Фотодинамическая терапия перевиваемых опухолей различного гистогенеза у лабораторных животных с фотосенсибилизаторами хлоринового ряда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.01, кандидат наук Абрамова Ольга Борисовна

• Абрамова Ольга Борисовна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Абрамова Ольга Борисовна

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Фотодинамическая терапия в онкологии

1.2. Сущность метода ФДТ

1.3. Типы фотореакций

1.4. Основные механизмы гибели клеток в процессе ФДТ

1.5. Фотосенсибилизаторы

1.6. Перспективные направления развития метода ФДТ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Фотосенсибилизаторы

2.1.1. Фоторан Е6

2.1.2. Липосомальный борированный хлорин

2.1.3. Хлорин е6 с ПСМА-лигандом

2.2. Опухолевые штаммы

2.2.1. Меланома В16

2.2.2. Саркома М-1

2.2.3. Карцинома Эрлиха

2.3. Биологические тест-системы

2.4. Лазерное оборудование

2.5. Метод изучения динамики накопления фотосенсибилизаторов

2.6. Метод проведения фотодинамической терапии

2.7. Дизайн исследования

2.7.1. Схемы экспериментов с Фотораном Е6

2.7.2. Схемы экспериментов с ЛБХ

2.7.3. Схема экспериментов с хлорином е6, конъюгированным с ПСМА-лигандом

2.8. Методы оценки эффективности противоопухолевой терапии

2.9. Методы анализа данных и статистики

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Изучение динамики накопления Фоторана Е6 в опухолях и окружающих тканях

3.1.1. Динамика накопления Фоторана Е6 в саркоме М-1

3.1.2. Динамика накопления Фоторана Е6 в карциноме Эрлиха

3.1.3. Динамика накопления Фоторана Е6 в меланоме В16

3.2. Разработка методик ФДТ с Фотораном Е6

3.2.1. Противоопухолевая эффективность ФДТ саркомы М-1 с Фотораном Е6

3.2.2. Противоопухолевая эффективность ФДТ карциномы Эрлиха

с Фотораном Е6

3.2.3. Противоопухолевая эффективность ФДТ меланомы В16 с Фотораном Е6

3.3. Изучение динамики накопления липосомального борированного хлорина в опухолях и окружающих тканях

3.3.1. Динамика накопления липосомального борированного хлорина в саркоме М-1

3.3.2. Динамика накопления липосомального борированного хлорина в карциноме Эрлиха

3.3.3. Динамика накопления липосомального борированного хлорина в меланоме В16

3.4. Разработка методик ФДТ с липосомальным борированным хлорином

3.4.1. Противоопухолевая эффективность ФДТ саркомы М-1 с липосомальным борированным хлорином

3.4.2. Противоопухолевая эффективность ФДТ карциномы Эрлиха с липосомальным борированным хлорином

3.4.3. Противоопухолевая эффективность ФДТ меланомы В16 с ЛБХ

3.5. Изучение динамики накопления хлорина Е6 с ПСМА-лигандом в меланоме В16 и окружающих тканях

3.6. Разработка методики ФДТ с хлорином Е6 с ПСМА-лигандом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

АФК - активные формы кислорода ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ИК - индекс контрастности К - коэффициент абсолютного прироста опухоли КЭ - карцинома Эрлиха

ЛБХ - липосомальный борированный хлорин е6 ЛСВИ - лекарственно-световой интервал мкс - микросекунда нм - нанометр

Отн. ед. - относительные единицы

ПВП - поливинилпирролидон

ПР% - полная регрессия опухоли

ПСМА - простат специфический мембранный антиген

СПЖ - средняя продолжительность жизни

ТРО% - торможение роста опухоли

УПЖ% - увеличение продолжительности жизни по сравнению с контролем

ФДТ - фотодинамическая терапия

ФС - фотосенсибилизатор

Е - плотность энергии лазерного излучения

Рб - плотность мощности лазерного излучения

в/в - внутривенно

в/б - внутрибрюшинно

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фотодинамическая терапия перевиваемых опухолей различного гистогенеза у лабораторных животных с фотосенсибилизаторами хлоринового ряда»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Проблема борьбы с онкологическими заболеваниями остается одной из важнейших для современного общества. Современные методы терапии рака: хирургические и лучевые, медикаментозные и генетические, несмотря на использование самого технологичного оборудования и цифровых технологий, не в состоянии полностью решить все возникающие в клинической практике задачи, поскольку у любого метода существуют свои противопоказания, побочные действия и есть вероятность развития негативных последствий. Поэтому поиск новых подходов для терапии онкозаболеваний является приоритетной задачей для ученых всего мира. И одним из таких активно развивающихся в последнее время методов, является фотодинамическая терапия. Механизм действия этого метода основывается на способности препарата - фотосенсибилизатора избирательно накапливаться в опухолевых тканях и, при последующем воздействии на сенсибилизированные участки интенсивным световым пучком с длиной волны активирующей данный фотосенсибилизатор, инициировать образование активных форм кислорода (АФК) и других радикалов, разрушающих опухолевые клетки и эндотелий питающих опухолевые узлы сосудов.

