Клинико-генетические аспекты семейных аденом гипофиза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Далантаева, Надежда Сергеевна

• Далантаева, Надежда Сергеевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Далантаева, Надежда Сергеевна

Введение

Глава 1. Семейные изолированные аденомы гипофиза (обзор литературы)

Синдром множественной эндокринной неоплазии типа-1

Распространенность заболевания

Клиническая картина заболевания

Пенетрантность заболевания

Медико-генетическое консультирование

Синдром множественной эндокринной неоплазии типа-4

Распространенность заболевания

Синдром Карни

Распространенность заболевания

Клиническая картина заболевания

Пенетрантность заболевания

Медико-генетическое консультирование

Синдром семейных изолированных аденом гипофиза

Синдром изолированных семейных соматотропином

Генетика синдрома изолированных аденом гипофиза

Распространенность заболевания

Клиническая картина заболевания

Пенетрантность заболевания

Медико-генетическое консультирование

Новые возможности в генетике семейных аденом гипофиза

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение

Пациенты с семейными аденомами гипофиза

Пациенты с ранним дебютом заболевания

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Приложение

1. Протокол экстракции ДНК

2. Протокол экстракции РНК

3. Протокол ПЦР

4. Протокол ИГХ-окрашивания

5. Алгоритм диагностики пациентов

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКТГ - адренокортикотропный гормон

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

кДНК - комплементарная ДНК

ИГХ - иммуногистохимическое окрашивание

ИРФ-1 - инсулиноподобный ростовой фактор 1 типа

ЛГ - лютеинизирующий гормон

МРТ - магнитно-резонансная томография

МЭН-1 - множественная эндокринная неоплазия 1 типа

МЭН-4 - множественная эндокринная неоплазия 4 типа

ПГПТ - первичный гиперпаратиреоз

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

мРНК - матричная РНК

СТГ - соматотропный гормон

СТГ/ОГТТ - наименьший уровень СТГ в ходе орального глюкозотолерантного теста

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон цАМФ - циклический аденозинмонофосфат ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота AHR - арилуглеводородный рецептор

AIP - ген взаимодействующего белка арилуглеводородного рецептора

ARNT - ядерный переносчик арилуглеводородного рецептора

CDKN1B - ген циклинзависимого ингибитора киназы В

CDKN1A - ген циклинзависимого ингибитора киназы А

FIPA - семейные изолированные аденомы гипофиза

IFS - изолированные семейные соматотропиномы

HPGD - 75-гидроксипростагландин-дегидрогеназа MEN-1 - ген менина

MLPA - мультиплексная амплификация с лигированием PRKAR1A - ген супрессора протеинкиназы типа А SDH- сукцинатдегидрогеназа.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетические аспекты семейных аденом гипофиза»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность научной проблемы

В последнее время все чаще приходит осознание того, что многие болезни имеют в своей основе молекулярно-генетические причины. Генетические мутации могут возникать в одной единственной клетке и приводить к ее моноклональной пролиферации и формированию опухоли. С другой стороны, тот же генетический дефект может возникать при гаметогенезе и на ранних этапах эмбриогенеза, и в этом случае его будет содержать большинство или каждая клетка организма, приводя к разнообразным патологическим проявлениям на тканевом и органном уровнях. В подавляющем большинстве случаев аденомы гипофиза являются доброкачественными, однако они могут приводить к тяжелым заболеваниям и даже преждевременной смертности из-за масс-эффекта опухоли или дисфункции гормонов (35).

Семейные формы аденом гипофиза, по данным разных авторов, составляют около 3-5% от всех случаев этого заболевания (21 ; 79). Хотя ряд генетических мутаций обнаружен в удаленных тканях аденом гипофиза спорадического характера, работ по семейным формам катастрофически мало. В последнее время все больше внимания уделяется именно семейным формам аденом гипофиза, поскольку последние исследования показывают, что их распространенность может быть недооценена. Этот интерес также проистекает из-за различия клинических симптомов и раннего времени манифестации, более агрессивного роста опухоли и нередко резистентности к лечению при наследственных формах аденом гипофиза.

Аденомы гипофиза в семейном формате встречаются при нескольких эндокринных неоплазиях: синдроме МЭН-1 и комплексе Карни, которые возникают в результате мутаций в генах MEN1 и PRKAR1A соответственно (2). В литературе подробно описаны изолированные семейные соматотропиномы (IFS) -

как клинический синдром у пациентов с акрогигантизмом. Аденомы гипофиза, не только соматотропиномы, могут встречаться в семьях в отсутствии синдромов МЭН-1 и комплекса Карни; такие аденомы называются изолированными семейными аденомами гипофиза (FIPA). За последнее десятилетие в литературе описано более 200 семей FIPA из разных стран. В семьях могут встречаться как опухоли только одного вида гормональной секреции (гомогенный фенотип), либо сочетание различных видов секреции гормонов (гетерогенный фенотип) (26).

Важный шаг в исследовании патогенеза семей FIPA сделан, когда учеными предложен кандидат локуса на длинном плече 11 хромосомы (90). Впоследствии выявлены мутации гена, в регионе кодирования арилуглеводородного рецептора (AHR) - взаимодействующего белка [AIP; также известен как ХАР2 или ARA9], в семьях с соматотропинами и др. AIP - белок, состоящий из 330 аминокислот. Он участвует в функциональном созревании AHR, единственного рецептора, способного связывать токсин окружающей среды - диоксин.

В настоящее время описано множество мутаций AIP: делеции с потерей тетрапептидного домена с последующим нарушением взаимодействия с белком теплового шока и рецептором AIP; миссенс-мутации (например, R271W), которые с помощью аминокислот могут изменить AIP функции другими способами.

В семьях FIPA в 41% случаях встречаются пролактиномы, 30% соматотропиномы, 13% - гормонально-неактивные опухоли, 7% соматолактотропиномы, 4% гонадотропиномы и болезнь Иценко-Кушинга и только 1% - тиротропиномы (27; 31). В целом 15% семей FIPA имеют мутации гена AIP; AIP мутации присутствуют только в половине семей IFS. В семьях с мутациями AIP, аденомы гипофиза встречаются в более 50% случаях. Высокая частота мутаций гена AIP также обнаружена при спорадических случаях акромегалии, у пациентов с дебютом заболевания до 35 лет.

