Клинико-диагностические критерии оценки тяжести и прогноза течения раннего неонатального периода у детей 32-36 недель гестации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Лоскутова Екатерина Васильевна

• Лоскутова Екатерина Васильевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Лоскутова Екатерина Васильевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ АДАПТАЦИИ

НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ В РАННЕМ НЕОНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ (Обзор литературы)

1.1. Недоношенность и антенатальные факторы как причина развития

патологических состояний в неонатальном периоде

1.2. Роль белков теплового шока в процессах адаптации

1.3. Роль про- и противовоспалительных цитокинов в процессах

22

ранней неонатальной адаптации

1.4. Процессы мембранолиза и антиоксидантной защиты в период

28

ранней неонатальной адаптации

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика наблюдаемых детей

2.2. Специальные методы исследования

Глава 3. РОЛЬ БЕЛКОВ ТЕПЛОВОГО ШОКА В РЕГУЛЯЦИИ

ГЕМОСТАЗА У НОВОРОЖДЕННЫХ

Глава 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИНТЕРЛЕЙКИНОВ 1, 4,

8 В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У ДЕТЕЙ ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУПП

Глава 5. ПАРАМЕТРЫ АКТИВНОСТИ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ У

83

НОВОРОЖДЕННЫХ РАЗЛИЧНОГО ГЕСТАЦИОННОГО ВОЗРАСТА

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Проблема недоношенных новорожденных имеет важное значение для врачей-неонатологов и педиатров в связи с высоким риском развития патологических состояний со стороны различных органов и систем, возникающих не только в первые дни жизни, но и в отдаленной перспективе [82,198]. Немаловажное значение имеют и социальные аспекты проблемы, связанные с инвалидизацией данного контингента, требующие мультидисциплинарного подхода с привлечением специалистов восстановительного лечения, неврологов, нутрициологов, офтальмологов, пульмонологов и др. [15, 26,62,66,93,202, 219, 227].

Современная классификация ВОЗ предусматривает деление недоношенных детей в зависимости от гестационного возраста [82, 153, 206]. Среди них большинство составляют недоношенные, рожденные на сроке 32-36 недель -умеренно и поздние недоношенные [77, 140, 187, 214, 216]. Неонатологи и педиатры отмечают, что, несмотря на кажущуюся зрелость и практически доношенный срок, новорожденные данной группы имеют целый ряд особенностей течения раннего неонатального периода, значительно отличающих их от доношенных детей, при этом не исключен факт влияния причины преждевременного рождения на их состояние в первые 3-4 суток жизни [45, 78, 160, 166, 201, 210, 226]. Особую настороженность вызывает факт нестабильности адаптационных реакций у детей данной группы, определяющий частые дисфункции со стороны дыхательной, сердечно-сосудистой, нервной и других систем в первые дни жизни, которые нередко носят декомпенсированный или даже ургентный характер [11, 93, 139, 145, 155, 164, 187, 200, 208, 210, 212]. Это требует дополнительного пристального наблюдения за такими детьми, определения дополнительного объема диагностических и лечебных манипуляций по отношению к каждому новорожденному ребенку и поиска прогностических маркеров клинического неблагополучия.

Не исключено, что исследование таких базовых приспособительных механизмов, как цитокиновое взаимодействие, процессы липопероксидации и показатели стрессовой реактивности позволят раскрыть и спрогнозировать нарушения периода адаптации у недоношенного новорожденного ребенка 32-36 недель гестации.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностические критерии оценки тяжести и прогноза течения раннего неонатального периода у детей 32-36 недель гестации»

Цель работы

Определить характер течения раннего неонатального периода у недоношенных детей в зависимости от антенатальных факторов риска и гестационного возраста с учетом индивидуального уровня стрессовых белков, цитокинового статуса и антирадикальной защиты для оптимизации ведения недоношенных новорожденных 32-36 недель гестации в раннем неонатальном периоде.

Задачи:

1. Изучить клинические особенности течения раннего неонатального периода у недоношенных новорожденных в зависимости от причин преждевременного рождения: преэклампсии, отслойки плаценты и других.

2. Проанализировать клиническое значение определения белка теплового шока 70 в качестве предиктора нарушений ранней неонатальной адаптации у недоношенных детей.

3. Установить диагностическую ценность определения уровней интерлейкинов 1, 4, 8 как маркеров дезадаптации у недоношенных новорожденных.

4. Оценить клиническое значение показателя малонового диальдегида и состояние антирадикальной защиты (уровень церулоплазмина, общей антиокислительной активности) у недоношенных детей в зависимости от антенатальных факторов риска и характера течения раннего неонатального периода.

Научная новизна

Проведена комплексная оценка влияния антенатальных факторов риска на характер течения раннего неонатального периода у недоношенных детей 32-36 недель.

Показано, что такие антенатальные факторы, как отслойка плаценты и преэклампсия у недоношенных новорожденных детей 32-36 недель гестации в 68,4% случаев приводят к неблагоприятному течению раннего неонатального периода.

Впервые определен и проанализирован показатель белка теплового шока 70 у новорожденных различного гестационного возраста. Предложено определение данного показателя в качестве предиктора неблагоприятного течения раннего неонатального периода у недоношенных детей 32-36 недель.

Доказано отрицательное влияние высокого уровня провоспалительных цитокинов на течение ранней неонатальной адаптации недоношенных новорожденных 32-36 недель гестации.

Установлено, что сочетание высокого уровня малонового диальдегида и низких значений церулоплазмина и суммарной антиокислительной активности в пуповинной крови является маркером неблагоприятного течения раннего неонатального периода у недоношенных новорожденных 32-36 нед.

Практическая значимость

В клинической практике рекомендовано выделять недоношенных новорожденных 32-36 недель гестации с такими антенатальными факторами риска, как преэклампсия и преждевременная отслойка плаценты в группу риска по развитию синдрома дыхательных расстройств, моторной дисфункции желудочно-кишечного тракта, гипербилирубинемии, нарушениям неврологического статуса в первые 4 дня жизни.

В качестве основного прогностического критерия неблагоприятного течения раннего неонатального периода у новорожденных с такими факторами риска, как

преэклампсия и преждевременная отслойка плаценты, рекомендуется использовать определение показателя уровня белка теплового шока 70, превышающего значение 1 нг/мл.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации доложены на XIII Российском конгрессе «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2016), IV Всероссийском научном медицинском форуме студентов и молодых ученых с международным участием «Белые цветы» (Казань, 2017), VI Международном молодежном научном медицинском форуме «Белые цветы» (Казань, 2019), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые: научные исследования и инновации» (Самара, 2019), Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Фундаментальные исследования в педиатрии» (Санкт-Петербург, 2019), XVI Российском конгрессе с международным участием «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» (Казань, 2019), XII Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (Сочи, 2019), VII Международном молодежном научном медицинском форуме «Белые цветы» (Казань, 2020), Научно-практической конференции «Актуальные вопросы охраны материнства и детства» (2020), XIII Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (Сочи, 2020), VIII Международном молодежном научном медицинском форуме «Белые цветы» (Казань, 2021), Форуме специалистов перинатальной медицины Приволжского федерального округа (Казань, 2021).

Публикации

Результаты диссертационной работы изложены в 19 печатных работах, 6 из которых опубликованы в журналах, рекомендованных Высшей Аттестационной комиссией (ВАК) при Министерстве науки и высшего образования РФ и 9 тезисах

конференций, в которых излагаются основные научные результаты исследования. Результаты работы использованы при подготовке патента на изобретение «Способ консервативного лечения послеоперационного пареза кишечника у новорожденных детей» (2019 года).

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, 4 главы, отражающие результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации. Указатель литературы содержит 228 источников, в том числе 137 отечественных и 91 зарубежных. Работа иллюстрирована 8 рисунками и 33 таблицами.

Внедрение результатов диссертационной работы в практику

Результаты исследования внедрены в работу отделения новорожденных ГАУЗ «Клиника медицинского университета» и в учебный процесс курса «Физиология и патология новорожденных» кафедры госпитальной педиатрии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России.

Личный вклад автора

Автором сформулирована основная идея исследования, отработана методология, техника его выполнения и проведение патентного поиска. Лично автором проводился отбор пациентов для включения в исследование и разработка программы обследования, катамнестическое сопровождение. Автор принимал непосредственное участие в процессе клинических, лабораторных и функциональных исследований, провел статистическую обработку и анализ всего клинического материала, формулирование выводов и практических рекомендаций.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Новорожденные 32-36 недель гестации при наличии в анамнезе преэклампсии и преждевременной отслойки плаценты у матерей имеют достоверно высокий риск развития синдрома дыхательных расстройств, нарушений неврологического статуса, гипербилирубинемии, моторной дисфункции желудочно-кишечного тракта в ранний неонатальный период.

2. При регистрации в пуповинной крови поздних недоношенных новорожденных уровня БТШ 70, превышающего значение 1 нг/мл, отмечается достоверное увеличение частоты и выраженности патологических симптомов в раннем неонатальном периоде.

3. Течение ранней неонатальной адаптации у поздних недоношенных детей сопровождается дестабилизацией процессов липопероксидации и ростом провоспалительной цитокиновой активности.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ АДАПТАЦИИ НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ В РАННЕМ НЕОНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ (обзор литературы)

1.1 Недоношенность как фактор риска развития патологических

состояний

В настоящее время проблеме выхаживания недоношенных новорожденных уделяется особое внимание. По данным ВОЗ около 15 миллионов детей в мире ежегодно рождаются преждевременно. Недоношенным считается ребенок, родившийся до достижения полных 37 недель (0/7 дней) гестационного возраста [82, 198].

В связи с переходом в 2012 году Российской Федерации на рекомендованные Всемирной Организацией Здравоохранения критерии живорождения и мертворождения к данным группам новорожденных с каждым годом относят все большее количество детей [1]. На сегодняшний день признаются живорожденными и регистрируются в органах ЗАГС дети, рожденные на сроке 22 недели и более, с весом 500 грамм и более и ростом 25 см и более при наличии хотя бы одного из признаков живорождения (самостоятельное дыхание, сердцебиение, произвольные движения, пульсация пуповины) [6]. Расширение в соответствии с данным документом контингента новорожденных пациентов, подлежащих реанимации и выхаживанию, потребовало от педиатров и перинатологов разработки новых диагностических и терапевтических подходов [62, 66, 93].

При оценке тяжести недоношенности принято опираться на классификацию, в которой основное внимание уделяется не гестационному возрасту, а массе тела при рождении [190]:

1. 2500 - 1500 г - дети с низкой массой тела при рождении (НМТ);

2. 1500 - 1000 г - дети с очень низкой массой тела (ОНМТ);

3. Менее 1000 г - дети с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ).

Имеются работы, доказывающие малую эффективность и показательность данной классификации при оценке состояния недоношенного новорожденного, ввиду высокой зависимости веса от многочисленных сопутствующих состояний [123]. Таким образом, в большинстве случаев выше указанное деление по массе тела не в полной мере отражает степень морфофункциональной зрелости организма недоношенного новорожденного [123].

В связи с этим, Всемирной Организацией Здравоохранения предложена новая классификация новорожденных, основным критерием которой является ориентация именно на срок гестации на момент рождения [82, 153, 206] (Рисунок 1).

