Новые подходы к управлению фармакокинетикой наночастиц тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук Зелепукин Иван Владимирович

• Зелепукин Иван Владимирович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Зелепукин Иван Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы исследования

Цели и задачи

Научная новизна работы

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Личный вклад автора

Апробация работы

Структура и объем работы

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Наночастицы в биомедицине

1.2. Путешествие наночастиц в кровотоке

1.3. Формирование белковой короны на поверхности наночастиц

1.4. Опсонины и дисопсонины в составе белковой короны наночастиц

1.5. Пути поглощения наночастиц клетками. Процессы эндоцитоза

1.6. Макрофаги печени и селезенки - главный барьер применения наночастиц

1.7. Свойства, влияющие на циркуляцию наночастиц в кровотоке

1.8. Описание фармакокинетики наночастиц в кровотоке

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы

2.2. Оборудование

2.3. Лабораторные животные

2.4. Синтез и покрытие наночастиц магнетита

2.5. Получение липосом

2.6. Получение наночастиц хитозана с доксорубицином

2.7. Обработка 34-3С антитела ферментами

2.8. Характеризация наночастиц

2.9. Получение комплексов эритроцитов с наночастицами

2.10. Сканирующая электронная микроскопия

2.11. Изучение повреждений эритроцитов

2.12. Изучение фармакокинетики эритроцитов

2.13. Ингибирование системы комплемента

2.14. Измерение фармакокинетики наночастиц с помощью MPQ

2.15. Масс-спектрометрия

2.16. Изучение циркуляции бактерий

2.17. Магнитно-резонансная томография

2.18. Модели первичных опухолей

2.19. Модель метастазов опухолей

2.20. Обработка результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ДИСКУССИЯ

3.1. Неинвазивная детекция магнитных наночастиц в кровотоке животных

3.2. Валидация MPQ метода для измерения кинетик циркуляции магнитных наночастиц

3.3. Изучение факторов, влияющих на циркуляцию наночастиц в кровотоке

3.4. Блокада макрофагов с использованием наночастиц

3.5. Изучение влияния свойств наночастиц на их фармакокинетику в кровотоке

3.6. Изучение влияния состояния организма животного на циркуляцию наночастиц

3.7. Разработка метода доставки наночастиц «автостопом» на эритроцитах

3.8. Изучение токсичности частиц для эритроцитов

3.9. Изучение изменения биораспределения наночастиц при их доставке на эритроцитах

3.10. Лечение метастатической модели Б16-Б1 меланомы в легких с помощью доставки наночастиц на поверхности эритроцитов

3.11. Блокада системы мононуклеарных фагоцитов с помощью собственных эритроцитов организма

3.12. Механизм СМФ-цитоблокады

3.13. Применение СМФ-цитоблокады для терапии рака

3.14. Токсичность метода СМФ-цитоблокады

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

В настоящее время наночастицы (НЧ) активно применяются как носители лекарств из-за возможности транспорта большого количества вещества и осуществления селективной доставки в ткани терапевтических и диагностических молекул. [1; 2] Ряд наноагентов сейчас находятся на стадии доклинических и клинических испытаний, [3] а некоторые частицы уже допущены для применения в медицине. [4; 5] Тем не менее, многие частицы показывают высокую эффективность только на клеточном уровне (in vitro), при этом оказываясь совершенно неэффективными в живом организме (in vivo). Одной из причин этого является неудовлетворительная фармакокинетика наночастиц, в том числе их быстрое выведение из кровотока животного. [6]

Для создания новых диагностических и терапевтических наноагентов и продвижения уже хорошо работающих in vitro наносистем в клиническую практику, необходимо качественно измерять фармакокинетику наночастиц. Особенно важно получать информацию о динамике циркуляции НЧ в кровотоке в первые часы после внутривенного введения частиц. [7] К сожалению, большинство современных методов анализа фармакокинетики НЧ используют периодические взятия образцов крови для измерения концентрации наноагентов. [8; 9] Непреодолимыми недостатками таких подходов является их инвазивность и невозможность получения высокого разрешения по времени, которая требуется для качественного анализа. Поэтому важной задачей остается разработка подходов к неинвазивному измерению циркуляции наночастиц в кровотоке.

Кроме того, считается общепринятым, что долгое время нахождения частиц в кровотоке способствует улучшению их доставки к патологическим тканям и увеличению терапевтической эффективности наночастиц. [10] Этому препятствует работа клеток иммунной системы, распознающей инородные наноагенты. Главным барьером при этом выступают клетки Купфера в печени и тканевые макрофаги в селезенке. Стандартными подходами к продлению циркуляции наночастиц является модификация их поверхности гидрофильными полимерами, например производными полиэтиленгликоля (ПЭГ), [11; 12] маскирующими их от взаимодействия с распознающими молекулами. Тем не менее такие подходы имеют свои недостатки. Например, покрытие частиц полимером может маскировать направляющие молекулы, такие как антитела, и снижать эффективность нацеленной доставки НЧ. [13] Кроме того, было показано что ПЭГилирование в некоторых случаях препятствует проникновению частиц внутрь клеток, [14] а

также может вызывать иммунную реакцию в ответ на введение модифицированных наночастиц. [15] Все это приводит к необходимости поиска новых подходов к продлению циркуляции наночастиц, в том числе не использующих поверхностную модификацию наноагентов.

Таким образом, актуальность данной диссертационной работы обуславливается проблемами трансляции наночастиц с уровня in vitro на их применение в организме из-за неудовлетворительной фармакокинетики. Данная работа посвящена всестороннему изучению циркуляции наночастиц в кровотоке животного и созданию новых подходов, позволяющих повысить доставку НЧ к патологиям в организме.

Степень разработанности темы исследования

Классическими подходами для изучения фармакокинетики наночастиц являются методы, основанные на периодическом отборе образцов крови и измерении в них концентрации НЧ. [8; 9] К таким методам относятся масс-спектрометрия, измерение люминесценции, изотопный анализ и другие. Преимуществами таких методов является высокая точность измерений, но они не позволяют проводить широкие исследования из-за их сложности и инвазивности. В последнее время стали появляться новые неинвазивные методы анализа фармакокинетики, например, интравитальная микроскопия (флуоресцентная [16] или оптоакустическая [17]). Тем не менее, из-за необходимости доставки света к наночастицам и высоких фоновых сигналов оба метода нацелены на анализ малого фрагмента ткани - одного или нескольких поверхностных сосудов. Кроме того, они требуют жесткой фиксации животного для его неподвижности, что сопряжено с повышением стресса.

Для магнитных частиц существует ряд магнитных неинвазивных методов анализа фармакокинетики. Большинство из них, например магнитно-резонансная томография (МРТ) [18], анализ магнитной восприимчивости [19] или MPI [20] (от англ. magnetic particle imaging, визуализация магнитных частиц) калибруются только в очень узком диапазоне концентраций, их магнитный сигнал сильно меняется при агрегации частиц и изменении их подвижности [21; 22]. При этом связывание НЧ с клетками крови или низкая коллоидная стабильность наноагентов в кровотоке может приводить к серьезным ошибкам в анализе процессов циркуляции и биораспределения частиц. Интересным методом, позволяющим анализировать концентрацию частиц, является метод MPQ (от англ. magnetic particle quantification, измерение количества магнитных наночастиц) [23]. В данном подходе частицы помещаются в магнитное поле, генерируемое на двух частотах, при этом измеряется отклик на комбинаторных частотах приложенного поля. Данный метод получил широкий спектр применений от сверхчувствительного анализа малых молекул в непрозрачных жидкостях [24] до изучения взаимодействия частиц с клетками [25]. Предыдущие исследования показывали возможность

неинвазивного измерения концентрации частиц в тканях животных [26]. В данной работе MPQ технология была применена для скрининга параметров, которые способны повлиять на циркуляцию наночастиц в кровотоке.

Данное исследование позволило подтвердить как классические подходы, так и разработать новые для продления циркуляции частиц. Так, ранее было показано что частицы малого размера дольше находятся в кровотоке [27; 28], но частицы с диаметром менее 5.5 нм подвергаются процессу почечной фильтрации [29]. Кроме того, частицы вытянутой формы дольше циркулируют в кровотоке, чем сферические наноагенты [28]. Наиболее важным фактором, которое влияет на циркуляцию частиц, является состав их покрытия. В 1977 году был предложен метод ПЭГилирования для продления циркуляции в кровотоке внутривенно вводимых белков [30]. Позже данный подход был применен для наноагентов и было показано, что ПЭГилирование уменьшает неспецифическое взаимодействие частиц с белками крови и таким образом маскирует их от распознавания макрофагами [31]. Альтернативными подходами к продлению времени нахождения частиц в кровотоке являются передвижение НЧ на поверхности клеток [32] или покрытие частиц клеточными мембранами [33].

Отдельно стоит отметить методы продления циркуляции НЧ, влияющие на организм, а не модифицирующие наночастицы. Так, было показано, что инъекция высоких доз липосом способны заблокировать макрофаги и снизить скорость выведения ими терапевтических наночастиц [34]. Данный метод применялся для улучшения фармакокинетики терапевтических наноагентов с использованием в качестве блокаторов макрофагов углеродных, магнитных частиц, интралипида, частиц из желатина и других материалов [35-37]. Более радикальным методом продления циркуляции является элиминация макрофагов путем введения клодроната [38] или хлорида гадолиния [39]. Также было показано что введение высоких доз частиц (более 1 триллиона на мышь) позволяет насытить процесс связывания частиц с поверхностью макрофагов [40]. Кроме того, на циркуляцию частиц может влиять состояние организма, например наличие опухоли, ожирения или воспаления [41-43].

Данная работа подтверждает ряд закономерностей фармакокинетики для магнитных частиц, а также представляет новые подходы к управлению фармакокинетикой, например, доставку агрегатов магнитных частиц на поверхности эритроцитов, а также клеточную блокаду макрофагов организма.

Цели и задачи

Цель работы - создание подходов к изменению фармакокинетики наночастиц в кровотоке для улучшения доставки наноагентов в целевые ткани и повышения эффективности терапии.