Таким образом, актуальным представляется изучение клинико-генетических соответствий у пациентов с семейными формами аденом гипофиза, а также в

группе пациентов со спорадическими соматотропиномами и дебютом акромегалии до 35 лет.

Большое значение имеет определение семейного риска. Ранее работ на территории Российской Федерации по изучению семейных аденом гипофиза не проводилось.

Цель научного исследования

Изучить клинико-генетические аспекты семейных аденом гипофиза и спорадических случаев акромегалии с дебютом заболевания до 35 лет.

Задачи научного исследования

1. Изучение клинической картины семейных опухолей гипофиза и спорадических форм с ранним дебютом заболевания.

2. Исследование частоты и выраженности осложнений заболевания.

3. Определение распространенности и характера мутаций гена А1Р.

Научная новизна исследования

В данной работе впервые на территории Российской Федерации оценена распространенность и характер мутаций гена AIP у пациентов с семейными аденомами гипофиза и спорадическими формами с ранним дебютом заболевания, изучены клинико-генетические аспекты семейных аденом гипофиза.

Практическая значимость

Определены группы пациентов, требующих динамического наблюдения, что позволит улучшить качество жизни больных с указанной патологией и снизить экономические затраты в связи с ранней диагностикой заболевания.

Полученные данные послужили основой для выработки алгоритма диагностики больных с семейными аденомами гипофиза.

Личное участие автора в получении научных результатов

Автор систематизировал данные историй болезни, освоил принципы и методы молекулярной биологии, самостоятельно выполнил иммуногистохимическое исследование операционного материала, провел статистическую обработку полученных результатов.

Положенияу выносимые на защиту

Семейные изолированные аденомы гипофиза отличаются большим объемом опухоли, ранней манифестацией заболевания.

Распространенность мутаций гена AIP в российской популяции больных с семейными аденомами гипофиза составляет 10%, а 90% могут иметь мутации в других генах.

К отличительным особенностям пациентов с мутациями гена AIP относятся наличие акрогигантизма у родственников и/или ранний (до 18 лет) дебют заболевания, агрессивное течение и резистентность к проводимому лечению.

Внедрение результатов работы

Материалы работы представлены на научном заседании отделения эндокринологии Научно-исследовательского института У. Гарвея Университета Королевы Марии (г. Лондон, Великобритания, 2012), VI Всероссийском конгрессе эндокринологов с международным участием «Современные технологии в эндокринологии» (г. Москва, Россия, 2012), на 15 Европейском конгрессе нейроэндокринологической ассоциации (г. Вена, Австрия, 2012).

Апробация диссертации проведена на межотделенческой научной конференции ФГБУ ЭНЦ Минздрава России 9 декабря 2013 года. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях. Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделений нейроэндокринологии и остеопатий и эндокринной хирургии ФГБУ ЭНЦ Минздрава России.

Научное исследование осуществлено при поддержке гранта Королевского общества Великобритании (International Joint Project - 2009/R4 (including CSIR India)). Руководитель проекта Dr Marta Korbonits, MD, PhD, Professor.

ГЛАВА 1. СЕМЕЙНЫЕ ИЗОЛИРОВАННЫЕ АДЕНОМЫ ГИПОФИЗА _(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)_

В последнее время все чаще приходит осознание того, что многие болезни имеют в своей основе молекулярно-генетические причины. Этиология опухолей гипофиза является тем вопросом, который вызывает постоянный интерес в разные исторические вехи не только среди эндокринологов.

В настоящее время все больше внимания уделяется именно семейным формам аденом гипофиза, поскольку последние исследования показывают, что их распространенность может быть недооценена. Этот интерес проистекает из-за различия клинических симптомов и времени манифестации, непредсказуемости роста опухоли, и зачастую сложными подходами к лечению при наследственных формах аденом гипофиза.

До 2000 года опухолевый супрессорный ген синдрома МЭН-1 являлся единственным известным геном, ответственным за развитие семейных аденом гипофиза. Прорыв в исследованиях совершен за последние 8 лет: обнаружено участие, как минимум 3 новых генов, в развитии аденом гипофиза в семейном формате (38).

Опухоли гипофиза являются распространенными новообразованиями, насчитывающими около 15% от общего количества внутричерепных заболеваний (67).

Проведенный 8. Егга1 и соавт. мета-анализ распространенности опухолей гипофиза показал, что они обнаруживаются при аутопсии и радиологических исследованиях в 14,4-22,5% случаев (39). В ранних исследованиях сообщается, что лишь немногие из них представлены клиническими и биохимическими признаками опухоли, - 19-28 случаев на 100 000 населения. В последующих исследованиях эта цифра составляет 72-94 случая, что, возможно, является свидетельством повышения выявляемое™ с помощью улучшения методов диагностики (28). По сравнению с предыдущими эпидемиологическими

исследованиями количество лиц с аденомами гипофиза увеличилось почти в четыре раза (76 случаев на 100 ООО населения) (40).

Большинство аденом гипофиза возникают спорадически. Однако появляется все больше данных, что около 5% аденом гипофиза являются семейными с определенным типом наследования (9; 55). Семейные аденомы гипофиза могут встречаться в рамках синдромов МЭН-1, МЭН-4 и Карни-комплекса в сочетании с опухолями других эндокринных и/или неэндокринных желез (2). Генетические причины данных синдромов стали изучаться с 1990 годов. Например, ген синдрома МЭН-1 секвенирован исследователями Национального института здоровья США в 1997 году (26).

СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННОЙ ЭНДОКРИННОЙ НЕОПЛАЗИИ _ТИПА-1_

Синдром МЭН-1 - это аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся сочетанием нескольких эндокринных опухолей, в частности, гипофиза, паращитовидных желез и поджелудочной железы. Впервые наличие аденомы гипофиза, гиперкальциемии и панкреатических опухолей у представителей одной семьи описано Вермером в 50 годах 20 века (87). Впоследствии данному симптомокомплексу дали название МЭН-1, или можно встретить еще и название данного синдрома в честь первооткрывателя.

_РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ЗАБОЛЕВАНИЯ_

Распространенность заболевания очень низкая. В случайно выбранных посмертных вскрытиях встречаемость составила 0,25%. Среди всех пациентов с первичным гиперпаратиреозом синдром МЭН-1 встречается в 1-18% случаев, среди пациентов с гастриномами - в 16-38% случаев и менее 3% случаев среди пациентов с аденомами гипофиза (67; 73). Данный синдром одинаково встречается как у мужчин, так и у женщин. Распространенность, возможно, может быть занижена, так как на момент постановки диагноза большинство пациентов имеют лишь одну эндокринную опухоль.

Синдром МЭН-1 встречается у пациентов всех возрастных групп с манифестацией клинических и биохимических проявлений к пятой декаде жизни (73).

_КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ЗАБОЛЕВАНИЯ_

Клиническая картина манифестации заболевания зависит от локализации опухоли и секретируемых ею гормонов.

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ), обусловленный опухолями паращитовидных желез, является наиболее распространенным и зачастую первым проявлением синдрома МЭН-1. ПГПТ выявляется у 85-95% пациентов с МЭН-1. В остальных случаях первой манифестацией может служить инсулинома или пролактинома (14; 72).

Опухоли поджелудочной железы, которые также называются нейроэндокринными панкреатическими опухолями, включают в себя гастриномы, инсулиномы, глюкагономы, опухоли, секретирующие вазоактивный интестинальный пептид, нефункциональные и мультисекретирующие опухоли. Данные опухоли встречаются приблизительно у 40% пациентов с МЭН-1 (17).

Третьим по частоте при синдроме МЭН-1 являются аденомы гипофиза, по данным разных источников, они могут встречаться у 20-60% пациентов, причем до 84% этих опухолей составляют макроаденомы гипофиза.

Распределение аденом гипофиза по типам секреции согласуется с распространенностью спорадических случаев в общей популяции. В 60% случаев встречаются пролактиномы, в 20% - соматотропиномы и менее 15% -кортикотропиномы и неактивные опухоли гипофиза {12). Следует отметить, что в отличие от спорадических пролактином, пролактиномы при МЭН-1 больше в размерах и резистентны к лечению агонистами дофамина. Нормализация уровня пролактина при лечении достигается только у 42% пациентов с МЭН-1, тогда как у пациентов со спорадической пролактиномой успех лечения может достигаться в 90% случаев (30; 82).

Кроме того, у некоторых пациентов с синдромом МЭН-1 могут быть обнаружены адренокортикальные опухоли, липомы, карциноидные опухоли, ангиофибромы лица и коллагеномы (14).

Около 70-80% пациентов имеют мутацию или делецию гена MEN1, который находится в 13-м локусе длинного плеча 11-й хромосомы (llql3). Соматическую потерю дикого аллеля наблюдают в большинстве опухолей при МЭН-1. В соответствии с моделью Кнудсона, ген МЭН-1 - это ген-супрессор. Ген MEN-1 состоит из 10 экзонов, что составляет примерно 9 тысяч пар нуклеотидов, данная последовательность кодирует белок менин (26). В первую декаду открытия гена описано 1336 мутаций, из них 203 - соматические (54). Менин, состоящий из 615 аминокислот, преимущественно локализуется в ядре, его экспрессия зависит от фазы клеточного цикла. Он способен транспортироваться в цитоплазму сразу после митоза. Менин взаимодействует со множеством различных белков, которые принимают участие в регуляции транскрипции, стабильности генома, клеточной пролиферации и апоптозе (59). Большинство мутаций располагаются внутри кодирующей последовательности нуклеотидов и приводят к укорочению белка вследствие нонсенс-мутации (40%), или в результате сдвига рамки считывания (20%) (86). По данным исследователей группы изучения эндокринных опухолей, в ряде семей описаны зародышевые делеции, или потери, всей последовательности гена MEN-1, размером более 150-200 тысяч пар нуклеотидов (20).

_ПЕНЕТРАНТНОСТЬ ЗАБОЛЕВАНИЯ_

Предполагают, что около 8% пациентов моложе 50 лет со спорадическим изолированным ПГПТ и 6% пациентов с эндокринными опухолями поджелудочной железы имеют зародышевые мутации гена MEN-1. Пенетрантность MEN-1 до 50 лет составляет 80%. De novo возникают более 10% мутаций (7).

Интересный факт, что исследователями не обнаружено взаимосвязи между типом мутации и различными фенотипическими проявлениями, хотя некоторые из них предполагают существование связи между специфическими миссенс-мутациями и слабым проявлением фенотипа, например, при семейном изолированном III ИТ. В пределах одной семьи степень фенотипического проявления болезни сильно варьирует. Раньше специфические мутации ассоциировали с редкими клиническими проявлениями заболевания, например, вариант BURIN синдрома МЭН-1, характеризующийся отсутствием опухолей поджелудочной железы. Тем не менее, такие корреляции могут быть связаны с эффектом основателя, и семьи-носители варианта BURIN часто отмечаются в географических кластерах, например, в Канаде или Австралии (61 ).

Мутации МЭН-1 очень редко встречаются в спорадических опухолях гипофиза, хотя в 30% случаев аденом доказана потеря гетерозиготности МЭН-1 локуса на хромосоме 11 q 13 (30).

_МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ_

Мутации гена MEN-1 не имеют каких-либо типичных мест возникновения, могут возникать и в кодирующей последовательности, и в интронах. Как было указано выше, в настоящее время описано свыше 1000 мутаций данного гена. Небольшое количество мутаций берет начало от общих предшественников в семьях определенного географического региона ( 86 ).

Несмотря на небольшую встречаемость данного синдрома, родственники первой линии родства имеют 50% риск развития заболевания, так как наследование при МЭН-1 является аутосомно-доминантным. Скрининг пациентов с характерными для синдрома МЭН-1 клиническими проявлениями должен проводиться для выявления нормальной или мутантной аллели гена менина.

В настоящее время показаниями проведения генетического анализа для поиска мутаций гена MEN-1 являются: 1) наличие у пациента двух или более МЭН-1 ассоциированных эндокринных опухолей; 2) родственники первой линии

родства пациента-носителя мутации МЕЫ-1 даже при отсутствии клинических проявлений; 3) родственники первой линии родства пациента-носителя мутации МЕЫ-1 с клиническими проявлениями синдрома (73).

Проблематика данного заболевания ежегодно привлекает лучшие умы исследователей для обсуждения накопившихся вопросов и улучшения ранней диагностики и совершенствования методов лечения. В 2014 году состоится очередное 14 заседание по множественным эндокринным неоплазиям и редким опухолям эндокринной системы. С подробной информацией можно ознакомиться по ссылке http://www.worldmen2014.at/index.html.

СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННОЙ ЭНДОКРИННОЙ НЕОПЛАЗИИ _ТИПА-4_

От 10 до 30% пациентов с клиническими проявлениями синдрома МЭН-1 не имеют мутации гена МЕЫ-1, несмотря на огромное количество описанных мутаций. Данное событие может происходить за счет участия других генов в развитии МЭН-1-подобных состояний. Относительно недавно обнаружено, что у крыс МЭН-1-подобные симптомы возникают вследствие мутации гена СОКЫ1В, который располагается на 4 хромосоме. Этот ген кодирует циклинзависимый ингибитор киназы р27Кф1 (44). У крыс наблюдалась феохромоцитома, медуллярный рак щитовидной железы, аденомы паращитовидных желез, гиперплазия клеток поджелудочной железы и аденомы гипофиза. Вышеперечисленным изменениям предшествовало развитие катаракты в первые недели жизни. У людей данный ген локализован на 13 локусе короткого плеча 12 хромосомы (12р13). Продукт этого гена, р27Кф1, играет важную роль в регуляции клеточного цикла, ингибируя комплексы циклин/циклинзависимые киназы. Первой семьей, обозначенного синдрома МЭН-4, стала семья из Германии с семейными аденомами гипофиза, 111 ИТ, почечной ангиомиолипомой, раком яичек. У данной семьи найдена нонсенс-мутация (63).

О втором случае нахождения мутации гена CDKN1B сообщила другая интернациональная группа исследователей во главе с М. Georgitsi. Проанализировано 36 пациентов из Голландии, у которых клинически подозревался синдром МЭН-1, однако при проведении генетического анализа мутаций гена MEN-1 обнаружено не было. При использовании других молекулярно-генетических методов у одного пациента найдена мутация гена CDKN1B. У данной пациентки наблюдалось 3 клинических проявления синдрома МЭН-1: мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома шейки матки, АКТГ-секретирующая аденома гипофиза, ПГПТ. Составляющие синдрома развились в течение короткого времени: карцинома диагностирована в 45 лет, кортикотропинома в 46 лет, а ПГПТ - 47 лет. К сожалению, в 46 лет у нее был диагностирован и рассеянный склероз (44).

_РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ЗАБОЛЕВАНИЯ_

В настоящее время в литературе описано небольшое количество пациентов, проводятся дальнейшие наблюдения за этой когортой (44).

Около 20-30% случаев, которые являются фенотипическими проявлениями MEN1, не имеют мутации гена MEN. Описано, что эти пациенты имеют «фенокопию МЭН-1» (77). Описаны редкие случаи МЭН-1- подобных синдромов, имеющие мутации в других циклинзависимых киназах: р21 (ген CDKN1A), р18 (ген CDKN2Q и р15 (ген CDKN2B). Из них только мутации в киназе р21 ассоциированы с опухолями гипофиза, в частности с макропролактиномами (4).

СИНДРОМ КАРНИ

Синдром, или комплекс Карни, - это аутосомно-доминантное заболевание, включающее доброкачественные мезенхимальные опухоли (12; 79).

_РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ЗАБОЛЕВАНИЯ_

Комплекс Карни - это достаточно редкое заболевание, всего описано около 500 случаев в мире. В 70% случаев комплекс развивается в семьях вне зависимости от расовой принадлежности. Отмечено небольшое превалирование развития заболевания у лиц женского пола (69). Свыше 60% пациентов имеют мутацию в 1-а-регуляторной субъединице гена супрессора протеинкиназы типа А, локализующегося на хромосоме 17я24 (РЯКАША ген). Открытие сделано в 1998 году (83). Другой локус, ассоциированный с этим заболеванием, находится на хромосоме 2р16.

_КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ЗАБОЛЕВАНИЯ_

У 75% пациентов отличительными особенностями комплекса Карни являются повышенная продукция СТГ, ИРФ-1 или ПРЛ, или аномальные значения в результате динамических тестов. У 10% пациентов может возникать акромегалия. При иммунногистохимическом окрашивании данные аденомы гипофиза положительно окрашиваются на СТГ и ПРЛ, в некоторых случаях наблюдается положительная окраска также на ТТГ, ЛГ или а-субъединицу (62). Акромегалия при комплексе Карни должна быть дифференцирована от мультифокальной гиперплазии соматомаммотропных клеток. Микроскопически неаденоматозная ткань может присутствовать наряду с опухолевой тканью. Данные зоны гиперплазии имеют нечеткие очертания и проявляют измененную окраску на ретикулин. При электронной микроскопии опухолевая ткань представляет собой гетерогенную внутриклеточную структуру (52). Другие нарушения эндокринной системы включают в себя первичную пигментную узловую дисплазию надпочечников, опухоли яичек, щитовидной железы и лимфатических узлов. В 10% случаев пациенты с комплексом Карни имеют аденому гипофиза и клинические проявления акромегалии.

Акромегалия при комплексе Карни развивается спонтанно - возможно развитие из нормальных соматомаммотропных клеток, которые затем

подвергаются мультифокальной гиперплазии, формируя СТГ/ПРЛ-секретирующую аденому гипофиза. Как и при синдроме МЭН-1, мутации гена PRKAR1A не обнаружены при спорадических аденомах гипофиза (50; 66).

_ПЕНЕТРАНТНОСТЬ ЗАБОЛЕВАНИЯ_

В то время как общая пенетрантность комплекса Карни является очень высокой, пенетрантность в отношении опухолей гипофиза при МЭН-1 составляет 40%, а при Карни-комплексе - 12% для аденом и 80% для отклонений уровней СТТ7ИРФ-1 в биохимических анализах.

_МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ_

Клинически диагноз можно поставить при наличии двух или более признаков: первичной пигментной узловой дисплазии надпочечников, миксомы сердца или кожи, лентигиноза, кофейных пятен, опухоли яичек, узлов/опухоли щитовидной железы, кист яичника, акромегалии, опухоли шванновских клеток или остеохондромиксомы. Пациентам при наличии такого сочетания должен быть проведен генетический анализ для поиска мутаций гена PRKAR1A, в том числе поиск больших геномных делеций/дупликаций.