СРОК ГЕСТАЦИИ

Крайне Очень

недоно- недоно-

шенные шенные

(22-28 (28-31

недель) неделя)

Умеренно недоношенные

(32-33 недели)

ЛГ

Поздние недоношенные

(34-36 недель)

Ранние доношенные

(37-38 недель)

Полностью доношенные

(39-41 неделя)

Переношенные

(более

42 недель)

Рисунок 1 - Классификация новорожденных по сроку гестации (ВОЗ, 2016)

Для настоящей работы указанная выше классификация представлялась нам наиболее приемлемой в связи с тем, что адаптационные резервы детского организма сопряжены в большей степени именно с гестационным возрастом, а не с весом при рождении.

Проблемы выхаживания и реабилитации глубоко недоношенных детей широко освещены в литературе [15, 26, 44, 75, 96, 107, 113, 124, 129, 202, 219], однако, согласно современным литературным данным, поздние недоношенные новорожденные требуют не менее пристального внимания.

Предложение ввести новый термин - «поздний недоношенный ребенок» -появилось в 2005 году (National Institute of Health and Human Development (NICHD)) [187, 140, 214, 216]. Долгое время данной категории детей не уделялось должного внимания, они не выделялись в отдельную группу и, ввиду относительно удовлетворительного состояния на момент рождения, их патология считалась сопоставимой с проблемами доношенных детей [77]. Однако, согласно многочисленным исследованиям и катамнестическим наблюдениям, поздние недоношенные имеют большие показатели заболеваемости, инвалидности и смертности по сравнению с доношенными [45, 141, 160, 165, 166, 197, 201, 227]. Имея приемлемый для недоношенного вес при рождении и кажущуюся зрелость, дети данной группы имеют тенденцию к ухудшению своего состояния в ранний неонатальный период [226]. Этот факт подтверждают отечественные и зарубежные авторы, которые в ходе своих исследований установили, что около 70% всех поздних недоношенных при рождении имеют удовлетворительное состояние, однако в динамике в 40% случаев могут наблюдаться различные нарушения периода адаптации, при этом более 50% поздних недоношенных детей неонатологи вынуждены переводить на второй этап выхаживания [74, 78], а 36,5% требуют терапии в отделении реанимации [210].

Согласно литературным источникам, в акушерско-гинекологическом анамнезе матерей новорожденных 32-36 недель выделяется целый ряд факторов, оказывающих неблагоприятное воздействие на плод, находящийся в условиях хронической гипоксии и стресса [3, 51, 81, 136]. Так, практически во всех случаях поздних преждевременных родов отмечается фетоплацентарная недостаточность значительной степени выраженности, в большинстве случаев с признаками воспаления в плаценте. Причинами раннего родоразрешения чаще всего является преэклампсия тяжелой степени и преждевременный разрыв оболочек с отхождением околоплодных вод. Также не исключено влияние инфекционного компонента в виде хронических рецидивирующих заболеваний матери и явлений кольпита во время беременности [190, 204].

Среди состояний, развивающихся в раннем неонатальном периоде у поздних недоношенных детей, чаще всего встречаются нарушения неврологического статуса различной степени выраженности. По данным А.Д. Юдицкого и соавт. перинатальное поражение ЦНС встречается в 55% случаев: в 20% обнаруживаются внутрижелудочковые кровоизлияния гипоксического генеза, нейросонографические признаки ишемии головного мозга визуализируются в 30% случаев, в 4% выявляются признаки перивентрикулярной лейкомаляции. В большом числе случаев наблюдается гипертензионно-гидроцефальный синдром и вегето-висцеральные нарушения [41]. По данным зарубежных авторов, внутрижелудочковые кровоизлияния наблюдаются в 4-10 раз чаще у детей, рожденных на 34-36 неделе гестации по сравнению с доношенными новорожденными. [139, 212] Кроме того, в данной группе детей значительно возрастает риск и долгосрочных неврологических нарушений, таких как детский церебральный паралич, когнитивные нарушения, нейросенсорные осложнения, обусловленные морфо-функциональной незрелостью нервной системы [30, 54, 139, 144, 155, 187]. Согласно данным некоторых исследователей, головной мозг позднего недоношенного новорожденного весит на 45% меньше, чем у доношенного, и имеет менее выраженные извилины [182, 185]. Вследствие всего вышеописанного головной мозг недоношенного ребенка легко подвержен патологическому воздействию продуктов перекисного окисления липидов на фоне недостаточной активации антиокислительной системы [5].

В литературе имеются данные клинических наблюдений о том, что у поздних недоношенные детей чаще, чем у доношенных, встречается синдром дыхательных расстройств, проявляющийся респираторным дистресс-синдромом, транзиторным тахипное, эпизодами апное. [200, 210, 212]. При этом возможно нарастание респираторных нарушений через несколько часов после рождения с постепенным ухудшением состояния [53, 121]. Ввиду того, что к 34-36 неделям гестации альвеолы легких еще не завершили свое формирование, поздние недоношенные дети чаще, чем доношенные имеют признаки РДС и требуют проведения

респираторной терапии и введения экзогенного сурфактанта [210]. По данным авторов, среди всех недоношенных, потребовавших в лечении легочной гипертензии применения высокочастотной искусственной вентиляции легких и экстракорпоральной мембранной оксигенации, примерно 15% составляли недоношенные дети 34-36 недель гестации (поздние недоношенные дети) [73, 111, 194, 195, 205, 215,].

Следующей проблемой поздних недоношенных новорожденных является становление адекватного вскармливания в ранний неонатальный период [10, 11]. В соответствии с рекомендациями ВОЗ грудное вскармливание является оптимальным способом вскармливания новорожденного ребенка [86, 164]. Однако в процессе кормления возникает ряд трудностей: вялое, слабое сосание, быстрая утомляемость, дискоординация сосательного и глотательного рефлексов, длительные интервалы между кормлениями [70, 93]. Вследствие морфофункциональной незрелости, у детей 34-36 недель более длительно проходит процесс становления грудного вскармливания, чем у доношенных детей [164], что способствует значительной убыли массы тела, риску обезвоживания и потребности в проведении инфузионной терапии [145, 208], парентерального и энтерального смешанного и искусственного питания [111].

Незрелость центра терморегуляции в головном мозге, меньшее содержание бурого жира, а также относительно большая поверхность кожного покрова по отношению к весу поздних недоношенных новорожденных способствуют более частому, чем у доношенных, развитию гипотермии [135, 224]. Доказано также, что недоношенные дети в условиях гипотермии потребляют повышенное количество кислорода, что усугубляет их общее состояние [131].

Метаболические нарушения являются одной из важных причин необходимости терапии и задержки выписки поздних недоношенных новорожденных из стационара. Гипогликемия, обусловленная быстрым истощением ферментативной и гуморальной регуляции, незрелостью механизмов глюконеогенеза и гликогенолиза в данной группе детей встречается в 3 раза чаще,

чем у доношенных [94, 163]. Следует также отметить, что гипербилирубинемия, требующая проведения фототерапии, наблюдается по данным некоторых авторов у 40-50% поздних недоношенных новорожденных, что обусловлено незрелостью ферментативных систем печени, осуществляющих конъюгацию непрямого билирубина, а также повышенной энтерогепатической его циркуляцией вследствие нарушения вскармливания [163, 172, 207]. Учитывая незрелость гемато-энцефалического барьера данная категория детей находится в группе риска по развитию билирубиновой энцефалопатии и чаще требует лечения в стационаре [189].

Таким образом, приведенные выше данные указывают на то, что поздние недоношенные дети имеют целый ряд физиологических особенностей, определяющих специфику течения адаптационных механизмов в ранний неонатальный период, что обосновывает выделение их в отдельную группу.

1.2. Роль белков теплового шока в процессах адаптации

Белки теплового шока (БТШ; Heat shock protein (hsp)) - группа цитопротективных белков, активная выработка которых начинается в стрессовых для организма ситуациях [21, 25, 114]. В 1962 г. F. Ritossa обнаружил, что при инкубации личинки мушки дрозофилы при повышенной температуре происходит увеличение и набухание некоторых локусов хромосом [152]. Похожие изменения в хромосомах насекомых были описаны В. Kroger в 1963 г. при помещении их в аномальные условия внешней среды. Лишь в 1974 г. А. Tissieres с соавт. также в ходе эксперимента выделил особые белки, синтезирующиеся в хромосомах дрозофил при нагревании, получившие название «белки теплового шока» [120]. В настоящее время имеется большое количество работ, посвященных изучению их функций и возможностям применения данного показателя в медицине [146, 161, 168].

Известно, что белки теплового шока являются высококонсервативными с точки зрения эволюции, то есть обнаруживаются во всех живых организмах от одноклеточных прокариот до эукариотических клеток млекопитающих и выполняют фундаментальные клеточные функции [9, 147]. Их экспрессия всегда активируется внешними неблагоприятными факторами.

В настоящее время известно, что основой всех физиологических реакций является рибосомальный синтез белка. Процесс правильной укладки, сворачивания полипептидной цепочки в определенную пространственную (третичную) структуру называется фолдингом [162, 174]. Способствуют этому процессу молекулярные шапероны, к которым относятся белки теплового шока (БТШ) [192, 228]. Следует отметить, что данные субстраты не только контролируют синтез правильных нативных конформаций, но также препятствуют формированию искаженных третичных, и, как следствие, четвертичных структур белка. При обнаружении патологической укладки шапероны сначала разворачивают ее в полипептидную цепочку, а затем способствуют восстановлению правильной его пространственной формы [47, 188].

В клетке в условиях физиологии БТШ обнаруживаются в небольшом количестве. В цитоплазме и ядре они находятся в неактивном, связанном с фактором теплового шока состоянии [150, 217.]. Во время воздействия стрессового агента БТШ высвобождается и начинает выявлять неправильно сформированные и денатурированные белки [152]. Одновременно с этим факторы теплового шока активируют синтез новых БТШ. Белковые субстраты, не подлежащие восстановлению, шапероны сопровождают до лизосом, тем самым опосредуя внутриклеточную транспортную функцию.

Цитопротекторное действие БТШ также проявляется в ингибировании процессов апоптоза [35, 142]. Воздействие какого-либо агента на мембранные рецепторы клетки (при внешнем сигнальном пути) активирует синтез многочисленных ферментов (каскад каспаз, матриксных металлопротеиназ),

интерлейкинов, под действием которых происходит дезорганизация экстрацеллюлярного матрикса и запускается процесс апоптоза [57]. Внутренний сигнальный путь апоптоза реализуется через митохондрии путем синтеза цитохрома С, катализирующего последние ферментативные реакции по саморазрушению клетки [167]. БТШ могут блокировать внешний и внутренний сигнальный путь, стабилизировать клеточные структуры, тем самым защищая клетку от гибели. Защитная функция БТШ также проявляется в транспортировке белковых молекул в ядро и митохондрии клетки при попадании в неблагоприятные условия внешней среды [52].

Современная классификация белков теплового шока основывается на их молекулярной массе. Выделяют 7 классов БТШ: small Hsp (с молекулярной массой 15-30 кДа), Hsp40, Hsp60, Hsp70, Hsp90, Hsp100, Hsp110 [209]. Наиболее изученными среди них являются белки семейства Hsp70.

На сегодняшний день установлено, что на развитие гипоксии, инфекционного процесса и др., организм реагирует повышением уровня белков семейства Hsp70 [22, 60, 184, 211]. Различают конститутивные Hsp70, которые всегда присутствуют в клетке, даже в спокойном состоянии, и индуцибельные, синтезирующиеся только на фоне неблагоприятного внешнего воздействия [130].