Задачи:

1) Определение физико-химических свойств магнитных частиц, влияющих на их циркуляцию в кровотоке и биораспределение.

2) Определение возможности замедления процесса выведения наночастиц из кровотока при осуществлении блокировки макрофагов предварительно введенными 100-нм магнитными наночастицами.

3) Многофакторное изучение метода блокировки макрофагов с использованием собственных эритроцитов организма, сенситизированных антителами против эритроцитов, для повышения времени циркуляции наночастиц в кровотоке.

4) Изучение возможности маскировки магнитных наночастиц на поверхности эритроцитов и использование комплексов частиц с клетками крови для доставки лекарств в организме.

5) Исследование эффективности найденных подходов в живом организме для повышения доставки наночастиц к тканям опухоли и осуществления онкотерапии.

Научная новизна работы

В результате выполнения данного исследования было проведено изучение параметров, влияющих на фармакокинетику магнитных наночастиц методом MPQ. Такое исследование ранее не проводилось для наночастиц с коротким временем циркуляции в кровотоке. Так, например, было показано ускорение выведения частиц из кровотока у мышей с привитой опухолью для 50-нм частиц.

Был реализован метод клеточной блокады макрофагов для продления циркуляции наночастиц. Было показано, что инъекция антитела против эритроцитов приводила к снижению эффективности поглощения наночастиц системой мононуклеарных фагоцитов. Была показана универсальность данного подхода для продления циркуляции в кровотоке частиц разных размеров. Впервые было показано изменение биораспределения вводимых частиц после клеточной блокады макрофагов, в том числе увеличение их доставки в ткани костного мозга и селезенки. Также данный метод впервые был использован для повышения доставки магнитных частиц в опухоль, а также для улучшения терапии опухолей доксорубицин-нагруженными липосомами.

В данной работе впервые был применен метод доставки частиц на поверхности эритроцитов для терапии метастатических образований в легких. Было показано, что возможно осуществление эффективной доставки 100-нм частиц в легкие при условии их агрегации на поверхности клеток.

Теоретическая и практическая значимость работы

Факторы, влияющие на фармакокинетику магнитных наноагентов в организме, имеют универсальный характер и могут быть использованы для предсказания времени циркуляции в

кровотоке наночастиц другой природы. Полученные результаты демонстрируют особенности организма, которые могут опосредованно повлиять на эффективность и токсичность терапевтических и диагностических наночастиц, используемых в клинике, что может быть учтено при планировании лечения.

Кроме того, в результате выполнения настоящего исследования было создано несколько подходов для существенного продления циркуляции наночастиц в кровотоке. Применение описанных подходов способно многократно повысить доставку частиц к пораженной ткани и позволить многим, эффективным in vitro наноагентам полностью реализовать свой потенциал в живом организме.

Методология и методы исследования

Для анализа фармакокинетики частиц был использован уникальный метод MPQ, разработанный ранее в Институте общей физики им. А. М. Прохорова Российской академии наук (ИОФ РАН) [23]. Данный метод количественно и в реальном времени спектрально измеряет содержание нелинейных магнитных материалов в анализируемом образце. При этом образец подвергается воздействию двух магнитных полей: одно высокой амплитуды и малой частоты, а второе - низкой амплитуды и высокой частоты. Детекция частиц происходит на комбинаторных частотах приложенного поля. Данный подход позволяет количественно измерять сигнал от суперпарамагнитных частиц, а диамагнитные и парамагнитные материалы, присутствующие в организме, не детектируются. Кроме того, для анализа фармакокинетики частиц использовались классические подходы флуоресцентного анализа и масс-спектрометрии.

Прочие методологические подходы работы основана на применении широкого спектра современных методов исследований и приведены в разделе "Материалы и Методы".

Положения, выносимые на защиту

1) Магнитометрический метод MPQ был применен для широкого скрининга фармакокинетики магнитных наночастиц. Определено влияние ряда физико-химических свойств наночастиц и состояния организма животного на циркуляцию магнитных частиц в кровотоке.

2) Показана блокировка макрофагов организма после выведения ими высоких доз 100-нм магнитных наночастиц, покрытых глюкуроновой кислотой. Продемонстрирована обратимость производимой блокировки.

3) Реализован метод быстрой доставки агрегатов магнитных наночастиц на поверхности эритроцитов, за счет их десорбции в узких капиллярах легких. Показана терапевтическая

эффективность данного подхода для лечения метастатических образований меланомы B16-F1.

4) Развит подход к мягкой блокаде макрофагов за счет сенситизации эритроцитов с помощью инъекции IGg2a антитела против эритроцитов (клон 34-3С). Продемонстрирована эффективность метода для продления циркуляции широкого спектра частиц, для повышения доставки наночастиц к солидным опухолям и для их терапии. Показана низкая токсичность данного подхода in vivo.

Личный вклад автора

Автор принимал участие в определении темы исследований и ее корректировке в процессе подготовки диссертации. Основные эксперименты по синтезу наночастиц, изучению их фармакокинетики in vivo, а также токсичности предложенных подходов, описанные в диссертации выполнены лично. Часть in vitro экспериментов по изучению гемотоксичности и vivo экспериментов по изучению циркуляции бактерий выполнено с участием автора. Автор принимал участие в анализе экспериментальных данных, подготовке и написании текста статей. Автор выражает глубокую благодарность соавторам исследований.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые подходы к управлению фармакокинетикой наночастиц»

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены на следующих международных конференциях: 12th International Conference on the Scientific and Clinical Applications of Magnetic Carriers (Копенгаген, Дания, 2018); Nanotech France 2017 Conference and Exhibition (Париж, Франция, 2017); IX Международный конгресс "Биотехнология: состояние и перспективы развития" (Москва, Россия, 2017); XXVII, XXVIII и XXXI Зимние молодежные научные школы "Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии" (Москва, Россия, 2015, 2016, 2019).

По материалам работы опубликовано 3 статьи в рецензируемых журналах и 6 тезисов конференций.

Статьи в рецензируемых журналах

1. Nikitin M. P.*, Zelepukin I. V.*, Shipunova V. O., Sokolov I. L., Deyev S. M., Nikitin P.I. Enhancement of the blood-circulation time and performance of nanomedicines via the forced clearance of erythrocytes // Nature biomedical engineering. 2020. Т. 4. № 7. C. 717-731. (* -равный вклад авторов)

2. Zelepukin I. V., Yaremenko A. V., Yuryev M. V., Mirkasymov A. B., Sokolov I. L., Deyev S. M., Nikitin P.I., Nikitin M. P. Fast processes of nanoparticle blood clearance: Comprehensive study // Journal of Controlled Release. 2020. T. 326. C. 181-191.

3. Zelepukin I.V., Yaremenko A.V., Shipunova V.O., Babenyshev A.V., Balalaeva I.V., Nikitin P.I., Deyev S.M., Nikitin M.P. Nanoparticle-based drug delivery via RBC-hitchhiking for the inhibition of lung metastases growth // Nanoscale. 2019. Т. 11. № 4. С. 1636-1646.

Тезисы конференций

1. И.В. Зелепукин, О.Н. Шилова, М.П. Никитин, П.И. Никитин, С.М. Деев. Комплексный подход к изменению фармакокинетики тераностических наноагентов. XXXI Зимняя молодежная научная школа "Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии", 2019, Москва, Россия.

2. I.V. Zelepukin, M.P. Nikitin, P.I. Nikitin, S.M. Deyev. Influence of various properties of magnetic particles on their pharmacokinetic profile, 12th International Conference on the Scientific and Clinical Applications of Magnetic Carriers, 2018, Копенгаген, Дания.

3. I.V. Zelepukin, M.P. Nikitin, P.I. Nikitin, S.M. Deyev. Real-time investigation of nanoparticle circulation in bloodstream of living animals using magnetometry. Nanotech France 2017 Conference and Exhibition, 2017, Париж, Франция.

4. И.В. Зелепукин, М.П. Никитин, П.И. Никитин, С.М. Деев. Изучение факторов, контролирующих фармакокинетику наночастиц, IX Международный конгресс "Биотехнология: состояние и перспективы развития", 2017, Москва, Россия.

5. И.В. Зелепукин, М.П. Никитин, П.И. Никитин, С.М. Деев. Исследования влияния блокировки ретикуло-эндотелиальной системы на фармакокинетику наноагентов in vivo, XXVIII зимняя молодежная научная школа "Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии", 2016, Москва, Россия.

6. И.В. Зелепукин, М.П. Никитин, П.И. Никитин, С.М. Деев. Изучение влияния введения высоких доз наночастиц на их фармакокинетику, XXVII зимняя молодежная научная школа "Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии", 2015, Москва, Россия.

Структура и объем работы

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения, а также выводов и списка цитируемой литературы, который включает 202 источника. Работа изложена на 1 10 страницах и содержит 43 рисунка и 2 таблицы.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Наночастицы в биомедицине

Наночастицами считаются твердофазные объекты с размерами от 1 до 100 нм. Такое определение наноматериалом было дано агентством по охране окружающей среды США. В научных исследования часто под наночастицами понимаются более широкий класс объектов с размерами до 1000 нм. К ним относятся магнитные наноматериалы, плазмонные структуры, квантовые точки и другие люминесцентные НЧ, липосомы, полимерные и неорганические частицы. Каждый из классов наноматериалов имеет свои уникальные свойства, делающим их привлекательными для некоторых диагностических и терапевтических применений.

Магнитные наночастицы обычно представляют из себя домен (ферри -), (ферро -) или (антиферро -) магнитного материала. Наиболее изучены в настоящее время магнитные наночастицы на основе оксидов железа [1]. Наличие у них значительного магнитного момента в присутствии магнитного поля позволяет использовать их в разных областях биологии и медицины: от магнитной сепарации клеток [44] до контрастирования с помощью магнитно-резонансной томографии и управляемой доставки лекарств [1]. Важной особенностью магнитных наночастиц является нулевая остаточная намагниченность в отсутствии внешнего магнитного поля при сохранении нелинейной кривой магнетизации. Это позволяет детектировать их количественно, выделяя сигнал на фоне эндогенных диа- и парамагнитных материалов, с помощью спектральных методов детекции [45]. К таким подходам относятся MPI [20] и MPQ [23], на основе данных технологий построены томографические системы. Кроме того, магнитные наноматериалы могут нагреваться в переменных магнитных полях, что может быть использовано для гипертермии опухолей [46].