Носители мутаций должны ежегодно обследоваться. Лечение клинических проявлений заболевания не отличается от спорадических случаев (69).

В литературе в последнее десятилетие появились данные, что в нескольких семьях обнаружен вариант развития опухолей гипофиза при отсутствии других заболеваний эндокринной системы или опухолей. Данные аденомы передавались по наследству по аутосомно-доминантному признаку с неполной пенетрантностью. Таким образом, данное заболевание классифицировано как семейные изолированные аденомы гипофиза (FIPA), общий термин, включающий все случаи семейных изолированных опухолей гипофиза, не связанных с MEN1 и комплексом Карни (27).

СИНДРОМ СЕМЕЙНЫХ ИЗОЛИРОВАННЫХ АДЕНОМ ГИПОФИЗА

FIPA-синдром - это синдром, включающий в себя наличие аденом гипофиза любого вида секреции у двух и более членов семьи в отсутствии МЭН-1 или комлекса Карни (29) В него также входит и синдром изолированных семейных соматотропином (IFS), т.е. наличие двух и более случаев только акромегалии или гигантизма в семье в отсутствии МЭН-1 или комплекса Карни (41 ; 90).

_СИНДРОМ ИЗОЛИРОВАННЫХ СЕМЕЙНЫХ СОМАТОТРОПИНОМ_

Семейная акромегалия и семейный гигантизм - редкие заболевания. Самое первое описание семейного гигантизма отправляет нас в Библейские времена существования Голиафа. Известно, что отец и три брата героя являлись гигантами. Первое описание семейной акромегалии в специализированной медицинской литературе можно встретить в сообщении A. Fraenkel, которое опубликовано в далеком 1901 году (46). Братья Battista и Paolo Antonio Ugo, или известные во Франции, как Гиганты Альп, были знаменитыми гигантами, которые путешествовали по всему миру с представлениями в составе цирка в конце 19 -начале 20 веков. Рост братьев составлял 230 и 225 см, соответственно. К примеру, их родители, три брата и две сестры были среднестатистического роста для того времени. Посмертно исследователями из Нью-Йорка установлено, что у старшего брата обнаружена макроаденома гипофиза, размерами 5 х 2,5 х 2,3 см с супра-, ретро-, латероселлярным распространением влево с компрессией хиазмы. Также данный пациент страдал от гипогонадизма, прогнатизма, атрофии надпочечников и спланхномегалии.

Примечательно, что увлеченность историей человечества, в частности историей людей с запредельно высоким ростом, нашла отражение в прекрасной и замечательно иллюстрированной работе автора Wouter W. de Herder. Он опубликовал несколько статей, посвященных всем известным на данный момент людям с гигантизмом, которая затем издана монографией автора (33). На досуге можно окунуться в мир прошлого и мифологического наследия.

__ГЕНЕТИКА СИНДРОМА ИЗОЛИРОВАННЫХ АДЕНОМ ГИПОФИЗА_

В настоящее время известен только один ген, вызывающий FIPA, - AIP. Около 15-20% FIPA-семей имеют мутации данного гена. Этиологический ген или гены большинства оставшихся процентов (70-80%) FIPA-семей в настоящее время неизвестны (56).

В 2006 году группа исследователей во главе с О. Vierimaa обнаружила причину возникновения опухолей в большой семье с акромегалией/пролактиномами (84). Ген AIP состоит из 6 экзонов, расположен в 13 локусе на длинном плече 11-й хромосомы. 11-ая хромосома является уникальной, множество хромосомных аномалий локализуются именно в ней. Ранее данный участок 11 -й хромосомы был известен, как кандидат в развитии семейных соматотропином (32,-71).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Далантаева, Надежда Сергеевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Далантаева Н.С., Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К., Рожинская Л .Я., Дедов И.И. Новые возможности в лечении и ведении акромегалии // Ожирение и метаболизм. - 2012. - №3. - С. 29-32.

2. Далантаева Н.С., Дедов И.И. Генетические и обменные особенности семейных изолированных аденом гипофиза // Ожирение и метаболизм. -2013.-№2.-С. 3-10.

3. Aaltonen L.A. Aryl hydrocarbon receptor-interacting protein and acromegaly // Horm Res.-2007.- 68 Suppl 5.-P. 127-131.

4. Agarwal S.K., Mateo C.M., Marx S.J. Rare germline mutations in cyclin-dependent kinase inhibitor genes in multiple endocrine neoplasia type 1 and related states //J Clin Endocrinol Metab.-2009.- 94(5).-P.l 826-1834.

5. Bakhtiar Y., Hirano H., Arita K. et al. Relationship between cytokeratin staining patterns and clinico-pathological features in somatotropinomae // Eur J Endocrinol.-2010.- 163(4).-P.531-539.

6. Barouki R., Coumoul X., Fernandez-Salguero P.M. The aryl hydrocarbon receptor, more than a xenobiotic-interacting protein // FEBS Lett.-2007.-581(19).-P.3608-3615.

7. Bassett J.H., Forbes S.A., Pannett A.A. et al. Characterization of mutations in patients with multiple endocrine neoplasia type 1 // Am J Hum Genet.-1998.-62(2).-P.232-244.

8. Beckers A., Aaltonen L.A., Daly A.F., Karhu A. Familial isolated pituitary adenomas (FIPA) and the pituitary adenoma predisposition due to mutations in the aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP) gene // Endocrine Rev.-2013.- 34(2).-P.239-277.

9. Beckers A., Daly A.F. The clinical, pathological, and genetic features of familial isolated pituitary adenomas // Eur J Endocrinol.-2007.- 157(4).-P.371-382.

10. Bell D.R., Poland A. Binding of aryl hydrocarbon receptor (AhR) to AhR-interacting protein. The role of hsp90 // J Biol Chem.-2000.- 275(46).-P.36407-36414.

11. Bhayana S., Booth G.L., Asa S.L., Kovacs K., Ezzat S. The implication of somatotroph adenoma phenotype to somatostatin analog responsiveness in acromegaly // J Clin Endocrinol Metab.-2005.- 90(1 l).-P.6290-6295.

12. Boikos S.A., Stratakis C.A. Molecular genetics of the cAMP-dependent protein kinase pathway and of sporadic pituitary tumorigenesis // Hum Mol Genet.-2007.- 16 Spec No 1.-P.R80-R87.