Вышеописанные свойства и функции белков теплового шока вызывают интерес для дальнейшего их изучения в медицинском аспекте. Большое количество работ посвящено исследованию БТШ при опухолевых процессах [28, 99, 112]. БТШ выступают в качестве «защитников» опухолевой клетки, значительно снижая эффективность радио- и химиотерапии [63]. Одновременно с этим отмечается выход БТШ и осаждение их на стенке опухолевой клетки и в межклеточном пространстве в качестве дополнительных антигенов, что способствует стимуляции врожденного противоопухолевого иммунитета (NK-клеток) [59]. В настоящее время в онкологии рассматриваются несколько путей применения БТШ: стимулирование их синтеза с целью защиты здоровых клеток, ингибирование синтеза шаперонов опухолевых клеток, введение

рекомбинантного БТШ70 и БТШ90 с целью активации противоопухолевого иммунитета. Имеются публикации о разработке вакцин на основе белков теплового шока при хроническом миелолейкозе, меланоме, астроцитоме, менингиоме, глиобластоме, раке молочной железы [33].

Исследование уровня белков теплового шока применяется в кардиологии в качестве критерия риска развития ишемической болезни сердца. Показана прямая зависимость количества hsp70 от степени выраженности атеросклероза. [133]. Некоторые авторы предлагают использование определение БТШ при подозрении на ишемию миокарда, так как ввиду их быстрой реактивности на гипоксию появляется возможность предотвращения гибели кардиомиоцитов [48, 127].

Некоторыми авторами указывается на наличие в организме механизма, регулирующего процесс воспаления и синтез защитных белков - это выработка антител к цитокинам и Hsp70, элиминирующих эти соединения [118].

Проводилось исследование уровня БТШ в моче, сыворотке, тканях почки при хроническом гломерулонефрите. Повышение БТШ70 происходило пропорционально степени активности воспалительного процесса при почечной патологии и расценивалось как защитный механизм органа от повреждения. Также предложено применять исследование уровня антител к БТШ70 в качестве прогнозирования течения хронического гломерулонефрита [32].

Имеются работы по исследованию уровня экспрессии БТШ90 на поверхности нейтрофилов при атопическом дерматите. Кроме прямой зависимости между степенью повышения БТШ90 и тяжестью течения заболевания, выявлена также его способность стимулировать выработку некоторых цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1Р) [24].

Описаны случаи применения БТШ в качестве диагностического маркера, а также критерия эффективности проводимой терапии при остром аппендиците. Уровни БТШ значительно повышались у больных с осложненным течением острого аппендицита, кроме того, в этой группе отмечено более медленное их снижение в ответ на стандартное лечение [104].

Интересными представляются исследования Кабалыка М.А. (2016, 2017) по оценке реактивности БТШ при остеоартрозе. Автор отмечает, что снижение БТШ сопровождается ростом восприимчивости тканей хряща к действию провоспалительных цитокинов [8, 34].

Проведен анализ динамики показателей шаперонов у пациентов с дегенеративными заболеваниями позвоночника. Показано, что при данной патологии информативным является определение уровня Hsp60 в крови -происходит увеличение данного показателя по мере прогрессирования заболевания и в послеоперационный период. С целью объективизации предложено использование Hsp60 в качестве критерия выраженности радикулоалгии, так как Hsp70 при данной патологии, в сыворотке крови выявлен не был [27].

Ведутся исследования по изучению роли БТШ в процессах компенсации сахарного диабета. Установлено, что шаперон sHsp способен улучшать передачу сигнала от инсулинового рецептора внутрь клетки, при этом наблюдается увеличение уровня шаперонов в сердце, сетчатке глаза, головном мозге, почках.

[115].

По данным некоторых авторов, ишемия зрительного нерва и нарастание уровня БТШ70 во внутриглазной жидкости может усугублять течение открытоугольной глаукомы [128].

Накопление в организме аномальных белков может быть следствием снижения функциональной активности БТШ, что в свою очередь делает перспективным их изучение при целом ряде патологических состояний, например, при нейродегенеративных заболеваниях [17, 157, 220].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лоскутова Екатерина Васильевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. О медицинских критериях рождения, форме документа о рождении и порядке его выдачи : Приказ Министерства здравоохранения и социального развития российской Федерации от 27 декабря 2011 г. №1687 // Гарант : сайт. -URL: https://base.garant.ru/70113066/#friends (Дата обращения: 16.01.2020)

2. Пат. RU 2 463 603 C1 Российская Федерация. Способ прогнозирования степени тяжести гипоксического перинатального поражения ЦНС у новорождённых / Афонин А.А., Дуккер Н.А., Баткалова К.Э., Логинова И.Г., Линде В.А.; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное учреждение «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (RU). - 2011133108/15; заявл.: 2011.08.05; опубл.: 2012.10.10, Бюл. № 28. - URL: https://new.fips.ru/registers-doc-view/fips servlet?DB=RUPAT&DocNumber=0002463603&TypeFile=html (Дата обращения: 2.02.2020)

3. Пат. RU 2 559 775 C2 Российская Федерация. Способ снижения перинатальной заболеваемости при поздних преждевременных родах / Козлов П. В., Кузнецов П. А., Иванников Н. Ю.; заявитель и патентообладатель ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России (RU). - 2013157024/15; заявл. 2013.12.23; опубл.: 2015.08.10. - URL: https://yandex.ru/patents/doc/RU2559775C2 20150810 (Дата обращения: 2.02.2020)

4. Активность антиоксидантных ферментов крови при физиологически протекающей и осложненной преэклампсией беременностей / М. Л. Тортладзе, Н. П. Кинтрая, М. Г. Паркаули, Т. В. Саникидзе // Медицинские новости Грузии. -2013. - № 2. - С. 12-16.

5. Анурьев А. М. Гипоксически-ишемические поражения головного мозга у недоношенных новорождённых / А. М. Анурьев, В. И. Горбачев // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуск. - 2019. - Т. 119, № 8. - С. 63-69.

6. Байбарина Е. Н. Переход на новые правила регистрации рождения детей в соответствии с критериями, рекомендованными Всемирной организацией здравоохранения: исторические, медико-экономические и организационные аспекты / Е. Н. Байбарина, Д. Н. Дегтярев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2011. - № 6. - С. 6-9.

7. Бегляров Р. О. Про- и противовоспалительные цитокины у детей с различными клиническими формами хронического гломерулонефрита / Р. О. Бегляров // Казанский медицинский журнал. - 2017. - Т. 98, № 6. - С. 943-948.

8. Белки теплового шока - участники патогенеза остеоартроза / М. А. Кабалык, Б. И. Гельцер, А. Л. Осипов, М. В Фадеев // Казанский медицинский журнал. - 2016. - № 5. - С. 744-749.

9. Белок теплового шока пресноводных простейших и его участие в адаптации к изменению солености среды обитания / А. Ю. Плеханов, А. О. Смуров, Ю. И. Подлипаева [и др.] // Цитология. - 2006. - Т. 48, № 6. - С. 530-534.

10. Беляева И. А. Дисфункции пищеварения у недоношенных детей / И. А. Беляева, Е. П. Бомбардирова, Э. О. Тарзян // Вопросы современной педиатрии. - 2012. - Т. 11, № 6. - С. 75-79.

11. Вахитов Х. М. Метаболические нарушения при необструктивных бронхитах и внебольничных пневмониях у детей и возможности их коррекции : автореферат дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.08 / Хаким Муратович Вахитов; [Российский государственный медицинский университет]. - Москва, 2010. - 49 с.

12. Вахитов Х. М. Применение препаратов янтарной кислоты в неонатологии / Х. М. Вахитов, Л. Ф. Вахитова, Н. Н. Симонова // Вестник Казанского технологического университета. - 2014. - Т. 17, № 2. - С. 223-226.

13. Веропотвелян П. Н. Цитокины в системе мать-плацента-плод при физиологическом и патологическом течении беременности / П. Н. Веропотвелян, Н. П. Веропотвелян, И. В. Гужевская // Здоровье женщины. - № 1. - С. 126-129.

14. Виткина Т. И. Роль интерлейкин-6-сигналинга в развитии системного воспаления при хронической обструктивной болезни легких / Т. И. Виткина, К. А.

Сидлецкая // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2018. - № 69. - С. 97106.

15. Волянюк Е. В. Респираторная патология у недоношенных детей в раннем возрасте / Е. В. Волянюк, А. И. Сафина // Вестник современной клинической медицины. - 2013. - Т. 6, № 1. - С. 82-85.

16. Воробьева Е. А. Особенности перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности у детей раннего возраста с задержкой нервно-психического развития и перинатальными поражениями ЦНС в анамнезе / Е. А. Воробьева, Н. В. Долотова, О. Ю. Кочерова // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - Т. 18, № 1. - С. 49-51.

17. Гришкова М. В. Роль молекулярных шаперонов в развитии нейродегенеративных заболеваний (обзор литературы) / М. В. Гришкова, Н. М. Кутузова // Земский врач. - 2013. - № 2. - С. 26-28.

18. Гулиева С. В. Патобиохимические изменения в тканях при ишемии / С. В. Гулиева, В. Г. Халилов // Проблемы современной науки и образования. -2016. - № 26. - С. 16-25.

19. Гурьянова В. А. Перекисное окисление липидов при поражении печени ионизирующей радиацией / В. А. Гурьянова, Н. Б. Тарасова // Ученые записки Казанской гос. мед. академии ветеринарной медицины им. Н. Э. Баумана. - 2013. - Т. 213. - С. 76-80.

20. Диагностическое значение определения уровня интерлейкина-1 при различных клинических формах пневмонии у детей / Х. М. Вахитов, О. И. Пикуза, Е. А. Данилушкина [и др.] // Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе : материалы VII Российской конференции в журнале «Практическая медицина». - 2010. - № 7. - С. 37.

21. Евдокимова О. В. Влияние йодсодержащих тиреоидных гормонов на синтез белков теплового шока в головном мозге крыс при стрессе и адаптации / О. В. Евдокимова, И. В. Городецкая // Вестник Витебского ГМУ. - 2015. - Т. 14, № 1. - С. 18-25.

22. Евдонин А. Л. Внеклеточный белок теплового шока 70 и его функция / А. Л. Евдонин, Н. Д. Медведева // Цитология. - 2009. - Т. 51, № 2. - С. 130-137.

23. Евсюкова И. И. Интенсивность свободнорадикального окисления и состояние антиоксидантной системы у новорождённых детей, развившихся в условиях хронической фетоплацентарной недостаточности / И. И. Евсюкова, А. В. Арутюнян, О. В. Ковалевская // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. -Т. 56, № 3. - С. 50-54.

24. Елистратова И. В. Экспрессия белков теплового шока ШР90 на нейтрофилах периферической крови больных атопическим дерматитом / И. В. Елистратова, С. Г. Морозов, И. А. Захарова // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2016. - Т. 19, № 3. - С. 151-154.

25. Жданов Д. Д. Белки теплового шока в качестве механизма клеточной защиты / Д. Д. Жданов, В. С. Орлова // Вестник РУДН. Сер. Экология и безопасность жизнедеятельности. - 2007. - № 2. - С. 31-34.

26. Значимость выявленных изменений содержания сфингомиелина в лимфоцитах пуповинной крови для деятельности центральной нервной системы у недоношенных детей. / В. В. Фефелова, Н. В. Лисихина, В. Т. Манчук [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2018. - Т. 63, № 5. - С. 61-65.

27. Изменение уровня белков теплового шока сыворотки крови у оперированных больных с дегенеративными заболеваниями позвоночника / Ю. В. Кислицын, К. А. Васютин, Н. П. Вожегова, М. Р. Стражников // Вятский медицинский вестник. - 2011. - № 3-4. - С. 6-8.

28. Ингибирование активности белка теплового шока 90: подходы к селективной радиосенсибилизации опухолей / В. А. Кудрявцев, А. В. Хохлова, В. А. Мосина, А. Е. Кабаков // Радиация и риск. - 2016. - Т. 25, № 2. - С. 57-66.