Квантовые точки — полупроводниковые кристаллы размером от единиц до нескольких десятков нанометров. Квантовые точки обладают свойством поглощать свет и переизлучать его на другой длине волны, которая зависит от размера, формы и поверхности частицы [47]. Контроль размера кристалла позволяет строго контролировать длину волны переизлучаемого света с точностью до 1-2 нм [48]. Квантовые точки имеют широкий спектр поглощения света, что позволяет использовать их для in vivo визуализации. Существенными преимуществами квантовых точек перед молекулярными красителями является высокая фотостабильность кристалла и близкий к единице квантовый выход флуоресценции.

Плазмонные наночастицы исторически получали в основном на основе золота [49] и серебра [50]. В таких наночастицах наблюдается эффект локализованного плазмонного резонанса: возбуждение светом коллективных колебаний электронов, с повышенной амплитудой на резонансной длине волны. В наночастицах плазмонный резонанс приводит к усилению поля на

поверхности частицы и к увеличению сечения поглощения материала, что приводит к разогреву НЧ. Это позволяет использовать их для гипертермии опухолей, при этом зависимость усиления поля от размера НЧ и их структуры позволяет контролировать нагрев [51]. Также, на основе плазмонных частиц создают высокочувствительные биосенсоры. Сдвиг плазмонного резонанса в коротковолновую область из-за агрегации частиц был использован для измерения концентрации малых молекул, патологических бактерий и биохимических аналитов в биологических образцах [52; 53]. Кроме того, плазмонные частицы способны на порядок повышать люминесценцию флуорофоров, находящихся на их поверхности [54].

Существенным ограничением золотых и серебряных наночастиц является расположение пика плазмонного поглощения в ультрафиолетовой или видимой областях, при этом высокоэнергетичный свет имеет крайне низкое проникновение в глубь биоткани [55]. Однако, в последнее время плазмонный резонанс на красных и инфракрасных длинах волн был обнаружен у ряда нитрида металлов, таких как ZrN (600-700 нм), и TiN (600-800 нм), что заново открывает данный класс материалов для медицины [56].

Липосомы - бислойные структуры, состоящие из различных липидов. Наряду с однослойными мицеллами они исторически широко использовались для доставки лекарств, как водорастворимых, так и гидрофобных [57]. Данные наноагенты легко поглощаются клетками посредством эндоцитоза или слияния мембран с высвобождением лекарства. Интересно, что липосомы часто имеют времена циркуляции существенно большие, чем неорганические частицы. Частично это может объясняться их схожестью по составу с мембраной клеток. Стоит отметить, что уже существует более десятка лекарств на основе липосом, допущенных к использованию FDA [4], например, Doxil для лечения саркомы Капоши, Depodur для обезболивания пациента после операции, Epaxal для вакцинации против гепатита А.

Антистоксовые нанофосфоры представляют собой кристаллическую матрицу, легированную активаторами и сенсибилизаторами и позволяют за счет поглощения нескольких фотонов низкоэнергетического света в инфракрасной области излучать высокоэнергетичный свет в видимом диапазоне. В качестве основы матрицы использовались NaYF4, NaYbF4, NaGdF4, NaLaF4, LaF3, GdF3, GdOF, La2O3, Lu2O3, Y2O3, Y2O2S и многие другие композиции [58]. Идеальная основа матрицы должна иметь низкую энергию фононов решетки для минимизации безызлучательных потерь, а также высокую химическую стабильность. Именно поэтому наиболее популярной основной решетки стали фториды, например, NaYF4 [59]. В качестве активаторов преимущественно используют ионы Ho3+, Er3+, Tm3+. Кроме того, в решетку встраиваются ионы Yb3+ в качестве сенсибилизатора, так как они имеют большое сечение поглощения в инфракрасной области, в сравнении с другими лантаноидами.

Данные наночастицы используются в биомедицине в качестве биомаркеров для оптической визуализации патологий в глубине биологической ткани. В сравнении с флуоресцентными частицами они имеют стабильную узкополосную эмиссию при возбуждении в ближнем инфракрасном диапазоне [60]. Способность нанофосфоров к антистоксовой люминесценции -основа использования их в качестве контрастных агентов в диффузионной оптической томографии для детектирования и визуализации биологических процессов в реальном времени [60]. При этом важным преимуществом нанофосфоров является возможность регистрации сигнала в более коротковолновой части спектра, по сравнению с длиной волны возбуждения, что позволяет убрать фоновый сигнал автофлуоресценции биоткани.

Описанные классы частиц покрывают лишь малую часть наноматериалов, разрабатываемых для нужд биомедицины. Так, широкие применения нашли наноалмазы [61], углеродные точки и нанотрубки [62], деградируемые наночастицы на основе пористого кремния и полимеров [63], металл-органические фреймворки [64], вирусы [65] и многие другие наноагенты. Для успешной трансляции всех описанных материалов в клинические исследования требуются новые подходы для управления их фармакокинетикой, в том числе поиск способов продления циркуляции НЧ в кровотоке.

1.2. Путешествие наночастиц в кровотоке

Большинство тестируемых в биомедицине наночастиц внутривенно вводятся в организм пациента. При попадании частиц в кровь, НЧ сталкиваются с рядом препятствий, которые мешают их доставке к терапевтической мишени.

Прежде всего, наночастицы в крови практически моментально покрываются «белковой короной» - оболочкой из белков присутствующих в сыворотке [66]. Состав белковой короны на поверхности частиц не пропорционален составу белков в крови и зависит от физико-химических свойств поверхности частицы, ее размера, формы и других параметров. Формирование и состав белковой короны способно существенно изменять продолжительность циркуляции частиц в крови и иммунный ответ на НЧ. Так, часть белков, называемых опсонинами, ускоряют процесс распознавания наночастиц макрофагами организма и приводят к их выведению из кровотока [67]. Противоположно, в последнее время стали обнаруживаться дисопсонины - белки, снижающие эффективность эндоцитоза частиц клетками [67].

За выведение крупных частиц из кровотока ответственны прежде всего клетки системы мононуклеарных фагоцитов: клетки Купфера в печени, тканевые макрофаги селезенки, моноциты и нейтрофилы крови и костного мозга и другие [68]. Маленькие частицы менее 5.5 нм выводятся из организма не в макрофаги, а путем почечной фильтрации [29]. Несмотря на то, что активность выведения макрофагами разных органов сравнима между собой, частицы 20-200 нм

больше накапливаются в печени, что объясняется большим размером органа (~1 г веса в сравнении с ~90 мг селезенки, для 20-г BALB/c мыши). Кроме того, синусоиды печени имеют замедленную скорость кровотока, что увеличивает вероятность взаимодействия частиц с клетками Купфера, которые выстилают поверхность сосудов. Вторым типом клеток, с которым возможно взаимодействие частиц в печени являются гепатоциты, хотя в среднем они поглощают на два порядка меньше наноматериала [69].

Взаимодействие частиц с клетками может происходить посредством разных путей эндоцитоза [70]. К ним относится фагоцитоз, макропиноцитоз, клатрин- и кавеолин- и другие рецептор-опосредованные подтипы эндоцитоза. Доминирование конкретного типа поглощения частиц зависит как от их физико-химических свойств, так и от состава формируемой белковой короны.

В заключение НЧ сталкиваются с барьерами при попытке покинуть сосуд и доставить лекарство в патологическую ткань, такую как опухоль. Хотя для частиц были описаны процессы трансцитоза [71], вероятность данного процесса крайне мала. Это приводит к необходимости учитывать размер просветов сосудов и динамику движения НЧ внутри сосуда.

Повышенное накопление частиц в опухоли объясняется эффектом EPR (enhanced permeability and retention). Данная теория подразумевает, что при развитии опухоли происходит быстрый рост сосудов, в результате чего архитектура эндотелия формирует дефекты и широкие поры [72]. Кроме того, в опухоли нарушается лимфатический отток, поэтому частицы проникая через поры задерживаются в ткани. Данная теория в настоящее время оспаривается рядом ученых и предполагаются что другие пути выхода частиц из сосуда являются доминирующими при доставке [72; 73].

Влияние на каждый из этапов путешествия НЧ в кровотоке (опсонизация, связывание с макрофагами, поглощение частиц, выход из сосуда в целевой ткани) может позволить существенно повысить доставку наночастиц и эффективность терапии. Поэтому в обзоре литературе диссертации мы рассмотрим некоторые аспекты путешествия частиц более подробно.

1.3. Формирование белковой короны на поверхности наночастиц

Внутривенное введение наночастиц наиболее часто используется для терапии и диагностики в случаях, когда очаг поражения не локализован или точно не известен. При этом кровь оказывается первой физиологической средой, с которой сталкивается наночастица. Сыворотка крови содержит более 1000 различных белков, а также малые молекулы, которые могут взаимодействовать с поверхностью наночастиц и менять их идентичность.

Так, в настоящее время известно, что в первые секунды инкубирования частиц в сыворотке они покрываются слоем различных белков, именуемой «белковой короной» [66]. Данный термин

был впервые введен в 2007 году [74] и за 14 лет от понимания процесса адсорбции белков и состава короны исследователи сдвинулись в область управления короной для настройки фармакокинетики наноагентов. В состав белковой короны могут входить антитела, белки комплемента и другие протеины, ускоряющие эндоцитоз частиц. Представленность белков в белковой короне не коррелирует с их концентрацией в сыворотке. Это частично объясняется эффектом Вромана - первоначально на частицу адсорбируются белки с малым размером и наибольшей подвижностью, однако через некоторое время они заменяются менее подвижными белками, которые имеют большее сродство к поверхности или к уже адсорбированным белкам. В оригинальном эксперименте Лео Вроман наблюдал как фибриноген вытеснял альбумин на поверхности биополимера, а затем замещался еще более высокомолекулярным кининогеном

[75].