13. Brahma A., Heyburn P., Swords F. Familial prolactinoma occuring in association with SDHB mutation positive paraganglioma. Endocrine Abstracts Spring.-19.-P. P239. 2009.

14. Brandi M.L., Gagel R.F., Angeli A. et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2 // J Clin Endocrinol Metab.-2001.- 86(12).-P.5658-5671.

15. Cai W., Kramarova T.V., Berg P., Korbonits M., Pongratz I. The immunophilin-like protein XAP2 is a negative regulator of estrogen signaling through interaction with estrogen receptor alpha // PloS 0ne.-2011.-6(10).-P.e25201.

16. Cain J.W., Miljic D., Popovic V., Korbonits M. Role of the aryl hydrocarbon receptor-interacting protein in familial isolated pituitary adenoma // Expert Review of Endocrinology & Metabolism.-2010.- 5(5).-P.681-695.

17. Calender A., Cadiot G., Mignon M. [Multiple endocrine neoplasia type 1: genetic and clinical aspects] // Gastroenterol Clin Biol.-2001.- 25(4 Suppl).-P.B38-B48.

18. Canibano C., Rodriguez N.L., Saez C. et al. The dependence receptor Ret induces apoptosis in somatotrophs through a Pit-l/p53 pathway, preventing tumor growth // EMBO J.-2007.- 26(8).-P.2015-2028.

19. Cannavo S., Ferrau F., Ragonese M. et al. Increased prevalence of acromegaly in a highly polluted area // Eur J Endocrinol.-2010.- 163(4).-P.509-513.

20. Cavaco B.M., Domingues R., Bacelar M.C. et al. Mutational analysis of Portuguese families with multiple endocrine neoplasia type 1 reveals large germline deletions // Clin Endocrinol (0xf).-2002.- 56(4).-P.465-473.

21. Cazabat L., Bouligand J., Chanson P. AIP mutation in pituitary adenomas // N Eng J Med.-2011.- 364(20).-P.1973-1974.

22. Cazabat L., Bouligand J., Salenave S. et al. Germline AIP Mutations in Apparently Sporadic Pituitary Adenomas: Prevalence in a Prospective SingleCenter Cohort of 443 Patients // J Clin Endocrinol Metab.-2012.-.

23. Chahal H.S., Chappie J.P., Frohman L.A., Grossman A.B., Korbonits M. Clinical, genetic and molecular characterization of patients with familial isolated pituitary adenomas (FIPA) // Trends Endocrinol Metab.-2010.- 21.-P.419-427.

24. Chahal H.S., Stals K., Unterlander M. et al. AIP mutation in pituitary adenomas in the 18th century and today // N Eng J Med.-2011.- 364(l).-P.43-50.

25. Chahal H.S., Trivellin G., Leontiou C.A. et al. Somatostatin analogs modulate AIP in somatotroph adenomas - the role of the ZAC1 pathway // J Clin Endocrinol Metab.-2012.-.

26. Chandrasekharappa S.C., Guru S.C., Manickam P. et al. Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia-type 1 // Science.-1997.- 276(5311).-P.404-407.

27. Daly A.F., Jaffrain-Rea M.L., Ciccarelli A. et al. Clinical characterization of familial isolated pituitary adenomas // J Clin Endocrinol Metab.-2006.- 91(9).-P.3316-3323.

28. Daly A.F., Rixhon M., Adam C., Dempegioti A., Tichomirowa M.A., Beckers A. High prevalence of pituitary adenomas: a cross-sectional study in the province of Liege, Belgium // J Clin Endocrinol Metab.-2006.- 91(12).-P.4769-4775.

29. Daly A.F., Tichomirowa M.A., Beckers A. Genetic, molecular and clinical features of familial isolated pituitary adenomas // Horm Res.-2009.- 71 Suppl 2.-P.l 16-122.

30. Daly A.F., Tichomirowa M.A., Beckers A. The epidemiology and genetics of pituitary adenomas // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.-2009.- 23(5).-P.543-554.

31. Daly A.F., Tichomirowa M.A., Petrossians P. et al. Clinical characteristics and therapeutic responses in patients with germ-line AIP mutations and pituitary adenomas: an international collaborative study // J Clin Endocrinol Metab.-2010.-95(11).-P.E373-E383.

32. Daly A.F., Vanbellinghen J.F., Khoo S.K. et al. Aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene mutations in familial isolated pituitary adenomas: analysis in 73 families // J Clin Endocrinol Metab.-2007.- 92(5).-P. 1891-1896.

33. de Herder W.W. Acromegalic gigantism, physicians and body snatching. Past or present? // Pituitary.-2012.- 15(3).-P.312-318.

34. de Oliveira S.K., Smolenski A. Phosphodiesterases link the aryl hydrocarbon receptor complex to cyclic nucleotide signaling // Biochem Pharmacol.-2009.-77(4).-P.723-733.

35. Dietrich C., Kaina B. The aryl hydrocarbon receptor (AhR) in the regulation of cell-cell contact and tumor growth // Carcinogenesis.-2010.- 31(8).-P.1319-1328.

36. Diggle C.P., Carr I.M., Zitt E. et al. Common and recurrent HPGD mutations in Caucasian individuals with primary hypertrophic osteoarthropathy // Rheumatology (0xford).-2010.- 49(6).-P. 1056-1062.

37. Diggle C.P., Parry D.A., Logan C.V. et al. Prostaglandin transporter mutations cause pachydermoperiostosis with myelofibrosis // Hum Mutat.-2012.- 33(8).-P.l 175-1181.

38. Elston M.S., McDonald K.L., Clifton-Bligh R.J., Robinson B.G. Familial pituitary tumor syndromes // Nat Rev Endocrinol.-2009.- 5(8).-P.453-461.

39. Ezzat S., Asa S.L., Couldwell W.T. et al. The prevalence of pituitary adenomas: a systematic review // Cancer.-2004.- 101 (3).-P.613-619.

40. Fernandez A., Karavitaki N., Wass J.A. Prevalence of pituitary adenomas: a community-based, cross-sectional study in Banbury (Oxfordshire, UK) // Clin Endocrinol (0xf).-2010.- 72(3).-P.377-382.