29. Интерлейкин-1, интерлейкин-10 в регуляции воспалительного процесса / С. Н. Серебренникова, И. Ж. Семинский, Н. В. Семенов, Е. В. Гузовская // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - № 8. - С. 5-7.

30. Инфекционно-ассоциированные эхографические особенности головного мозга плода и их постнатальные результаты / И. Н. Сафронова, И. С. Лукьянова, Е. Д. Жадан [и др.] // Лучевая диагностика, лучевая терапия. - 2014. -№ 3-4. - С. 44-53.

31. Исмоилов К. И. Антиоксидантная защита и особенности перекисного окисления липидов при бронхиальной астме у детей / К. И. Исмоилов, А. М. Сабурова, М. М. Шарипова // Вестник Авиценны. - 2017. - Т. 19, № 1. - С. 73-76.

32. Исследование протективных белков теплового шока в моче, сыворотке крови и ткани почки у больных с хроническим гломерулонефритом / Н. В. Чеботарева, Н. В. Непринцева, И. Н. Бобкова [и др.] // Нефрология. - 2015. - Т. 19, № 2. - С. 55-62.

33. Исследование процесса комплексообразования рекомбинантных HSP70 человека с опухолеассоциированными пептидами / В. А. Черников, Н. В. Гороховец, Л. В. Савватеева. С. Е. Северин // Биомедицинская химия. - 2012. - Т. 58, № 6. - С. 651-661.

34. Кабалык М. А. Клинико-патогенетическое значение белков теплового шока с массой 70 и 27 КДА при остеоартрите / М. А. Кабалык // Научно-практическая ревматология. - 2017. - Т. 55, № 2. - С. 187-191.

35. Кайгородова Е. В. Белки теплового шока и митогенактивированные протеинкиназы JNK, Р38 : роль в адаптации и дизрегуляции клетки при стрессиндуцированном апоптозе / Е. В. Кайгородова, Н. В. Рязанцева, В. В. Новицкий // Молекулярная медицина. - 2012. - № 1. - С. 3-9.

36. Капустин Р. В. Оксидативный стресс у беременных с сахарным диабетом / Р. В. Капустин, О. Н. Аржанова, А. В. Тиселько // Сахарный диабет. -2017. - Т. 20, № 6. - С. 461-471.

37. Каскад метаболических нарушений при патологии органов дыхания у детей / Х. М. Вахитов, О. И. Пикуза, З. Я. Сулейманова [и др.] // Вестник современной клинической медицины. - 2017. - Т. 10, № 3. - С. 56-60.

38. Каштальян О. А. Цитокины какуниверсальная система регуляции / О. А. Каштальян, Л. Ю. Ушакова // Медицинские новости. - 2017. - № 9. - С. 3-7.

39. Керимова М. К. Изучение состояния иммунной системы, субстанции Р, гемостаза и взаимодействия между этими системами при респираторных заболеваниях у часто болеющих детей / М. К. Керимова // Казанский медицинский журнал. - 2016. - Т. 97, № 2. - С. 229-235.

40. Клетки иммунной системы матери и клетки трофобласта : «конструктивное сотрудничество» ради достижения совместной цели / Э. К. Айламазян, О. И. Степанова, С. А. Сельков, Д. И. Соколов // Вестник РАМН. -2013. - № 11. - С. 12-21.

41. Клинико-метаболический статус недоношенных, рождённых малыми к сроку гестации / А. Д. Юдицкий, Т. В. Коваленко, И. Н. Петрова [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2017. - Т. 62, № 4. - С. 65-70.

42. Клиническое значение показателей цитокинового статуса в оценке течения постнатальной адаптации детей с задержкой внутриутробного развития / Л. А. Бахмутова, М. В. Штепо, Е. В. Палкина [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. - 2016 - Т. 23, № 4. - С. 183-187.

43. Кравченко Л. В. Содержание цитокинов в сыворотке крови у детей первых месяцев жизни с герпесвирусным поражением центральной нервной системы / Л. В. Кравченко, А. А. Афонин // Медицинский вестник Юга России. -2012. - № 4. - С. 18-22.

44. Кривицкая Л. В. Недоношенные дети : факторы риска, отдаленные последствия / Л. В. Кривицкая // Проблемы здоровья и экологии. - 2018. - № 2. -С. 15-19.

45. Крутикова Н. Ю. Проспективное изучение состояния здоровья поздних недоношенных новорождённых / Н. Ю. Крутикова, Н. А. Абросимова // Смоленский медицинский альманах. - 2018. - № 1. - С. 179-181.

46. Кудайбергенова С. Ф. Прогностическое значение интерлейкина-4 при аллергических ринитах / С. Ф. Кудайбергенова, Г. К. Джаркинбекова, Д. Е. Жайсакова // Омский научный вестник. - 2014. - № 2. - С. 105-107.

47. Кузник Б. И. Белки теплового шока : возрастные изменения, развитие тромботических осложнений и пептидная регуляция генома (обзор литературы и собственных данных) / Б. И. Кузник, Н. С. Линькова, В. Х. Хавинсон // Успехи геронтологии. - 2011. - Т. 24, № 4. - С. 539-552.

48. Лямина Н. П. Адаптация к гипоксии и ишемическое прекондиционирование : от фундаментальных исследований к клинической практике / Н. П. Лямина. Э. С. Карпова, Е. В. Котельникова // Клиническая медицина. - 2014. - № 2. - С. 23-29.

49. Маланичева Т. Г. Локальный цитокиновый профиль и цитологический статус у детей с внебольничной пневмонией, протекающей на фоне сниженной резистентности организма / Т. Г. Маланичева, С. С. Можгина, Е. В. Агафонова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2017. - Т. 62, № 5. - С. 139143.

50. Маланичева Т. Г. Эффективность противовоспалительной и иммуномодулирующей терапии внебольничной пневмонии у детей с рекуррентными респираторными заболеваниями / Т. Г. Маланичева, Е. В. Агафонова, С. С. Можгина // Российский вестник педиатрии и перинатологии. -2018. - Т. 63, № 5. - С. 147-150.

51. Мамедалиева Н. М. Особенности перинатальных исходов поздних преждевременных родов / Н. М. Мамедалиева, В. Д. Ким, С. А. Кейдарова // Вестник Казахского национального медицинского университета. - 2016. - № 2. -С. 9-13.

52. Маргулис Б. А. Двойная роль шаперонов в ответе клетки и всего организма на стресс / Б. А. Маргулис, И. В Гужова // Цитология. - 2009. - Т. 51, № 3. - С. 219-228.

53. Маслянюк Н. А. Поздние недоношенные дети : факторы риска развития дыхательных расстройств / Н. А. Маслянюк // Дискуссионные вопросы современного акушерства : тезисы Национального конгресса в «Журнале акушерства и женских болезней». - 2017. - Т. 66. - Спецвыпуск. - С. 42.

54. Мелашенко Т. В. Клинико-патофизиологические особенности повреждения белого вещества головного мозга у недоношенных детей / Т. В. Мелашенко, А. В. Поздняков, А. И. Тащилкин // Лучевая диагностика и терапия. -2016. - № 3. - С. 5-14.

55. Мембранные и метаболические механизмы в патогенезе заболеваний органов дыхания у детей / Х. М. Вахитов, О. И. Пикуза, В. П. Булатов [и др.]. -Казань : ИД «МеДДоК», 2018 - 144 с.

56. Мещанинов В. Н. Влияние нейромедиаторов на перекисное окисление липидов при иммобилизационном стресс-воздействии у крыс разного возраста / В. Н. Мещанинов, Д. Л. Щербаков // Казанский медицинский журнал. - 2015. - Т. 96, № 5. - С. 843-849.

57. Мисюрин В. А. Структура и свойства основных рецепторов и лигандов внешнего пути апоптоза / В. А. Мисюрин // Российский биотерапевтический журнал. - 2015. - Т. 14, № 2. - С. 23-30.

58. Михайлис А. А. Эустресс, дистресс и суперстресс как варианты течения стресса : экспериментальные подходы, клинические параллели, патофизиологические основы / А. А. Михайлис // Здоровье и образование в XXI веке. - 2008. - Т. 10, № 4. - С. 593-594.

59. Молекулярные шапероны и бактериальный полисахарид как иммуномодулирующие факторы в противоопухолевой терапии новообразований головного мозга / М. А. Шевцов, В. А. Хачатрян, С. Б. Оникиенко, Б. А. Маргулис // Нейрохирургия и неврология детского возраста. - 2011. - № 2. - С. 73-84.

60. Нарушение шаперонной активности ИБР-70 - возможный механизм формирования митохондриальной дисфункции / И. Ф. Беленичев, Ю. М. Колесник, С. В. Павлов [и др.] // Нейрохимия. - 2011. - Т. 28, № 4. - С. 287-293. -

URL: http://naukarus.com/narushenie-shaperonnoy-aktivnosti-hsp-70-vozmozhnyy-mehanizm-formirovamya-mitohondrialnoy-disfunktsii (Дата обращения: 14.02.2020)

61. Национальное руководство. Неонатология / под ред. Н. Н. Володина. -Москва : Геотар-Медиа, 2019. - 896 с.

62. Некрасова Н. В. Медико-социальные аспекты инвалидности у недоношенных детей / Н. В. Некрасова, Е. А. Федянина, О. А. Плотникова // Медико-социальная экспертиза и реабилитация. - 2013. - № 4. - С. 15-17.

63. Никитин К. Д. Белки теплового шока : биологические функции и перспективы применения / К. Д. Никитин // Клиническая онкогематология. -2008. - Т. 1, № 2. - С. 125-130.

64. Новые подходы к коррекции свободного радикального окисления липидов у детей с острой патологией органов дыхания / Х. М. Вахитов, О. И. Пикуза, А. М. Закирова [и др.] // Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе : материалы XII Российской конференции с международным участием. - Казань, 2015. - С. 60.

65. О роли активации свободнорадикального окисления в структурной и функциональной дезорганизации биосистем в условиях патологии / Н. П. Чеснокова, В. В. Моррисон, Е. В. Понукалина [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2009. - № 5. - С. 122-130.

66. Обеспечение грудного вскармливания у недоношенных детей : проблемы и пути их решения / Н. А. Беляева, Т. В. Турти, О. Л. Лукоянова [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2014. - Т. 11, № 4. - С. 51-58.

67. Обменные нарушения при патологии органов дыхания у детей и пути их коррекции с помощью солей янтарной кислоты / Х. М. Вахитов, Н. Н. Симонова, Е. В. Генералова [и др.] // Вестник Казанского технологического университета. - 2014. - Т. 17, № 2. - С. 236-238.

68. Овчаренко С. С. Биохимическая характеристика системного воспалительного ответа у новорождённых, перенесших тяжелую асфиксию при

рождении / С. С. Овчаренко, Н. М. Межирова, Г. Д. Кравцова // Здоровье ребенка. - 2014. - № 1. - С. 134-138.

69. Оксидативный стресс и антиоксидантная способность у недоношенных новорожденных с перинатальной гипоксией при рождении и на седьмые сутки жизни / Ю. В. Кореновский, Е. В. Горбено, О. В. Ремнева [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2007. - № 1. - С. 19-22.

70. Олхэгер Э. Компонентный состав тела у «поздних» недоношенных новорождённых в первые 10 суток жизни и при достижении постконцептуального возраста доношенной беременности / Э. Олхэгер, К. Тернквист // Неонатология : новости, мнения, обучение. - 2014. - № 3. - С. 41-50.