Классическое описание белковой короны подразумевает наличие «твердой» и «мягкой» корон

[76]. Белки с высоким сродством к поверхности наночастиц образуют «твердую» корону (плотно связанные белки, которые не десорбируются с поверхности), тогда как белки с низкой аффинностью взаимодействия образуют «мягкую» корону (слабо связанные белки). Модель, предложенная D. Simberg и другими предполагает, что белки жесткой короны напрямую взаимодействуют с поверхностью НЧ, а белки мягкой короны взаимодействуют уже с белками жесткой короны через белок-белковые взаимодействия [77]. Стоит отметить, что большинство современных методик изучения короны основаны на масс-спектрометрии, и требуют отмывки образца наночастиц от сыворотки центрифугированием или другим способом. Именно поэтому, в современных работах преимущественно изучается состав «твердой» белковой короны, которая способна не десорбироваться при осаждении частиц.

Во время адсорбции белки могут претерпевать необратимые изменения конформации [78], которые могут влиять на активность белков. Взаимодействие с твердой поверхностью и желание снизить термодинамическую энергию приводят к изменению вторичной структуры белков твердой короны. Однако, в работах G.U. Nienhaus, размер адсорбированного белкового слоя на наночастицах, измеренный методом корреляционной флуоресцентной микроскопии, был близок к размеру нативного белка [79; 80]. Это говорит о том, что большая часть адсорбированных белков сохраняет свою нативную структуру и твердая корона состоит из белков в смеси деформированных и недеформированных состояний. Часть более лабильных белков при адсорбции склонны терять свою первоначальную конформацию и денатурировать, в то время как маленькие и стабилизированные дисульфидными мостиками структуры остаются в нативном состоянии. Динамика формирования белковой короны на поверхности частиц схематически изображена на Рисунке 1.

Рисунок 1. Схема формирования белковой короны на поверхности частиц. Сначала маленькие белки с высокой подвижностью формируют твердую белковую корону (зеленый ареал), затем другие белки образуют мягкую корону (бирюзовый ареал), при этом часть маленьких белков вытесняется с поверхности (серые белки), а часть при адсорбции теряют вторичную структуру (синие белки).

Свойства частиц определяют состав формируемой белковой короны. Так, в Таблице 1 представлены список 20 наиболее представленных белков в составе короны, формируемой на поверхности положительно- или отрицательно- заряженных полистирольных частиц через 30 секунд инкубации в плазме крови [81]. Можно видеть, что в составе присутствуют как общие компоненты, такие как альбумин, белки комплемента, фрагменты цепей иммуноглобулинов, кининоген-1 и другие. Однако некоторые белки различаются. Так, в короне положительно-заряженных частиц наблюдался а-2-макроглобулин, кластерин, серотрансферин и большее количество аполилипоротеинов, чем в короне отрицательно-заряженных частиц. Другие работы также показывают схожий состав основных компонентов твердой белковой короны: альбумин, аполипопротеины, иммуноглобулины, фибриноген являются самыми часто встречаемыми компонентами [82; 83]. В целом белковая корона может состоять из более чем 300 различных белков, и, хотя ее состав качественно сохраняется, представленность определенных белков существенно меняется с течением времени инкубации частиц в плазме [81].

№ Отрицательно-заряженные НЧ Положительно-заряженные НЧ

1 Альбумин Альбумин

2 С3 компонент комплемента Аполипопротеин A-I

3 H фактор комлемента Ig y-1 цепь, C регион

4 Р2-гликопротеин 1 Тяжелая цепь Н4 ингибитора интер-а-трипсина

5 Кининоген-1 ц цепь, С регион

6 Тяжелая цепь H4 ингибитора Интер-а-трипсина Y-3 цепь, С регион

7 Ig y-1 цепь, C регион к цепь, С регион

8 Витронектин Витронектин

9 С1г субкомпонент комплемента С3 компонент комплемента

10 Ig y-3 цепь, C регион С1г субкомпонент комплемента

11 Липополисахарид-связывающий белок С4-А фактор комплемента

12 Гельзолин С^ субкомпонент комплемента

13 C5 компонент комплемента а-2-макроглобулин

14 C1s субкомпонент комплемента Серотрансферин

15 Аполипопротеин A-I Аполипопротеин А-1У

16 Ig ц цепь, C регион а-1 -антитрипсин

17 C4-B фактор комплемента Цитокератин, тип II

18 Ig к цепь, C регион Кининоген-1

19 C4b-связывающий белок а цепь Кластерин

20 Гликопротеин, богатый гистидином а-1 цепь, С регион

Таблица 1. Список из 20 наиболее представленных белков (или их цепей) в составе белковой короны положительно- или отрицательно-заряженных полистирольных частиц, через 30 секунд инкубации частиц в плазме. Адаптировано из [81].

Не только заряд определяет структуру и состав формируемой белковой короны. Так, наночастицы золота в форме стержней или звезд образовывали разную твердую корону в крови мышей [84]. Белковая корона у наностержней содержала уникальные белки бета-глобулин и плазминоген, а белковая корона звезд - муриноглобулин-2, ингибитор сериновой протеазы и

аполипопротеин А1 [84]. Хотя большинство компонентов белковой короны были общими для обеих форм наночастиц, количество этих компонентов также демонстрировало различие. Например, в белковой короне звезд наблюдалось в 2 раза больше альбумина и альфа-2-макроглобулина, чем в белковой короне наночастиц с формой стержней.

Стоит отметить, что композиция адсорбированного слоя белков зависит также от размера, материала частиц, а также состава окружающей биологической среды. Так в сыворотке людей с различными патологиями, такими как диабет, ревматизм и гиперхолистеринемия формируемая белковая корона существенно отличалась, от короны частиц в сыворотке здоровых пациентов [85]. Эта особенность может быть использована для диагностических приложений и уточнения диагноза.

Белковая корона изменяет размер и состав поверхности наночастиц, придавая им новую идентичность, которая определяет полный физиологический ответ, который является уникальным для каждого наноматериала и зависит от состава и динамики изменения структуры короны. Стоит отметить, что несмотря на существенные различия состава, в сыворотке многие частицы приобретают схожий ^-потенциал, изменяющийся лишь в узком диапазоне от -10 мВ до -20 мВ, независимо от их первоначальных свойств [86]. Однако, приобретение новой биологической идентичности НЧ может привести к пагубным эффектам, таким как иммуннотоксичность. Так, С.Б. Вог§о§пош и другие показали, что формирование белковой короны из альбумина на частицах оксида титана способно приводить к увеличению секреции воспалительных цитокинов, таких как ГЬ-1р и ГЬ-6 при взаимодействии частиц с клеточными линиями макрофагов человека [87]. В работе это объяснялось взаимодействием поверхностных рецепторов на макрофагах с белками мягкой короны и активацией сигнальных путей клетки.

Так как белковая корона опосредует взаимодействие частиц с поверхностью клеток, она может существенно влиять на скорость распознавания частиц в кровотоке, изменяя их параметры фармакокинетики: время циркуляции в крови и биораспределение. Так, в работе [88] У. Уап и другие описали конформационные изменения альбумина в составе белковой короны частиц, которые снижали эффективность интернализации НЧ моноцитами человека (линия ТНР- 1), однако активировали фагоцитоз, опосредованный рецепторами мусорщика класса А (SR-A), в дифференцированных клетках ТНР-1. Так как часть короны формируют белки комплемента, возможна активация каскада комплемента, приводящая к воспалительному ответу. Часть субкомпонентов комплемента, такие как С3Ь, С4Ь, Ю3Ь могут выступать как опсонины и ускорять фагоцитоз частиц [89], также вторично изменяя фармакокинетику наноагентов. Ряд подходов инженерии наночастиц направлена на уменьшение адсорбции опсонинов и увеличение количества дисопсонинов в составе белковой короны [12; 31]. Это привело к созданию маскировочных «стелс» покрытий на основе соединений полиэтиленгликоля и других

гидрофильных полимеров, которые существенно продлевают циркуляцию наночастиц в крови и увеличивают их неспецифическое накопление в ткани опухоли.

Адсорбция белков на поверхность частиц может мешать их активному нацеливанию, например, за счет изменения ориентации лигандов: антител, аптамеров, фолиевой кислоты и других молекул [90; 91]. Так в работе [91] обнаружили, что специфичное нацеливание наночастиц, конъюгированных с трансферрином, уменьшалось in vitro если наночастицы предварительно покрывались белками сыворотки. С другой стороны, сам формируемый профиль белковой короны может быть использован для активного нацеливания. Так, в работе [92] на наночастицы полисорбата-80 адсорбировали аполилипопротеины, и это повышало доставку частиц через гематоэнцефалический барьер. При этом частицы задействовали путь эндоцитоза, опосредованный липопротеинами низкой плотности, то есть имитировали функцию естественных белков организма.

1.4. Опсонины и дисопсонины в составе белковой короны наночастиц

Опсонинами называют любые молекулы, которые способны присоединяться к антигену и способствовать его эндоцитозу или переработке, в то время как дисопсонинами - молекулы, ослабляющие эти процессы. У животного в отсутствие патогенов опсонины выполняют функцию маркировки состаренных клеток для выведения их макрофагами или нейтрофилами.

Опсонизация происходит в ходе формирования белковой короны на поверхности частиц и способствует распознаванию наночастиц макрофагами и ускоренному выведению наночастиц из кровотока. К сожалению, из-за многообразия белков в составе короны и сложности их точной идентификации как опсонинов или дисопсонинов, основные исследования в данной области посвящены исследованию взаимодействия наночастиц с клетками профессиональных фагоцитов in vitro.

Первое обнаружение опсонина липосом, компонента комплемента C3b было 30 лет назад [93]. С тех пор список потенциальных опсонинов значительно расширился.

