«Хирургическое и комбинированное лечение больных раком почки с олигометастатическим поражением костей» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кострицкий Станислав Викторович
Кострицкий Станислав Викторович
кандидат наук
2025
- Специальность ВАК РФ00.00.00
- Количество страниц 251
Оглавление диссертации кандидат наук Кострицкий Станислав Викторович
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. МЕТАСТАТИЧЕСКИЙ РАК ПОЧКИ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ И ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ ТАКТИКИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1 Рак почки в структуре онкологических заболеваний
1.2 Клинико-патогенетические принципы формирования метастазов РП в костях
1.3 Особенности клинического течения метастатического рака почки
1.4 Факторы прогноза выживаемости пациентов с метастатическим
поражением костей при раке почки
1.5. Современные подходы к лечению больных раком почки с метастатическим поражением костей
1.5.1 Хирургическое лечение больных раком почки с метастатическим поражением костей
1.5.2 Лекарственная терапия больных раком почки с метастатическим поражением костей
1.5.2.1 Цитокинотерапия
1.5.2.2 Иммунотерапия
1.5.2.3 Таргетная терапия
1.5.2.4 Бисфосфонаты
1.5.2.5 Лучевая терапия
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ
2.1 Общая характеристика больных РП с олигометастатическим поражением костей
2.1.1 Характеристика пациентов с солитарными метастазами РП в костях в группах комбинированного и хирургического лечения
2.1.2 Комбинированное лечение пациентов с солитарными метастазами РП в костях
2.1.3 Хирургическое лечение пациентов с солитарными метастазами РП в костях
2.2 Характеристика пациентов с единичными метастазами РП в костях в группах комбинированного и хирургического лечения
2.2.1 Комбинированное лечение пациентов с единичными метастазами РП в костях
2.2.2 Хирургическое лечение пациентов с единичными метастазами РП в костях
2.3 Дизайн исследования
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО И КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПОЧКИ С ОЛИГОМЕТАСТАТИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ КОСТЕЙ
3.1 Результаты лечения больных с солитарными метастазами РП в костях в группе комбинированного лечения
3.1.1 Непосредственные результаты лечения пациентов с солитарными метастазами РП в костях в группе комбинированного лечения
3.1.2 Онкологические результаты лечения пациентов с солитарными метастазами РП в костях в группе комбинированного лечения
3.1.3 Оценка влияния различных факторов прогноза на результаты комбинированного лечения больных с солитарными метастазами РП в костях
3.2 Результаты лечения больных с солитарными метастазами РП в костях в группе хирургического лечения
3.2.1 Непосредственные результаты лечения пациентов с солитарными метастазами РП в костях в группе хирургического лечения
3.2.2 Онкологические результаты лечения пациентов с солитарными метастазами РП в костях в группе хирургического лечения
3.2.3 Оценка влияния различных факторов прогноза на результаты хирургического лечения больных с солитарными метастазами РП в костях
3.2.4 Алгоритм лечения больных с солитарными метастазами РП в костях
3.3 Сравнительная оценка эффективности отдаленных результатов комбинированного и хирургического методов лечения больных с солитарными метастазами РП в костях
3.4 Оценка качества жизни пациентов с солитарными метастазами РП в костях
в группах комбинированного и хирургического лечения
3.5 Результаты лечения больных с единичными метастазами РП в костях в группе комбинированного лечения
3.5.1 Непосредственные результаты лечения больных с единичными метастазами РП в костях в группе комбинированного лечения
3.5.2 Онкологические результаты лечения пациентов с единичными метастазами РП в костях в группе хирургического лечения
3.5.3 Оценка влияния различных факторов прогноза на результаты комбинированного лечения больных с единичными метастазами РП в костях
3.6 Результаты лечения больных с единичными метастазами РП в костях в группе хирургического лечения
3.6.1 Непосредственные результаты лечения больных с единичными метастазами РП в костях в группе хирургического лечения
3.6.2 Онкологические результаты лечения пациентов с единичными метастазами РП в костях в группе хирургического лечения
3.6.3 Оценка влияния различных факторов прогноза на результаты хирургического лечения больных с единичными метастазами РП в костях
3.6.4 Алгоритм лечения больных с единичными метастазами РП в костях
3.7 Сравнительная оценка эффективности отдаленных результатов комбинированного и хирургического методов лечения больных с единичными метастазами РП в костях
3.8 Оценка качества жизни пациентов с единичными метастазами РП в костях
в группах комбинированного и хирургического лечения
ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ХИРУРГИЧЕСКОГО И КОМБИНИРОВАННОГО МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РП С ОЛИГОМЕТАСТАТИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ КОСТЕЙ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Выбор тактики хирургического лечения пациентов с метастатическим поражением позвоночника при раке почки2019 год, кандидат наук Борзов Кирилл Александрович
Тактика локального лечения метастатического поражения позвоночника у больных с неблагоприятным онкологическим прогнозом2019 год, кандидат наук Кулага Андрей Владимирович
"Возможности хирургического метода в лечении больных с метастатическим поражением легких"2019 год, кандидат наук Смоленов Евгений Игоревич
Роль и место современных методов визуализации в диагностике и оценке результатов консервативного лечения больных с метастатическим поражением скелета2017 год, кандидат наук Сергеев, Николай Иванович
Стереотаксическая радиотерапия в комплексном лечении больных раком толстой кишки с олигометастатическим поражением печени2024 год, кандидат наук Москаленко Алексей Николаевич
Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Хирургическое и комбинированное лечение больных раком почки с олигометастатическим поражением костей»»
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности
Рак почки (РП) - наиболее часто встречающееся злокачественное новообразование в практике онкоуролога, занимающее в России первое место среди опухолей мочевыводящих путей [9, 31]. В структуре онкологической заболеваемости населения Российской Федерации в 2022 г РП занял 8-е ранговое место для обоих полов с показателем 4,7% от числа всех случаев злокачественных опухолей [12].
В 2023 г у 17,7 % больных с впервые выявленным РП в России была диагностирована 4 стадия заболевания [12]. Кости являются одной из наиболее частых локализаций отдаленных метастазов у больных метастатическим РП (мРП), занимая 2-е место по частоте гематогенных метастазов после легких [93]. По разным данным, костные метастазы обнаруживаются у 17-50% больных мРП [12, 128]. При этом в структуре метастатического поражения костей при различных онкологических заболеваниях метастазы РП составляют от 6,1 до 14 % [26, 64, 121], при этом частота обнаружения солитарных и единичных метастазов РП в костях достигает 15-40% всех случаев метастатического РП.
Лечение мРП является одной из важнейших проблем в современной клинической онкологии. В настоящий момент существует несколько видов лечения:
- хирургическое лечение (включая операции на первичном опухолевом очаге и операции на метастазах РП);
- лекарственная терапия (терапия таргетными препаратами, иммунотерапия, комбинированная иммуно-таргетная и иммуно-иммунотерапия, терапия бисфосфонатами);
- дистанционная лучевая терапия (ДЛТ);
- различные комбинации хирургического лечения, лекарственной противоопухолевой терапии и ДЛТ.
Стандартной терапией первой линии для пациентов с недавно диагностированным мРП является системная терапия. Проблема применения системной, в частности таргетной терапии, заключается в том, что она не эффективна в отношении опухолей больших размеров, у опухолевых клеток с течением времени развивается резистентность, требующая смены препарата, и в конечном итоге у пациентов заканчиваются эффективные средства. Даже при назначении не так давно включенной в схемы лечения иммунотерапии частота полного ответа достигает 10%, в то время как токсичность для пациента может быть выраженной.
История хирургического лечения метастазов РП в костях насчитывает более ста лет, но до сих пор среди исследователей нет единого мнения в отношении ведения пациентов в зависимости от их количества. Несмотря на неугасающий интерес к использованию хирургического метода в лечении больных с метастазами РП в костях, в большинстве исследований отсутствует научно-обоснованная стратегия ведения этого контингента больных. Олигометастатическая парадигма, формально определенная в 1990-х годах, предполагает, что некоторые пациенты с ограниченным числом метастазов могут быть вылечены с помощью системной терапии или без нее, если все очаги заболевания локально ликвидированы [73]. Это означает, что у некоторых избранных пациентов может не быть микрометастатического заболевания. Кроме того, пациенты с ограниченным бременем метастатических заболеваний, как правило, имеют лучший прогноз. Даже если пациент не вылечен, местная терапия, воздействующая на все очаги метастазирования в качестве начального метода лечения может отсрочить применение системной противоопухолевой терапии, возможно, продлевая выживаемость пациента. Ограниченность процесса при солитарных и единичных метастазах РП в костях определяет повышенный интерес с точки зрения применения активной хирургической тактики в отношении таких пациентов, цель которого - «радикальное» удаление костных метастазов для снижения риска развития патологических переломов и прогрессирования заболевания [132]. Если при солитарных костных метастазах предпочтение отдают активной
хирургической тактике, то при единичных и множественных метастазах единого алгоритма не существует, однако в последнее время появляется все больше сторонников применения хирургического лечения мРП в костях как компонента комбинированного и комплексного лечения.
В литературе отсутствуют работы, посвященные сравнительной оценке эффективности хирургического лечения больных с олигометастазами (солитарными и единичными) РП в костях с использованием таргетной терапии и без нее. В связи с этим поиск наиболее эффективных способов, а также разработка алгоритма лечения больных с олигометастазами РП в костях (с учетом совокупности прогностических факторов и индивидуального подхода к каждому пациенту) является актуальной проблемой современной клинической онкологии и урологии.
В настоящее время не существует единого мнения в отношении тактики выбора наиболее адекватного подхода лечения больных с олигометастазами РП в костях, поэтому необходимо дальнейшее изучение данного вопроса с целью стандартизации и улучшения результатов лечения пациентов с данной патологией.
Цель исследования
Оптимизация лечебной тактики у больных РП с олигометастатическим поражением костей на основании оценки эффективности хирургического и комбинированного лечения данных пациентов.
Задачи исследования
1. Оценить эффективность хирургического и комбинированного лечения больных с солитарными и единичными метастазами РП в костях.
2. Сравнить результаты хирургического и комбинированного лечения больных с метастазами РП в костях в зависимости от объема поражения.
3. Проанализировать факторы прогноза эффективности хирургического и комбинированного лечения больных с солитарными и единичными метастазами РП в костях.
4. Оценить качество жизни после проведенного хирургического и комбинированного лечения больных с солитарными и единичными метастазами РП в костях.
5. Разработать алгоритм лечения больных РП с олигометастатическим поражением костей, включающий сочетание хирургического и комбинированного методов лечения.
Научная новизна
Впервые на большом клиническом материале получены данные об эффективности активной хирургической тактики в сочетании с лекарственной противоопухолевой терапией и без нее при лечении больных РП с олигометастатическим поражением костей.
Обоснован дифференцированный подход к использованию хирургического метода лечения больных с солитарными и единичными метастазами РП в костях с учетом персонификации на репрезентативном клиническом материале.
Доказано, что хирургическое и комбинированное лечение больных РП с олигометастатическим поражением костей не только улучшает качество жизни пациентов и повышает показатели ВБП и ОВ, но и способствует достижению стойкой ремиссии у больных с солитарными костными метастазами, а в некоторых случаях и единичными метастазами.