71. Омертаева Д. Е. Перекисное окисление липидов у беременных с гестозом / Д. Е. Омертаева, Д. В. Вазенмиллер, Л. Б. Айтишева // Вестник Алматинского государственного института усовершенствования врачей. - 2017. -№ 3. - С. 23-32.

72. Осиков М. В. Влияние эритропоэтина на содержание продуктов перекисного окисления липидов в лимфоцитах при экспериментальной термической травме / М. В. Осиков, Е. В. Симонян, О. Т. Саедгалина // Казанский медицинский журнал. - 2015. - Т. 96, № 5. - С. 249-253.

73. Осложнения бронхолегочной дисплазии: легочная гипертензия и легочное сердце / Д. Ю. Овсянников, Н. О. Зайцева, А. А. Шокин, Е. А. Дегтярева // Неонатология : новости, мнения, обсуждение. - 2014. - № 2. - С. 38-48.

74. Особенности неонатальной адаптации и постнатального развития детей, родившихся на сроке гестации 34(0/7)-36(6/7) недель / Л. А. Тимофеева, И. И. Рюмина, О. В. Ионов [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2017. - № 1. - С. 72-76.

75. Отдаленные последствия недоношенности : нарушения физического развития и пищевого поведения детей и подростков / Ю. С. Рафикова, М. А. Подпорина, Т. В. Саприна [и др.] // Бюллетень Сибирской медицины. - 2018. - Т. 17, № 2. - С. 80-92.

76. Оценка окислительного стресса в пуповинной крове и лизате эндотелиальных клеток сосудов пупочного канатика новорожденных / И. Г. Попова, О. Г. Ситникова, С. Б. Назаров [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2017. - Т. 62, № 5. - С. 274-277.

77. Поздние недоношенные - группа высокого риска ранних и отдаленных осложнений / Л. Н. Софронова, Л. А. Федорова, А. Н. Кянксеп [и др.] // Педиатрия. - 2018. - Т. 97, № 1. - С. 131-140.

78. Поздние недоношенные дети : насколько они нуждаются в специализированной медицинской помощи? / Л. А. Тимофеева, А. Р. Киртбая, Д. Н. Дегтярев [и др.] // Неонатология : новости, мнения, обучение. - 2016. - № 4. -С. 94-101.

79. Полиморфизм генов и внебольничная пневмония у детей / Ф. Ф. Ризванова, О. И. Пикуза, Е. В. Генералова // Практическая медицина. - 2018. - Т. 16, № 8. - С. 70-73.

80. Почанина Е. С. Исследование влияния малонового диальдегида на структуру ДНК в опытах in vitro / Е. С. Почанина, Д. И. Сидоров // XLVI Огарёвские чтения : материалы научной конференции. - Саранск : Изд-во Мордовского ун-та, 2018. - С. 109-112.

81. Преждевременные роды : изменения к лучшему / И. В. Фомина, И. И. Кукарская, В. А. Полякова, Е. Ю. Кукарская // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 5. - С. 167.

82. Преждевременные роды // ВОЗ : официальный сайт. - 2018. - 19 фев. - URL: https://www.who .int/ru/news-room/fact-sheets/detail/preterm-birth (Дата обращения: 16.01.2020)

83. Провоспалительные и противовоспалительные цитокины у недоношенных новорожденных с ОРДС / С. А. Перепелица, А. М. Голубев, В. В. Мороз [и др.] // Общая реаниматология. - 2009. - Т. 5, № 6. - С. 21-30.

84. Провоспалительные цитокины в крови новорожденных, подростков и взрослых / Е. А. Бородин, Т. В. Заболотских, М. В. Харченко, Н. А. Лукашова // Амурский медицинский журнал. - 2016. - № 1. - С. 52-56.

85. Провоспалительный цитокиновы профиль у детей с неонатальным сепсисом / Х. С. Хаертынов, В. А. Анохин, А. А. Ризванов // Российский вестник перинатальной патологии и педиатрии. - 2017. - Т. 62, № 5. - С. 93-100.

86. Программа оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации: методические рекомендации / ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России. — Москва, 2019. - 112 с.

87. Пруткина Е. В. Динамика синтеза белка теплового шока 70 в легких в зависимости от стадии экспериментального респираторного дистресс-синдрома / Е. В. Пруткина, А. В. Сепп, Н. Н. Цыбиков // Медицинская иммунология. - 2013. - Т. 15, № 4. - С. 335-342.

88. Рагимов Н. Д. Нейроиммунологические нарушения у недоношенных детей с перинатальными инфекциями / Н. Д. Рагимов, Г. М. Гурбанова // Педиатрическая фармакология. - 2018. - Т. 15, № 1. - С. 95-100.

89. Раймуев К. В. Провоспалительные и противовоспалительные цитокины в патогенезе остеоартрита / К. В. Раймуев, А. М. Ищенко, М. Е. Малышев // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2018. - Т. 10, № 3. - С. 19-27.

90. Рогалева Т. Е. Значение системной воспалительной реакции в формировании перинатальных поражений ЦНС у новорожденных от матерей с гестозами / Т. Е. Рогалева, Т. Е. Белокриницкая, И. Н. Гаймоленко // Дальневосточный медицинский журнал. - 2008. - № 2. - С. 67-69.

91. Роль оксидативного стресса в патогенезе заболеваний новорожденных детей / Г. А. Шишко, А. В. Сапотницкий, Ю. А. Устинович [и др.] // Медицинские новости. - 2011. - № 6. - С. 23-25.

92. Роль цитокинов ^-4, ГЬ-6, ^-8, IL-10 в иммунопатогенезе хронической обструктивной болезни легких. / Е. Ю. Трушина, Е. М. Костина, Б. А. Молотилов // Медицинская иммунология. - 2019. - Т. 21, № 1. - С. 89-98.

93. Рыбкина Н. Л. Проблемы грудного вскармливания недоношенных детей / Н. Л. Рыбкина, А. И. Сафина // Вестник современной клинической медицины. - 2013. - Т. 6, № 6. - С. 78-84.

94. Рыбкина Н. Л. Транзиторная гипогликемия новорожденных : этиология, критерии диагностики, профилактика и тактика коррекции в раннем неонатальном периоде / Н. Л. Рыбкина, А. И. Сафина // Практическая медицина. -2011. - № 5. - С. 51-54.

95. Рыбкина Н. Л. Этико-психологические аспекты консультирования родителей недоношенных детей: роль педиатра и неонатолога / Н. Л. Рыбкина А. И. Сафина // Вестник современной клинической медицины. - 2013. - Т. 6, № 1. -С. 62-67.

96. Сахарова Е. С. Взаимосвязь результатов ультразвукового краниального исследования - нейросонографии - с исходами психомоторного развития детей, рожденных глубоконедоношенными / Е. С. Сахарова, Е. С. Кешишян, Г. А. Алямовская // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2019. - Т. 64, № 5. - С. 33-37.

97. Свободнорадикальное окисление в интактных и активированных тромбоцитах / Е. Н. Ермолаева, Л. В. Кривохижина, С. А. Кантюков, Е. Ф. Сурина-Марышева // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 7, ч. 1. - С. 61-65.

98. Свободнорадикальное окисление липидов и белков - универсальный процесс жизнедеятельности организма / М. А. Луцкий, Т. В. Куксова, М. А. Смелянец, Ю. П. Лушникова // Успехи современного естествознания. - 2014. - № 12, ч. 1. - С. 24-28.

99. Секреция белков теплового шока опухолевыми клетками человека in vitro. Ю. В. Евдокимовская, Ю. Ю. Скарга, А. В. Снигирева [и др.] // Международный научно-исследовательский журнал. - 2013. - № 1-6. - С. 28-30.

100. Сергеева В. А. Предикторы гипоксически-ишемической энцефалопатии у новорожденных детей / В. А. Сергеева, Ю. С Александрович, Н. С. Петренкова // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2017. - Т. 14, № 4. - С. 17-22.

101. Скляднева К. А. Клинико-иммунологические особенности ранней неонатальной адаптации детей, рожденных путем кесарева сечения : автореферат дис. канд. мед. наук : 14.01.08 : педиатрия / Скляднева Кристина Александровна; [Воронежская государственная медицинская академия имени Н. Н. Бурденко]. -Воронеж, 2015. - URL: http://medical-diss.com/medicina/kliniko-immunologicheskie-osobennosti-rannev-neonatalnov-adaptatsii-detev-rozhdennyh-putem-kesareva-secheniya (Дата обращения: 16.01.2020)

102. Снимщикова И. А. Курс лекций по прикладной иммунологии. Учебно-методическое пособие / И. А. Снимщикова. - Орел : ОрГУ, 2015. - 120 с.

103. Современная оценка цитокинового статуса детей при атопическом дерматите / Т. В. Виноградова, А. А. Чусляева, Е. Е. Варламов // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2014. - № 1. - С. 76-81.

104. Содержание антител к белкам теплового шока при неосложненном и осложненном течении острого аппендицита. / М. Н. Цыбиков, И. Д. Лиханов, В. Л. Цепелев [и др.] // Вестник хирургии. - 2012. - № 5. - С. 37-40.

105. Содержание цитокинов в плазме крови недоношенных новорожденных детей в раннем неонатальном периоде. / А. С. Жукова, Л. В. Ванько, И. В. Никитина [и др.] // Иммунология. - 2017. - Т. 38, № 3. - С. 143-147.

106. Соколов Д. И. Децидуальные макрофаги : роль в иммунологическом диалоге матери и плода / Д. И. Соколов, С. А. Сельков // Иммунология. - 2014. -Т. 35, № 2. - С. 113-117.

107. Состояние здоровья детей, родившихся недоношенными : по данным городского центра катамнеза г. Казани / А. И. Сафина, Е. В. Волянюк, М. В. Потапова, Т. С. Фишелева // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2018. - Т. 63, № 5. - С. 192-196.

108. Состояние клеточных мембран при различных клинико-морфологических вариантах внебольничных пневмоний у детей / А. М. Закирова, О. И. Пикуза, Х. М. Вахитов [и др.] // Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе : материалы XII Российской конференции с международным участием. - Казань, 2015. - С. 30-31.

109. Состояние перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты у новорожденных, нуждающихся в проведении искусственной вентиляции легких / Х. Б. Сливинская-Курчак, Ю. С. Коржынский, Я. М. Микитин, О. М. Фицала // Здоровье ребенка. - 2013. - № 7. - С. 178-182.

110. Состояние системы липопероксидации у недоношенных новорождённых, перенесших перинатальную гипоксию / Е. В. Лоскутова, И. А. Воронцова, Х. М. Вахитов [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2018. - Т. 63, № 5. - С. 135-138.

111. Софронова Л. Н. Недоношенные дети, рождённые на поздних сроках гестации / Л. Н. Софронова // Вестник современной клинической медицины. -2014. - Т. 7, № 6. - С. 89-92.

112. Сравнение уровня экспрессии HSP70 на клеточных линиях меланомы / Т. В. Михайлова, М. А. Барышникова, О. С. Бурова [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 28, № 1. - С. 43-47.

113. Степанова О. А. Оценка нервно-психического развития недоношенных детей на первом году жизни / О. А. Степанова // Вестник современной клинической медицины. - 2013. - Т. 6, № 1. - С. 77-81.

114. Стресс и патология. Методическое пособие для самостоятельной работы студентов лечебного и педиатрического факультета / сост. Л. И. Зеличенко, Г. В. Порядин; под ред. Г.В. Порядина. - Москва : РГМУ, 2009. - 23 с.