Липопротеины высокой плотности являются гликопротеинами, участвующими в переносе липидов в плазме крови. С. Fedeli и другие показали, что человеческий липопротеин высокой плотности (ЛПВП) увеличивают поглощение 26-нм частиц оксида кремния макрофагами, но не моноцитами человека [94]. Тем не менее до сих пор не определена конкретная роль конкретных ЛПВП в опсонизации частиц. Среди липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), считается что важную функцию несет Аполипопротеин B-100, ускоряющий поглощение частиц через рецепторы липопротеинов низкой плотности [95]. С другой стороны, ускорение захвата наночастиц оксида кремния человеческими макрофагами наблюдалось при их взаимодействии и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зелепукин Иван Владимирович, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. McCarthy J. R., Weissleder R. Multifunctional magnetic nanoparticles for targeted imaging and therapy // Advanced drug delivery reviews. 2008. T. 60. № 11. С. 1241-1251.

2. Masood F. Polymeric nanoparticles for targeted drug delivery system for cancer therapy // Materials science & engineering C. 2016. T. 60. С. 569-578.

3. Caster J. M., et al. Investigational nanomedicines in 2016: a review of nanotherapeutics currently undergoing clinical trials // Wiley interdisciplinary reviews. Nanomedicine and nanobiotechnology. 2017. T. 9. № 1. С. e1416.

4. Anselmo A. C., Mitragotri S. Nanoparticles in the clinic // Bioengineering & translational medicine. 2016. T. 1. № 1. С. 10-29.

5. Anselmo A. C., Mitragotri S. Nanoparticles in the clinic: An update // Bioengineering & translational medicine. 2019. T. 4. № 3. C. e10143.

6. Zelepukin I. V., et al. Fast processes of nanoparticle blood clearance: Comprehensive study // Journal of controlled release. 2020. T. 326. С. 181-191.

7. Sainz V., et al. Regulatory aspects on nanomedicines // Biochemical and biophysical research communications. 2015. T. 468. № 3. С. 504-510.

8. Ou H., et al. Surface-adaptive zwitterionic nanoparticles for prolonged blood circulation time and enhanced cellular uptake in tumor cells // Acta biomaterialia. 2018. T. 65. С. 339-348.

9. Vijayakumar M. R., et al. Intravenous administration of trans-resveratrol-loaded TPGS-coated solid lipid nanoparticles for prolonged systemic circulation, passive brain targeting and improved in vitro cytotoxicity against C6 glioma cell lines // RSC Advances. 2016. T. 6. № 55. С. 50336-50348.

10. Wilhelm S., et al. Analysis of nanoparticle delivery to tumours // Nature Reviews Materials. 2016. T. 1. № 5. С. 1-12.

11. Suk J. S., et al. PEGylation as a strategy for improving nanoparticle-based drug and gene delivery // Advanced drug delivery reviews. 2016. T. 99. С. 28-51.

12. Schottler S., et al. Protein adsorption is required for stealth effect of poly(ethylene glycol)- and poly(phosphoester)-coated nanocarriers // Nature nanotechnology. 2016. T. 11. № 4. С. 372-377.

13. Hong R. L., et al. Direct comparison of liposomal doxorubicin with or without polyethylene glycol coating in C-26 tumor-bearing mice: is surface coating with polyethylene glycol beneficial? // Clinical cancer research. 1999. T. 5. № 11. С. 3645-3652.

14. Cho E. C., Zhang Q., Xia Y. The effect of sedimentation and diffusion on cellular uptake of gold nanoparticles // Nature nanotechnology. 2011. T. 6. № 6. С. 385-391.

15. Abu Lila A. S., Kiwada H., Ishida T. The accelerated blood clearance (ABC) phenomenon: clinical challenge and approaches to manage // Journal of controlled release. 2013. T. 172. № 1. C. 3847.

16. Wei D., et al. Noninvasive monitoring of nanoparticle clearance and aggregation in blood circulation by in vivo flow cytometry // Journal of controlled release. 2018. T. 278. C. 66-73.

17. Zharov V. P., et al. Photoacoustic flow cytometry: principle and application for real-time detection of circulating single nanoparticles, pathogens, and contrast dyes in vivo // Journal of biomedical optics. 2007. T. 12. № 5. C. 51503.

18. Liu T., et al. Quantitative evaluation of the reticuloendothelial system function with dynamic MRI // PloS one. 2014. T. 9. № 8. C. e103576.

19. Próspero A. G., et al. Real-time in vivo monitoring of magnetic nanoparticles in the bloodstream by AC biosusceptometry // Journal of nanobiotechnology. 2017. T. 15. № 1. C. 22.

20. Gleich B., Weizenecker J. Tomographic imaging using the nonlinear response of magnetic particles // Nature. 2005. T. 435. № 7046. C. 1214-1217.

21. Ta H. T., et al. Effects of magnetic field strength and particle aggregation on relaxivity of ultrasmall dual contrast iron oxide nanoparticles // Materials Research Express. 2017. T. 4. № 11. C. 116105.

22. Wells J., et al. Probing particle-matrix interactions during magnetic particle spectroscopy // Journal of Magnetism and Magnetic Materials. 2019. T. 475. C. 421-428.

23. Nikitin P. I., Vetoshko P. M., Ksenevich T. I. New type of biosensor based on magnetic nanoparticle detection // Journal of Magnetism and Magnetic Materials. 2007. T. 311. № 1. C. 445-449.

24. Nikitin M. P., et al. Multiplex biosensing with highly sensitive magnetic nanoparticle quantification method // Journal of Magnetism and Magnetic Materials. 2018. T. 459. C. 260-264.

25. Shipunova V. O., et al. MPQ-cytometry: a magnetism-based method for quantification of nanoparticle-cell interactions // Nanoscale. 2016. T. 8. № 25. C. 12764-12772.

26. Nikitin M. P., et al. Quantitative real-time in vivo detection of magnetic nanoparticles by their nonlinear magnetization // Journal of Applied Physics. 2008. T. 103. № 7. C. 07A304.

27. Fang C., et al. In vivo tumor targeting of tumor necrosis factor-alpha-loaded stealth nanoparticles: effect of MePEG molecular weight and particle size // European journal of pharmaceutical sciences. 2006. T. 27. № 1. C. 27-36.

28. Yoo J.-W., Chambers E., Mitragotri S. Factors that control the circulation time of nanoparticles in blood: challenges, solutions and future prospects // Current pharmaceutical design. 2010. T. 16. № 21. C. 2298-2307.

29. Choi H. S., et al. Renal clearance of quantum dots // Nature biotechnology. 2007. T. 25. № 10. C. 1165-1170.

30. Abuchowski A., et al. Alteration of immunological properties of bovine serum albumin by covalent attachment of polyethylene glycol // The Journal of biological chemistry. 1977. T. 252. № 11. C. 3578-3581.

31. Gref R., et al. 'Stealth' corona-core nanoparticles surface modified by polyethylene glycol (PEG): influences of the corona (PEG chain length and surface density) and of the core composition on phagocytic uptake and plasma protein adsorption // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2000. T. 18. № 3-4. C. 301-313.

32. Chambers E., Mitragotri S. Prolonged circulation of large polymeric nanoparticles by non-covalent adsorption on erythrocytes // Journal of controlled release. 2004. T. 100. № 1. C. 111-119.

33. Hu C.-M. J., et al. Erythrocyte membrane-camouflaged polymeric nanoparticles as a biomimetic delivery platform // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2011. T. 108. № 27. C. 10980-10985.

34. Liu T., et al. RES blockade: A strategy for boosting efficiency of nanoparticle drug // Nano Today. 2015. T. 10. № 1. C. 11-21.

35. Murray I. M. The mechanism of blockade of the reticuloendothelial system // The Journal of experimental medicine. 1963. T. 117. C. 139-147.

36. Liu L., et al. Decreased reticuloendothelial system clearance and increased blood half-life and immune cell labeling for nano- and micron-sized superparamagnetic iron-oxide particles upon pre-treatment with Intralipid // Biochimica et biophysica acta. 2013. T. 1830. № 6. C. 3447-3453.

37. Proffitt R. T., et al. Liposomal blockade of the reticuloendothelial system: improved tumor imaging with small unilamellar vesicles // Science. 1983. T. 220. № 4596. C. 502-505.

38. Tavares A. J., et al. Effect of removing Kupffer cells on nanoparticle tumor delivery // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2017. T. 114. № 51. C. e10871-e10880.

39. Hardonk M. J., et al. Heterogeneity of rat liver and spleen macrophages in gadolinium chloride-induced elimination and repopulation // Journal of leukocyte biology. 1992. T. 52. № 3. C. 296-302.

40. Ouyang B., et al. The dose threshold for nanoparticle tumour delivery // Nature materials. 2020. T. 19. № 12. C. 1362-1371.

41. Jones S. W., et al. Nanoparticle clearance is governed by Th1/Th2 immunity and strain background // The Journal of clinical investigation. 2013. T. 123. № 7. C. 3061-3073.

42. Starling B. R., et al. Mononuclear phagocyte system function and nanoparticle pharmacology in obese and normal weight ovarian and endometrial cancer patients // Cancer chemotherapy and pharmacology. 2019. T. 83. № 1. C. 61-70.

43. Kai M. P., et al. Tumor Presence Induces Global Immune Changes and Enhances Nanoparticle Clearance // ACS nano. 2016. T. 10. № 1. C. 861-870.

44. Banko P., et al. Technologies for circulating tumor cell separation from whole blood // Journal of hematology & oncology. 2019. T. 12. № 1. C. 48.

45. Wu K., et al. Magnetic particle spectroscopy-based bioassays: methods, applications, advances, and future opportunities // Journal of Physics D: Applied Physics. 2019. T. 52. № 17. C. 173001.

46. Dutz S., Hergt R. Magnetic particle hyperthermia--a promising tumour therapy? // Nanotechnology. 2014. T. 25. № 45. C. 452001.

47. Li L.-s., et al. Band Gap Variation of Size- and Shape-Controlled Colloidal CdSe Quantum Rods // Nano Letters. 2001. T. 1. № 7. C. 349-351.

48. Dabbousi B. O., et al. (CdSe)ZnS Core-Shell Quantum Dots: Synthesis and Characterization of a Size Series of Highly Luminescent Nanocrystallites // The Journal of Physical Chemistry B. 1997. T. 101. № 46. C. 9463-9475.

49. Sharifi M., et al. Plasmonic gold nanoparticles: Optical manipulation, imaging, drug delivery and therapy // Journal of controlled release. 2019. T. 311. C. 170-189.

