. -2011. - Vol. 56, № 3. - P. 191-200.

97. Jones, C. W. The influence of spacer design on the rate of complications in two-stage revision hip arthroplasty / C.W. Jones, N. Selemon, A. Nocon [et al.] // J. Arthroplasty. - 2019. - Vol. 34, № 6. - P. 1201-1206.

98. Kaltsas, D. S. Infection after total hip arthroplasty / D. S. Kaltsas // Ann. R. Coll. Surg. Engl. - 2004. - Vol. 86, № 4. - P. 267-271.

99. Kheir, M. M. Vancomycin prophylaxis for total joint arthroplasty: incorrectly dosed and has a higher rate of periprosthetic infection than cefazolin / M. M. Kheir, T. L. Tan, I. Azboy [et al.] // Clin. Orthop. Relat. Res. - 2017. - Vol. 475, № 7. - P. 1767-1774.

100. Kim, Y. H. Cementless revision for infected total hip replacements / Y. H. Kim, J.-S. Kim, J.-W. Park, J.-H. Joo // J. Bone Jt. Surg. Br. - 2011. -Vol. 93 B, № 1. - P. 19-26.

101. Kliushin, N. M. Modified Girdlestone arthroplasty and hip arthrodesis using the Ilizarov external fixator as a salvage method in the management of severely infected total hip replacement / N. M. Kliushin, Y. V. Ababkov, A. M. Ermakov, T. A. Malkova // Indian J. Orthop. - 2016. - Vol. 50, № 1.

- P. 16-24.

102. Kumar, C. S. V. Bacteriophage therapy: a potential use of phages in medical field / C. S. V. Kumar, O. Bagasra, D. G. Pace [et al.] // J Infect Dev Ctries.

- 2014. - Vol. 8, № 2. - P. 129-136.

103. Kunutsor, S. K. One- and two-stage surgical revision of peri-prosthetic joint infection of the hip: a pooled individual participant data analysis of 44 cohort studies / S. K. Kunutsor, M. R. Whitehouse, A. W. Blom [et al.] // Eur. J. Epidemiol. - 2018. - Vol. 33, № 10. - P. 933-946.

104. Kuo, F. C. Methicillin-resistant Staphylococcal periprosthetic joint infections can be effectively controlled by systemic and local daptomycin / F. C. Kuo, Sh.-H. Yen, K. T. Peng, J.-W. Wang // BMC Infect. Dis. - 2016.

- Vol. 16, № 1. - P. 4-9.

105. Kurd, M. F. Two-stage exchange knee arthroplasty: does resistance of the infecting organism influence the outcome? / M. F. Kurd, E. Ghanem, J. Steinbrecher, J. Parvizi // Clin. Orthop. Relat. Res. - 2010. - Vol. 468, № 8. - P. 2060-2066.

106. Kurtz, S. M. Economic burden of periprosthetic joint infection in the United States / S. M. Kurtz, E. Lau, H. Watson [et al.] // The Journal of arthroplasty.

- 2012. - T. 27. - №. 8. - C. 61-65. e1.

107. Kutateladze M. Bacteriophages as potential new therapeutics to replace or supplement antibiotics / M. Kutateladze, R. Adamia // Trends in biotechnology. - 2010. - T. 28. - №. 12. - C. 591-595.

108. Lebeaux, D. From in vitro to in vivo models of bacterial biofilm-related infections / D. Lebeaux, A. Chauhan, C. Beloin [et al.] // Pathogens. - 2013.

- Vol. 2, № 2. - P. 288-356.

109. Lee, B. J. Two-stage revision for infected total knee arthroplasty: Based on autoclaving the recycled femoral component and intraoperative molding using antibiotic-impregnated cement on the tibial side / B. J. Lee,

H. S. Kyung, S. D. Yoon // CiOS Clin. Orthop. Surg. - 2015. - Vol. 7, № 3.

- P. 310-317.

110. Leonard, H. A. Single- or two-stage revision for infected total hip arthroplasty? A systematic review of the literature / H. A. Leonard,

C. A. D. Liddle, O. Burke [et al.] // Clin. Orthop. Relat. Res. - 2014. -Vol. 472, № 3. - P. 1036-1042.

111. Leung, F. Two-stage total hip arthroplasty: how often does it control methicillin-resistant infection? / F. Leung, C. J. Richards, D. S. Garbuz [et al.] // Clin. Orthop. Relat. Res. - 2011. - Vol. 469, № 4. - P. 1009-1015.

112. Lewis, K. Persister cells / K. Lewis // Annu. Rev. Microbiol. - 2010. -Vol. 64, № 1. - P. 357-372.

113. Lewis, K. Persister cells, dormancy and infectious disease / K. Lewis // Nat. Rev. Microbiol. - 2007. - Vol. 5, № 1. - P. 48-56.

114. Li, C. Twenty common errors in the diagnosis and treatment of periprosthetic joint infection / C. Li, N. Renz, A. Trampuz, C. Ojeda-Thies // Int. Orthop. - 2020. - Vol. 44, № 1. - P. 3-14.

115. Loc-Carrillo, C. Pros and cons of phage therapy / C. Loc-Carrillo, S. T. Abedon // Bacteriophage. - 2011. - Vol. 1, № 2. - P. 111-114.

116. Lu, M. Preoperative anemia independently predicts 30-day complications after aseptic and septic revision total joint arthroplasty / M. Lu, D. C. Sing,

A. C. Kuo, E. N. Hansen // J. Arthroplasty. - 2017. - Vol. 32, № 9S. -P. S197-S201.

117. Makovcova, J. Dynamics of mono- and dual-species biofilm formation and interactions between Staphylococcus aureus and Gram-negative bacteria / J. Makovcova, V. Babak, P. Kulich, J. Masek // Microb. Biotechnol. - 2017.