Обоснована целесообразность последовательного лечения больных РП при синхронном олигометастатическом поражении костей, а также доказана эффективность повторных операций при возникновении «рецидивных» метастазов в костях в клинической практике.
Теоретическая и практическая значимость работы
Получены новые научно-обоснованные данные о преимуществе комбинированного подхода (сочетание хирургического метода лечения с противоопухолевой лекарственной терапией) перед хирургической тактикой в отношении костных метастазов при лечении больных РП с олигометастатическим поражением костей.
Разработанный алгоритм хирургического и комбинированного лечения позволит улучшить качество жизни пациентов и повысить показатели выживаемости (ВБП и ОВ) больных РП с олигометастатическим поражением костей.
Методология и методы исследования
Проведено ретроспективное исследование по применению хирургического и комбинированного лечения больных РП с олигометастатическим поражением костей, проанализирована последующая оценка факторов прогноза, влияющих на ВБП и ОВ и изучено качество жизни после проведенного хирургического и комбинированного лечения. В ходе проведения диссертационной работы использованы наблюдение, теоретический анализ и сравнение с последующей статистической обработкой полученного материала. Создана электронная база данных. Статистическая обработка результатов проведена общепринятыми в медицине методами с применением компьютерной техники и программного обеспечения.
Положения, выносимые на защиту
1. При солитарных метастазах РП в костях активная хирургическая тактика в отношении костного метастатического очага как в самостоятельном
варианте, так и комбинации с лекарственной противоопухолевой терапией является эффективным методом лечения.
2. При единичных метастазах РП в костях проведение активной хирургической тактики в комбинации с лекарственной противоопухолевой терапией является оптимальным методом лечения.
3. Хирургическое лечение солитарных и единичных метастазов РП в костях приводит к повышению качества жизни больных.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности 3.1.13. Урология и андрология, 3.1.6. Онкология, лучевая терапия.
Степень достоверности и апробация результатов
Степень достоверности полученных результатов исследования определяется достаточно большим количеством клинических наблюдений, включенных в исследование (126 больных РП с олигометастатическим поражением костей), репрезентативностью выборки, наличием групп (гр.) сравнения и использованием различных методик статистической обработки полученных данных. Стратификация пациентов, поиск и формирование факторов прогноза заболевания, обеспечивает обоснованность научных положений и сформулированных выводов. Полученные результаты подробно изложены в диссертационном исследовании, достоверность их определена современными критериями оценки эффективности с помощью статистической обработки данных. Промежуточные и окончательные результаты, а также основные положения научного труда были неоднократно представлены и доложены в рамках работы конференций с международным участием, конгрессов, съездов, тезисов и статей.
Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на научно-практических конференциях с международным участием: XV Международный
Конгресс Российского общества онкоурологов (РООУ) (30.09.2020 - 02.10.2020); XVI Международный Конгресс РООУ (30.09.2021 - 01.10.2021); XVII Международный Конгресс РООУ (29.09.2022 - 30.09.2022); V Международный форум онкологии и радиотерапии РАДИ ЖИЗНИ — FOR LIFE (19.09.2022 -23.09.2022); XVIII Международный Конгресс РООУ (28.09.2023 - 29.09.2023); VI Международный форум онкологии и радиотерапии РАДИ ЖИЗНИ — FOR LIFE (11.09.2023 - 15.09.2023).
Апробация диссертационной работы проведена на конференции МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты диссертационного исследования и практические рекомендации внедрены в клиническую практику, образовательный процесс (клиническую ординатуру) и лекционный курс дополнительного профессионального образования на кафедре онкологии на базе ГБУЗ "МГОБ № 62 ДЗМ".
Личный вклад автора
Автор участвовал в выборе научного направления исследования, планировании диссертационной работы и составлении этапов работы, проводил анализ научной литературы, изучал степень и актуальность проблемы, на основании чего были сформулированы цель и задачи исследования. Автор разработал дизайн исследования, принимал участие в обследовании и хирургическом лечении большинства больных РП с олигометастатическим поражением костей, осуществлял лечение и динамическое наблюдение за больными после проведенного лечения, выполнял аналитическую и статистическую обработку архивных и полученных данных, занимался написанием научных статей и тезисов. Диссертантом на основании данных были
сформулированы выводы, практические рекомендации и положения, выносимые на защиту.
Публикации по теме диссертации
По теме диссертации опубликовано 20 научных работ в журналах, из них 18 в журналах рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ и 2 печатные работы в зарубежном журнале, индексируемым PubMed, получено 3 патента на изобретение.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 251 странице машинописного текста, состоит из введения, 4 глав с описанием результатов собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы, включающего 153 источника, в том числе 31 отечественных и 122 иностранный. Работа иллюстрирована 59 таблицами, 51 рисунком, 2 клиническими примерами.
ГЛАВА 1. МЕТАСТАТИЧЕСКИЙ РАК ПОЧКИ: СОВРЕМЕННОЕ
СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ И ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ ТАКТИКИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1 Рак почки в структуре онкологических заболеваний
Онкологические заболевания - это одна из наиболее частых причин смерти в мире. В России рак почки (РП) представляет серьезную проблему, составляя 4,8% случаев у мужчин и 3,2% у женщин в структуре онкологических заболеваний и находясь на тринадцатом месте по среднегодовому темпу прироста (10,81%) среди обоих полов за последние 10 лет [12], в 2022 г. в России этот показатель составил 16,48% в общей структуре онкологических заболеваний. В то же время в мире в 2022г. 156 845 пациентов погибли от прогрессирования мРП [70]. В России в 2022 г. было зарегистрировано 24 172 новых случаев РП, тогда как в 2023г. этот показатель составил 26 385. Однако, несмотря на высокую частоту выявления локализованного РП - I (57,3%) и II (10,0%) стадий, у 14,5% больных обнаруживают местно-распространенные опухоли почки - III стадию, у 17,7% -мРП (т.е. IV стадия выявляется у каждого пятого пациента с вновь установленным диагнозом) [27]. В 2023 г. в России от РП умерло 8514 пациентов, что составило 2,88% на 100,00 тысяч населения, при этом в последние годы регистрируют продолжающееся снижение смертности, которое за последние 10 лет уже составило 18,17% и, вероятно, обусловлено не только ранней диагностикой, но и улучшением результатов лечения мРП. Летальность больных в течение года от установления диагноза - 13,24% [27]. Пик заболеваемости приходится на возрастной интервал от 65 до 69 лет (средний возраст - 68,3 года) [27].
Необходимо помнить, что в отношении почечно-клеточного рака (ПКР) рост заболеваемости связан не столько с влиянием экзогенных факторов, сколько с улучшением диагностики - широким внедрением в практику таких инструментальных методов, как компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), применение которых для решения косвенных
диагностических задач все чаще выявляет РП как случайную находку. Большинство опухолей, ограниченных почкой, остаются бессимптомными до тех пор, пока новообразование не достигнет больших размеров и не распространится на соседние анатомические структуры. Классическая триада симптомов (макрогематурия, боль в поясничной области и пальпируемое объемное образование), описываемая ранее в 15-20% случаев, в настоящее время встречается редко (не более чем у 10% пациентов). Признаками прогрессирования опухоли являются такие дополнительные симптомы как потеря массы тела, лихорадка, ночная потливость, немотивированная усталость, проявления синдрома сдавления нижней полой вены, проявления метастатического процесса (боли в костях, кашель, центральная неврологическая симптоматика) [24].
Кроме того, на статистику влияет увеличение продолжительности жизни: как было сказано выше, РП - заболевание людей пожилого возраста [12, 27]. Однако наблюдается и положительная динамика - за последние 10 лет смертность от РП в России снизилась на 15,5%. [12, 27], что связано не только с ранней диагностикой, но и с внедрением новых методов лечения.
Несмотря на совершенствование методов диагностики (УЗИ, КТ, МРТ), позволяющих обнаруживать небольшие, бессимптомные новообразования, РП по-прежнему часто выявляется уже на стадии метастатического распространения.
1.2 Клинико-патогенетические принципы формирования метастазов РП
в костях
РП обладает значимым метастатическим потенциалом. Около 20,0 % больных на момент установления диагноза РП уже имеют отдаленные метастазы, а у 30-50 % пациентов метастазы появляются в различные сроки после радикального хирургического лечения первичной опухоли [11, 41, 152].
Наиболее часто РП метастазирует в легкие - около 70% всех отдаленных метастазов. Второе место по частоте метастазирования занимают лимфатические узлы - их поражение выявлено в 45% случаев, затем следует поражение костей -
около 30-35% всех отдаленных метастазов, причем кости поражаются примерно одинаково часто при различных гистологических вариантах РП [66]. Далее следуют метастазы в печень - около 28%, плевру - около 15%, головной мозг - около 12 %, надпочечники - 2,7 %. Метастатическое поражение одного органа выявлено у 8,1 % больных, двух - у 8,7 %, трех - у 69,1% [94, 121]. Если для достижения максимального лечебного эффекта (увеличение ОВ и сохранение качества жизни) при метастазах большинства других локализаций требуется проведение адекватной противоопухолевой терапии, то при метастазах РП в костях к ней должен быть добавлен целый спектр дополнительных специфических лечебных и диагностических мероприятий, применимый именно для данной ситуации.
Наличие костных метастазов является неблагоприятным прогностическим признаком для больных РП и оказывает негативное влияние на ОВ, течение болезни и значительно ухудшает качество жизни пациента. Прогностическая роль количества метастазов в костной ткани при РП была ретроспективно проанализирована у 300 пациентов Ruatta F. с соавторами [117], показав, что количество костных метастатических очагов РП влияет на ОВ. Пациенты с солитарными костными метастазами (1 очаг), единичными костными метастазами (2-3 очага) и множественными метастазами в костях имели медиану ОВ 28, 18 и 9 месяцев (мес.) соответственно. Пациенты с солитарным синхронным метастазированием РП в костях имели наибольшую ОВ - 40 мес. [1]. В литературе проявления и осложнения метастатического поражения костей часто обозначается термином события, связанные с костной системой, а в зарубежной литературе -skeletal related events (SRE), включающим в себя наличие следующего симптомокомплекса: возникновение болевого синдрома, угрозу патологического перелома, нарушение функции конечностей, потребность в паллиативной ДЛТ или хирургическом лечении, риск развития гиперкальциемии [16, 77, 128, 129, 152]. Метастазы РП в костях являются причиной 10% всех патологических переломов и 5% случаев компрессий спинного мозга [152].
Первое место по частоте поражения метастазами РП занимает позвоночник (до 70%), второе - кости таза (40%), на третьем месте - трубчатые кости (30%),
нередко имеет место сочетание нескольких локализаций. В структуре метастатического поражения трубчатых костей при РП, бедренная кость является наиболее частой «мишенью», метастазы в ней определяются у 45-60% больных [16] с возникновением патологических переломов у 40% пациентов [129], затем следует плечевая кость [74].