115. Судницына М. В. Малые белки теплового шока и диабет / М. В. Судницына, Н. Б. Гусев // Вестник Московского университета. Сер. 16. Биология.

- 2015. - № 2. - С. 24-30.

116. Супрун Е. Н. Цитокины и аутоантитела к цитокинам / Е. Н. Супрун // Аллергология и иммунология в педиатрии. - 2015. - № 4. - С. 44-48.

117. Турти Т. В. Особенности экспрессии рецепторов к интерлейкинам 4,5 при формировании атопического статуса у новорождённых детей / Т. В. Турти, Е. Л. Семикина, Л. С. Намазова-Баранова // Педиатрическая фармакология. - 2011. -Т. 8, № 2. - С. 64-69.

118. Уровень белка теплового шока-70, цитокинов и аутоантител к ним в сыворотке крови, ротовой и зубодесневой жидкости при пародонтите / Н. Н. Цыбиков. С. В. Баранов, Б. И. Кузник [и др.] // Стоматология. - 2014. - Т. 93, № 1.

- С. 16-18.

119. Фомина М. П. Цитокиновый статус околоплодных вод и пуповинной крови при рождении маловесных детей / М. П. Фомина // Медицинские новости. -2012. - № 8. - С. 77-80.

120. Функциональное состояние компонентов белков теплового шока глутатионредуктазы и глутатионовой редокс-системы при перегревании и охлаждении / С. О. Тапбергенов, Р. Б. Бекбосынова, Б. С. Советов, С. М. Болысбекова // Успехи современного естествознания. - 2015. - № 1 (часть 5). - С. 781-784.

121. Хавив Х. Р. Применение антенатальных кортикостероидов при рождении поздних недоношенных и ранних доношенных детей / Х. Р. Хавив, Дж. Саид, Б. В. Мол // Неонатология : новости, мнения, обучение. - 2019. - Т. 7, № 4.

- С. 70-78.

122. Хаертынов Х. С. Неонатальный сепсис : монография / Х. С. Хаертынов, В. А. Анохин. - Казань : Слово, 2019. - 159 с.

123. Хазанов А. И. Клиническая неонатология / А. И. Хазанов. - Санкт-Петербург, 2014. - 406 с

124. Хасанова С. С. Активность фекальной эластазы у недоношенных детей / С. С. Хасанова, А. Т. Камилова, Д. И. Ахмедова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2019. - Т. 64, № 5. - С. 44-48.

125. Холжигитова М. Б. Уровень факторов местного иммунитета при хроническом обструктивном бронхите у лиц подросткового возраста / М. Б. Холжигитова. Н. Р. Аралов, А. Д. Дусанов // Тюменский медицинский журнал. -2016. - Т. 18, № 1. - С. 52-55.

126. Цитокины - маркеры иммунореактивности у недоношенных новорождённых / В. В Мороз, С. А. Перепелица, А. М Голубев, М. А. Голубев // Общая реаниматология. - 2011. - Т. 7, № 5. - С. 36-41.

127. Цитопротективная роль эндогенных белков теплового шока при лечении больных с острым коронарным синдромом / П. Г. Шахнович, Б. А. Маргулис, А. С. Свистов [и др.] // Клиническая медицина. - 2014. - № 7. - С. 3741.

128. Цыбиков Н. Н. Содержание белка теплового шока-70 и аутоантител к нему у больных с открытоугольной глаукомой / Н. Н. Цыбиков, Н. А. Юдина // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - № 8. - С. 72-74.

129. Частота и исходы ретинопатии у глубоконедоношенных новорождённых в условиях оказания специализированной медицинской помощи / Н. А. Шилова, Н. В. Харламова, Ю. А. Фисюк [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2018. - Т. 63, № 5. - С. 55-60.

130. Чиркова О. В. Белки теплового шока : физиологическая роль, методики определения и клиническое значение / О. В. Чиркова // Вестник новых медицинских технологий. - 2006. - Т. 13, № 3. - С. 45-48.

131. Шабалов Н. П. Неонатология : учеб. пособие в 2 т. / Н. П. Шабалов. -Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2016. - Т. 1. - 704 с.

132. Шабалова Н. Н. Иммунологические механизмы обеспечения репродукции и последствия их нарушений / Н. Н. Шабалова // Педиатр. - 2012. -Т. 3, № 2. - С. 95-101.

133. Шевченко А. В. Особенности полиморфизма HSP70-2 и HSP70-HOM генов у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе / А. В. Шевченко, О. В. Голованова, В. И. Коненков // Медицинская иммунология. - 2011. - Т. 13, № 1. -С. 87-92.

134. Шишко Г. А. Диагностическая значимость интерлейкина-8 при перинатальной гипоксии и инфекционно-воспалительных заболеваниях у новорожденных / Г. А. Шишко, И. М. Крастелева, Ю. А. Устинович // Медицинский журнал. - 2010. - № 2. - С. 113-116.

135. Шунько Е. Е. Особенности постнатальной адаптации преждевременно рожденных детей с гестационным возрастом 34(0/7)-36(6/7) недель в условиях высокого перинатального риска / Е. Е. Шунько, О. И. Сиренко, С. Я. Старенькая // Современная педиатрия. - 2018. - № 1. - С. 103-109.

136. Эпидемология, этиология и патогенез поздних преждевременных родов / П. В. Козлов, Н. Ю. Иванников, П. А. Кузнецов [и др.] // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2015. - № 1. - С. 68-76.

137. Этиология заболеваний органов дыхания у детей : современный возможности диагностики / Т. Р. Сафиуллин, Х. М. Вахитов, О. Н. Еремеева [и др.] // Вятский медицинский вестник. - 2018. - № 2. - С. 57-61.

138. A critical role of interleukin-1 in preterm labor / М. Nadeau-Vallée, D. Obari, C. Quiniou [et al.] // Cytokine Growth Factor Rev. - 2016 - Vol. 28. - Р. 37-51. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S13596101153000837via%3Dihub (Дата обращения: 18.02.2020)

139. A systematic review of severe morbidity in infants born late preterm / M. J. Teune, S. Bakhuizen, C. Gyamfi Bannerman [et al.] // Am J Obstet Gynecol Am J Obstet Gynecol. - 2011. - Vol. 205, № 4. - Р. 374.е1-9. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21864824/ (Дата обращения: 18.01.21)

140. ACOG Committee Opinion No 579 : Definition of term pregnancy (Reaffirmed 2019) // Obstet Gynecol. - 2013. - Vol. 122. - P. 1139

141. Adult outcomes of beingborn late preterm or early term - what do we know? Semin. Fetal / E. Kajantie, S. Strang-Karlsson, K. A. I. Evensen, P. Haaramo // Neonatal Med. - 2019. - Vol. 24, № 1. - P. 66-83.

142. Apoptosis in response to heat stress is positively associated with heat-shock protein 90 expression in chicken myocardial cells in vitro / X. H. Zhang, H. Wu, S. Tang [et al.] // J Vet Sci. - 2017. - Vol. 18, № 2. - Р. 129-140.

143. As Sayaril N. Polymorphisms in proinflammatory cytokine genes, effect on gene expression and association with preterm delivery in Saudi females / N. As Sayaril, R. S. Bhat // Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). - 2018. - Vol. 64, № 10. - Р. 55-60.

144. Asphyxia, Neurologic Morbidity, and Perinatal Mortality in Early-Term and Postterm Birth / L. Seikku, M. Gissler, S. Andersson [et al.] // Pediatrics. - 2016. -Vol. 137, № 6. - Р. 9.

145. Boies E. G. ABM Clinical Protocol № 10 : Breastfeeding the Late Preterm (34-36 6/7 Weeks of Gestation) and Early Term Infants (37-38 6/7 Weeks of Gestation), Second Revision 2016 / E. G. Boies, Y. E. Vaucher // Breastfeed Med. - 2016. - № 11.

- Р. 494.

146. Chaperone mediated detection of smallmolecule target binding in cells / K. F. Cho, T. P. Ma, C. M. Rose [et al.] // Nat. Commun. - 2020. - Vol. 11, № 1. - P. 465.

147. Chen B. Evolution of heat-shock protein expression underlying adaptive responses to environmental stress / B. Chen, M. E. Feder, L. Kang // Mol Ecol. - 2018.

- Vol. 27, № 15. - P. 3040-3054.

148. Compound porcine cerebroside and ganglioside relieves brain injury and promotes expression of cerebellin 4 in neonatal mice with intrauterine hypoxia [Article in Chinese] / X. Chen, X. Hua, D. Sun, W. Fan // Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. - 2019. - Vol. 35, № 8. - Р. 721-726. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31638570 (Дата обращения: 19.02.2020)

149. Cord blood levels of IL-6, IL-8 and IL-10 may be early predictors of bronchopulmonary dysplasia in preterm newborns small for gestational age / G Rocha, E. Proen?a, A. Guedes [et al.] // Dis Markers.. - 2012. - Vol. 33, № 1. - Р. 51-60.

150. Cross talk between heat shock protein 10 and a heat shock factor identified from Marsupenaeus japonicas / J. Zheng, Y. Mao, Y. Su, J. Wang // Int J Biol Macromol. - 2019. - Nov 16. - Р. 35200-35206. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S01418130193 52006?via%3Dihub (Дата обращения: 18.02.2020)

151. De Maio A. Extracellular heat shock proteins, cellular export vesicles, and the Stress Observation System: a form of communication during injury, infections, and cell damage. It is never know how far a contraversal finding will go! Dedicated to Ferruccio Ritossa / A. De Maio // Cell Stress Chaperones. - 2011. - Vol. 16, № 3. - P. 235-249.

152. De Maio A. Extracellular HSP 70: export and function / А. De Maio // Curr Protein Pept. Sci. - 2014. - Vol. 15, № 13. - Р. 225-231.

153. Delnord М. Epidemiology of late preterm and early term birth - An international perspective / M. Delnord, J. Zeitlin // Seminars in Fetal and Neonatal Medicine. - 2019. - Vol. 24, Issue 1. - Р. 3-10. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30309813 (Дата обращения: 14.02.2020)

154. Depression and cardiovascular disease: Shared molecula mechanism and clinical implications / M. Shao, X. Lin, D. Jiang [et. al.] // Psychiatry Res. - Psychiatry Res. - 2020. - Vol. 285. - Р. 112802.

155. Developmental Outcomes of Late Preterm Infants From Infancy to Kindergarten / P. Shah, N. Kaciroti, B. Richards [et al.] // Pediatrics - 2016. - Vol. 138, № 2. - Р. e20153496. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27456513/ (Дата обращения: 18.01.21)

156. Differential activation of placental unfolded protein response pathways implies heterogeneity in causation of early- and late-onset pre-eclampsia / H.W. Yung,D. Atkinson,T. Campion-Smith,Matts Olovsson [et al.]//J.Pathol. - 2014 - Vol. 234,№2. - P. 262-76.

157. Dukay B. Heat-Shosk proteins in Neuroinflammation / B. Dukay, B. Csoboz, М. Е. Toth // Front Pharmacol. - 2019. - № 10. - Р. 920.

158. Early pregnancy human deciduas is enriched with activated, fully differentiated and pro-inflammatory gamma/delta Tcells with diverse TCR repertoires. / A. Terzieva, V. Dimitrova, L. Djerov [et al.] // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. 20, № 3. -Р. E687. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30764544 (Дата обращения: 19.02.2020)

159. Early-onset neonatal sepsis / K. A. Simonsen, A. L. Anderson-Berry, S. F. Delair, H. D. Davies // Clin Microbiol Rev. - 2014. - Vol. 27, № 5. - Р. 21-47.