- Vol. 10, № 4. - P. 819-832.

118. Marqués, C. Digestive fistula due to acetabular protrusion: case report and review of the literature / C. Marqués, F. Melchor, D. Pescador, F. J. Garcia // J. Orthop. Trauma Rehabil. - 2017. - Vol. 23. - P. 5-7.

119. Masters, E. A. Evolving concepts in bone infection: redefining "biofilm", "acute vs. chronic osteomyelitis", "the immune proteome" and "local antibiotic therapy" / E. A. Masters, R. P. Trombetta, K. L. de Mesy Bentley [et al.] // Bone Res. - 2019. - Vol. 7, № 1. - P. 20.

120. Matsumoto, T. Treatment of 50 deep infections after total knee arthroplasty / T. Matsumoto, K. Ishida, N. Tsumura [et al.] // Orthopedics. - 2015. -Vol. 38, № 6. - P. e529-e535.

121. Meeker, D. G. Comparative study of antibiotic elution profiles from alternative formulations of polymethylmethacrylate bone cement / D. G. Meeker, K. B. Cooper, R. L. Renard [et al.] // J. Arthroplasty. - 2019.

- Vol. 34, № 7. - P. 1458-1461.

122. Moelling, K. A wake-up call: we need phage therapy now / K. Moelling, F. Broecker, C. Willy // Viruses. - 2018. - T. 10. - №. 12. - C. 688.

123. Morozova, V. Isolation and characterization of a group of new Proteus bacteriophages / V. Morozova, Y. Kozlova, E. Shedko [et al.] // Archives of virology. - 2018. - T. 163. - №. 8. - C. 2189-2197.

124. Mullen, A. Perioperative participation of orthopedic patients and surgical staff in a nasal decolonization intervention to reduce Staphylococcus SPP surgical site infections / A. Mullen, H. J Wieland, E. S Wieser [et al.] // Am. J. Infect. Control. - 2017. - Vol. 45, № 5. - P. 554-556.

125. Nagarajah, K. Iliofemoral distraction and hip reconstruction for the sequelae of a septic dislocated hip with chronic femoral osteomyelitis / K. Nagarajah, N. Aslam, P. McLardy Smith, M. McNally // J. Bone Jt. Surg. Br. - 2005. -Vol. 87, № 6. - P. 863-866.

126. Netval, M. [Total hip replacement after tuberculous coxitis. Twenty-seven-year experience (1980-2007)] / M. Netval, N. Tawa, D. Chocholac // Acta Chir. Orthop. Traumatol. Cech. Czech Republic. - 2008. - Vol. 75, № 6. -P. 446-450.

127. Niemelalnen, M. J. Different incidences of knee arthroplasty in the Nordic countries: a population-based study from the Nordic Arthroplasty Register Association / M. J. Niemelalnen, K. T. MaKela, O. Robertsson [et al.] // Acta Orthop. - 2017. - Vol. 88, № 2. - P. 173-178.

128. Otto, M. Staphylococcal biofilms / M. Otto // Microbiol. Spectr. - 2018. -Vol. 6, № 4. - P. 3-23.

129. Otto, M. Staphylococcus aureus toxins / M. Otto // Curr. Opin. Microbiol. -2014. - Vol. 17, № 1. - P. 32-37.

130. Parmar, K. M. Control of multidrug-resistant gene flow in the environment through bacteriophage intervention / K. M. Parmar, Z. J. Hathi, N. A. Dafale // Appl. Biochem. Biotechnol. - 2017. - Vol. 181, № 3. - P. 1007-1029.

131. Parvizi, J. Proceedings of the international consensus on periprosthetic joint infection / J. Parvizi, T. Gehrke, A. F. Chen // Bone Joint J. - 2013. - Vol. 95-B, № 11. - P. 1450-1452.

132. Parvizi, J. The 2018 definition of periprosthetic hip and knee infection: an evidence-based and validated criteria / J. Parvizi, T. L. Tan, K. Goswami [et al.] // The Journal of Arthroplasty. - 2018. - T. 33, № 5. - P. 1309-1314.

133. Patti, J. M. MSCRAMM-mediated adherence of microorganisms to host tissues / J. M. Patti, B. L. Allen, M. J. McGavin, M. Hook // Annu. Rev. Microbiol. - 1994. - Vol. 48. - P. 585-617.

134. Pawlowska, I. Can surgical site infections be controlled through microbiological surveillance? A three-year laboratory-based surveillance at

an orthopaedic unit, retrospective observatory study / I. Pawlowska, G. Ziólkowski, J. Wójkowska-Mach, T. Bielecki // Int. Orthop. - 2019. -Vol. 43, № 9. - P. 2009-2016.

135. Pendleton, J. N. Clinical relevance of the ESKAPE pathogens / J. N. Pendleton, S. P. Gorman, B. F. Gilmore // Expert Rev. Anti. Infect. Ther. - 2013. - Vol. 11, № 3. - P. 297-308.

136. Petrie, M. J. Stay short or go long? can a standard cemented femoral prosthesis be used at second-stage total hip arthroplasty revision for infection following an extended trochanteric osteotomy? / M. J. Petrie, T P. Harrison, S. C. Buckley [et al.] // J. Arthroplasty. - 2017. - Vol. 32, № 7. - P. 2226-2230.

137. Przerwa, A. Effects of bacteriophages on free radical production and phagocytic functions / A. Przerwa, M. Zimecki, K. Switala-Jelen [et al.] // Med. Microbiol. Immunol. - 2006. - Vol. 195, № 3. - P. 143-150.

138. Rava, A. Hip spacers in two-stage revision for periprosthetic joint infection: A review of literature / A. Rava, M. Bruzzone, U. Cottino [et al.] // Joints. -2019. - Vol. 7, № 2. - P. 56-63.