Различают 3 вида поражения костной ткани при РП: остеолитические (79%), остеобластические (склеротические) (7%) и смешанные метастазы (13%). Остеобластические метастазы проявляются увеличением продукции костной ткани в месте поражения, характеризуются уплотнением минерального компонента [8, 10, 30]. Для РП наиболее характерны остеолитические метастазы, образовавшиеся вследствие повышения активности остеокластов, которые стимулируются опухолевыми клетками, продуцирующими простагландины, прокатепсин D, трансформирующие факторы роста, коллагеназу и другие ферменты. Это характеризуется разрушением и разряжением костной ткани, в свою очередь, -провоцируя возникновение патологических переломов, а также выраженный болевой синдром [8, 10, 30]. Следует отметить, что раннее появление костных метастазов и их остеолитический характер являются «визитной карточкой» РП [40].
Процесс метастазирования РП в костях чрезвычайно сложен и изучен лишь частично. Гипотеза Стивена Педжета о метастазировании, стала поворотной вехой в изучении злокачественных заболеваний, представив концепцию, согласно которой, опухолевые клетки - это «семена», которые будут расти и образовывать метастазы только в микроокружении органа, который обеспечивает плодородную питательную почву. До этого преобладала теория, согласно которой характер распространения метастатических опухолей определялся исключительно попаданием эмболов опухолевых клеток в сосудистое русло, а эпидуральная система вен - канал для распространения метастатических клеток. Сорок лет спустя теория Стивена Педжета была опровергнута Джеймсом Юингом, который вновь предположил, что метастазирование определяется анатомией сосудистых и лимфатических каналов, дренирующих первичную опухоль. Его точка зрения преобладала до тех пор, пока фундаментальные исследования Isaiah Josh Fidler
убедительно не показали, что, хотя опухолевые клетки достигают сосудистого русла всех органов, развитие метастазов происходит избирательно в определенных органах, но не в других. На данный момент Psaila В. и Lyden D. в 2009г. сформулировали современную модель метастазирования - модель метастатической ниши предполагающая, что для оседания (хоуминга) опухолевых клеток с последующей адгезией (в метастатической нише) и их пролиферации во вторичных очагах (переход от микро- к макрометастазам) должна сформироваться благоприятная микросреда (преметастатическая ниша). Эта гипотеза включает в себя новые данные о ключевых клеточных и молекулярных компонентах метастатического микроокружения. Доказательства этой модели в основном получены в исследовании на мышах и в основном сосредоточены на легком как органе-мишени, хотя также были исследованы и кости, что позволяет предположить, что эта модель может быть широко применима к метастазированию солидных опухолей в целом, в том числе и РП [9, 121].
Классификация метастазов РП в костях
I. По распространенности:
1) солитарные - один костный очаг
2) единичные - 2-3 костных метастаза
3) множественные - более 3 метастазов в костях.
II. По времени появления:
1) синхронные - выявлены до, одновременно или менее чем через 6 мес. после обнаружения опухоли почки.
2) метахронные - выявлены более чем через 6 мес. после обнаружения опухоли почки [28].
В большинстве случаев метастазирование РП носит множественный характер. Солитарные метастазы встречаются по разным данным в 25-50 % случаев [10].
1.3 Особенности клинического течения метастатического рака почки
Ведущим симптомом при появлении метастатического очага в кости является боль различной интенсивности, часто требующая приема наркотических анальгетиков. Причинами ее развития является опухолевая инфильтрация нервных окончаний при вовлечении в процесс периоста и эндоста, механическая стимуляция рецепторов при растяжении тканей растущим метастазом, угрожающий или возникший патологический перелом, химическая стимуляция рецепторов биологически активными пептидами, высвобождающимися в больших количествах при остеолизе. При поражении позвоночника и возникновении сдавления элементов спинного мозга опухолью или фрагментами сломанного позвонка могут возникать нейрогенные расстройства - такие неврологические нарушения как парезы, плегии, парестезии, гипостезии, мышечная слабость и нарушение функции тазовых органов [11].
Одним из методов диагностики метастатического поражения скелета при РП является рентгенография. Рентгенологически метастаз РП представляет собой остеолитический очаг деструкции с истончением и вздутием коркового слоя, часто осложненный патологическим переломом. Однако для достаточной визуализации необходимо разрушение 25-50% костной структуры. Такие поражения следует дифференцировать с остеодистрофией, миеломной болезнью и другими опухолями костей [18]. В большинстве случаев на рентгенограммах может быть обнаружена только потеря содержания минералов в костной ткани >50%, что ограничивает их возможности для выявления метастазов РП в костях [152]. Чувствительность рентгенографии в диагностике костных метастазов РП в костях достаточно невысока и составляет до 57,7% [18]. Рентгеновское исследование относительно нечувствительно в диагностике литических костных метастазов. Особенно низкая чувствительность рентгенографии отмечена при локализации очагов в сложных для исследования анатомических областях (позвонки, лопатка, кости черепа и таза), что обуславливает целесообразность применения в таких случаях компьютерной томографии (КТ) [65].
КТ является важным инструментом для оценки стабильности и структуры кости. При неоднозначных результатах сканирования и радиоизотопных методов исследования КТ диагностика костной ткани является методом выбора [18]. Метастазы в кортикальный слой более заметны, чем в губчатом веществе, и могут быть обнаружены в более ранней стадии и при КТ лучше выявляются поражения компактной костной ткани [6]. Также при использовании КТ отмечался более высокий показатель чувствительности и составлял 85,9% [18].
МРТ обеспечивает наилучшую визуализацию костного мозга и окружающих мягких тканей, позволяя выявить костные метастазы на этапе межтрабекулярной опухолевой инфильтрации костного мозга, которая протекает без существенного разрушения костного вещества и не видна при КТ и остеосцинтиграфии (ОСГ). Чувствительность МРТ при диагностике костных метастазов приближается к 98%, однако имеющиеся ложноположительные результаты при наличии воспалительных изменений, травм, доброкачественных опухолевых и опухолеподобных процессах снижают специфичность исследования до 69% [11, 18, 131]. Чувствительность метода основана на способности обнаруживать функциональные, а не структурные изменения. МРТ следует использовать в качестве расширенной диагностической процедуры перед местным лечением, а также при подозрении на наличие олигометастатического поражения костей, поскольку этот метод обладает очень высокой чувствительностью при обнаружении метастазов РП в костях, а его чувствительность превышает чувствительность ОСГ. МРТ является предпочтительным методом визуализации для оценки степени эпидуральной патологии при метастазах в позвоночнике.
Похожие диссертационные работы по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Стереотаксическая радиотерапия в комплексном лечении больных раком толстой кишки с олигометастатическим поражением печени2025 год, кандидат наук Москаленко Алексей Николаевич
Персонализация комплексного лечения на основе клинико-морфологических факторов прогноза у больных с метастатическим раком почки2024 год, доктор наук Семенов Дмитрий Владимирович
"Персонализированный выбор тактики хирургического лечения больных с метастазами в кости"2022 год, доктор наук Бухаров Артем Викторович
Нозологическая стратегия хирургического лечения внутригрудных метастазов2023 год, доктор наук Ахмедов Бахром Бахтиерович
Армированный костно-цементный остеосинтез патологических переломов костей конечностей2009 год, кандидат медицинских наук Злобина, Юлия Сергеевна
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кострицкий Станислав Викторович, 2025 год
N1 - -
М0 10 50,0 10 23,8 Хи2=4,25, р=0,04
М1 10 50,0 32 76,2
Согласно таблице 24, распределение пациентов с единичными метастазами по стадии Т в группах комбинированного и хирургического лечения значимо не различалось; все пациенты обеих групп не имели лимфогенных метастазов, но в группе хирургического лечения чаще встречались костные метастазы.
Синхронные единичные метастазы в костях выявлены у 44 (34,9%) пациентов, метахронные - у 18 (14,3%) больных. У пациентов с единичными костными метастазами в гр. комбинированного лечения (п=20; 32,3 %) синхронные метастазы диагностировали у 12 (60,0%) пациентов, метахронные - у 8 (40,0%) больных. У пациентов с единичными костными метастазами в гр. хирургического лечения (п=42; 67,7%) синхронные метастазы выявили у 32 (76,2%) пациентов, метахронные метастазы - у 10 (23,8%).
Распределение больных с единичными метастазами РП в костях по стороне поражения первичной опухоли почки диагностировано, распределено равномерно и представлено в таблице 25 - статистически значимых различий в частоте поражения правой или левой почек в группах комбинированного и хирургического лечения не выявлено.
Таблица 25 - Распределение больных с единичными метастазами РП в костях по
стороне поражения первичной опухоли почки
Сторона поражения Гр. комбинированного лечения (п=20; 32,3%) Гр. хирургического лечения (п=42; 67,7%)
п % п %
Справа 11 55,0 21 50,0
Слева 9 45,0 21 50,0
Всего 20 100,0 42 100,0
Хи2=0,14, р=0,71
На момент выявления костных метастазов клиническая картина зависела от локализации метастатического процесса. Частота встречаемости клинических симптомов подробно отражена в таблице 26.
Таблица 26 - Симптомы, наблюдаемые у пациентов с единичными метастазами РП
в костях
Количество пациентов с Количество пациентов с
единичными метастазами единичными метастазами Хи2 Р
Симптомы в костях в гр. комбинированного лечения (п = 20; 32,3 %) в костях в гр. хирургического лечения (п = 42; 67,7 %)
Абс. Отн. (%) Абс. Отн. (%)
Патологические 15 75,0 24 57,1 Хи2=1,85,
переломы Р=0,17
Угроза патологического 2 10,0 5 11,9 Хи2=0,82,
перелома р=0,36
Укорочение конечности 3 15,0 8 19,0 Хи2=0,15, р=0,69
Деформация конечности 4 20,0 12 28,5 Хи2=0,52, р=0,47
Боли в костях 19 95,0 39 92,8 Хи2=0,10, р=0,74
Отечность в области 11 55,0 16 38,0 Хи2=1,57,
пораженного сегмента р=0,21
Ограничение движений в 15 75,0 30 71,4 Хи2=0,9
суставах (активные, р=0,76
пассивные)
Нарушение функции 5 25,0 6 14,2 Хи2=1,1,
тазовых органов р=0,3
Плегии (параличи) 4 20,0 7 16,6 Хи2=0,1 р=0,74
Парезы (снижение 4 20,0 7 16,6 Хи2=0,1,
мышечной силы) р=0,74
Снижение мышечного 3 15,0 6 14,2 Хи2=0,1,
тонуса р=0,94
Продолжение таблицы 26
Повышение мышечного тонуса 3 15,0 4 9,5 Хи2=0,41, Р=0,52
Снижение чувствительности (парестезии) 2 10,0 4 9,5 Хи2=0,00, р=0,95
Свищевые ходы - - 1 2,4 Хи2=0,48, р=0,48
Патологические переломы выявили в 62,9% (п = 39) случаях, угрозу патологического перелома диагностировали у 11,2% (п = 7) пациентов. При этом, патологические переломы в группе комбинированного лечения отмечали у 15 (75,0 %) пациентов, в группе хирургического лечения у 24 (57,1 %) больных. Патологический перелом являлся основным показанием к хирургическому вмешательству. Компрессионный синдром и нарушение функций тазовых органов диагностировали у 11 (17,7%) больных с метастазами в позвоночник. Статистически значимых различий в частоте встречаемости осложнений в группах комбинированного и хирургического лечения не выявлено.