ФДТ имеет целый ряд преимуществ перед другими методами терапии: высокий процент излечиваемых больных; возможность одновременного проведения флуоресцентной диагностики и лечения; отсутствие рисков, сопровождающих хирургические вмешательства; дозированную и строгую направленность лазерного воздействия; избирательность поражения опухолевой ткани; органосохраняющий и прекрасный косметический эффект; возможность повторения процедуры многократно без привыкания; отсутствие серьезных местных и системных осложнений; возможность проведения сеансов терапии амбулаторно и совмещения с другими методами лечения.

Дальнейшее совершенствование метода будет проходить в области поиска новых ФС, обладающих более высокой опухолетропностью к конкретным видам

опухолей, позволяющих получить полный противоопухолевый ответ без повреждений окружающих здоровых тканей, а также комбинированных препаратов, позволяющих проводить несколько видов терапий одновременно, но в меньших дозах, тем самым снижая отрицательные эффекты свойственные каждой из них, применяемой отдельно в большой дозе.

Кроме того, важным направлением развития метода является оптимизация уже существующих режимов фотодинамической терапии и расширение области применения фотосенсибилизаторов, поскольку создание и регистрация новых препаратов - процесс и дорогостоящий, и длительный, а существующие препараты еще не исчерпали все свои возможности. Таким образом, выявление новых мишеней, отработка оптимальных дозировок и параметров облучения и оценка реакции биологических тест-систем на фотодинамическое воздействие является очень актуальным направлением исследований.

Наибольший интерес для синтеза новых, более эффективных ФС представляют соединения хлоринового ряда: производные природных хлорофиллов и полностью синтетические вещества, с интенсивной полосой поглощения в красной части спектра. Их высокая световая токсичность и опухолетропность позволяет проводить ФДТ гораздо эффективнее, чем с другими фотосенсибилизаторами.

Кроме того, хлорин е6, на основе которого производят синтез ФС хлорино-вого ряда, не является токсичным соединением. Проблема длительной остаточной фототоксичности, характерная для многих препаратов, в случае с хлорином е6 не является актуальной, поскольку он быстро выводится из организма.

Степень разработанности темы исследования

В диссертационной работе представлены, систематизированы и проанализированы основные результаты исследований в области фотодинамической терапии экспериментальных опухолей различного гистогенеза с применением новых отечественных хлориновых фотосенсибилизаторов: комплекса тринатриевой соли хлорина е6 с поливинилпирролидоном (Фоторан Е6), борсодержащей липосо-мальной формы (липосомальный борированный хлорин) и хлорина е6, конъюги-

рованного с ПСМА-лигандом. Противоопухолевая эффективность данных фотосенсибилизаторов на моделях перевиваемых опухолей лабораторных животных различного гистогенеза: саркоме М-1, карциноме Эрлиха и меланоме В-16 ранее не исследовалась.

Цель исследования

Разработка методик применения новых фотосенсибилизаторов хлоринового ряда и анализ их противоопухолевой эффективности в модельных экспериментах.

Задачи исследования

Для достижения поставленных целей в исследовании решались следующие задачи:

1. Исследовать динамику накопления ФС в опухолевых и окружающих тканях животных-опухоленосителей для установления оптимального времени проведения лазерного воздействия.

2. Оценить фотодинамическую активность изучаемых фотосенсибилизаторов по следующим критериям: торможению роста опухолей (ТРО, %); по доле животных с полной регрессией опухоли (ПР, %); по коэффициенту абсолютного прироста опухолевых узлов (К) у животных с продолженным ростом неоплазий; по увеличению продолжительности жизни (УПЖ, %) у особей в опытных группах по сравнению с контролем. Критерий излечения животных - отсутствие признаков рецидивирования и продолженного роста опухоли вплоть до 90-х суток после терапии.

3. Оценить терапевтический потенциал проведения ФДТ по девитализации опухолевых клеток с каждым из ФС путем гистологического исследования зон лазерного воздействия на 21 -е сутки после облучения.

4. Установить оптимальные дозировки введения фотосенсибилизаторов и режимы проведения лазерного воздействия для достижения максимального противоопухолевого ответа на каждом из исследуемых гистотипов опухолей.

Научная новизна

1. Впервые проведена оценка противоопухолевой эффективности отечественных фотосенсибилизаторов, принадлежащих к классу соединений хлорина.