139. Rhoads, D. D. Bacteriophage therapy of venous leg ulcers in humans: results of a phase I safety trial / D. D. Rhoads, R. D. Wolcott, M. A. Kuskowski [et al.] // J. Wound Care. - 2009. - Vol. 18, № 6. - P. 237-238, 240-243.

140. Ricciardi, B. F. Staphylococcus aureus evasion of host immunity in the setting of prosthetic joint infection: biofilm and beyond / B. F. Ricciardi, O. Jansen, T. Fehmer [et al.] // Curr. Rev. Musculoskelet. Med. - 2018. -Vol. 11, № 3. - P. 389-400.

141. Rodríguez-Pardo, D. Gram-negative prosthetic joint infection: Outcome of a debridement, antibiotics and implant retention approach. A large multicentre study / D. Rodríguez-Pardo, C. Pigrau, J. Lora-Tamayo [et al.] // Clin. Microbiol. Infect. - 2014. - Vol. 20, № 11. - P. O911-O919.

142. Rogers, B. A. Cement augmentation of the acetabulum for revision total hip arthroplasty for infection / B. A. Rogers, R. Kuchinad, S. Garbedian [et al.] // J. Arthroplasty. - 2015. - Vol. 30, № 2. - P. 270-271.

143. Rosteius, T. Evaluating the microbial pattern of periprosthetic joint infections of the hip and knee / T. Rosteius, O. Jansen, T. Fehmer [et al.] // J. Med. Microbiol. - 2018. - Vol. 67, № 11. - P. 1608-1613.

144. Roth, V. R. Periprosthetic infection following primary hip and knee arthroplasty: the impact of limiting the postoperative surveillance period / V. R. Roth, R Mitchell, J. Vachon [et al.] // Infection control & hospital epidemiology. - 2017. - T. 38. - №. 2. - C. 147-153.

145. Royo, A. Is there still a place for continuous closed irrigation in the management of periprosthetic total knee infection? / A. Royo,

M. L. Bertrand, L. Ramos [et al.] // Open Orthop. J. - 2013. - Vol. 7, № 1. -P. 205-210.

146. Sabitova, Y. Multilocus sequence analysis of Borrelia burgdorferi sensu lato isolates from Western Siberia, Russia and Northern Mongolia / Y. Sabitova, N. Fomenko, A. Tikunov [et al.] // Infection, Genetics and Evolution. -2018. - T. 62. - C. 160-169.

147. Schiefer, U. R. Elution kinetics and antimicrobial effects of gentamicin- and clindamycin-loaded bone cements in vitro / U. R. Schiefer, C. Heiss,

E. Dingeldein [et al.] // Z. Orthop. Unfall. - 2008. - Vol. 146, № 1. - P. 9298.

148. Schwarz, E. M. 2018 International Consensus Meeting on musculoskeletal infection: a from the General Assembly questions / E. M. Schwarz,

J. Parvizi, T. Gehrke [et al.] // J. Orthop. Res. - 2019. - Vol. 37, № 5. -P. 997-1006.

149. Sebastian, S. Antibiotic containing bone cement in prevention of hip and knee prosthetic joint infections: a systematic review and meta-analysis / S. Sebastian, Y. Liu, R. Christensen [et al.] // J. Orthop. Transl. - 2020. -Vol. 23, March. - P. 53-60.

150. Segawa, H. Infection after total knee arthroplasty. A retrospective study of the treatment of eighty-one infections / H. Segawa, D. T. Tsukayama,

R. F. Kyle [et al.] // J. Bone Joint Surg. Am. - 1999. - Vol. 81, № 10. -P. 1434-1445.

151. Senneville, E. Outcome and predictors of treatment failure in total hip/knee prosthetic joint infections due to Staphylococcus aureus / E. Senneville, D. Joulie, L. Legout [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 53, № 4. -P. 334-340.

152. Seo, J.-G. Primary total knee arthroplasty in infection sequelae about the native knee / J.-G. Seo, Y.-W. Moon, S.-H. Park, K.-Y. Han // J. Arthroplasty. - 2014. - Vol. 29, № 12. - P. 2271-2275.

153. Shahi, A. In-hospital mortality in patients with periprosthetic joint infection /

A. Shahi, T. L. Tan, A. F. Chen [et al.] // The Journal of Arthroplasty. -2017. - T. 32. - №. 3. - C. 948-952. e1.

154. Sharma, S. Bacteriophages and its applications: an overview / S. Sharma, S. Chatterjee, S. Datta [et al.] // Folia Microbiol. - 2017. - Vol. 62, № 1. -P. 17-55.

155. Sharqzad, A. S. Blood loss and allogeneic transfusion for surgical treatment of periprosthetic joint infection: a comparison of one- vs. two-stage exchange total hip arthroplasty / A. S. Sharqzad, C. Cavalheiro, A. Zahar [et al.] // Int. Orthop. - 2019. - Vol. 43, № 9. - P. 2025-2030.

156. Shen, B. Extensively coated non-modular stem used in two-stage revision for infected total hip arthroplasty: mid-term to long-term follow-up /

B. Shen, Q. Huang, J. Yan [et al.] // Orthop. Surg. - 2014. - Vol. 6, № 2. -P. 103-109.

157. Shrivastava, S. R. World health organization releases global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics / S. R. Shrivastava, P. S. Shrivastava, J. Ramasamy // JMS -J. Med. Soc. - 2018. - Vol. 32, № 1. - P. 76-77.

158. Singla, S. Encapsulation of bacteriophage in liposome accentuates its entry in to macrophage and shields it from neutralizing antibodies / S. Singla, K. Harjai, O. P. Katare, S. Chhibber // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 4. -P. 1-16.