После диагностирования метастатического поражения общесоматический статус больных с единичными костными метастазами РП определяли согласно индексу Карновского и шкале ECOG, включающих оценку активности соответственно в процентах (0-100 %) и в баллах (0-4) (таблица 27).
Таблица 27 - Распределение пациентов с единичными метастазами РП в костях по
шкалам Карновского и ECOG
Шкала ЕСОО (0-4 балла) Шкала Карновского (%) Количество пациентов с единичными метастазами в костях в гр. комбинированного лечения (п = 20; 32,3 %) Количество пациентов с единичными метастазами в костях в гр. хирургического лечения (п = 42; 67,7 %)
Абс. Отн (%) Абс. Отн (%)
4 10 - - - -
20 - - - -
30 - - - -
3 40 - - - -
50 1 5,0 4 9,5
2 60 10 50,0 21 50,0
70 5 25,0 17 40,5
Продолжение таблицы 27
1 80 4 20,0 - -
90 - - - -
0 100 - - - -
Хи2=9,1, р=0,01
Согласно таблице 27, у пациентов с единичными метастазами РП в костях в группе комбинированного лечения по сравнению с пациентами из группы хирургического лечения статистически значимо чаще определяли 1 балл по шкале ECOG (20,0 % против 0 %), в то время, как у пациентов группы хирургического лечения по сравнению с пациентами из группы комбинированного лечения чаще определяли 3 балла по шкале ECOG (9,5 % против 5,0 %), так же в группе хирургического лечения по сравнению с группой комбинированного лечения статистически значимо чаще у пациентов определяли 2 балла по шкале ECOG (90,5 % против 75,0 %), р=0,01.
При анализе пациентов с единичными метастазами РП в костях выявлено, что у большинства больных общесоматический статус по индексу Карновского составил 60% у 10 (50,0 %) пациентов в группе хирургического лечения и у 21 (50,0%) пациента в группе комбинированного лечения.
В группе комбинированного лечения с единичными метастазами назначение таргетной терапии было связано с большим количеством пациентов с ECOG 2-3 и большой частотой синхронных метастазов.
В группе больных с единичными метастазами костей скелета (п=62; 49,2%), локализация поражения выглядела следующим образом: единичные метастазы позвоночника диагностированы у 49 (79,0%) больных, поражение костей верхних конечностей в 20 случаях (32,2%), поражение костей нижних конечностей в 29 случаях (46,7%), единичные костные метастазы в ребра - у 9 (14,5%), ключицу у 5 (8,0%), в лопатку у 5 (8,0%), грудину у 2 (3,2%), в нижнюю челюсть у 1 (1,6%).
Распределение больных с единичными метастазами РП в костях по группам прогноза по шкале 1МОС диагностировано и статистически достоверно во всех группах сравнения, что подтверждено значениями р и представлено в таблице 28.
Распределение больных с единичными метастазами РП в костях по группам прогноза согласно шкале 1МОС представлено в таблице 28.
Таблица 28 - Распределение больных с единичными метастазами РП в костях по группам прогноза согласно шкале 1МОС
Группы прогноза по шкале ГМБС Единичные метастазы (п = 62; 100,0 %)
Гр. комбинированного лечения (п=20; 32,3 %) Гр. хирургического лечения (п=42; 67,7 %)
Абс. Отн. % Абс. Отн. %
Благоприятный прогноз 6 30,0 13 31,0
Промежуточный прогноз 7 35,0 15 35,7
Неблагоприятный прогноз 7 35,0 14 33,3
Хи2=0,1 7, р=0,99
Согласно таблице 28, не было выявлено значимых различий в частоте встречаемости пациентов разных прогностических групп по шкале 1МОС у пациентов в группах комбинированного и хирургического лечения.
2.2.1 Комбинированное лечение пациентов с единичными метастазами РП
в костях
В группе комбинированного лечения больных РП с единичными костными метастатическими очагами п=20 (32,3%) помимо хирургического лечения (удаления первичной опухоли почки, а также костных метастатических очагов) пациенты получали также таргетную терапию.
У всех 20 (32,3%) больных с единичными метастазами РП в костях в группе комбинированного лечения, как описывалось выше, было выполнено удаление первичной опухоли почки и были проведены операции на всех костных метастатических очагах. Касательно первичной опухоли в группе комбинированного лечения: у 1 (5,0 %) пациента выполнена -нефрадреналэктомия; у 18 (90,0%) пациентов - нефрэктомия; у 1 (5,0 %) пациента - резекция почки.
Больным с единичными метастазами РП в костях группе комбинированного лечения были выполнены следующие операции, детально представленные в таблице 29. Операций на позвоночнике выполнено 17 (40,5%). Органосохраняющие операции на конечностях - 15 (35,7%). Выполнена одна калечащая операция (2,4%) - ампутация нижней конечности на уровне с/3 бедра. К операциям на плоских и малых трубчатых костях относились 9 (21,4%) операций.
Таблица 29 - Операции, выполненные пациентам с единичными метастазами РП в
костях в группе комбинированного лечения
Количество выполненных операций у пациентов с
Операции единичными метастазами РП в костях в группе комбинированного лечения (п=20; 32,3 %)
Абс. Отн. (%)
Спондилэктомия 10 23,8
Корпорэктомия 5 11,9
Чрескожная вертебропластика 1 2,4
Декомпрессионная ляминэктомия 1 2,4
Резекция кости с 15 35,8
эндопротезированием
Ампутация конечности 1 2,4
Операции на ребрах, ключице, 9 21,5
лопатке, лонной кости
Всего операций 42 100,0
Следует отметить, что всего 20 (32,3%) пациентам в группе комбинированного лечения, выполнено 42 оперативных вмешательства. 18 (90%) пациентам из данной группы выполнено по 2 операции. Двоим пациентам (10,0%) в группе выполнено по 3 (7,1%) операции по поводу удаления различных костных метастатических очагов в разных отделах скелета. Превышение количества операций над количеством пациентов в данной группе обусловлено тем, что пациентам выполнялось несколько операций на различных отделах костной системы, в связи с тем, что единичные костные метастатические очаги поражали разные отделы костной системы и при возможности, а также необходимости их удаления проводились необходимые оперативные вмешательства.
Варианты и длительность таргетной терапии у больных с единичными метастазами РП в костях в группе комбинированного лечения
Среди 20 больных с единичными метастазами в группе комбинированного лечения, распределение по назначенным таргетным препаратам выглядит следующим образом и представлено в таблице 30.
Таблица 30 - Распределение больных с единичными метастазами РП в костях по линиям таргетной терапии в группе комбинированного лечения
Название Первая Вторая линия Третья линия Четвертая Пятая линия
препарата линия линия
Абс Отн. % Абс Отн. % Абс Отн. % Абс. Отн. % Абс. Отн. %
Сорафениб 8 40,0 1 10,0 2 33,3 - - - -
Сунитиниб 4 20,0 6 60,0 1 16,6 - - 1 100,0
Пазопаниб 5 25,0 1 10,0 1 16,6 - - - -
Бевацизумаб 3 15,0 - - - - - - - -
Эверолимус - - 2 20,0 2 33,3 2 100,0 - -
Итого 20 100,0 10 100,0 6 100,0 2 100,0 1 100,0
Первую линию таргетной терапии получили все 20 (100,0%) пациентов, вторую линию таргетной терапии получили 10 (50,0 %) больных из 20 (100,0%), третью линию таргетной терапии 6 (30,0%) из 20 (100,0%), четвертую линию таргетной терапии 2 (10,0%) из 20 (100,0%). Подавляющее большинство пациентов, как в первой, так и в последующих линиях лекарственной терапии получали ингибиторы тирозинкиназ (сорафениб, сунитиниб, пазопаниб) и только 3 (15,0%) пациента в первой линии получили моноклональное антитело - Бевацизумаб. Из ингибиторов mTOR стоит отметить Эверолимус, который получили по 2 (10,0%) пациента во второй, третьей и четвертой линиях таргетной терапии. Препарат пазопаниб получил 1 (5,0%) пациент в шестой линии терапии.
С целью проведения детального анализа данную группу больных стратифицировали на дополнительные подгруппы с учетом линий таргетной терапии и определенного препарата. Анализ проводили для оценки средней продолжительности лечения препаратом в каждой линии терапии, результаты представлены (таблица 31). Из представленной таблицы, иллюстрирующей
средние показатели продолжительности лечения таргетными препаратами, в подгруппах больных видно, что различия в приеме различных ИТК несущественны и достаточно продолжительны, при этом максимальный срок приема диагностировали у препарата сорафениба (11,0 мес.). Значительно короче отметили сроки лечения у ингибиторов mTOR.
Таблица 31 - Показатели средней продолжительности лечения таргетными препаратами у больных с единичными метастазами РП в костях в группе комбинированного лечения по линиям таргетной терапии
Линия таргетнои терапии Средняя п родолжительность лечения таргетными препаратами (мес.)
Сорафениб Сунитиниб Пазопаниб Бевацизумаб Эверолимус
I линия 8,6 4,5 10,4 10,6 -
II линия 11,0 7,6 2,0 - 6,0
III линия 6,0 9,0 2,0 - 4,5
IV линия - - - - 2,0
V линия - 2,0 - - -
VI линия - - 5,0 - -
Индукционную таргетную терапию, перед удалением костных метастатических очагов получили 6 (30,0%) пациентов.
У данных больных не верифицировали патологических переломов и угрозы их возникновения, болевой синдром был невыраженным, что не требовало использования наркотических анальгетиков. Стоит отметить, что у этих пациентов таргетную терапию назначали в предоперационном режиме с целью уменьшить в объеме перифокальный мягкотканный компонент и перевести опухолевый процесс в резектабельное состояние, предупредить возникновение новых метастазов, тем самым дало возможность выполнить оперативное пособие по поводу костных метастатических очагов в меньшем (щадящем) объеме, а также выполнить операции в «радикальном» объеме. При метастазах в конечности вместо калечащей операции позволило выполнить резекции костей с эндопротезированием, при костных метастазах в ребра - выполнить резекцию ребер, при метастазах в лонную
кость - значительно сократить объем операции и выполнить резекцию лонной кости. В последующем, после циторедуктивных операций по удалению костных метастазов, по завершению периода реабилитации, данная группа больных продолжила получать таргетную терапию. Адъювантную таргетную терапию получили 14 (70,0%) оперированных пациентов.
Таким образом, назначение таргетной терапии в индукционном режиме целесообразно у пациентов с отсутствием патологического перелома, возможно при угрозе его возникновения, отсутствии выраженного болевого синдрома, неврологического дефицита при метастазах в позвоночник с целью возможного уменьшения объема опухоли, ее мягкотканного компонента и перевода опухолевого процесса в резектабельный, а соответственно последующего изменения объема оперативного пособия - выполнение органосохранных операций и операций в щадящем объеме.
2.2.2 Хирургическое лечение пациентов с единичными метастазами РП
в костях
В группе хирургического лечения пациентов с единичными метастазами РП в костях у всех 42 (67,7%) пациентов с единичными метастазами РП в костях выполнено удаление первичной опухоли почки и проведены операции по удалению костных метастатических очагов без дополнительного назначения таргетной терапии. Касательно удаления первичной опухоли почки: у 41 (97,6%) пациента выполнена нефрэктомия; у 1 (2,4%) пациента - резекция почки.