50. Takele H., et al. Plasmonic properties of Ag nanoclusters in various polymer matrices // Nanotechnology. 2006. T. 17. № 14. C. 3499-3505.

51. Huang X., et al. Plasmonic photothermal therapy (PPTT) using gold nanoparticles // Lasers in medical science. 2008. T. 23. № 3. C. 217-228.

52. Shevchenko K. G., et al. Surface plasmon resonance as a tool for investigation of non-covalent nanoparticle interactions in heterogeneous self-assembly & disassembly systems // Biosensors & bioelectronics. 2017. T. 88. C. 3-8.

53. Krajczewski J., Kol^taj K., Kudelski A. Plasmonic nanoparticles in chemical analysis // RSC Advances. 2017. T. 7. № 28. C. 17559-17576.

54. Mertens H., Koenderink A. F., Polman A. Plasmon-enhanced luminescence near noble-metal nanospheres: Comparison of exact theory and an improved Gersten and Nitzan model // Physical Review B. 2007. T. 76. № 11. C. 115123.

55. Hemmer E., et al. Exploiting the biological windows: current perspectives on fluorescent bioprobes emitting above 1000 nm // Nanoscale horizons. 2016. T. 1. № 3. C. 168-184.

56. Lalisse A., et al. Plasmonic efficiencies of nanoparticles made of metal nitrides (TiN, ZrN) compared with gold // Scientific reports. 2016. T. 6. C. 38647.

57. Alavi M., Karimi N., Safaei M. Application of Various Types of Liposomes in Drug Delivery Systems // Advanced pharmaceutical bulletin. 2017. T. 7. № 1. C. 3-9.

58. Zhou J., Liu Z., Li F. Upconversion nanophosphors for small-animal imaging // Chemical Society reviews. 2012. T. 41. № 3. C. 1323-1349.

59. Zhao J., et al. Single-nanocrystal sensitivity achieved by enhanced upconversion luminescence // Nature nanotechnology. 2013. T. 8. № 10. C. 729-734.

60. Xu C. T., Axelsson J., Andersson-Engels S. Fluorescence diffuse optical tomography using upconverting nanoparticles // Applied Physics Letters. 2009. T. 94. № 25. C. 251107.

61. Bradac C., et al. Observation and control of blinking nitrogen-vacancy centres in discrete nanodiamonds // Nature nanotechnology. 2010. T. 5. № 5. C. 345-349.

62. Liu H., et al. Carbon nanostructures in biology and medicine // Journal of materials chemistry. B. 2017. T. 5. № 32. C. 6437-6450.

63. Ehlerding E. B., Chen F., Cai W. Biodegradable and Renal Clearable Inorganic Nanoparticles // Advanced science. 2016. T. 3. № 2. C. 1500223.

64. Horcajada P., et al. Porous metal-organic-framework nanoscale carriers as a potential platform for drug delivery and imaging // Nature materials. 2010. T. 9. № 2. C. 172-178.

65. Daya S., Berns K. I. Gene therapy using adeno-associated virus vectors // Clinical microbiology reviews. 2008. T. 21. № 4. C. 583-593.

66. Ke P. C., et al. Decade of the Protein Corona // ACS nano. 2017. T. 11. № 12. C. 11773-11776.

67. Papini E., Tavano R., Mancin F. Opsonins and Dysopsonins of Nanoparticles: Facts, Concepts, and Methodological Guidelines // Frontiers in immunology. 2020. T. 11. C. 567365.

68. Hume D. A. The mononuclear phagocyte system // Current opinion in immunology. 2006. T. 18. № 1. C. 49-53.

69. Poon W., et al. Elimination Pathways of Nanoparticles // ACS nano. 2019. T. 13. № 5. C. 57855798.

70. Zhang S., Gao H., Bao G. Physical Principles of Nanoparticle Cellular Endocytosis // ACS nano. 2015. T. 9. № 9. C. 8655-8671.

71. Zensi A., et al. Albumin nanoparticles targeted with Apo E enter the CNS by transcytosis and are delivered to neurones // Journal of controlled release. 2009. T. 137. № 1. C. 78-86.

72. Nichols J. W., Bae Y. H. EPR: Evidence and fallacy // Journal of controlled release. 2014. T. 190. C. 451-464.

73. Sindhwani S., et al. The entry of nanoparticles into solid tumours // Nature materials. 2020. T. 19. № 5. C. 566-575.

74. Cedervall T., et al. Understanding the nanoparticle-protein corona using methods to quantify exchange rates and affinities of proteins for nanoparticles // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2007. T. 104. № 7. C. 2050-2055.

75. Vroman L., et al. Interaction of high molecular weight kininogen, factor XII, and fibrinogen in plasma at interfaces // Blood. 1980. T. 55. № 1. C. 156-159.

76. Winzen S., et al. Complementary analysis of the hard and soft protein corona: sample preparation critically effects corona composition // Nanoscale. 2015. T. 7. № 7. C. 2992-3001.

77. Simberg D., et al. Differential proteomics analysis of the surface heterogeneity of dextran iron oxide nanoparticles and the implications for their in vivo clearance // Biomaterials. 2009. T. 30. № 2324. С.3926-3933.

78. Yang H., et al. Detailed insight into the formation of protein corona: Conformational change, stability and aggregation // International journal of biological macromolecules. 2019. T. 135. С. 11141122.

79. Röcker C., et al. A quantitative fluorescence study of protein monolayer formation on colloidal nanoparticles // Nature nanotechnology. 2009. T. 4. № 9. С. 577-580.

80. Jiang X., et al. Quantitative analysis of the protein corona on FePt nanoparticles formed by transferrin binding // Journal of the Royal Society, Interface. 2010. T. 7. С. S5-S13.

81. Tenzer S., et al. Rapid formation of plasma protein corona critically affects nanoparticle pathophysiology // Nature nanotechnology. 2013. T. 8. № 10. С. 772-781.

82. O'Connell D. J., et al. Characterization of the bionano interface and mapping extrinsic interactions of the corona of nanomaterials // Nanoscale. 2015. T. 7. № 37. С. 15268-15276.

83. Pozzi D., et al. Effect of polyethyleneglycol (PEG) chain length on the bio-nano-interactions between PEGylated lipid nanoparticles and biological fluids: from nanostructure to uptake in cancer cells // Nanoscale. 2014. T. 6. № 5. С. 2782-2792.

84. Garcia-Alvarez R., et al. In vivo formation of protein corona on gold nanoparticles. The effect of their size and shape // Nanoscale. 2018. T. 10. № 3. С. 1256-1264.

85. Hajipour M. J., et al. Personalized protein coronas: a "key" factor at the nanobiointerface // Biomaterials science. 2014. T. 2. № 9. С. 1210-1221.

86. Nierenberg D., Khaled A. R., Flores O. Formation of a protein corona influences the biological identity of nanomaterials // Reports of practical oncology and radiotherapy. 2018. T. 23. № 4. С. 300308.

87. Borgognoni C. F., et al. Reaction of human macrophages on protein corona covered TiO2 nanoparticles // Nanomedicine: nanotechnology, biology, and medicine. 2015. T. 11. № 2. С. 275-282.

88. Yan Y., et al. Differential roles of the protein corona in the cellular uptake of nanoporous polymer particles by monocyte and macrophage cell lines // ACS nano. 2013. T. 7. № 12. С. 10960-10970.

89. Mayilyan K. R., et al. The Complement System in Innate Immunity // Innate immunity of plants, animals, and humans. - Springer, Berlin, Heidelberg, 2008. С. 219-236.

90. Varnamkhasti B. S., et al. Protein corona hampers targeting potential of MUC1 aptamer functionalized SN-38 core-shell nanoparticles // International journal of pharmaceutics. 2015. T. 494. № 1. С. 430-444.

91. Salvati A., et al. Transferrin-functionalized nanoparticles lose their targeting capabilities when a biomolecule corona adsorbs on the surface // Nature nanotechnology. 2013. T. 8. № 2. С. 137-143.

92. Kreuter J., et al. Apolipoprotein-mediated transport of nanoparticle-bound drugs across the blood-brain barrier // Journal of drug targeting. 2002. T. 10. № 4. С. 317-325.

93. Harashima H., et al. Enhanced hepatic uptake of liposomes through complement activation depending on the size of liposomes // Pharmaceutical research. 1994. T. 11. № 3. С. 402-406.

94. Fedeli C., et al. Variations of the corona HDL:albumin ratio determine distinct effects of amorphous SiO2 nanoparticles on monocytes and macrophages in serum // Nanomedicine. 2014. T. 9. № 16. С. 2481-2497.

95. Lara S., et al. Identification of Receptor Binding to the Biomolecular Corona of Nanoparticles // ACS nano. 2017. Т. 11. № 2. С. 1884-1893.

96. Ritz S., et al. Protein corona of nanoparticles: distinct proteins regulate the cellular uptake // Biomacromolecules. 2015. Т. 16. № 4. С. 1311-1321.

97. Kim H. R., et al. Translocation of poly(ethylene glycol-co-hexadecyl)cyanoacrylate nanoparticles into rat brain endothelial cells: role of apolipoproteins in receptor-mediated endocytosis // Biomacromolecules. 2007. Т.8. № 3. С. 793-799.

98. Bertrand N., et al. Mechanistic understanding of in vivo protein corona formation on polymeric nanoparticles and impact on pharmacokinetics // Nature communications. 2017. Т. 8. № 1. С. 1-7.

99. Fedeli C., et al. The functional dissection of the plasma corona of SiO2-NPs spots histidine rich glycoprotein as a major player able to hamper nanoparticle capture by macrophages // Nanoscale. 2015. T. 7. № 42. С. 17710-17728.

100. Aoyama M., et al. Clusterin in the protein corona plays a key role in the stealth effect of nanoparticles against phagocytes // Biochemical and biophysical research communications. 2016. T. 480. № 4. С. 690-695.

101. Treuel L., et al. Impact of protein modification on the protein corona on nanoparticles and nanoparticle-cell interactions // ACS nano. 2014. T. 8. № 1. С. 503-513.