159. Singla, S. Phospholipid vesicles encapsulated bacteriophage: a novel approach to enhance phage biodistribution / S. Singla, K. Harjai, K. Raza [et al.] // J. Virol. Methods. - 2016. - Vol. 236. - P. 68-76.

160. Skurnik, D. Targeting pan-resistant bacteria with antibodies to a broadly conserved surface polysaccharide expressed during infection / D. Skurnik, M. R. Davis, D. Benedetti [et al.] // J. Infect. Dis. - 2012. - Vol. 205, № 11.

- P. 1709-1718.

161. Skurnik, M. Phage therapy: facts and fiction / M. Skurnik, E. Strauch // Int. J. Med. Microbiol. - 2006. - Vol. 296, № 1. - P. 5-14.

162. Sliwa-Dominiak, J. Chlamydia bacteriophages / J. Sliwa-Dominiak, E. Suszynska, M. Pawlikowska, W. Deptula // Arch. Microbiol. - 2013. -Vol. 195, № 10/11. - P. 765-771.

163. Slowik, R. Epidemiology of surgical site infections considering the NHSN standardized infection ratio in hip and knee arthroplasties / R. Slowik,

M. Kolpa, M. Walaszek [et al.] // Int. J. Environ. Res. Public Health. - 2020.

- Vol. 17, № 9. - P. 1-10.

164. Son, M. S. What are the frequency, associated factors, and mortality of amputation and arthrodesis after a failed infected TKA? / M. S Son, E. Lau, J. Parvizi [et al.] // Clinical Orthopaedics and Related Research®. - 2017. -T. 475. - №. 12. - C. 2905-2913.

165. Sousa, R. Empirical antibiotic therapy in prosthetic joint infections / R. Sousa, J. Costa e Castro // Acta Orthop. Belg. - 2010. - Vol. 76, № 2. -P. 254-259.

166. Takigami, I. Two-stage revision surgery for hip prosthesis infection using antibiotic-loaded porous hydroxyapatite blocks / I. Takigami, Y. Ito,

D. Ishimaru [et al.] // Arch. Orthop. Trauma Surg. - 2010. - Vol. 130, № 10. - P. 1221-1226.

167. Tibrewal, S. Single-stage revision for the infected total knee replacement: Results from a single centre / S. Tibrewal, F. Malagelada, L. Jeyaseelan [et al.] // Bone Jt. J. - 2014. - Vol. 96 B, № 6. - P. 759-764.

168. Tornero, E. KLIC-score for predicting early failure in prosthetic joint infections treated with debridement, implant retention and antibiotics /

E. Tornero, L. Morata, J. C. Martinez-Pastor [et al.] // Clin. Microbiol. Infect. - 2015. - Vol. 21, № 8. - P. 786.e9-786.e17.

169. Trivedi, M. N. Rothia prosthetic knee joint infection / M. N. Trivedi, P. Malhotra // J. Microbiol. Immunol. Infect. - 2015. - Vol. 48, № 4. -P. 453-455.

170. Tsai, J. C. Clinical characteristics, microbiology, and outcomes of prosthetic joint infection in Taiwan / J. C. Tsai, W.-H. Sheng, W.-Y. Lo [et al.] // J. Microbiol. Immunol. Infect. - 2015. - Vol. 48, № 2. - P. 198-204.

171. Tsukayama D. T. Infection after total hip arthroplasty/ Estrada R., Gustilo R. B. //J Bone Joint Surg Am. - 1996. - T. 78. - №. 4. - C. 512-523.

172. Tuchscherr, L. Persistence of Staphylococcus aureus: multiple metabolic pathways impact the expression of virulence factors in small-colony variants (SCVs) / L. Tuchscherr, B. Loffler, R. A. Proctor // Front. Microbiol. -2020. - Vol. 11, May. - P. 1-10.

173. Van Vugt, T. A. G. Antibiotic-loaded polymethylmethacrylate beads and spacers in treatment of orthopedic infections and the role of biofilm formation / T. A. G. Van Vugt, J. J. Arts, J.A.P. Geurts // Front. Microbiol. -2019. - Vol. 10, № July. - P. 1-11.

174. Veltman, E. S. Debridement, antibiotics and implant retention in early postoperative infection with Pseudomonas aeruginosa / E. S. Veltman,

F. J. Vos, J. F. Meis, J. H. M. Goosen // The Journal of Infection. - 2015. -Vol. 70, № 3. - P. 307-309.

175. Verma, V. Structural changes induced by a lytic bacteriophage make ciprofloxacin effective against older biofilm of Klebsiella pneumoniae /

V. Verma, K. Harjai, S. Chhibber // Biofouling. - 2010. - Vol. 26, № 6. -P. 729-737.

176. Vilchez, F. Outcome and predictors of treatment failure in early postsurgical prosthetic joint infections due to Staphylococcus aureus treated with debridement / F. Vilchez, J. C. Martínez-Pastor, S. García-Ramiro [et al.] // Clin. Microbiol. Infect. - 2011. - Vol. 17, № 3. - P. 439-444.

177. Wang L. Mid-term effectiveness of two-stage hip prosthesis revision in treatment of infection after hip arthroplasty / L. Wang, Y. Hu, Z. Dai [et al.] // Zhongguo xiu fu chong jian wai ke za zhi = Chinese J. Reparative Reconstr. Surg. - 2011. - Vol. 25, № 6. - P. 646-649.

178. Wang, J. A systematic review and meta-analysis of antibiotic-impregnated bone cement use in primary total hip or knee arthroplasty / J. Wang, C. Zhu, T. Cheng [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 12. - P. 4-11.