160. Effect of late-preterm birth and maternal medical conditions on newborn morbidity risk / C. K. Shapiro-Mendoza, K. M. Tomashek, M. Kotelchuck [et al.] // Pediatrics. - 2009. - Vol. 121. - Р. e223.

161. Elevation of serum heat-shock protein levels in amyotrophic lateral sclerosis / D. Miyazaki, A. Nakamura, A. Hineno [et al.] // Neurol. Sci. - 2016. - Vol. 37, № 8. - P. 1277-1281.

162. Englander S. W. The nature of protein folding pathways / S. W. Englander, L. Mayne // Proc Natl Acad Sci USA. - 2014. - Vol. 111, № 45. - P. 15873-15880.

163. Engle W. A. Committee on Fetus and Newborn, American Academy of Pediatrics. "Late-preterm" infants: a population at risk / W. A. Engle, K. M. Tomashek, C. Wallman // Pediatrics. - 2007. - Vol. 120 - Р. 1390.

164. Feeding the Late and Moderately Preterm Infant : A Position Paper of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Committee on Nutrition / А. Lapillonne, J. Bronsky, С. Campoy [et al.]; ESPGHAN Committee on Nutrition // J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2019 - Vol. 69, № 2. - P. 259-270. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31095091 (Дата обращения: 19.02.2020)

165. Follow-up recommendations for the late preterm infant / M. G. Reymundo, J. A. Hurtado Suazo, M. J. Calvo Aguilar [et al.] // Anales de pediatria. - 2019. - Vol. 90, Is. 5. - P. 318.e1-318.e8. - URL: https://www.analesdepediatria.org/en-follow-up-recommendations-for-late-preterm-articulo-S2341287919300560 (Дата обращения: 14.02.2020)

166. Gestational age at birth and mortality from infancy into mid-adulthood: a national cohort study / С. Crump, J. Sundquist, M. A. Winkleby, K. Sundquist // Lancet Child Adolesc Health. - 2019. - № 3. - Р. 408.

167. Green D. R. Cell death signaling / D. R. Green, F. Llambi // Cold spring harbor perspectives in biology. - 2015. - Vol. 7, № 12. - Р. a006080. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4665079/?report=classic (Дата обращения: 21.02.2020)

168. Heat shock factor 1 inhibits the expression of suppressor of cytokine signaling 3 in cerulean- induced acute pancreatitis / G. Wang, G. Xiao, H. Liu [et al.] // Shock. - 2018. - Vol. 50, № 4. - P. 465-471.

169. Hodges S. L. Therapeutic role of targeting mTor signaling and neuroinflammation in epilepsy / SL Hodges, JN Lugo // Epilepsy Res. - 2020. - № 161.

- Р. 106282. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32036255 (Дата обращения: 14.02.2020)

170. HSP70: an alarmin that does not induce high rates of preterm birth but does cause adverse neonatal outcomes / G.Schwenkel,R. Romero,R.Slutsky [et al.] // J.Matern. Fetal Neonatal Med. - 2020. - P. 1-9. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31906756/ (Дата обращения: 01.06.2020)

171. IL-4 mediates the delayed neurobehavioral impairments induced by neonatal hepatitis B vaccination that involves the down-regulation of the IL-4 receptor in the hippocampus / X. Wang, J. Yang, Z. Xing [et al.] // Cytokine. - 2018. - Vol. 110.

- Р. 137-149. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S104346661830190X?via%3Dihub (Дата обращения: 21.02.2020)

172. Impact of late preterm birth on neonatal intensive care resources in a tertiary perinatal center / A. L. Jefferies, E. R. Lyons, P. S. Shah, V. Shah // Am. J. Perinatol. - 2013 - Vol. 30, № 7. - P. 573-578.

173. Integrative genomics of microglia implicates DLG4 (PSD95) in the white matter development of preterm infants / M. L. Krishnan, J. Van Steenwinckel, A. L. Schang [et al.] // Cytokine Growth Factor Rev. - 2016 - Vol. 8, № 1. - P. 428.

174. Interaction of heat shock protein 70 withmembranes depends on the lipid environment / G. Armijo, J. Okerblom, D. M. Cauvi [et al.] // Cell stress chaperones. -2014. - Vol. 19, № 6. - P. 877-886.

175. Interaction of NK cells, trophoblast, and endothelial cells during angiogenesis / K. L. Belyakova, O. I. Stepanova, A. R. Sheveleva [et al.] // Bull Exp Biol Med. - 2019. - Vol. 167, № 1. - P. 169-176.

176. Interleukin-1 Receptor Antagonist Protects Newborn Mice Against Pulmonary Hypertension / C. B. Bui, M. Kolodziej, E. Lamanna [et al.] // Front Immunol. - 2019. - № 10. - P. 1480.

177. Interleukin-8 (CXCL8) production is a signatory T cell effector function of human newborn infants / D. Gibbons, P. Fleming, A. Virasami [et al.] // Nat Med. -2014. - Vol. 20, № 10. - P. 1206-1210.

178. Interleukin-8 for diagnosis of neonatal sepsis : a meta-analysis / M. Zhou, S Cheng, J. Yu, Q. Lu // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 5. - P. e0127170.

179. Interleukin-8 predicts 60-day mortality in premature infants with necrotizing enterocolitis / T. Benkoe, C Reck, M. Pones [et al.] // J Pediatr Surg. - 2014. - Vol. 49, № 3. - P. 385-389.

180. Intra-amniotic LPS modulates expression of antimicrobial peptides in the fetal sheep lung / A. F. Schmidt,P. S. Kannan.M. W. Kemp[et al.] // Pediatr. Res. -2014. - Vol.76, №5. - P. 441-447.

181. Intracellular heat shock protein-70 negatively regulates TLR4 signaling in the newborn intestinal epithelium /A.Afrazi,C. P. Sodhi,M. Good[et al.] //J. Immunol. -2012.- Vol.188,№9. - P. 4543-4557.

182. Is the late preterm infant more vulnerable to gray matter injury than the term infant? / S. S. Billiards, C. R. Pierson, R. L. Haynes [et al.] // Clin Perinatol. -2006 - Vol. 33. - P. 915.

183. Kardatzke M. A. Engle Late Preterm and Early Term Birth: At-risk Populations and Targets for Reducing Such Early Births / M. A. Kardatzke, R. S. Rose, W. A. Engle // Neo Reviews. - 2017. - Vol. 18, № 5. - Р. e265-e276. - URL: https://neoreviews.aappublications.org/content/18/5/e265 (Дата обращения: 20.02.2020)

184. King A. M. Insect heat shock proteins during stress and diapauses / A. M. King, T. H. MacRae // Annu Rev Entomol. - 2015. - Vol. 60. - Р. 59-75.

185. Kinney H. C. The near-term (late preterm) human brain and risk for periventricular leukomalacia: a review / H. C. Kinney // Semin Perinatol. - 2006 - Vol. 30, № 2. - Р. 81-89. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16731282/ (Дата обращения: 18.01.21)

186. Late-preterm birth and its association with cognitive and socioemotional outcomes at 6 years of age / N. M. Talge, C. Holzman, J Wang [et al.] // Pediatrics. -2010. - Vol. 126, № 6. - Р. 1124.

187. Late-Preterm Infants : a Population at Risk. A Clinical Report / W. A. Engle, K. M. Tomashek, C. Wallman and the Committee of Fetus and Newborn // Pediatrics. - 2007. - Vol. 120, № 6. - Р. 1390-1401. - URL: http s: //pediatrics .aappubl ications.org/content/120/6/1390 (Дата обращения: 20.02.2020)

188. Li Z. Heat shock proteins / Z. Li, P. Srivastava // Current Protocols in immunology. - 2004. - Vol. 58, issue 1. - URL: https://currentprotocols.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/0471142735.ima01ts5 8 (Дата обращения: 21.02.2020)

189. Management of jaundice and prevention of severe neonatal hyperbilirubinemia in infants >or=35 weeks gestation / V. K. Bhutani, M. J. Maisels, A. R. Stark [et al.] // Neonatology - 2008. - Vol. 94 - Р. 63.

190. Mandy Т. G. Incidence and mortality of the preterm infant / Т. G. Mandy // UpToDate. - 2020. - URL: https://www.uptodate.com/contents/incidence-and-mortality-of-the-preterm-infant (Дата обращения: 18.01.21)

191. Melatonin decrease in women with placental insufficiency. / A. Berbets, H. Koval, A. Barbe [et al.] // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2019. - № 25. - Р. 1-6.

192. Miller D. J. Heat Shock Proteins Regulatory Role in Neurodevelopment / D. J. Miller, P. E. Fort // Front Neurosci. - 2018. - № 12. - Р. 821. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Heat+Shock+Proteins+regulatory+role+i n+neurodevelopment (Дата обращения: 18.02.2020)

193. Models for monocytic cells in tumor microenvironment / S. W. L. Lee, G. Adriani, R. D. Kamm, M. R. Gillrie // Adv. Exp. Med. Biol. - 2020. - № 1224. - Р. 87115.

194. Morbidity and mortality in late preterm infants with severe hypoxic respiratory failure on extra-corporeal membrane oxygenation / A. Ramachandrappa, E. S. Rosenberg, S. Wagoner, L. Jain // J Pediatr. - 2011. - Vol. 159. - Р. 192

195. Nair J. Update on PPHN : mechanisms and treatment / J. Nair, S. Lakshminrusimha // Semi. Herinatol. - 2014. - Vol. 38, № 2. - Р. 78-91. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24580763/ (Дата обращения: 18.01.21)

196. Namba F. Mesenchymal stem cells for the prevention of bronchopulmonary dysplasia / F. Namba // Pediatr Int. - 2019. - Vol. 61, № 10. - Р. 945-950.

197. Natarajan G. Short- and Long-Term Outcomes of Moderate and Late Preterm Infants / G. Natarajan, S. Shankaran // Am J Perinatol. - 2016. - Vol. 33, № 3. - P. 305-317. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26788789 (Дата обращения: 18.02.2020)

198. National, regional, and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries : a systematic analysis and implications / H. Blencowe, S. Cousens, M. Z. Oestergaard [et al.] / Lancet. - 2012. -Vol. 379. - P. 2162.

199. Neonatal hydrocephalus leads to white matter neuroinflammation and injury in the corpus callosum of Ccdc39 hydrocephalic mice. / D. S. Goulding, R. C. Vogel, C. D. Pandya [et al.] // J Neurosurg Pediatr. - 2020. - № 7. - Р. 1-8.

200. Neonatal morbidity in singleton late preterm infants compared with full-term infants / A. Leone, P. Ersfeld, M. Adams [et al.] // Acta Paediatr. - 2012 - Vol. 101. - Р. e6.

201. Nutritional recommendations for the late preterm infant after hospital discharge / A. Lapillone, D. L. O'Connor, D. Wang, J. Rigo // J Pediatr. - 2013. - Vol. 162, Supp. 3. - P. S90-S100.

202. Outcomes for extremely premature infants / H. C. Glass, A. T. Costarino, S. A. Stayer[et al.] // Anesth Analg. - 2015. - Vol. 120, № 6. - Р. 1337-1351.

203. Pandey M. Interplay of cytokines in preterm birth / M. Pandey, M. Chauhan, S. Awasthi [et al.] // Indian J Med Res. - 2017. - Vol. 146, № 3. - Р. 316327. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29355137 (Дата обращения: 19.02.2020)

204. Perinatal outcomes associated with preterm birth at 33 to 36 weeks' gestation : a population-based cohort study / M. Khashu, M. Narayanan, S. Bhargava, H. Osiovich // Pediatrics. - 2009. - Vol. 123. - Р. 109.