2. Определены оптимальные соотношения доз ФС (Фоторана Е6, Липосомаль-ного борированного хлорина и Хлорина е6 с ПСМА-лигандом), плотности энергии и плотности мощности используемого лазерного излучения для ФДТ саркомы М-1, карциномы Эрлиха и меланомы В16, позволяющие получить максимальный терапевтический ответ - полную регрессию изученных опухолей вплоть до 90 суток после терапии, а также определены оптимальные ЛСВИ для проведения эффективной терапии.

3. Впервые изучены особенности морфологических изменений в опухолевых и окружающих тканях после ФДТ с использованием исследованных препаратов.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты работы вносят вклад в понимание особенностей противоопухолевого действия ФДТ с ФС хлоринового ряда с учетом нюансов, характерных для каждого из них, а также свидетельствуют о том, что изученные фотосенсибилизаторы перспективны для лечения онкологических заболеваний и разработанные методики целесообразно использовать для переноса в клиническую практику.

С помощью полученных данных возможно формирование терапевтических рекомендаций, применение которых позволит подобрать персонифицированный набор параметров проведения ФДТ эффективный для каждого конкретного вида опухоли. Поэтому полученные данные и разработанные методики имеют не только фундаментальное, но и важное практическое значение.

Методология и методы диссертационного исследования

В методологии диссертационной работы использованы общенаучные теоретические, а также эмпирические методы. Для постановки темы и обоснования актуальности диссертационного исследования проводился анализ российской и за-

рубежной научной литературы. В работе были применены объективные современные методы исследования на трех штаммах перевиваемых опухолей лабораторных животных, включая анализ накопления ФС в тканях с определением индекса контрастности опухоль/окружающие ткани, изучение параметров роста опухолевых узлов и морфологических изменений в опухолевых тканях с верификацией выживших опухолевых клеток, которые могут определять рецидивирующий рост, а также статистического анализа результатов измерений.

Положения, выносимые на защиту

1. Фотодинамическая терапия, проводимая с фотосенсибилизаторами Фоторан Е6 и ЛБХ подавляет рост перевитых животным саркомы М-1, карциномы Эрлиха и меланомы В-16 при всех использованных дозах ФС и параметрах облучения. ФДТ с хлорином е6 конъюгированным с ПСМА-лигандом подавляет рост мела-номы В-16 при всех использованных дозах ФС и параметрах облучения.

2. Установлено оптимальное время для проведения облучения после введения рассматриваемых фотосенсибилизаторов.

3. Определены дозы ФС и параметры лазерного облучения, позволяющие получить высокий противоопухолевый эффект.

Соответствие исследований государственным программам

Работа выполнена в соответствии с Государственным заданием «Разработка методов фотодинамической терапии злокачественных новообразований в самостоятельном и комбинированном вариантах» (2018-2020).

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных в ходе диссертационного исследования результатов достигается необходимым и достаточным количеством наблюдений, соответствующих целям и задачам, поставленным в работе, а также актуальным и проверенным методам исследований, общепринятым в научном сообществе.

Статистическая обработка, анализ и интерпретация полученных данных, представленных в таблицах и графиках проводились современными программными средствами цифровой обработки информации.

Все основные результаты, полученные в диссертационной работе, были доложены и обсуждены на российских и международных научных конференциях:

1. Устный доклад «Изучение противоопухолевой эффективности ФДТ саркомы М-1 крыс с Фотораном Е6» на V международной Зимней школе «Фото динамическая терапия и фотодиагностика», февраль 2019 г., Москва.

2. Стендовый доклад «Эффективность фотодинамической терапии меланомы В16 мышей с новым отечественным фотосенсибилизатором Фоторан Е6» на Конгрессе «Фотодинамическая терапия и фотодиагностика» проводимом в рамках второго международного форума «Онкология и радиология», 25-26 сентября 2019 г., Москва.

3. Стендовый доклад «Действие фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором Фоторан Е6 на саркому М-1 крыс» на Всероссийской конференции "Актуальные проблемы радиобиологии и гигиены неионизирующих излучений", 12-13 ноября 2019 г., Москва.

4. Устный доклад «Фотодинамическая терапия меланомы В16 с использованием конъюгата хлорина е6 с ПСМА-лигандом» на IX международном конгрессе «Фотодинамическая терапия и фотодиагностика», октябрь 2020 г., Москва.

5. Устный доклад «Гистологическая оценка эффективности действия фотодинамической терапии меланомы В16 с использованием конъюгата хлорина е6 с ПСМА-лигандом» на X международном конгрессе «Фотодинамическая терапия и фотодиагностика», июнь 2021 г., Москва.

Апробация диссертации была проведена на заседании научно-практической конференции экспериментального радиологического сектора МРНЦ им. А.Ф. Цы-ба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России 3 июня 2021 г. (Протокол №311).