179. Wang, Q. Two-stage exchange arthroplasty for periprosthetic joint infection: the rate and reason for the attrition after the first stage / Q. Wang,

K. Goswami, F.-C. Kuo [et al.] // J. Arthroplasty. - 2019. - Vol. 34, № 11. -P. 2749-2756.

180. Wang, Y. Bacteriophage lysins: progress and perspective - a review / Y. Wang, C. Lu // Wei Sheng Wu Xue Bao. China. - 2009. - Vol. 49, № 10. - P. 1277-1281.

181. Weber, P. Bringt die Zertifizierung nach EndoCert eine messbare Verbesserung der Ergebnisqualität in der Hüft- und Knieendoprothetik ? / P. Weber, A. C. Paulus, D. Hallmen [et al.] // Der Orthopäde. - 2017. -Vol. 46. - P. 78-84.

182. Wimmer, M. D. Polymicrobial infections reduce the cure rate in prosthetic joint infections: outcome analysis with two-stage exchange and follow-up >two years / M. D. Wimmer, M. J. Friedrich, T. M. Randau [et al.] // Int. Orthop. Germany. - 2016. - Vol. 40, № 7. - P. 1367-1373.

183. Wright, A. A controlled clinical trial of a therapeutic bacteriophage preparation in chronic otitis due to antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa; a preliminary report of efficacy / A. Wright, C. H. Hawkins, E. E. Anggárd, D. R. Harper // Clin. Otolaryngol. - 2009. - Vol. 34, № 4. -P. 349-357.

184. Wyles, C. C. 2019 John Charnley Award: Increased risk of prosthetic joint infection following primary total knee and hip arthroplasty with the use of alternative antibiotics to cefazolin / C. C. Wyles, M. Hevesi, D. R. Osmon [et al.] // Bone Joint J. - 2019. - Vol. 101B. - P. 9-15.

185. Yoon, H.-K. A review of the literature on culture-negative periprosthetic joint infection: epidemiology, diagnosis and treatment / H.-K. Yoon, S.-H. Cho, D.-Y. Lee [et al.] // Knee Surg. Relat. Res. - 2017. - Vol. 29, № 3. -P. 155-164.

186. Zahar, A. Ten-Year results following one-stage septic hip exchange in the management of periprosthetic joint infection / A. Zahar, I. Klaber, A.M. Gerken [et al.] // J. Arthroplasty. - 2019. - Vol. 34, № 6. - P. 12211226.

187. Zaruta, D. A. Indications and guidelines for debridement and implant retention for periprosthetic hip and knee infection / D. A. Zaruta, B. Qiu, A. Y. Liu, B. FRicciardi // Curr. Rev. Musculoskelet. Med. - 2018. - Vol. 11, № 3. - P. 347-356.

188. Zimmerli, W. Current concepts: Prosthetic-joint infections / W. Zimmerli, A. Trampuz, P. E. Ochsner // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 351, № 16. -P. 1645-1654.

189. Zimmerli, W. Orthopaedic biofilm infections / W. Zimmerli, P. Sendi // Apmis. - 2017. - Vol. 125, № 4. - P. 353-364.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А

КЛАССИФИКАЦИЯ ФИЗИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ.

AMERICAN SOCIETY OF ANESTHESIOLOGY CLASSIFICATION (ASA).

(SAKLAD, 1940).

С ASA Class I Здоровый пациент.

С ASA Class II Контролируемые сопутствующие заболевания.

С ASA Class III Сопутствующие заболевания с выраженными системными

нарушениями.

С ASA Class IV Плохоконтролируемое физическое состояние. С ASA Class V Критическое состояние. С ASA Class VI Смерть мозга.

КЛАССИФИКАЦИЯ СОСТОЯНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРОТЕЗИРОВАННЫХ СЕГМЕНТОВ КОНЕЧНОСТЕЙ ПО РАРЯОЗКУ (1994).

Для вертлужной впадины:

И тип I - аналогичен первичной артропластике;

И тип II - зона остеолиза увеличивается, кольцо вертлужной впадины вытягивается вверх, но передняя и задняя колонны остаются интактными;

И тип II А начальными признаками миграции вертлужного компонента вверх, но не более 3 см выше линии, проведенной через вершину запирательного отверстия, или 2 см выше нормального центра ротации тазобедренного сустава.

И тип II В отличается от предыдущего большей вытянутостью кольца вертлужной впадины вверх (на месте полусферы образуется эллипс). Смещение чашки вверх достигает 3 см и приводит к частичному разрушению крыши вертлужной впадины. Передняя и задняя колонны не повреждены;

И тип II С Вертлужный компонент мигрирует медиально и немного вверх, подобно тому, что наблюдается при типе 2А, несколько не переходя порог 3 см выше линии запирательного отверстия. Медиальное смещение выражено, образуя дефект внутренней стенки вертлужной впадины, разрушение «фигуры слезы»;

И III тип отличается от предыдущего значительным прогрессированием остеолиза и массивным разрушением костного вещества. Крыша вертлужной впадины становится не опорной, и поскольку остеолиз распространяется на переднюю и заднюю колонны, они также теряют свою способность удерживать имплантат. При этом типе дефекта происходит тяжелое разрушение вертлужной впадины;

И тип III А отличается преимущественным разрушением крыши вертлужной впадины со смещением вертлужного компонента на 3 см выше линии запирательного отверстия или на 2 см выше уровня нормального центра ротации тазобедренного сустава. Лизис «фигуры слезы» имеет среднюю степень с поражением всего наружного края. Степень разрушения седалищной кости остается на уровне легкой - средней с остеолизом на протяжении менее 15 мм от верхнего края запирательного отверстия. Вертлужный компонент мигрирует больше вверх, чем медиально;

И тип III В представляет массивный дефект с полной потерей опоры всех структур вертлужной впадины. Как и в предыдущем случае, разрушается крыша вертлужной впадины, и имплантат смещается на 3 см выше верхнего края запирательного отверстия. Кроме того, наблюдается и смещение чашки вовнутрь в полость малого таза с захождением ее за линию Келера и полной облитерацией внутреннего отдела «фигуры слезы». Задняя колонна также имеет признаки повреждения и теряет свою опороспособность. Рентгенологически это проявляется распространением зоны остеолиза ниже 15 мм от верхнего края запирательного отверстия. Таким образом, при этом типе поражаются крыша вертлужной впадины, обе колонны и дно. Менее 40% костной ткани сохраняет свою способность фиксировать вертлужный компонент с пористым покрытием.