205. Persistent pulmonary hypertension of the newborn : Synonym // National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine, 2019. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/medgen/1665907 (Дата обращения: 18.01.21)

206. Prematurity What is prematurity? // Stanford Children's Health. - 2020. -URL: https://www.stanfordchildrens.org/en/topic/default?id=prematurity-90-P02401 (Дата обращения: 21.02.2020)

207. Prevalence and morbidity of late preterm infants: current status in a medical center of Northern Taiwan / M. L. Tsai, R. Lien, M. C. Chiang [et al.] // Pediatr. Neonatol. - 2012. - Vol. 53, № 3. - P. 171-177.

208. Radtke J. V. The paradox of breastfeeding-associated morbidity among late preterm infants / J. V. Radtke // J Obstet Gynecol Neonatal Nurs. - 2011. - Vol. 40. - Р. 9.

209. Recent advances in machine learning methods for predicting heat shock proteins / W. Chen, P. Feng, T. Liu, D. Jin [et al.] // Curr Drag Metab. - 2019. - Vol. 20, № 3. - P. 224-228.

210. Respiratory morbidity in late preterm birth/ J. U. Hibbard, I. Wilkins [et al.] // JAMA. - 2010. - Vol. 304. - P.419

211. Role of exercise-induced reactive oxygen species in the modulation of heat shock protein response / S. Fittipaldi, I. Dimauro, N. Mercatelli, D. Caporossi // Free radic Res. - 2014. - Vol. 48, № 1. - P. 52-70.

212. Short-term neonatal outcome in low-risk, spontaneous, singleton, late preterm deliveries / N. Melamed, G. Klinger K. Tenenbaum-Gavish [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2009. - Vol. 114. - P. 253.

213. Single-cell transcriptome analysis of human skin identifies novel fibroblast subpopulation and enrichment of immune subsets in atopic dermatitis / H. He, H. Suryawanshi, P. Morozov [et. al.] // J. Allergy Clin Immunol. - 2020. - Feb 6 pii: S0091 -6749(20)30182-2

214. Spong C. Y. Defining "term" pregnancy: recommendations from the Defining "Term" Pregnancy Workgroup / C. Y. Spong // JAMA. - 2013. - Vol. 309. -P. 244.

215. Steinhorn R. H. Every week matters / R. H. Steinhorn // J Pediatr. - 2011. -Vol. 159 - P. 177.

216. Stewart D. L. Committee on fetus and newborn. Updates on an At-Risk Population : Late-Preterm and Early-Term Infants / D. L. Stewart, W. D. Barfield // Pediatrics. - 2019. - Vol. 144, № 5. - P. e20192760.

217. Taha E. A. Roles of extracellular HSPs as biomarkers in immune surveillance and immune evasion / E. A. Taha, K. Ono, T. Eguchi // Int J Mol Sci. -2019. -Vol. 20, № 18. - P. E4588.

218. The NLRP3 inflammasome is critically involved in the development of bronchopulmonary dysplasia / J. Liao, V. S. Kapadia, L. S. Brown [et al.] // Nat Commun. - 2015. - № 6. - P. 8977. - URL:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6215764/ (Дата обращения: 17.01.2020)

219. Thekkeveedu R. K. Bronchopulmonary dysplasia: a review of pathogenesis and pathophysiology / R. K. Thekkeveedu, M. C. Guaman, B. Shivanna // Respir Med. - 2017. - Vol. 132. - Р. 170-177.

220. Therapeutic Potential of the Hsp90/Cdc37 Interaction in Neurodegenerative Diseases / L. Gracia, G. Lora, L. J. Blair, U. K. Jinwal // Front Neurosci. - № 13. - Р. 1263. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6882380/ (Дата обращения: 14.01.2020)

221. Treatment with Geranylgeranylacetoneinduces heat shock protein 70 and attenuates neonatal hyperoxiclung injury in a model of bronchopulmonary dysplasia / S.Tokuriki,A.Igarashi, T.Okuno[et al.] // Lung. - 2017. - Vol. 195, №4. - P. 469-476.

222. Ul-Haq Z. Interleukin-4 receptor signaling and its binding mechanism : A therapeutic insight from inhibitors tool box / Z. Ul-Haq, S. Naz, M. A. Mesaik // Cytokine Growth Factor Rev. 2016. - Vol. 32. - Р. 3-15. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27165851 (Дата обращения: 20.01.2020)

223. Urinary Levels of IL-1P and GDNF in Preterm Neonates as Potential Biomarkers of Motor Development : A Prospective Study / R. C. Magalhaes, J. M. Moreira, E. L. M. Vieira [et al.] // Mediators Inflamm. - 2017. - № 8201423. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28553016 (Дата обращения: 14.02.2020)

224. Vachharajani A. J. Short-term outcomes of late preterms : an institutional experience / A. J. Vachharajani, J. G. Dawson // Clin Pediatr. - 2009. - Vol. 48. - Р. 383.

225. Variants in the fetal genome near pro-inflammatory cytokine genes on 2q13 associate with gestational duration. / X. Liu, D. Helenius, B. Feenstra [et al.] // Nat Commun. - 2019. - Sep 2, № 10. - Art. 3927. - URL: https://www.nature.com/articles/s41467-019-11881-8 (Дата обращения: 19.02.2020)

226. Williams J. E. The late preterm : a population at risk / J. E. Williams, Y. Pugh // Crit Care Nurs Clin North Am. - 2018. - Vol. 30, № 4. - P. 431-443. - URL:

https://www.pubfacts.com/detail/30447804/The-Late-Preterm-A-Population-at-Risk (Дата обращения: 19.02.2020)

227. Woythaler M. Neurodevelopmental outcomes of the late preterm infant / M. Woythaler // Neonatal Med. - 2019. - Vol. 24, № 5. - P. 54-59.

228. Zininga T. Heat shock proteins as immunomodulants / T. Zininga, L. Ramatsui, A. Shonhai // Molecules. - 2018. - Vol. 23, № 11. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30388847 (Дата обращения: 17.01.2020)

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 1- Классификация новорожденных по сроку гестации (ВОЗ,

2016)........................................................................................... 11

Рисунок 2 - Дизайн исследования................................................... 32

Таблица 1 - Клиническая шкала оценки недоношенных новорожденных

(КШОНН) (В.А. Буштырев с соавт., 2005 г)........................................ 33

Таблица 2 - Акушерско-гинекологический анамнез, соматический анамнез и особенности течения беременности и родов у матерей детей

исследуемых групп........................................................................ 34

Таблица 3 Предиктивные факторы и характер течения раннего

неонатального периода.................................................................. 37

Рисунок 3 - Характер течения раннего неонатального периода и

предиктивные факторы у новорожденных 32-36 недель гестации............ 38

Таблица 4 - Общая характеристика новорожденных детей исследуемых

групп............................................................................................... 39

Рисунок 4 - Процент встречаемости основных патологических клинических синдромов у недоношенных детей в зависимости от причин

преждевременных родов................................................................ 40

Таблица 5 - Частота случаев патологических состояний и характер терапевтических вмешательств у новорожденных детей исследуемых

групп......................................................................................... 41

Таблица 6 - Значения некоторых показателей общего анализа крови в

исследуемых группах.................................................................... 43

Таблица 7 - Значения некоторых показателей биохимического анализа

крови в исследуемых группах.......................................................... 44

Таблица 8 - Акушерско-гинекологический анамнез, соматический анамнез и особенности течения беременности и родов у матерей детей исследуемых групп....................................................................... 46

Таблица 9 - Общая характеристика новорожденных детей исследуемых

групп......................................................................................... 48

Таблица 10 - Частота случаев и особенности течения патологических

состояний у детей исследуемых групп.............................................. 49

Таблица 11 - Значения некоторых лабораторных показателей в

сравниваемых группах................................................................... 51

Таблица 12 - Значения некоторых показателей биохимического анализа

крови в исследуемых группах.......................................................... 52

Таблица 13 - Показатели БТШ70 у детей исследуемых групп при

рождении и на 3-4 сутки жизни........................................................ 60

Таблица 14 - Уровень белков теплового шока у доношенных новорожденных, рожденных через естественные родовые пути и путем

операции кесарева сечения............................................................. 62

Таблица 15 - Сравнительная характеристика динамики БТШ70 у недоношенных детей в зависимости от причин преждевременных родов.. 62 Таблица 16 - Показатели БТШ 70 у доношенных и недоношенных детей в

зависимости от оценки по шкале Апгар на первой минуте жизни............ 63

Таблица 17 - Показатели БТШ70 у поздних недоношенных детей в

зависимости от динамики состояния................................................. 65

Рисунок 5 - Корреляционные взаимодействия высокого уровня БТШ70 с

различными вариантами течения раннего неонатального периода........ 67

Таблица 18 - Распределение детей в квартилях величин БТШ70.......... 68

Таблица 19 - Распределения детей по выделенным признакам в квартилях

величин БТШ............................................................................... 68

Таблица 20 - Показатели уровней интерлейкинов 1,4,8 у детей

исследуемых групп........................................................................ 72

Таблица 21 - Уровень ИЛ-1,4,8 у доношенных новорожденных в

зависимости от способа родоразрешения............................................ 74

Таблица 22 - Сравнительная характеристика динамики показателей ИЛ-

1,4,8 у недоношенных детей в зависимости от причин преждевременных

родов......................................................................................... 75

Таблица 23 - Сравнительная характеристика динамики показателей ИЛ-1,4,8 у исследуемых детей в зависимости от оценки по шкале Апгар при

рождении..................................................................................... 76

Таблица 24 - Анализ соотношения про- и противовоспалительных цитокинов у новорожденных в зависимости от оценки по шкале Апгар на 1

минуте жизни............................................................................... 77

Таблица 25 - Сравнительная характеристика динамики клинического

состояния и показателей ИЛ-1,4,8 у поздних недоношенных детей......... 78

Рисунок 6 - Характер динамики клинического состояния и уровней интерлейкинов-1, 4, 8 к 3-4 суткам жизни у поздних недоношенных детей... 79 Таблица 26 - Анализ соотношения про-и противовоспалительных цитокинов у поздних недоношенных детей в зависимости от динамики

общего состояния......................................................................... 80

Таблица 27 - Показатели уровней МДА, ЦП, АОА у детей исследуемых

групп.......................................................................................... 84

Таблица 28 - Уровень МДА, ЦП и АОА у доношенных новорожденных в

зависимости от способа родоразрешения......................................... 86

Таблица 29 - Сравнительная характеристика динамики показателей МДА, АОА и ЦП у недоношенных детей в зависимости от причин

преждевременных родов................................................................. 87

Таблица 30 - Показатели МДА, ЦП, АОА у новорожденных детей в

зависимости от оценки по шкале Апгар при рождении........................... 88

Таблица 31 - Сравнительная характеристика динамики показателей индексов пероксидации у новорожденных детей в зависимости от оценки

по шкале Апгар............................................................................ 89

Таблица 32 - Сравнительная характеристика динамики клинических показателей и уровней МДА, ЦП, АОА у поздних недоношенных детей... 89

Таблица 33 - Сравнительная характеристика динамики показателей индексов пероксидации у поздних недоношенных детей в зависимости от

состояния................................................................................... 92

Рисунок 7 - Выявленные клинико-лабораторные взаимодействия, влияющие на течение периода адаптации недоношенных новорожденных

32-36 недель гестации.................................................................... 93

Рисунок 8 - Вероятностная модель прогноза характера течения раннего неонатального периода у недоношенных новорожденных 32-36 недель гестации....................................................................................... 108