Больным с единичными метастазами РП в группе хирургического лечения костях были выполнены следующие операции на костных метастатических очагах (таблица 32).
Таблица 32 - Операции, выполненные больным с единичными метастазами РП в
костях в группе хирургического лечения
Количество выполненных операций больным с
Операции единичными метастазами РП в костях в группе хирургического лечения (п=42; 67,7 %)
Абс. Отн. ( %)
Чрескожная вертебропластика 2 2,3
Декомпрессионная ляминэктомия 2 2,3
Спондилэктомия 18 19,0
Корпорэктомия 10 7,0
Резекция кости с эндопротезированием 31 36,5
Ампутация конечности 1 1,1
Удаление пальца 3 3,5
Операции на ребрах, ключице, лопатке, 18 21,2
грудине, костях таза, нижнеи челюсти
Всего операций 85 100,0
Значительная часть операций выполнена на позвоночнике - 32 (37,6%) операций. Калечащих операций - 4 (4,7%) операции, из которых - 3 (3,5%) операции - удаление пальца, что значительно не повлияло на опороспособность конечности и соответственно на качество жизни и 1 (1,1%) ампутация нижней конечности на уровне с/3 бедра. Калечащие операции выполнялись чаще чем в других группах. Органосохраняющих операций на конечностях выполнено 31 (36,5%): резекция бедренной кости с эндопротезированием - 14 (16,5%), резекция плечевой кости с эндопротезированием - 12 (14,1%), резекция лучевой кости - 2 (2,3%), резекция большеберцовой кости - 3 (3,5%). Таким образом, всего 42 (67,7%) пациентам в группе хирургического лечения выполнено 85 операций.
В группе хирургического лечения пациентам с единичными метастазами РП в костях выполнялось несколько операций на различных отделах костной системы, в связи с тем, что единичные костные метастатические очаги поражали различные отделы костной системы и при возможности, а также необходимости их удаления проводились необходимые (поэтапные и сочетанные) оперативные вмешательства. Оперативному лечению подвергались все костные метастатические очаги, которые вызывали патологический перелом либо угрозу его возникновения, болевой синдром либо нейрогенные расстройства при локализации их в позвоночнике.
2.3 Дизайн исследования
Большинство научных исследований акцентируются на важности использования шкал прогноза, соматического статуса, клинических и лабораторных анализов, дифференцировки опухоли по данным морфологического исследования, клинической и патоморфологической стадии заболевания, наличии или отсутствии синхронных и метахронных костных олигометастазов как основных предикторов выживаемости. Роль данных предоперационных факторов в прогнозировании исходов заболевания изучена в нашей работе. Дополнительно изучили использование таргетной терапии (комбинированное лечение) в стратифицированных группах больных, как фактора, способного влиять на исход заболевания.
Оценку осложнений проводили согласно классификации Clavien-Dindo (The Clavien - Dindo Classification of Surgical Complications, 2009 г.) [60]. Хорошими считали результаты при отсутствии осложнений или при наличии осложнений I степени по классификации Clavien-Dindo. Удовлетворительным результатом считали развитие осложнений II и более степени по классификации Clavien-Dindo, и в качестве неудовлетворительного результата - летальный исход, IV-V ст. Также при анализе осложнений использовалась классификация Unified Classification System, UCS, которая объединяет в себе принципы систематизации и лечения всех перипротезных переломов любой локализации. Комплексная классификация основывается на простой мнемонической «ABCDEF» схеме обозначения переломов, исходя из следующих анатомических идентификаторов:
1) апофизарный или внесуставной/чрезсуставной перелом (Apophyseal);
2) перелом, затрагивающий ложе, или костные структуры вокруг протеза (Bed of implant);
3) перелом вне локализации протеза или после его удаления (Clear of the implant);
4) перелом длинных костей, соединяющих два замещенных сустава (Dividing the bone between two arthroplasties);
5) перелом обеих костей, вовлеченных в артропластику одного сустава (Each of two bones supporting one arthroplasty);
6) перелом суставной поверхности после гемиартроплатики (Facing and articulating with an implant).
В качестве отдаленных результатов исследования оценили такие показатели как: ОВ, ВБП, 3-летнюю ОВ, 5-летнюю ОВ и 10-летнюю ОВ. Во всех группах больных ОВ определяли как период с момента удаления костного метастатического очага либо первой операции на костном метастатическом очаге в случае, если имели место повторные операции или комбинированные операции на костных метастатических очагах до даты смерти или даты последнего обследования для цензурированных пациентов (в месяцах). ВБП определялась как период с момента удаления костных метастазов РП либо первой операции на костном метастатическом очаге в случае, если имели место повторные операции до появления признаков прогрессирования, выявленных при контрольном обследовании пациента.
С целью определения распространенности опухолевого процесса до начала каких-либо лечебных мероприятий в комплекс обследования каждого больного включали:
- Осмотр больного по органам и системам. В первую очередь при осмотре пациента обращали внимание на наличие или отсутствие следующих симптомов: патологический перелом или угроза его возникновения, укорочение или деформация конечности, болевой синдром, отечность мягких тканей в области пораженного сегмента, ограничение движений в суставах, нарушение функции тазовых органов, плегии, парезы, снижение или повышение мышечного тонуса, снижение чувствительности;
- Изучение анамнестических данных, медицинской документации;
- Рентгенография и КТ органов грудной клетки;
- Ультразвуковое исследование (УЗИ), КТ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза с внутривенным контрастированием;
- Радиоизотопное исследование скелета (ОСГ);
- Рентгенография костей;
- КТ конечностей;
- МРТ/КТ головного мозга;
- Лабораторные исследования: развернутый анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, опухолевые маркеры, маркеры костной резорбции и т.д.);
- Морфологическое исследование удаленного материала.
Контрольное обследование больных с олигометастазами РП в костях
проводили каждые 3 мес. от начала лечения. Всем пациентам с метастазами РП в костях проводили комплексное стационарное или амбулаторное обследование с целью подтверждения диагноза, уточнения распространенности опухолевого процесса и определения дальнейшей тактики лечения. При клиническом обследовании проводили оценку жалоб пациента, анамнеза и данных физикального осмотра. При сборе анамнеза большое внимание уделялось данным амбулаторных методов обследования, которые позволяли в большинстве случаев подтвердить диагноз и определить тактику дальнейшего обследования. Проводилась оценка степени тяжести сопутствующих заболеваний, наличия или отсутствие синхронных и метахронных метастазов, а также характера, проведенного по поводу них противоопухолевого лечения.
Рентгенологическое исследование костей проводили на рентген-диагностических дистанционно управляемых поворотных столах-штативах Axiom Iconos R 200 (Siemens, Германия) и Prestige-SI (General Electric, США). При выполнении исследования оценивалась локализация патологического перелома или его угроза, анатомические особенности и сопутствующие заболевания костной структуры.
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости выполняли на аппаратах экспертного уровня "Aplio MX", "Aplio 500" (Toshiba Medical System, Япония) и "MyLab Twice" (Esaote, Италия) с использованием широкополостных датчиков с основной частотой 3,5 Мгц. При выявлении опухоли почки выполнялась
оценка локализации и размеров опухоли, ее структуры, эхогенности, а также соотношение с окружающими органами и магистральными сосудами.
Мультиспиральную КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза выполняли на аппаратах Aquilion Prime и Aquilion 64 CFX (Toshiba Medical System, Япония) с болюсным контрастным усилением. Для внутривенной инъекции рентгеноконтрастного препарата использовали инжектор MISSISSIPPI (Ulrich Medical GmbH, Германия). Анализировали четыре фазы исследования: нативную, артериальную, венозную и выделительную. При анализе полученных изображений старались уточнить органопринадлежность, размеры и локализацию опухоли в брюшной полости, оценить ее возможную связь с окружающими органами и магистральными кровеносными сосудами. Кроме того, проводилась оценка кистозного компонента в опухоли, наличия полостей распада, состояния регионарных лимфатических узлов, а также исключались отдаленные метастазы.
МРТ проводили больным с целью уточнения распространенности опухолевого процесса. Исследования выполняли на аппарате Excelant Vantage Atlas ZGV с магнитным полем 1,5 Т и скоростью изменения напряженности магнитного поля 200 мТ/м/мс (Toshiba Medical System, Япония). Анализировали T1- и T2-взвешенные изображения, диффузно-взвешенные изображения.
При необходимости выполнения эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) использовали гастроинтестинальный эндоскоп GIF-H 180 с видеосистемой EVIS EXERA II серии 180 (Olympus, Япония). Исследования проводили по стандартной методике с обязательной оценкой слизистой желудка и/или двенадцатиперстной кишки. При наличии или отсутствии подозрительных участков, зон изъязвления слизистой оболочки обязательно выполнялась биопсия. При проведении исследования оценивали фоновые состояния слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта.
Лабораторные исследования, такие как развернутый анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, опухолевые маркеры, маркеры костной резорбции выполняли в клинико-диагностической лаборатории на
анализаторе крови «Сименс-315» и «Cobas C111» по стандартному режиму. Результаты анализов крови рассчитывали в стандартных единицах измерения.
После выполнения хирургического вмешательства весь удаленный препарат подвергался макроскопическому описанию, морфологическому и иммуногистохимическому анализу. Для проведения морфологического исследования материал фиксировали в 10% растворе нейтрального забуференного формалина. Проводку осуществляли с гистопроцессоре PELIRIS (Leica, Германия) по стандартному протоколу. Заливка в парафин осуществляли на заливочной станции Tissue-Tek (Sakura, Япония). Гистологические срезы толщиной 2 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. При микроскопии проводили оценку гистологического типа опухоли, оценку краев резекции препарата, наличие инвазии в окружающие ткани, оценку вторичных изменений в опухоли.
Качество жизни пациентов
Качество жизни пациентов изучали с помощью письменного опроса.
В качестве опросника использовался EORTC-QLQ-C30 - опросник Европейской организации исследований в лечении рака, содержащий 30 вопросов, 5 параметров + параметры общего качества жизни. Опросник состоит из 5 функциональных шкал (физическое, ролевое, когнитивное, эмоциональное и социальное благополучие), целого ряда шкал симптоматики (слабость, одышка, тошнота, рвота, запор, понос, боль, потеря аппетита и ряда других), а также шкал общих показателей, отражающих качество жизни. Анкета разработана так, чтобы во всех шкалах ответы имели одинаковый диапазон значений от 1 до 4. Высокий ранг ответа в соответствующей шкале (4 балла) отражает наиболее высокую оценку, а низкий ранг (1 балл) — самую низкую оценку пациентом своего состояния здоровья по данному признаку. Расчет интегрированного показателя качества производили путем суммирования всех указанных пациентом чисел по 5 шкалам (признакам).
Оценку проводили до и после лечения. Полученные результаты - общее количество баллов - является критерием оценки качества жизни, и чем выше балл, тем выше уровень жизни онкологического больного.