102. Thiele L. Competitive adsorption of serum proteins at microparticles affects phagocytosis by dendritic cells // Biomaterials. 2003. T. 24. № 8. С. 1409-1418.

103. Ricklin D., et al. Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis // Nature immunology. 2010. T. 11. № 9. С. 785-797.

104. Leroux J.-C., et al. An investigation on the role of plasma and serum opsonins on the evternalization of biodegradable poly(D,L-lactic acid) nanoparticles by human monocytes // Life Sciences. 1995. T. 57. № 7. С. 695-703.

105. Inturi S., et al. Modulatory Role of Surface Coating of Superparamagnetic Iron Oxide Nanoworms in Complement Opsonization and Leukocyte Uptake // ACS nano. 2015. T. 9. № 11. С. 10758-10768.

106. Tavano R., et al. C1q-Mediated Complement Activation and C3 Opsonization Trigger Recognition of Stealth Poly(2-methyl-2-oxazoline)-Coated Silica Nanoparticles by Human Phagocytes // ACS nano. 2018. T. 12. № 6. С. 5834-5847.

107. Shakhidzhanov S. S., et al. A modern view on the complement system // Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2019. T. 18. № 3. С. 130-144.

108. Nagayama S., et al. Time-dependent changes in opsonin amount associated on nanoparticles alter their hepatic uptake characteristics // International journal of pharmaceutics. 2007. T. 342. № 1-2. С. 215-221.

109. Sobczynski D. J., Eniola-Adefeso O. IgA and IgM protein primarily drive plasma corona-induced adhesion reduction of PLGA nanoparticles in human blood flow // Bioengineering & translational medicine. 2017. T. 2. № 2. С. 180-190.

110. Pondman K. M., et al. Innate immune humoral factors, C1q and factor H, with differential pattern recognition properties, alter macrophage response to carbon nanotubes // Nanomedicine: nanotechnology, biology, and medicine. 2015. T. 11. № 8. С. 2109-2118.

111. Kouser L., et al. Human Properdin Opsonizes Nanoparticles and Triggers a Potent Proinflammatory Response by Macrophages without Involving Complement Activation // Frontiers in immunology. 2018. T. 9. С. 131.

112. Manzanares D., Ceña V. Endocytosis: The Nanoparticle and Submicron Nanocompounds Gateway into the Cell // Pharmaceutics. 2020. T. 12. № 4. С. 371.

113. Flannagan R. S., Jaumouillé V., Grinstein S. The cell biology of phagocytosis // Annual review of pathology. 2012. T. 7. С. 61-98.

114. Iversen T.-G., Skotland T., Sandvig K. Endocytosis and intracellular transport of nanoparticles: Present knowledge and need for future studies // Nano Today. 2011. T. 6. № 2. С. 176-185.

115. Gustafson H. H., et al. Nanoparticle Uptake: The Phagocyte Problem // Nano Today. 2015. T. 10. № 4. С. 487-510.

116. Mercer J., Helenius A. Gulping rather than sipping: macropinocytosis as a way of virus entry // Current opinion in microbiology. 2012. T. 15. № 4. С. 490-499.

117. McMahon H. T., Boucrot E. Molecular mechanism and physiological functions of clathrin-mediated endocytosis // Nature reviews. Molecular cell biology. 2011. T. 12. № 8. С. 517-533.

118. Parton R. G., Richards A. A. Lipid rafts and caveolae as portals for endocytosis: new insights and common mechanisms // Traffic. 2003. T. 4. № 11. С. 724-738.

119. Hayer A., et al. Caveolin-1 is ubiquitinated and targeted to intralumenal vesicles in endolysosomes for degradation // The Journal of cell biology. 2010. T. 191. № 3. С. 615-629.

120. Kumari S., Mg S., Mayor S. Endocytosis unplugged: multiple ways to enter the cell // Cell research. 2010. T. 20. № 3. С. 256-275.

121. Borbas E., et al. Investigation and Mathematical Description of the Real Driving Force of Passive Transport of Drug Molecules from Supersaturated Solutions // Molecular pharmaceutics. 2016. T. 13. № 11. С. 3816-3826.

122. van Furth R., et al. The mononuclear phagocyte system: a new classification of macrophages, monocytes, and their precursor cells // Bulletin of the World Health Organization. 1972. T. 46. № 6. С. 845-852.

123. Parwaresch M. R., Wacker H. H. Origin and kinetics of resident tissue macrophages. Parabiosis studies with radiolabeled leucocytes // Cell and tissue kinetics. 1984. T. 17. № 1. С. 25-39.

124. Ginhoux F., et al. Fate mapping analysis reveals that adult microglia derive from primitive macrophages // Science. 2010. T. 330. № 6005. С. 841-845.

125. Mosser D. M., Edwards J. P. Exploring the full spectrum of macrophage activation // Nature reviews. Immunology. 2008. T. 8. № 12. С. 958-969.

126. MacParland S. A., et al. Phenotype Determines Nanoparticle Uptake by Human Macrophages from Liver and Blood // ACS nano. 2017. T. 11. № 3. С. 2428-2443.

127. Bardi G. T., Smith M. A., Hood J. L. Melanoma exosomes promote mixed M1 and M2 macrophage polarization // Cytokine. 2018. T. 105. С. 63-72.

128. Bobryshev Y. V., et al. Macrophages and Their Role in Atherosclerosis: Pathophysiology and Transcriptome Analysis // BioMed research international. 2016. T. 2016. С. 9582430.

129. Fitzer-Attas C. J., et al. Fcgamma receptor-mediated phagocytosis in macrophages lacking the Src family tyrosine kinases Hck, Fgr, and Lyn // The Journal of experimental medicine. 2000. T. 191. № 4. С. 669-682.

130. Tay M. Z., Wiehe K., Pollara J. Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis in Antiviral Immune Responses // Frontiers in immunology. 2019. T. 10. С. 332.

131. Nakayama M. Macrophage Recognition of Crystals and Nanoparticles // Frontiers in immunology. 2018. T. 9. С. 103.

132. Pawde D. M., et al. Mannose receptor targeted bioadhesive chitosan nanoparticles of clofazimine for effective therapy of tuberculosis // Saudi pharmaceutical journal. 2020. T. 28. № 12. С. 1616-1625.

133. Dobrovolskaia M. A., McNeil S. E. Immunological properties of engineered nanomaterials // Nature nanotechnology. 2007. T. 2. № 8. С. 469-478.

134. Wang H., et al. Diagnostic imaging and therapeutic application of nanoparticles targeting the liver // Journal of materials chemistry B. 2015. T. 3. № 6. С. 939-958.

135. Sadauskas E., et al. Protracted elimination of gold nanoparticles from mouse liver // Nanomedicine: nanotechnology, biology, and medicine. 2009. T. 5. № 2. С. 162-169.

136. Sierro F., et al. Liver Capsular Network of Monocyte-Derived Macrophages Restricts Hepatic Dissemination of Intraperitoneal Bacteria by Neutrophil Recruitment // Immunity. 2017. T. 47. № 2. C. 374-388.

137. Wang J., Kubes P. A Reservoir of Mature Cavity Macrophages that Can Rapidly Invade Visceral Organs to Affect Tissue Repair // Cell. 2016. T. 165. № 3. C. 668-678.

138. Bleriot C., Ginhoux F. Understanding the Heterogeneity of Resident Liver Macrophages // Frontiers in immunology. 2019. T. 10. C. 2694.

139. Hashimoto D., et al. Tissue-resident macrophages self-maintain locally throughout adult life with minimal contribution from circulating monocytes // Immunity. 2013. T. 38. № 4. C. 792-804.

140. Davies L. C., et al. Tissue-resident macrophages // Nature immunology. 2013. T. 14. № 10. C. 986-995.

141. Lazar G. The reticuloendothelial-blocking effect of rare earth metals in rats // Journal of the Reticuloendothelial Society. 1973. T. 13. № 3. C. 231-237.

142. Wolfram J., et al. chloroquine-induced macrophage-preconditioning strategy for improved nanodelivery // Scientific reports. 2017. T. 7. № 1. C. 13738.

143. Wagner H. N. Studies of the reticuloendothelial system (RES). 3. Blockade of the RES in man. // The Journal of clinical investigation. 1964. T. 43. C. 1525-1532.

144. Souhami R. L., Patel H. M., Ryman B. E. The effect of reticuloendothelial blockade on the blood clearance and tissue distribution of liposomes // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 1981. T. 674. № 3. C. 354-371.

145. Souhami R. L., Bradfield J. W. The recovery of hepatic phagocytosis after blockade of Kupffer cells // Journal of the Reticuloendothelial Society. 1974. T. 16. № 2. C. 75-86.

146. Kao Y. J., Juliano R. L. Interactions of liposomes with the reticuloendothelial system effects of reticuloendothelial blockade on the clearance of large unilamellar vesicles // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 1981. T. 677. 3-4. C. 453-461.

147. Sun X., et al. Improved Tumor Uptake by Optimizing Liposome Based RES Blockade Strategy // Theranostics. 2017. T. 7. № 2. C. 319-328.

148. Jin F., Balthasar J. P. Mechanisms of intravenous immunoglobulin action in immune thrombocytopenic purpura // Human immunology. 2005. T. 66. № 4. C. 403-410.

149. Saba T. M., Di Luzio N. R. Reticuloendothelial blockade and recovery as a function of opsonic activity // The American journal of physiology. 1969. T. 216. № 1. C. 197-205.

150. Allen T. M. Toxicity of drug carriers to the mononuclear phagocyte system // Advanced drug delivery reviews. 1988. T. 2. № 1. C. 55-67.

151. Cheng J., et al. The vacuolization of macrophages induced by large amounts of inorganic nanoparticle uptake to enhance the immune response // Nanoscale. 2019. T. 11. № 47. C. 22849-22859.

152. Mirkasymov A. B., et al. In vivo blockade of mononuclear phagocyte system with solid nanoparticles: Efficiency and affecting factors // Journal of controlled release. 2021. T. 330. С. 111— 118.

153. Moghimi S. M., et al. An investigation of the filtration capacity and the fate of large filtered sterically-stabilized microspheres in rat spleen // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 1993. T. 1157. № 2. С. 233-240.