Для бедренной кости:

И I тип - Минимальная потеря губчатой кости в области метаэпифиза бедра с интактной кортикальной и губчатой костью диафиза бедра;

II тип - Значительная потеря губчатой кости в области метаэпифиза бедра, кортикальная и губчатая кость диафиза бедра интактна;

III А тип - Значительный дефицит губчатой и кортикальной кости в области метаэпифиза, дефицит губчатой и кортикальной костной ткани диафиза бедра с сохранением более 4 см интактной кости в области перешей ка;

И III В тип - Значительный дефицит губчатой и кортикальной кости в области метаэпифиза, дефицит губчатой и кортикальной костной ткани диафиза бедра с сохранением менее 4 см интактной кости в области перешейка;

И IV тип - Обширные метафизарные и диафизарные разрушения костной ткани с нарушением оси бедра и расширением бедренного канала.

Критерии диагностики ППИ М81Б (Рат71, 2011) [175]

№ Основные Дополнительные

1. Сообщающийся с эндопротезом свищевой ход Повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ), и концентрация С-реактивного белка в крови

2. Патогенный микроорганизм, выделенный путем посева, по крайней мере из двух отдельных образцов ткани или жидкости, полученных из пораженного протезного сустава Повышенное количество синовиальных лейкоцитов (от 1100 до 4000 клеток / мкл при хронической ШШ; от 10000 клеток/мкл при острой ШШ)

3. Повышенный процент синовиальных полиморфноядерных нейтрофилов (РМЫ %) (от 64 до 69% при хронической ШШ; от 89% при острой ШШ)

4. Наличие гноя в пораженном суставе

5. Выделение микроорганизма в одной культуре перипротезной ткани или жидкости

6. Более пяти нейтрофилов в поле высокого увеличения (х400), наблюдаемых при гистологическом анализе перипротезной ткани.

Порядок организации медицинской реабилитации (утв. приказом Министерства здравоохранения РФ от 29 декабря 2012 г.

N1705н)

1. Настоящий Порядок регулирует вопросы организации медицинской реабилитации взрослого и детского населения на основе комплексного применения природных лечебных факторов, лекарственной, немедикаментозной терапии и других методов.

2. Медицинская реабилитация осуществляется с учетом заболеваемости и инвалидизации взрослого и детского населения по основным классам заболеваний и отдельным нозологическим формам.

3. Медицинская реабилитация осуществляется в медицинских организациях, имеющих лицензию на медицинскую деятельность, включая работы (услуги) по медицинской реабилитации (далее - медицинские организации).

4. Медицинская реабилитация осуществляется в плановой форме в рамках первичной медико-санитарной помощи и специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

5. Медицинская реабилитация осуществляется в следующих условиях:

а) амбулаторно (в условиях, не предусматривающих круглосуточного медицинского наблюдения и лечения);

б) в дневном стационаре (в условиях, предусматривающих медицинское наблюдение и лечение в дневное время, но не требующих круглосуточного медицинского наблюдения и лечения);

в) стационарно (в условиях, обеспечивающих круглосуточное медицинское наблюдение и лечение).

6. Медицинская реабилитация включает в себя:

а) оценку (диагностику) клинического состояния пациента; факторов риска проведения реабилитационных мероприятий; факторов,

ограничивающих проведение реабилитационных мероприятий; морфологических параметров; функциональных резервов организма; состояния высших психических функций и эмоциональной сферы; нарушений бытовых и профессиональных навыков; ограничения активности и участия в значимых для пациента событиях частной и общественной жизни; факторов окружающей среды, влияющих на исход реабилитационного процесса;

б) формирование цели проведения реабилитационных мероприятий, формирование программы реабилитации, комплексное применение лекарственной и немедикаментозной (технологий физиотерапии, лечебной физкультуры, массажа, лечебного и профилактического питания, мануальной терапии, психотерапии, рефлексотерапии и методов с применением природных лечебных факторов) терапии, а также средств, адаптирующих окружающую среду к функциональным возможностям пациента и (или) функциональные возможности пациента к окружающей среде, в том числе, посредством использования средств передвижения, протезирования и ортезирования;

в) оценку эффективности реабилитационных мероприятий и прогноз.

7. Медицинская реабилитация осуществляется в зависимости от тяжести состояния пациента в три этапа:

а) первый этап медицинской реабилитации осуществляется в острый период течения заболевания или травмы в отделениях реанимации и интенсивной терапии медицинских организаций по профилю основного заболевания при наличии подтвержденной результатами обследования перспективы восстановления функций (реабилитационного потенциала) и отсутствии противопоказаний к методам реабилитации;

б) второй этап медицинской реабилитации осуществляется в ранний восстановительный период течения заболевания или травмы, поздний реабилитационный период, период остаточных явлений течения заболевания, при хроническом течении заболевания вне обострения в стационарных

условиях медицинских организаций (реабилитационных центрах, отделениях реабилитации);

в) третий этап медицинской реабилитации осуществляется в ранний и поздний реабилитационный периоды, период остаточных явлений течения заболевания, при хроническом течении заболевания вне обострения в отделениях (кабинетах) реабилитации, физиотерапии, лечебной физкультуры, рефлексотерапии, мануальной терапии, психотерапии, медицинской психологии, кабинетах логопеда (учителя-дефектолога), специалистов по профилю оказываемой помощи медицинских организаций, оказывающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях, а также выездными бригадами на дому (медицинская реабилитация на третьем этапе осуществляется пациентам, независимым в повседневной жизни при осуществлении самообслуживания, общения и самостоятельного перемещения (или с дополнительными средствами опоры), при наличии подтвержденной результатами обследования перспективы восстановления функций (реабилитационного потенциала).