41. Gadelha M.R., Une K.N., Rohde K., Vaisman M., Kineman R.D., Frohman L.A. Isolated familial somatotropinomas: establishment of linkage to chromosome Ilql3.1-llql3.3 and evidence for a potential second locus at chromosome 2pl6-12 // J Clin Endocrinol Metab.-2000.- 85(2).-P.707-714.

42. Georgitsi M., Karhu A., Winqvist R. et al. Mutation analysis of aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP) gene in colorectal, breast, and prostate cancers // Br J Cancer.-2007.- 96(2).-P.352-356.

43. Georgitsi M., Raitila A., Karhu A. et al. Molecular diagnosis of pituitary adenoma predisposition caused by aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene mutations // Proc Natl Acad Sci USA.-2007.- 104(10).-P.4101-4105.

44. Georgitsi M., Raitila A., Karhu A. et al. Germline CDKNlB/p27Kipl mutation in multiple endocrine neoplasia // J Clin Endocrinol Metab.-2007.- 92(8).-P.3321-3325.

45. Heliovaara E., Tuupanen S., Ahlsten M. et al. No evidence of RET germline mutations in familial pituitary adenoma // J Mol Endocrinol.-2011.- 46(l).-P.l-8.

46. Herder W.W. Familial gigantism // Clinics (Sao Paulo).-2012.- 67 Suppl 1.-P.29-32.

47. Hillegass J.M., Murphy K.A., Villano C.M., White L.A. The impact of aryl hydrocarbon receptor signaling on matrix metabolism: implications for development and disease // Biol Chem.-2006.- 387(9).-P.l 159-1173.

48. Igreja S., Chahal H.S., King P. et al. Characterization of aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP) mutations in familial isolated pituitary adenoma families // Hum Mutat.-2010.- 31(8).-P.950-960.

49. Jaffrain-Rea M.L., Angelini M., Gargano D. et al. Expression of aryl hydrocarbon receptor (AHR) and AHR-interacting protein in pituitary adenomas: pathological and clinical implications // Endocr Relat Cancer.-2009.- 16(3).-P. 1029-1043.

50. Kaltsas G.A., Kola B., Borboli N. et al. Sequence analysis of the PRKAR1A gene in sporadic somatotroph and other pituitary tumours // Clin Endocrinol (Oxf).-2002.- 57(4).-P.443-448.

51. Kasuki Jomori de P.L., Vieira N.L., Armondi Wildemberg L.E. et al. Low aryl hydrocarbon receptor-interacting protein expression is a better marker of invasiveness in somatotropinomas than Ki-67 and p53 // Neuroendocrinol.-2011.-94(l).-P.39-48.

52. Korbonits M., Storr H., Kumar A.V. Familial pituitary adenomas - who should be tested for AIP mutations? // Clin Endocrinol (0xf).-2012.- 77(3).-P.351-356.

53. Kurtkaya-Yapicier O., Scheithauer B.W., Carney J.A. et al. Pituitary adenoma in Carney complex: an immunohistochemical, ultrastructural, and immunoelectron microscopic study // Ultrastruct Pathol.-2002.- 26(6).-P.345-353.

54. Kuzhandaivelu N., Cong Y.S., Inouye C., Yang W.M., Seto E. XAP2, a novel hepatitis B virus X-associated protein that inhibits X transactivation // Nucleic Acids Res.-1996.- 24(23).-P.4741-4750.

55. Lemos M.C., Thakker R.V. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): analysis of 1336 mutations reported in the first decade following identification of the gene // Hum Mutat.-2008.- 29(l).-P.22-32.

56. Leontiou C.A., Gueorguiev M., van der Spuy J. et al. The role of the aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene in familial and sporadic pituitary adenomas // J Clin Endocrinol Metab.-2008.- 93(6).-P.2390-2401.

57. Martucci F., Trivellin G., Korbonits M. Familial isolated pituitary adenomas: an emerging clinical entity // J Endocrinol Invest.-2012.- 35(11).-P.1003-1014.

58. Melmed S. Medical progress: Acromegaly // N Eng J Med.-2006.- 355(24).-P.2558-2573.

59. Monteiro P., Gilot D., Le F.E., Rauch C., Lagadic-Gossmann D., Fardel O. Dioxin-mediated up-regulation of aryl hydrocarbon receptor target genes is dependent on the calcium/calmodulin/CaMKIalpha pathway // Mol Pharmacol.-2008.- 73(3).-P.769-777.

60. Namihira H., Sato M., Murao K. et al. The multiple endocrine neoplasia type 1 gene product, menin, inhibits the human prolactin promoter activity // J Mol Endocrinol.-2002.- 29(3).-P.297-304.

61. Occhi G., Jaffrain-Rea M.L., Trivellin G. et al. The R304X mutation of the aryl hydrocarbon receptor interacting protein gene in familial isolated pituitary adenomas: Mutational hot-spot or founder effect? // J Endocrinol Invest.-2010.-33(ll).-P.800-805.

62. Olufemi S.E., Green J.S., Manickam P. et al. Common ancestral mutation in the MEN1 gene is likely responsible for the prolactinoma variant of MEN1 (MENlBurin) in four kindreds from Newfoundland // Hum Mutat.-1998.- 11(4).-P.264-269.

63. Pack S.D., Kirschner L.S., Pak E., Zhuang Z., Carney J.A., Stratakis C.A. Genetic and histologic studies of somatomammotropic pituitary tumors in patients with the "complex of spotty skin pigmentation, myxomas, endocrine overactivity and schwannomas" (Carney complex) // J Clin Endocrinol Metab.-2000.- 85(10).-P.3860-3865.

64. Pellegata N.S., Quintanilla-Martinez L., Siggelkow H. et al. Germline mutations in p27Kipl cause a multiple endocrine neoplasia syndrome in rats and humans // Proc Natl Acad Sci USA.-2006.- 103(42).-P. 15558-15563.

65. Pesatori A.C., Baccarelli A., Consonni D. et al. Aryl hydrocarbon receptor-interacting protein and pituitary adenomas: a population-based study on subjects exposed to dioxin after the Seveso, Italy, accident // Eur J Endocrinol.-2008.-159(6).-P.699-703.

66. Petrulis J.R., Kusnadi A., Ramadoss P., Hollingshead B., Perdew G.H. The hsp90 Co-chaperone XAP2 alters importin beta recognition of the bipartite nuclear localization signal of the Ah receptor and represses transcriptional activity // J Biol Chem.-2003.- 278(4).-P.2677-2685.