Статистическая обработка результатов
Все данные о больных вносили в программу для работы с электронными таблицами Microsoft Excel 2013, а данные анализа в программу STATISTICA version 12.0 (анализ выживаемости пациентов). Анализ выборочных статистических распределений всех изучаемых параметров значимо отличается от нормального распределения. Гипотеза о нормальности распределения выборок проверялась при помощи критерия х2 (хи квадрат) и была отклонена на уровне значимости p<0,05, что потребовало использования непараметрических методов для проведения статистического анализа. Для всех нижеприведенных используемых критериев также был задан уровень значимости p<0,05.
Для выявления различий между исследуемыми количественными показателями в 2-х несвязанных сравниваемых выборках использовался критерий Манн-Уитни (U). Для критерия Манн-Уитни выдвигали следующие статистические гипотезы:
- гипотеза Н0: значения одноименных количественных показателей в исследуемых несвязанных группах значимо не отличаются;
- гипотеза Н1: значения одноименных количественных показателей в 1-й исследуемой группе значимо больше;
- гипотеза Н2: значения одноименных количественных показателей в 1-й исследуемой группе значимо меньше.
Для выявления различий между исследуемыми количественными показателями в 2-х связанных выборках (до и после проведения оперативного лечения) использовался критерий Вилкоксона (Т). Для критерия Вилкоксона выдвигали следующие статистические гипотезы:
- гипотеза Н0: значения одноименных количественных показателей в исследуемых связанных группах значимо не отличаются;
- гипотеза Н1: значения одноименных количественных показателей в группе до проведения оперативного лечения значимо больше;
- гипотеза Н2: значения одноименных количественных показателей в группе до проведения оперативного лечения значимо меньше.
Для количественной оценки статистической связи между изучаемыми группами использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. В отношении вычисленных коэффициентов корреляции проверялась гипотеза об отсутствии значимых от нуля отличий вычисленных коэффициентов корреляции (проверка значимости коэффициентов корреляции).
В отношении вычисленных коэффициентов корреляции Спирмена выдвигались следующие статистические гипотезы:
- гипотеза H0: вычисленный коэффициент корреляции Спирмена значимо не отличается от нуля (значимая корреляционная связь не выявлена);
- гипотеза H1: вычисленный коэффициент корреляции Спирмена значимо отличается от нуля (выявлена значимая корреляционная связь).
Корреляционная связь оценивалась следующим образом. Принята следующая классификация силы корреляции в зависимости от значения коэффициента корреляции Спирмена (R): R < 0,25 слабая корреляция; 0,25 < R< 0,75 - умеренная корреляция; R > 0,75 - сильная корреляция.
Анализ выживаемости пациентов проводился по методу Каплана-Мейера. Достоверность различий показателей выживаемости оценивали при помощи логарифмического рангового критерия (лог-ранкового непараметрического критерия - x2 log-rank test). Завершенным случаем считался летальный исход. Медиана ОВ рассчитывалась от момента начала лечения костного метастаза РП до летального исхода. ВБП рассчитывалась от момента прогрессирования основного заболевания после начала лечения (костного метастатического очага) до момента смерти. Отдаленные результаты прослежены в 100% наблюдений. Различия данных оценивали по стандартной ошибке средней величины с использованием t-критерий Стьюдента. Статистически значимыми с достоверностью 95% считали различия при величине t>2 и р<0,05.
Многофакторный регрессионный анализ (регрессионная модель Кокса пропорционального риска) проводили с использованием пакетов программного обеспечения STATISTICA 12,0. Регрессия Кокса (модель пропорциональных рисков) использовали для прогнозирования времени дожития пациентов на
основании независимых переменных. Особенность регрессии Кокса заключается в том, что с течением времени исследуемая выборка может меняться, а данные могут быть неполными (цензурированными) в том случае, если пациент выбыл из исследования до наступления интересующего исследователя события, или если для пациента неизвестно время входа в исследование.
Эффекты после проведенного хирургического лечения для каждого состояния пациента в соответствии с опросником EORTC-QLQ-C30 представлены на графиках вида «Forest plot». Для более детальной интерпретации каждое состояние представлено кратким названием, соответствующим вопросам из опросника. Для оценки эффекта операции был выбран метод разности стандартизированных средних значений (Standardized Mean Difference), который используется для оценки непрерывных значений, в том числе таких как оценки выраженности состояний. Разность средних значений отмечены на графике жирной точкой. Горизонтальная линия для каждого значения представляет собой доверительный интервал 95%. Линия отсутствия эффекта проходит через значение «0», поскольку в данном случае, если разница между средними значениями показателей равна нулю, операция не повлияла на субъективную оценку состояния пациентов. В том случае, если границы доверительного интервала включают нуль, эффект хирургического лечения признается статистически незначимым. В случае, если доверительный интервал лежит слева от линии отсутствия эффекта, среднее значение показателя после операции было ниже, чем среднее значение показателя до хирургического лечения, то есть, пациент отметил улучшение состояния. Таким образом, значения, лежащие слева от разделительной линии, указывают на положительный эффект. Значения, лежащие справа - на отрицательный. Исключение составляют ответы пациентов на два последних вопроса, для которых более высокое значение означает улучшение. Незаполненный ромб в нижней части графика отражает общий эффект по всем показателям и показывает улучшение или ухудшение состояния пациента в целом. Данные расчеты выполнены с использованием инструментария excel, графики построены с использованием библиотеки PythonMeta (Python).
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО И КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПОЧКИ С ОЛИГОМЕТАСТАТИЧЕСКИМ
ПОРАЖЕНИЕМ КОСТЕЙ
3.1 Результаты лечения больных с солитарными метастазами РП в костях в
группе комбинированного лечения
При локализации солитарных метастазов в костях, для выработки хирургической тактики важна локализация опухоли, наличие или отсутствие мягкотканного компонента, соотношение опухоли и сосудисто-нервного пучка. В зависимости от вышеуказанных факторов планируется хирургическое вмешательство. При поражении суставных концов длинных костей операцией выбора является резекция кости с эндопротезированием. При поражении диафизов костей может быть выполнена резекция с аутопластикой с использованием микрохирургической техники или замещением дефекта эндопротезом.
В тех случаях, когда метастазы локализовались в плоских костях, больным выполняли различные варианты резекций костей, включая такие сложные хирургические пособия, как межлопаточно-грудная резекция и межподвздошно-брюшная резекция.
3.1.1 Непосредственные результаты лечения пациентов с солитарными метастазами РП в костях в группе комбинированного лечения
Анализ непосредственных результатов лечения пациентов с солитарными метастазами РП в костях в группе комбинированного лечения после выполнения циторедуктивных онкоортопедических операций включал: продолжительность операции, объем кровопотери, оценку ранних послеоперационных осложнений и анализ нежелательных явлений при получении таргетной терапии.
Детальное описание непосредственных результатов лечения представлено ниже в таблице 33.
Таблица 33 - Непосредственные результаты лечения пациентов с солитарными метастазами РП почки в костях в группе комбинированного лечения после
выполнения циторедуктивных онкоортопедических операций
Операции Продолжительность Объем Длительность
операции (средняя, мин.) интраоперационной кровопотери (средний, мл) госпитализации (дни)
Спондилэктомия 270 (260-370) 1900 (1100-2200) 25 (23-31)
Корпорэктомия 310 (300-450) 2000 (1400-4000) 31 (28-35)
Резекция кости с 120 (105-190) 400 (150-750) 13 (11-17)
эндопротезированием
Межлопаточно-грудная 125 170 23
резекция справа
Удаление конечности 130 (110-140) 150 (140-170) 12 (10-14)
Другие операции (операции на ключице, ребрах и лонной кости) 90 (80-170) 190 (100-510) 14 (11-19)
При анализе непосредственных результатов лечения 25 (39,0 %) больных с солитарными метастазами РП почки в костях в группе комбинированного лечения после выполнения циторедуктивных онкоортопедических операций наибольший объем кровопотери отмечался у пациентов, перенесших операции на позвоночнике. Данный показатель у пациентов после спондилэктомий в среднем составил 1900 мл. (1100-2200), после корпорэктомий в среднем - 2000 мл. (1900-4000) несмотря на то, что всем пациентам с метастатическим поражением позвоночника проводили предоперационную эмболизацию артерий, питающих опухоль. Также у данных больных была наибольшая продолжительность операций и длительность госпитализации. Наименьший объем интраоперационной кровопотери был у пациентов, перенесших удаление конечности, при этом у данных пациентов отмечался наименьшая длительность госпитализации. Резекции или удаление ключицы, ребер, а также операции на костях таза также сопровождались незначительным объемом интраоперационной кровопотери и продолжительностью госпитализации.
Нежелательные явления у пациентов с солитарными метастазами РП в костях в группе комбинированного лечения
Нежелательные явления, включая как гематологические, так и негематологические, зарегистрировали у 7 (28,0%) больных, при этом степень их тяжести была относительно невысокой (не более 1-3 степени). Нежелательных явлений 4-5 степени тяжести не зарегистрировали ни у одного больного. Также не отметили случаев прекращения лечения в связи с возникновением нежелательных явлений (рисунок 6). Наиболее часто встречаемые негематологические нежелательные явления всех степеней при терапии ингибиторами тирозинкиназ включали ладонно-подошвенный синдром - у 2 (8,0%) пациентов, кожный зуд - у 1 (4,0%), утомляемость - у 1 (4,0%) и стоматит - у 1 (4,0%) больного.
■ Слабость
■ Кожный зуд
I Ладонно-подошвенный синдром
Рисунок 6 - Частота встречаемости нежелательных явлений у больных с солитарными костными метастазами РП в группе комбинированного лечения
Гематологические нежелательные явления, лейкопения и анемия 3 степени тяжести, диагностировали у 2 (8,0%) пациентов, получавших сунитиниб, что потребовало временной отмены препарата и назначения симптоматической терапии. Проведенные консервативные мероприятия привели к уменьшению степени тяжести нежелательных явлений до 1 степени и позволили продолжить таргетную терапию сунитинибом без увеличения длительности перерыва и без снижения дозы, предусмотренного стандартной схемой (2 недели после 4-недельного курса перорального приема препарата). Распределение больных по
степеням тяжести нежелательных явлений представлено на рисунке 7: встречаемость нежелательных явлений различной степени тяжести была равномерной.
111
1 1
о
1 Степень тяжести
■ Слабость
■ Стоматит
■ Лейкопения
2 Степень тяжести 3 Степень тяжести
■ Кожный зуд
■ Ладонно-подошвенный синдром
■ Анемия
Рисунок 7 - Распределение пациентов с солитарными метастазами РП в костях в группе комбинированного лечения (п = 25; 39,0 %) по степеням тяжести
нежелательных явлений
Послеоперационные осложнения у пациентов с солитарными метастазами РП в костях в группе комбинированного лечения
Несмотря на полученные хорошие функциональные результаты после проведенных онкоортопедических операций, в послеоперационном периоде возникают осложнения. Развитие послеоперационных осложнений является одним из значимых критериев в определении непосредственных результатов хирургического лечения. Послеоперационные осложнения оценивали по шкале Qavien-Dmdo.
Послеоперационные осложнения у пациентов с солитарными метастазами РП в костях в группе комбинированного лечения возникли в 5 (20,0%) случаях. Структура послеоперационных осложнений представлена в таблице 34.