8. Пациентам, имеющим выраженное нарушение функции, полностью зависимым от посторонней помощи в осуществлении самообслуживания, перемещения и общения и не имеющим перспективы восстановления функций (реабилитационного потенциала), подтвержденной результатами обследования, медицинская реабилитация осуществляется в медицинских организациях, осуществляющих уход пациентов, и заключается в поддержании достигнутого или имеющегося уровня функций и приспособления окружающей среды под уровень возможного функционирования пациента.

9. Медицинская реабилитация осуществляется независимо от сроков заболевания, при условии стабильности клинического состояния пациента и наличия перспективы восстановления функций (реабилитационного потенциала), когда риск развития осложнений не превышает перспективу восстановления функций (реабилитационный потенциал), при отсутствии

противопоказаний к проведению отдельных методов медицинской реабилитации на основании установленного реабилитационного диагноза.

10. Реабилитационные мероприятия в рамках медицинской реабилитации реализуются при взаимодействии:

а) врачей - специалистов по профилю оказываемой медицинской помощи, врача-терапевта участкового, врача-педиатра участкового, врача по медицинской реабилитации, врача по лечебной физкультуре, врача-физиотерапевта, медицинского психолога, медицинских сестер палатных отделения реанимации и интенсивной терапии, медицинских сестер палатных профильных отделений медицинских организаций, оказывающих стационарную помощь; медицинских сестер кабинетов медицинских организаций, оказывающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях;

б) врача-рефлексотерапевта, врача мануальной терапии отделения (кабинета) реабилитации медицинской организации, отделения (кабинета)

физиотерапии, отделения (кабинета) лечебной физкультуры, кабинета рефлексотерапии, кабинета мануальной терапии; врача-травматолога-ортопеда, врача функциональной диагностики, врача ультразвуковой диагностики, врача-рентгенолога, врача-радиотерапевта, врача клинической лабораторной диагностики, врача-психиатра, врача-психотерапевта, врача сурдолога-оториноларинголога, логопеда, учителя-дефектолога,

осуществляющих контроль безопасности и эффективности проведения реабилитационных мероприятий (дополнительно по показаниям);

в) специалистов, имеющих высшее немедицинское образование (логопедов, медицинских психологов, инструкторов-методистов по лечебной физкультуре, специалистов по социальной работе, учителей- дефектологов).

11. Организация медицинской реабилитации осуществляется в соответствии с профилем заболевания пациента для определения индивидуальной программы реабилитации пациента, осуществления текущего медицинского наблюдения и проведения комплекса реабилитационных мероприятий.

12. В рамках оказания первичной медико-санитарной помощи медицинская реабилитация может осуществляться в выездной форме. Выездная бригада медицинской реабилитации, в состав которой входят врач - специалист по профилю оказываемой помощи (по показаниям), врач по лечебной физкультуре (либо инструктор-методист по лечебной физкультуре), медицинская сестра, медицинская сестра по физиотерапии, медицинская сестра по массажу (по показаниям), логопед (по показаниям), медицинский психолог, специалист по социальной работе (по показаниям), оказывает плановую реабилитационную помощь пациентам на основании решения врачебной комиссии по реабилитации медицинской организации.

Специалисты, входящие в состав выездной бригады медицинской реабилитации, должны пройти подготовку по программе повышения квалификации по вопросам организации и методам реабилитационного лечения соответствующего профиля.

13. В медицинских организациях, осуществляющих оказание медицинской помощи в амбулаторных условиях, медицинская реабилитация осуществляется на основе взаимодействия врачей-терапевтов участковых, врачей-педиатров участковых, врачей общей практики (семейных врачей) или иных врачей-специалистов со специалистами выездной бригады медицинской реабилитации.

В амбулаторных условиях врачи-терапевты участковые, врачи-педиатры участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты определяют наличие медицинских показаний и противопоказаний для проведения пациентам медицинской реабилитации; определяют этап реабилитации (второй или третий), определяют медицинские организации для проведения медицинской реабилитации.

При наличии медицинских показаний для проведения отдельных методов медицинской реабилитации в амбулаторных условиях или при необходимости выработки тактики медицинской реабилитации врач-специалист направляет пациентов на консультацию к врачу физиотерапевту,

врачу по лечебной физкультуре, врачу-рефлексотерапевту, врачу мануальной терапии, врачу травматологу-ортопеду (для определения показаний для ортезирования), врачу-психотерапевту, медицинскому психологу, логопеду, учителю-дефектологу (для определения показаний к сурдопедагогической коррекции).

При направлении на консультацию пациент представляет медицинскую карту амбулаторного больного (медицинскую карту ребенка), выписку из медицинской карты стационарного больного с указанием основного и сопутствующих заболеваний, результатов клинико-диагностических, бактериологических и других исследований.

Пациенты, нуждающиеся в медицинской реабилитации, направляются на медицинскую реабилитацию в амбулаторных условиях при полном обследовании, отсутствии необходимости круглосуточного медицинского наблюдения и использования интенсивных методов лечения, при наличии способности к самостоятельному передвижению (или с дополнительными средствами опоры) и самообслуживанию, отсутствии необходимости соблюдения постельного режима и индивидуального ухода со стороны среднего и младшего медицинского персонала.