67. Sandrini F., Kirschner L.S., Bei T. et al. PRKAR1A, one of the Carney complex genes, and its locus (17q22-24) are rarely altered in pituitary tumours outside the Carney complex // J Med Genet.-2002.- 39(12).-P.e78.

68. Scheithauer B.W., Gaffey T.A., Lloyd R.V. et al. Pathobiology of pituitary adenomas and carcinomas //Neurosurgery.-2006.- 59(2).-P.341-353.

69. Schwindinger W.F., Francomano C.A., Levine M.A. Identification of a mutation in the gene encoding the alpha subunit of the stimulatory G protein of adenylyl cyclase in McCune-Albright syndrome // Proc Natl Acad Sci USA.-1992.-89(11).-P.5152-5156.

70. Stratakis C.A., Kirschner L.S., Carney J.A. Clinical and molecular features of the Carney complex: diagnostic criteria and recommendations for patient evaluation // J Clin Endocrinol Metab.-2001.- 86(9).-P.4041-4046.

71. Stratakis C.A., Tichomirowa M.A., Boikos S. et al. The role of germline AIP, MEN1, PRKAR1A, CDKN1B and CDKN2C mutations in causing pituitary adenomas in a large cohort of children, adolescents, and patients with genetic syndromes // Clin Genet.-2010.- 78(5).-P.457-463.

72. Tahir A., Chahal H.S., Korbonits M. Molecular genetics of the aip gene in familial pituitary tumorigenesis // Prog Brain Res.-2010.- 182.-P.229-253.

73. Thakker R.V. Multiple endocrine neoplasia type 1 // Indian J Endocrinol Metab.-2012.- 16(Suppl 2).-P.S272-S274.

74. Thakker R.V. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) and type 4 (MEN4) // Mol Cell Endocrinol.- 2013.- http://dx.doi.Org/10.1016/j.mce.2013.08.002.

75. Tichomirowa M.A., Barlier A., Daly A.F. et al. High prevalence of AIP gene mutations following focused screening in young patients with sporadic pituitary macroadenomas // Eur J Endocrinol.-2011.- 165(4).-P.509-515.

76. Tichomirowa M.A., Daly A.F., Beckers A. Familial pituitary adenomas // J Intern Med.-2009.- 266(1).-P.5-18.

77. Trivellin G., Korbonits M. AIP and its interacting partners // J Endocrinol.-2011 .-210(2).-P.137-155.

78. Turner J.J., Christie P.T., Pearce S.H., Turnpenny P.D., Thakker R.V. Diagnostic challenges due to phenocopies: lessons from Multiple Endocrine Neoplasia typel (MEN1) // Hum Mutat.-2010.- 31(1).-P.E1089-E1101.

79. Uppal S., Diggle C.P., Carr I.M. et al. Mutations in 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase cause primary hypertrophic osteoarthropathy // Nat Gen.-2008.-40(6).-P.789-793.

80. Vandeva S., Jaffrain-Rea M.L., Daly A.F., Tichomirowa M., Zacharieva S., Beckers A. The genetics of pituitary adenomas // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.-2010.- 24(3).-P.461-476.

81. Vargiolu M., Fusco D., Kurelac I. et al. The tyrosine kinase receptor RET interacts in vivo with aryl hydrocarbon receptor-interacting protein to alter survivin availability // J Clin Endocrinol Metab.-2009.- 94(7).-P.2571-2578.

82. Vasilev V., Daly A.F., Petrossians P., Zacharieva S., Beckers A. Familial pituitary tumor syndromes // Endocr Pract.-2011.- 17 Suppl 3.-P.41-46.

83. Verges B., Boureille F., Goudet P. et al. Pituitary disease in MEN type 1 (MEN1): data from the France-Belgium MEN1 multicenter study // J Clin Endocrinol Metab.-2002.- 87(2).-P.457-465.

84. Veugelers M., Wilkes D., Burton K. et al. Comparative PRKAR1A genotype-phenotype analyses in humans with Carney complex and prkarla haploinsufficient mice // Proc Natl Acad Sci USA.-2004.- 101(39).-P.14222-14227.

85. Vierimaa O., Georgitsi M., Lehtonen R. et al. Pituitary adenoma predisposition caused by germline mutations in the AIP gene // Science.-2006.- 312(5777).-P.1228-1230.

86. Villa C., Lagonigro M.S., Magri F. et al. Hyperplasia-adenoma sequence in pituitary tumorigenesis related to aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP) gene mutation // Endocr Relat Cancer.-2011.- 13(3).-P.347-356.

87. Wautot V., Vercherat C., Lespinasse J. et al. Germline mutation profile of MEN 1 in multiple endocrine neoplasia type 1 : search for correlation between phenotype and the functional domains of the MEN1 protein // Hum Mutat.-2002.- 20(1).-P.35-47.

88. Wermer P. Genetic aspects of adenomatosis of endocrine glands // Am J Med.-1954.- 16(3).-P.363-371.

89. Wildi-Runge S., Bahubeshi A., Carret S. et al. New phenotype in the familial DICER 1 tumor syndrome: pituitary blastoma presenting at age 9 months. Endocrine Reviews.-32 (03_MeetingAbstracts).-P. PI-777. 2011.

90. Xekouki P., Pacak K., Almeida M. et al. Succinate dehydrogenase (SDH) D subunit (SDHD) inactivation in a growth-hormone-producing pituitary tumor: a new association for SDH? // J Clin Endocrinol Metab.-2012.- 97(3).-P.E357-E366.

91. Yamada S., Yoshimoto K., Sano T. et al. Inactivation of the tumor suppressor gene on 1 lql3 in brothers with familial acrogigantism without multiple endocrine neoplasia type 1 // J Clin Endocrinol Metab.-1997.- 82(l).-P.239-242.

92. Zaccolo M., Movsesian M.A. cAMP and cGMP signaling cross-talk: role of phosphodiesterases and implications for cardiac pathophysiology // Circ Res.-2007.- 100(11).-P.1569-1578.

93. Zatelli M.C., Torre M.L., Rossi R. et al. Should aip gene screening be recommended in family members of FIPA patients with R16H variant? // Pituitary.-2013.-16(2).-P.23 8-244.