154. Cedervall T., et al. Detailed identification of plasma proteins adsorbed on copolymer nanoparticles // Angewandte Chemie. 2007. T. 46. № 30. С. 5754-5756.

155. Xiao K., et al. The effect of surface charge on in vivo biodistribution of PEG-oligocholic acid based micellar nanoparticles // Biomaterials. 2011. T. 32. № 13. С. 3435-3446.

156. Beningo K. A., Wang Y.-l. Fc-receptor-mediated phagocytosis is regulated by mechanical properties of the target // Journal of cell science. 2002. T. 115. № 4. С. 849-856.

157. Storm G., et al. Surface modification of nanoparticles to oppose uptake by the mononuclear phagocyte system // Advanced drug delivery reviews. 1995. T. 17. № 1. С. 31-48.

158. Decuzzi P., Ferrari M. The adhesive strength of non-spherical particles mediated by specific interactions // Biomaterials. 2006. T. 27. № 30. С. 5307-5314.

159. Arnida М. М., et al. Geometry and surface characteristics of gold nanoparticles influence their biodistribution and uptake by macrophages // European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics. 2011. T. 77. № 3. С. 417-423.

160. Geng Y., Discher D. E. Hydrolytic degradation of poly(ethylene oxide)-block-polycaprolactone worm micelles // Journal of the American Chemical Society. 2005. T. 127. № 37. С. 12780-12781.

161. Bondioli L., et al. Sialic acid as a potential approach for the protection and targeting of nanocarriers // Expert opinion on drug delivery. 2011. T. 8. № 7. С. 921-937.

162. Luo X., et al. Targeted delivery of pixantrone to neutrophils by poly(sialic acid)-p-octadecylamine conjugate modified liposomes with improved antitumor activity // International journal of pharmaceutics. 2018. T. 547. № 1-2. С. 315-329.

163. Klibanov A. L., et al. Amphipathic polyethyleneglycols effectively prolong the circulation time of liposomes // FEBS Letters. 1990. T. 268. № 1. С. 235-237.

164. Gref R., et al. The controlled intravenous delivery of drugs using PEG-coated sterically stabilized nanospheres // Advanced drug delivery reviews. 1995. T. 16. № 2-3. С. 215-233.

165. Li M., et al. Brush Conformation of Polyethylene Glycol Determines the Stealth Effect of Nanocarriers in the Low Protein Adsorption Regime // Nano Letters. 2021. T. 21. № 4. С. 1591-1598.

166. He H., et al. Survey of Clinical Translation of Cancer Nanomedicines-Lessons Learned from Successes and Failures // Accounts of chemical research. 2019. T. 52. № 9. С. 2445-2461.

167. Ishida T., et al. Accelerated blood clearance of PEGylated liposomes upon repeated injections: effect of doxorubicin-encapsulation and high-dose first injection // Journal of controlled release. 2006. T. 115. № 3. C. 251-258.

168. Wang R., et al. Strategies for the design of nanoparticles: starting with long-circulating nanoparticles, from lab to clinic // Biomaterials science. 2021. T. 9. № 10. C. 3621-3637.

169. Xu H., et al. The bifunctional liposomes constructed by poly(2-ethyl-oxazoline)-cholesteryl methyl carbonate: an effectual approach to enhance liposomal circulation time, pH-sensitivity and endosomal escape // Pharmaceutical research. 2014. T. 31. № 11. C. 3038-3050.

170. An F.-F., Zhang X.-H. Strategies for Preparing Albumin-based Nanoparticles for Multifunctional Bioimaging and Drug Delivery // Theranostics. 2017. T. 7. № 15. C. 3667-3689.

171. Xi J., et al. Long-Circulating Amphiphilic Doxorubicin for Tumor Mitochondria-Specific Targeting // ACS applied materials & interfaces. 2018. T. 10. № 50. C. 43482-43492.

172. Veillette A., Chen J. SIRPa-CD47 Immune Checkpoint Blockade in Anticancer Therapy // Trends in immunology. 2018. T. 39. № 3. C. 173-184.

173. Qie Y., et al. Surface modification of nanoparticles enables selective evasion of phagocytic clearance by distinct macrophage phenotypes // Scientific reports. 2016. T. 6. C. 26269.

174. Rodriguez P. L., et al. Minimal "Self11 peptides that inhibit phagocytic clearance and enhance delivery of nanoparticles // Science. 2013. T. 339. № 6122. C. 971-975.

175. Forsgren A., Sjöquist J. "Protein A" from S. aureus. I. Pseudo-immune reaction with human gamma-globulin // Journal of immunology. 1966. T. 97. № 6. C. 822-827.

176. Dehaini D., et al. Erythrocyte-Platelet Hybrid Membrane Coating for Enhanced Nanoparticle Functionalization // Advanced materials. 2017. T. 29. № 16. C. 1606209.

177. Jiang Q., et al. Erythrocyte-cancer hybrid membrane-camouflaged melanin nanoparticles for enhancing photothermal therapy efficacy in tumors // Biomaterials. 2019. T. 192. C. 292-308.

178. Zelepukin I. V., et al. Nanoparticle-based drug delivery via RBC-hitchhiking for the inhibition of lung metastases growth // Nanoscale. 2019. T. 11. № 4. C. 1636-1646.

179. Sun D., et al. Advances in refunctionalization of erythrocyte-based nanomedicine for enhancing cancer-targeted drug delivery // Theranostics. 2019. T. 9. № 23. C. 6885-6900.

180. Brenner J. S., et al. Red blood cell-hitchhiking boosts delivery of nanocarriers to chosen organs by orders of magnitude // Nature communications. 2018. T. 9. № 1. C. 1-14.

181. Anselmo A. C., et al. Delivering nanoparticles to lungs while avoiding liver and spleen through adsorption on red blood cells // ACS nano. 2013. T. 7. № 12. C. 11129-11137.

182. Nikitin M. P., et al. Ultrasensitive detection enabled by nonlinear magnetization of nanomagnetic labels // Nanoscale. 2018. T. 10. № 24. C. 11642-11650.

183. Silva N. J. O., et al. Temperature dependence of antiferromagnetic susceptibility in ferritin // Physical Review B. 2009. T. 79. № 10. C. 104405.

184. Lankveld D. P., et al. Blood clearance and tissue distribution of PEGylated and non-PEGylated gold nanorods after intravenous administration in rats // Nanomedicine. 2011. T. 6. № 2. C. 339-349.

185. Hoshyar N., et al. The effect of nanoparticle size on in vivo pharmacokinetics and cellular interaction // Nanomedicine. 2016. T. 11. № 6. C. 673-692.

186. Aires A., et al. Elucidation of the Physicochemical Properties Ruling the Colloidal Stability of Iron Oxide Nanoparticles under Physiological Conditions // ChemNanoMat. 2017. T. 3. № 3. C. 183189.

187. Mendoza-Coronel E., Ortega E. Macrophage Polarization Modulates FcyR- and CD13-Mediated Phagocytosis and Reactive Oxygen Species Production, Independently of Receptor Membrane Expression // Frontiers in immunology. 2017. T. 8. C. 303.

188. Yu T., Malugin A., Ghandehari H. Impact of silica nanoparticle design on cellular toxicity and hemolytic activity // ACS nano. 2011. T. 5. № 7. C. 5717-5728.

189. Slowing I. I., et al. Mesoporous silica nanoparticles for reducing hemolytic activity towards mammalian red blood cells // Small. 2009. T. 5. № 1. C. 57-62.

190. Han Y., et al. Nanosize and surface charge effects of hydroxyapatite nanoparticles on red blood cell suspensions // ACS applied materials & interfaces. 2012. T. 4. № 9. C. 4616-4622.

191. Barshtein G., et al. Polystyrene Nanoparticles Activate Erythrocyte Aggregation and Adhesion to Endothelial Cells // Cell biochemistry and biophysics. 2016. T. 74. № 1. C. 19-27.

192. Szebeni J. Complement activation-related pseudoallergy: a stress reaction in blood triggered by nanomedicines and biologicals // Molecular immunology. 2014. T. 61. № 2. C. 163-173.

193. Gupta G. P., Massagué J. Cancer metastasis: building a framework // Cell. 2006. T. 127. № 4. C. 679-695.

194. Chambers A. F., Groom A. C., MacDonald I. C. Dissemination and growth of cancer cells in metastatic sites // Nature reviews. Cancer. 2002. T. 2. № 8. C. 563-572.

195. Shibata T., et al. Monoclonal anti-erythrocyte autoantibodies derived from NZB mice cause autoimmune hemolytic anemia by two distinct pathogenic mechanisms // International immunology. 1990. T. 2. № 12. C. 1133-1141.

196. da Silveira S. A., et al. Complement activation selectively potentiates the pathogenicity of the IgG2b and IgG3 isotypes of a high affinity anti-erythrocyte autoantibody // The Journal of experimental medicine. 2002. T. 195. № 6. C. 665-672.

197. Meyer D., et al. FcyRIII (CD16)-deficient mice show IgG isotype-dependent protection to experimental autoimmune hemolytic anemia // Blood. 1998. T. 92. № 11. C. 3997-4002.

198. Steiniger B. S. Human spleen microanatomy: why mice do not suffice // Immunology. 2015. T. 145. № 3. C. 334-346.

199. Hafeli U. O. Magnetically modulated therapeutic systems // International journal of pharmaceutics. 2004. T. 277. № 1-2. C. 19-24.

200. Al-Jamal K. T., et al. Magnetic Drug Targeting: Preclinical in Vivo Studies, Mathematical Modeling, and Extrapolation to Humans // Nano Letters. 2016. T. 16. № 9. C. 5652-5660.

201. Chen X., et al. Antibody specific for the glycophorin A complex mediates intravenous immune globulin-resistant anemia in a murine model // Transfusion. 2014. T. 54. № 3. C. 655-664.

202. Crow A. R., Lazarus A. H. The mechanisms of action of intravenous immunoglobulin and polyclonal anti-d immunoglobulin in the amelioration of immune thrombocytopenic purpura: what do we really know? // Transfusion medicine reviews. 2008. T. 22. № 2. C. 103-116.