Пациенты, нуждающиеся в наблюдении специалистов по профилю оказываемой помощи, в проведении высокоинтенсивной реабилитации, а так же в посторонней помощи для осуществления самообслуживания, перемещения и общения (в том числе инвалиды, находящиеся на диспансерном наблюдении), при наличии подтвержденной результатами обследования перспективы восстановления функций (реабилитационного потенциала) в плановом порядке направляются в реабилитационные центры (отделения) по профилю оказываемой реабилитационной помощи (второй этап медицинской реабилитации).

При направлении в реабилитационный центр пациент представляет направление на консультацию и госпитализацию, выписку из медицинской карты стационарного больного с указанием основного и сопутствующих

заболеваний, результатов клинико-диагностических, бактериологических и других исследований, проведенного лечения, перспективы восстановления функций (реабилитационного потенциала) и целей проведения реабилитационных мероприятий.

Для пациентов, которые нуждаются в длительном проведении мероприятий по медицинской реабилитации, имеют подтвержденные объективными методами исследования перспективы восстановления или компенсации утраченной функции, но не могут самостоятельно передвигаться, медицинская реабилитация по показаниям может быть осуществлена на дому выездной бригадой медицинской реабилитации.

14. В медицинских организациях, осуществляющих оказание медицинской помощи в стационарных условиях, медицинская реабилитация осуществляется на основе взаимодействия лечащего врача и врачей-специалистов с врачами-физиотерапевтами, врачами по лечебной физкультуре, врачами-рефлексотерапевтами, врачами мануальной терапии, врачами-психотерапевтами, медицинскими психологами, логопедами, учителями-дефектологами и другими специалистами, работающими в области медицинской реабилитации.

15. Реабилитационные мероприятия проводятся по показаниям в следующих помещениях медицинской организации в зависимости от этапа:

а) в палате, где находится пациент, с использованием мобильного оборудования по лечебной физкультуре, по физиотерапии, психотерапии, рефлексотерапии, мануальной терапии, логопедии;

б) в кабинетах (залах) лечебной физкультуры, медицинского массажа, психотерапии, медицинской психологии, физиотерапии, рефлексотерапии, мануальной терапии, логопеда, учителя-дефектолога и других кабинетах специализированного отделения;

в) в отделениях (кабинетах) лечебной физкультуры, физиотерапии, рефлексотерапии, психотерапии, медицинской психологии, дефектологии (логопедии).

Для медицинской реабилитации, проводимой в стационарных условиях (первый и второй этапы), направляются пациенты со значительными нарушениями функций при наличии подтвержденной результатами обследования перспективы восстановления функций (реабилитационного потенциала), нуждающиеся в посторонней помощи для осуществления самообслуживания, перемещения и общения, требующие круглосуточного медицинского наблюдения, применения интенсивных методов лечения и реабилитации.

Лечащий врач специализированного отделения медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь в стационарных условиях, в рамках проведения реабилитационных мероприятий осуществляет следующие функции: определяет факторы риска и ограничивающие факторы для проведения реабилитационных мероприятий; осуществляет постоянное наблюдение за изменением состояния пациента и эффективностью проводимых реабилитационных мероприятий с соответствующей записью в истории болезни; организует реализацию индивидуальной программы реабилитации пациента на основании заключения специалистов мультидисциплинарной реабилитационной бригады; осуществляет отбор и перевод пациентов в медицинские организации для продолжения проведения реабилитационных мероприятий.

16. Для продолжения медицинской реабилитации после выписки пациента из медицинской организации, осуществляющей оказание медицинской помощи в стационарных условиях, рекомендуется:

а) направлять для медицинской реабилитации в стационарных условиях пациентов, нуждающихся в наблюдении специалистов по профилю оказываемой помощи, в проведении высокоинтенсивной реабилитации, а также нуждающихся в посторонней помощи для осуществления самообслуживания, перемещения и общения, при наличии подтвержденной результатами обследования перспективы восстановления функций (реабилитационного потенциала);

б) направлять для медицинской реабилитации в амбулаторных условиях (третий этап) пациентов, способных к самостоятельному передвижению и самообслуживанию, с уровнем физических, умственных и психических способностей, соответствующих положительным прогнозам восстановления функций;

в) направлять на медико-социальную экспертизу пациентов для оценки ограничений жизнедеятельности, обусловленных стойкими расстройствами функций организма и определения индивидуальной программы реабилитации инвалида;

г) направлять под периодическое наблюдение на дому выездной бригадой медицинской реабилитации пациентов, не имеющих перспективы восстановления функции (реабилитационного потенциала), с минимальным уровнем физических, умственных и психических способностей, нуждающихся в постоянном уходе;

д) направлять в медицинские организации, осуществляющие уход пациентов преклонного возраста, не имеющих родственников (опекунов), не имеющих перспективы восстановления функции (реабилитационного потенциала), с минимальным уровнем физических, умственных и психических способностей, нуждающихся в постоянном уходе.

17. При направлении пациента на медицинскую реабилитацию оформляется выписка из медицинской карты стационарного больного с указанием результатов клинических, лабораторных и инструментальных исследований, исследования уровня функциональных нарушений и степени приспособления к факторам окружающей среды, этапа реабилитации, факторов риска, факторов, ограничивающих проведение реабилитационных мероприятий, эффективности проведенного лечения, рекомендаций, реабилитационного прогноза, целей реабилитации.

18. Медицинская реабилитация в условиях санаторно-курортной организации осуществляется в специализированных отделениях физиотерапии, лечебной физкультуры, кабинетах мануальной терапии,

рефлексотерапии, медицинского психолога, логопеда, учителя-дефектолога или отделениях реабилитации санаторно-курортных организаций соответствующего профиля.

19. Медицинская реабилитация осуществляется в соответствии с приложениями N 1-21 к настоящему Порядку.