2
Таблица 34 - Структура ранних послеоперационных осложнений у пациентов с солитарными метастазами РП в костях в группе комбинированного лечения
Степень осложнений, Clavien - Dindo Количество осложнений (п / %) Осложнение
Абс. (п) Отн. (%)
I степень 1 4,0 Раневая инфекция
I степень 1 4,0 Пневмония
II степень 1 4,0 Гематома в области послеоперационной раны
Ша степень 1 4,0 Некроз краев послеоперационной раны
IV степень 1 4,0 Нагноение эндопротеза, расшатывание ножки эндопротеза в костномозговом канале
Раневая инфекция в области послеоперационной раны возникла у 1 (4,0%) пациента после межлопаточно-грудной резекция справа. Осложнение купировано консервативно, путем хирургической обработки послеоперационной раны.
Нижнедолевую пневмонию без явлений дыхательной недостаточности диагностировали у 1 (4,0%) пациента после резекции бедренной кости с эндопротезированием тазобедренного сустава справа, которую купировали консервативно антибиотиками с учетом бактериологического посева и антибиотикограммы.
Гематому мягких тканей диагностировали у 1 (4,0%) больного, после резекции проксимального отдела правой бедренной кости с опухолью с замещением дефекта эндопротезом. Гематому эвакуировали путем пункционной аспирации.
Некроз краев раны выявили в 1 (4,0%) случае после корпорэктомии 1 поясничного позвонка (Ъ1), потребовавший в последствии хирургической обработки с последующим заживлением вторичным натяжением.
Нагноение эндопротеза, которое не купировалось консервативно выявили у 1 (4,0%) пациента после резекции дистального отдела правой бедренной кости с замещением дефекта эндопротезом коленного сустава по поводу костного метастаза РП бедренную кость, - спустя 14 мес. выполнена ампутация правой
конечности на уровне средней трети бедра. Гнойно-воспалительный процесс сочетался с расшатыванием ножки эндопротеза в костномозговом канале.Таким образом, все развившиеся осложнения успешно купировали консервативно и только 1 (4,0%) пациенту понадобилось повторное оперативное вмешательство (ампутация конечности). В данной группе летальности от осложнений не наблюдалось, в связи с чем осложнения на ОВ не повлияли.
3.1.2 Онкологические результаты лечения пациентов с солитарными метастазами РП в костях в группе комбинированного лечения
Из 25 (39,0%) больных с солитарными костными метастазами РП в группе комбинированного лечения дооперационную индукционную таргетную терапию, перед удалением костного метастатического очага получили 6 (24,0%) пациентов. Эффективность дооперационной индукционной таргетной терапии оценивали с помощью стандартных инструментальных методов диагностики - КТ, МРТ, ОСГ.
Один (4,0%) пациент получал темсиролимус в течение 11 мес. по поводу метастаза в подвздошную кость. В течение 11 мес. сохранялась стабилизация болезни. В дальнейшем отметилось ухудшение состояния: появились интенсивные боли в левом тазобедренном суставе и левой нижней конечности, слабость, потеря массы тела на 6 кг. При контрольном обследовании - КТ выявлена отрицательная динамика: размеры анализируемого солитарного метастатического очага в левой подвздошной кости при исследовании составили: на уровне крыла подвздошной кости - 12,7х10,3см, при предыдущем исследовании были - 9,6х8,8см; на уровне крыши вертлужной впадины - 8,9х8,9см, были - 8,6х6,7см. Отмечается нарастание перифокальной инфильтрации на этом уровне. Пациенту был отменен темсиролимус и выполнена межподвздошно-брюшная ампутация слева. Макроскопическое исследование удаленного препарата: левая нижняя конечность с лонной, седалищной, подвздошной костью и боковой поверхностью крестца. В толще подвздошной кости с распространением на мягкие ткани располагается опухолевый узел размерами 16,5х14,0х14,5см. с прорастанием в мягкие ткани и
кистой в центре диаметром 6 см. Морфологическое заключение: почечно-клеточный рак с обширными очагами некроза, кровоизлияниями, очагами фиброзирования и воспалительной инфильтрации с неполным (слабовыраженным) лечебным патоморфозом опухоли.
Два (8,0%) пациента на дооперационном этапе получали сунитиниб в стандартном режиме. Один (4,0%) пациент получал сунитиниб в течение 38 мес. с солитарным метастазом в тело L3 позвонка, с последующим выполнением спондилэктомии L3 позвонка. Патоморфологически подтвержден метастаз светлоклеточного почечно-клеточного рака с неполным (слабовыраженным) лечебным патоморфозом опухоли.
Второй пациент получал сунитиниб 4 мес. перед экстирпацией правой ключицы с резекцией рукоятки грудины с целью уменьшения мягкотканного компонента перед планируемой операцией. Патоморфологически подтвержден метастаз светлоклеточного почечно-клеточного рака с неполным (слабовыраженным) лечебным патоморфозом опухоли.
Трое (12,0%) пациентов получали сорафениб на дооперационном этапе. Одна (4,0%) пациентка получала сорафениб 11,0 мес. с целью уменьшения объема мягкотканного компонента в области медиального отрезка левой ключицы и перифокальной инфильтрации с положительным эффектом. Спустя 11 мес. выполнена резекция медиального отрезка левой ключицы с резекцией рукоятки грудины. Патоморфологически подтвержден метастаз светлоклеточного почечно-клеточного рака с неполным (слабовыраженным) лечебным патоморфозом опухоли.
Один (4,0 %) пациент получал сорафениб 5,0 мес. с последующим выполнением резекции правой лучевой кости с эндопротезированием. Патоморфологически подтвержден метастаз светлоклеточного почечно-клеточного рака с неполным (слабовыраженным) лечебным патоморфозом опухоли.
Один (4,0 %) пациент получал сорафениб 4,0 мес. с последующим выполнением резекции проксимального отдела правой бедренной кости с опухолью
с замещением дефекта эндопротезом. Патоморфологически: признаков морфологического регресса опухоли после лечения не выявлено.
Все 25 (39,0 %) пациентов с солитарными метастазами РП в костях в группе комбинированного лечения прооперированы в «радикальном объеме» - R0. После удаления костных метастатических очагов, патоморфологически у всех пациентов подтверждены метастазы светлоклеточного ПКР.
Из 25 (39,0%) пациентов с солитарными костными метастазами костях в группе комбинированного лечения 1 (4,0%) пациентка без признаков диссеминации на момент последнего осмотра, у 22 (88,0%) пациентов выявлены признаки диссеминации опухолевого процесса, у 2 (8,0%) больных выявлен местный рецидив в зоне первичных операций, выполненных по поводу костных метастатических очагов, без признаков общего прогрессирования. Таким образом пациентам с местным рецидивом были выполнены повторные операции. Одному (4,0%) пациенту первым этапом была выполнена резекция дистального отдела правой бедренной кости с замещением дефекта эндопротезом по поводу солитарного костного метастаза РП в бедренную кость. Через 1,5 месяца после выполненной операции, в адъювантном режиме, пациенту назначена таргетная терапия (сунитиниб по 50 мг. в сутки), а спустя 10 мес. после операции при контрольном обследовании выявлен местный рецидив в зоне удаленного костного метастаза без признаков общего прогрессирования. Больному продолжена таргетная терапия (акситиниб по 5 мг. 2 раза в сутки), но через 4 мес. выполнена ампутация правой конечности на уровне средней трети бедра в связи с нагноением эндопротеза. Гнойно-воспалительный процесс сочетался с нестабильностью ножки эндопротеза в костно-мозговом канале. После операции - продолжение таргетной терапии (акситиниб по 5 мг. 2 раза в сутки). Пациент умер спустя 28 мес. после повторной операции от прогрессирования РП в виде появления метастазов в легких.
У другого больного на первом этапе выполнена резекция 5-го и 6-го ребер справа по поводу солитарного костного метастаза РП в 5 ребро. Спустя 4 года у пациента выявлен местный рецидив в зоне удаленных ребер без признаков общего
прогрессирования, назначена таргетная терапия на 5 мес. с целью уменьшения объема мягкотканного компонента. Вторым этапом (спустя 53 мес. после первичной операции по поводу костного метастатического очага) - проведена резекция фрагментов, резецированных ранее 5-ого и 6-ого ребер с рецидивной опухолью и с пластикой дефекта металлической сеткой. После операции продолжена таргетная терапия (сунитиниб по 50 мг. 1 раз в сутки). Спустя 34 мес. после повторной операции пациент умер от прогрессирования РП в виде появления метастазов в легких, забрюшинные лимфатические узлы. Продолжительность жизни от момента выявления солитарного метастаза в 5 ребро - составила 87 мес. и 162 мес. после выявления и лечения первичной опухоли почки.
У обоих пациентов местный рецидив светлоклеточного ПКР подтвержден патоморфологически с неполным (слабовыраженным) лечебным патоморфозом опухоли.
Анализ ВБП больных РП с солитарными метастазами в костях в группе
комбинированного лечения
Анализ ВБП больных РП с солитарными метастазами в костях в группе комбинированного лечения (п=25; 39,0%) представлен на рисунке 8.
Кр^Е я - ЁЬРК^аЕМЭСТи
з Заь ериен-ье Цензу рн рое а н-ье
Ё 0.3
0.1 ■
0.0 I----*-*---------*-*-*-----*-*-*-------
0 10 23 30 •» ЕО 3) ТВ Я) ВО 103 113 120 130 1« 150 1«) 170 1Е0 100 Прода™итнъихгтъжмто иесяцы
Рисунок 8 - График ВБП больных с солитарными метастазами РП в костях в
группе комбинированного лечения
Медиана ВБП пациентов с солитарными метастазами РП в костях в группе комбинированного лечения составила 48,0 мес., интерквартильный размах - 24,072,0; средняя продолжительность безрецидивного периода - 48,8 мес. (10,0-179,0 мес.), (95% доверительный интервал (ДИ) 29,3-52,3).
Анализ ОВ больных РП с солитарными метастазами в костях в группе
комбинированного лечения
Анализ ОВ больных РП с солитарными метастазами в костях в группе комбинированного лечения (п=25; 39,0%) представлен на рисунке 9. ОВ мы рассчитали от момента начала лечения костных метастазов РП до наступления летального исхода пациента.
ант шалости
0.3
02 ; -+■
0.1 -*---*---*---*---*---
-■з з гз 53 « и £3 тз до ее -зз но ез та мо 153 1ео -тз -зо к>
Г^хщатаигелшлльжт^г=кц=|
Рисунок 9 - График ОВ больных с солитарными метастазами РП в костях в
группе комбинированного лечения
В группе комбинированного лечения у пациентов с солитарными метастазами медиана ОВ составила 64,0 мес.; интерквартильный размах - 48,091,0; средняя продолжительность жизни - 69,7 мес. (10,0-179,0 мес.), (95% ДИ 53,9-85,4). Также, проанализированные данные свидетельствуют о том, что 3-летняя ОВ составила 82,0 %, 5-летняя ОВ - 67,0 %, 10-летняя ОВ - 20,0%.
3.1.3 Оценка влияния различных факторов прогноза на результаты комбинированного лечения больных с солитарными метастазами РП
в костях
Изучена оценка влияния потенциальных различных факторов прогноза на результаты ВБП в группе комбинированного лечения больных с солитарными метастазами РП в костях. Для выявления потенциального влияния данных факторов на риск прогрессирования использовали непараметрический метод -коэффициент ранговой корреляции Спирмена Анализ результатов при
проведении корреляционного анализа по Спирмену на риск возможного прогрессирования детально отражен в таблице 35.
Таблица 35 - Оценка влияния факторов прогноза на риск прогрессирования у пациентов с солитарными метастазами РП в костях в группе комбинированного
лечения
Факторы прогноза Коэффициент Спирмена (R) Достоверность р
Прогноз по шкале IMDC -0,02 0,9
Пол -0,12 0,54
Возраст 0,22 0,27
Grade опухоли -0,52 0,007
Патологический перелом -0,017 0,93
Стадия (Т1-Т4) -0,016 0,93
Статус ECOG 0,06 0,76
Соматический статус Карновского -0,14 0,48
Уровень ионизированного Ca2+ в крови (норма/ниже нормы) 0,02 0,88
Уровень гемоглобина в крови (норма/ниже нормы) -0,01 0,132
Уровень нейтрофилов в крови (выше нормы/норма) 0,335 0,08
Уровень тромбоцитов в крови (норма/выше нормы) 0,19 0,36
Примечание: жирным выделены значения критерия Спирмена, для которых p<0,05.
Таким образом, при проведении корреляционного анализа по Спирмену получены следующие результаты - из вышеперечисленных факторов прогноза статистически значимое умеренное влияние на риск прогрессирования оказывал только Grade опухоли у пациентов с солитарными метастазами РП в костях в группе комбинированного лечения (р=0,007). Выявлена отрицательная корреляция
умеренной силы между прогрессированием и Grade опухоли: чем выше Grade опухоли - тем ниже риск прогрессирования. Уровень нейтрофилов в крови (выше референсных значений или норма) стремится к статистической значимости при влиянии на риск прогрессирования (р=0,08).
Изучена оценка влияния различных факторов прогноза на результаты ОВ в группе комбинированного лечения больных с солитарными метастазами РП в костях. Для выявления потенциального влияния факторов прогноза на риск летального исхода использовали непараметрический метод - коэффициент ранговой корреляции Спирмена (R). Анализ результатов влияния данных коэффициента Спирмена на риск смерти детально отражен в таблице 36.
Таблица 36 - Оценка влияния факторов риска на риск летального исхода у пациентов с солитарными метастазами РП в костях в группе комбинированного
лечения
Факторы прогноза Коэффициент Спирмена (R) Достоверность р
Прогноз по шкале IMDC 0,444 0,026
Пол -0,17 0,403
Возраст -0,07 0,7
Grade опухоли 0,07 0,73
Патологический перелом -0,11 0,5
Стадия (Т1-Т4) 0,04 0,81
Статус ECOG 0,06 0,76
Соматический статус Карновского -0,08 0,69
Уровень ионизированного Ca2+ в крови (норма/ниже нормы) 0,37 0,06
Уровень гемоглобина в крови (норма/ниже нормы) 0,309 0,132
Уровень нейтрофилов в крови (выше нормы/норма) 0,39 0,05
Уровень тромбоцитов в крови (норма/выше нормы) 0,16 0,42
Примечание: жирным выделены значения критерия Спирмена, для которых p<0,05.
Таким образом при проведении корреляционного анализа по Спирмену, получены следующие результаты - из вышеперечисленных факторов статистически значимое умеренное влияние на риск летального исхода оказывал только прогноз по шкале ГМОС у пациентов с солитарными метастазами РП в костях в группе комбинированного лечения (р=0,026). Выявлена умеренная корреляция между риском смерти и прогнозом по шкале 1МОС: чем хуже прогноз
по прогностической шкале ГМОС - тем выше риск летального исхода. Уровень нейтрофилов в крови и уровень ионизированного Са2+ (выше референсных значений или норма) стремятся к статистической значимости при влиянии на риск наступления смерти.
Факторы прогноза и их влияние на ВБП и ОВ оценивали с помощью многофакторного регрессионного анализа Кокса (таблица 37).
Таблица 37 - Влияние факторов прогноза на ВБП и ОВ с помощью многофакторного регрессионного анализа Кокса у пациентов с солитарными
метастазами РП в костях в группе комбинированного лечения
Факторы прогноза ВБП ОВ
Достоверность - Р Достоверность - Р
Прогноз по шкале IMDC 0,07 0,004
Пол 0,05 0,7
Возраст 0,2 0,5
Grade опухоли 0,1 0,27
Патологический перелом 0,34 0,9
Стадия (Т1-Т4) 0,49 0,8
Статус ECOG 0,21 0,43
Соматический статус Карновского 0,18 0,65
Уровень ионизированного Ca2+ в крови (референсные значения) 0,34 0,72
Уровень ионизированного Ca2+ в крови (норма/выше нормы) 0,65 0,28
Уровень гемоглобина в крови (референсные значения) 0,44 0,58
Уровень гемоглобина в крови (норма/ниже нормы) 0,34 0,23
Уровень нейтрофилов в крови (референсные значения) 0,81 0,79
Уровень нейтрофилов в крови (выше нормы/норма) 0,58 0,35
Уровень тромбоцитов в крови (референсные значения) 0,23 0,34
Уровень тромбоцитов в крови (норма/выше нормы) 0,47 0,13
Примечание: жирным выделены значения, для которых p<0,05.
При многофакторном регрессионном анализе по Коксу не было выявлено статистически значимых различий для исследуемых параметров, влияющих на ВБП. Из вышеперечисленных анализируемых факторов статистически значимое влияние на ОВ при анализе по Коксу, оказывал только прогноз по шкале ГМОС у пациентов в группе 1 (%2 хи-квадрат - 9,2; 95% ДИ 0,35-1,88; р=0,004), при этом чем хуже прогноз, тем ниже ОВ.
Таким образом в группе больных комбинированного лечения с солитарными метастазами РП в костях статистически значимое влияние на ОВ оказывал только прогноз по шкале ГМОС, а на ВБП возможные прогностические факторы статистически значимого влияния не оказывали, хотя отдельные параметры, такие как прогноз по шкале ГМОС и пол пациента стремились к статистической значимости. Риск прогрессирования и летального исхода пациентов с солитарными метастазами РП в костях в группе комбинированного лечения, при использовании корреляционного анализа по Спирмену, также зависел от градации по шкале прогноза ГМОС. Соответственно, прогностическая шкала ГМОС хорошо отражает ОВ, риск прогрессирования и риск смерти в данной группе.
3.2 Результаты лечения больных с солитарными метастазами РП в костях в
группе хирургического лечения
У всех 39 (61,0%) пациентов с солитарными метастазами РП в костях из 126 (100,0%) больных выполнили удаление первичной опухоли почки: 1 (1,6%) пациенту выполнили - нефрадреналэктомию; 37 (57,8%) пациентам -нефрэктомию; 1 (1,6%) - резекцию почки.
3.2.1 Непосредственные результаты лечения пациентов с солитарными метастазами РП в костях в группе хирургического лечения
Анализ непосредственных результатов лечения пациентов с солитарными метастазами РП в костях в группе хирургического лечения после выполнения циторедуктивных онкоортопедических операций включал: продолжительность операции, объем кровопотери, оценку ранних послеоперационных осложнений.
Детальное описание непосредственных результатов лечения представлено ниже в таблице 38.
Таблица 38 - Непосредственные результаты лечения пациентов с солитарными метастазами РП почки в костях в группе хирургического лечения после выполнения циторедуктивных онкоортопедических операций
Операции Продолжительность операции (мин.) Объем интраоперационной кровопотери, мл Длительность госпитализации (дни)
Спондилэктомия 260 (240-350) 1780 (1000-2150) 26 (24-37)
Корпорэктомия 315 (260-420) 2100 (1300-3900) 29 (28-32)
Резекция кости с эндопротезированием 125 (110-195) 410 (180-800) 12 (10-16)
Удаление конечности 140 (120-155) 155 (145-185) 11 (11-13)
Другие операции (операции на ребрах, грудине, лопатке) 95 (80-160) 185 (110-490) 13 (10-18)
При анализе непосредственных результатов лечения 39 (61,0 %) больных с солитарными метастазами РП почки в костях в группе хирургического лечения после выполнения циторедуктивных онкоортопедических операций наибольший объем интраоперационной кровопотери отмечался у пациентов, перенесших операции на позвоночнике. Данный показатель у пациентов после спондилэктомий в среднем составил 1780 мл. (1000-2150), после корпорэктомий в среднем - 2100 мл. (1300-3900) несмотря на то, что всем пациентам с метастатическим поражением позвоночника проводили предоперационную эмболизацию артерий, питающих опухоль. Также у данных больных была наибольшая продолжительность операций и длительность госпитализации. Длительность госпитализации после операций на трубчатых костях (резекция кости с эндопротезированием и удаление конечности) и на плоских костях (ребрах, грудине, лопатке) практически не отличалась, при этом средний объем интраоперационной кровопотери был выше при резекции костей с эндопротезированием и составлял 410 мл. (180-800).
Послеоперационные осложнения хирургического лечения у пациентов с солитарными метастазами РП в костях в группе хирургического лечения
В обсуждаемой группе проведен анализ послеоперационных осложнений в соответствии с классификацией Qavien-Dmdo: п = 8 (20,5%) (таблица 39).
Таблица 39 - Структура ранних послеоперационных осложнений у пациентов с
солитарными метастазами РП в костях в группе хирургического лечения
Степень осложнений, Clavien - Б^о Количество осложнений Осложнение
Абс. (n) Отн. (%)
I степень 1 2,5 Раневая инфекция послеоперационной раны
I степень 1 2,5 Перипротезный перелом
I степень 1 2,5 Плексопатия
I степень 1 2,5 Пневмония
II степень 2 5,1 Гематома в области послеоперационной раны
ШЬ 2 5,1 Асептическое расшатывание ножки эндопротеза в костномозговом канале. (местный рецидив)
Раневую инфекцию после декомпрессионной ляминэктомии диагностировали у 1 (2,5%) пациента, - купирована путем хирургической обработки раны.
Перипротезный перелом бедренной кости во время установки бедренного компонента эндопротеза выявили в 1 (2,5%) случае. Перелом классифицировали как В1 по Unified Classification System, дополнительной фиксации не потребовалось. На контрольном осмотре через 4 месяца диагностировали признаки консолидации.
После резекции проксимального отдела правой плечевой кости и эндопротезирования плечевого сустава у 1 (2,5%) диагностировали плексопатию, что потребовало проведение курсов нейротропной терапии.
Правостороннюю нижнедолевую пневмонию после резекции проксимального отдела правой бедренной кости с эндопротезированием диагностировали в 1 (2,5%) случае. Пневмония купирована консервативно антибиотиками с учетом бактериологического посева и антибиотикограммы.
Гематому мягких тканей выявили у 2 (5,0%) пациентов: после корпорэктомии L3 позвонка из вентрального доступа с декомпрессией дурального мешка; после резекции диафиза левой малоберцовой кости. В обоих случаях гематому
эвакуировали аспирационным методом при пункции и не потребовали повторного хирургического вмешательства.
Ортопедические осложнения в данной группе выявили у 2 (5,0%) больных:
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.