Публикации

Материалы, изложенные в диссертации, были предварительно опубликованы в 24 печатных изданиях, среди них - 4 статьи в рецензируемых журналах, индексируемых в международных базах данных и рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных исследований:

1. Абрамова, О.Б. Фотодинамическая терапия карциномы Эрлиха мышей с ли-посомальным борированным хлорином е6 / О.Б. Абрамова, В.В. Дрожжина, Т.П. Чурикова [и др.] // Радиация и Риск. Москва. — 2020. — Том 29, №3. С. 42-51

2. Абрамова, О.Б. Фотодинамическая терапия саркомы М-1 крыс с фотосенсибилизатором Фоторан е6 / О.Б. Абрамова, В.В. Южаков, М.А. Каплан [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Москва. — 2020. — T. 170, № 10. С. 492-498

Abramova, O.B. Photodynamic Therapy of Sarcoma M-1 in Rats with Photosensitizer Photoran E6 / O.B. Abramova, V.V. Yuzhakov, M.A. Kaplan et al. // Bull Exp Biol Med . — 2021. — 170, 479-484

3. Бурмистрова, Н.В. Фотодинамическая активность липосомального бориро-ванного хлорина е6 / Н.В. Бурмистрова, В.В. Дрожжина, О.Б. Абрамова [и др.] // Радиация и риск. Москва. — 2019. — T. 28, № 4. С. 96-107

4. Абрамова, О.Б. Фотодинамическая терапия меланомы В16 с использованием конъюгата хлорина е6 с ПСМА-лигандом / О.Б. Абрамова, М.А. Каплан, М.А. Грин [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2021. — № 4. - С. 481-485

Тезисы конференций:

1. Каплан, М.А. Эффективность фотодинамической терапии саркомы М-1 крыс с новым отечественным фотосенсибилизатором Фоторан Е6 / М.А. Каплан, О.Б. Абрамова, В.В. Дрожжина [и др.] // Сборник тезисов Петербургского международного онкологического форума "Белые ночи". Санкт-Петербург. — 2019. — С. 39

2. Каплан, М.А. Эффективность фотодинамической терапии карциномы Эрли-ха мышей с новым отечественным фотосенсибилизатором Фоторан Е6 / М.А. Каплан, О.Б. Абрамова, В.В. Дрожжина [и др.] // Сборник тезисов Петербургского международного онкологического форума "Белые ночи". Санкт-Петербург. — 2019. — С. 44

3. Абрамова, О.Б. Влияния 680а на биораспределение фотосенсибилизатора на основе хлорина Е6 на модели экспериментальных лабораторных мышей С57В1/6 с перевитой подкожно меланомой В16 / О.Б. Абрамова, В.М. Петриев // Исследования и практика в медицине. Москва. — 2019. — Т. 6, № 1. С. 38-39

4. Каплан, М.А. Фотосенсибилизатор липосомальный диметиловый эфир хлорина е6 для фотодинамической терапии саркомы М-1 крыс / М.А. Каплан, О.Б. Абрамова, В.В. Дрожжина [и др.] // Исследования и практика в медицине. Москва. — 2019. — Т. 6, № 1. С. 135-136

5. Чурикова, Т.П. Сравнение фармакокинетики препарата Фоторан Е6 и Фото-лон на карциноме Эрлиха мышей и саркоме М-1 крыс / Чурикова Т.П., Берегов-ская Е.А., Абрамова О.Б., Ярославцева-Исаева Е.В. // Сборник докладов конгресса Российского общества рентгенологов и радиологов-2019. Москва. —2019. — С. 276

6. Каплан, М.А. Действие фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором Фоторан Е6 на саркому М-1 крыс / М.А. Каплан, В.В. Южаков, О.Б. Абрамова [и др.] // Радиация и организм: материалы итоговой научно-практической конференции. Обнинск. — 2019. — С. 65-67

7. Абрамова, О.Б. Фотодинамическая терапия меланомы В16 мышей с новым отечественным фотосенсибилизатором Фоторан Е6 / О.Б. Абрамова, Е.А. Бере-говская, Т.П. Чурикова, М.А. Каплан // Радиация и организм: материалы итоговой научно-практической конференции. Обнинск. — 2019. — С. 65-67

8. Абрамова, О.Б. Фотодинамическая терапия экспериментальных опухолей различных морфологических типов с липосомальным борированным хлорином е6 / О.Б. Абрамова, В.В. Дрожжина, Е.А. Береговская [и др.] // Радиация и организм:

материалы итоговой научно-практической конференции. Обнинск. — 2019. — С. 14-15

9. Абрамова, О.Б. Динамика накопления и распределения конъюгата хлорина е6 с ПСМА-лигандом на модели С57Bl/6j с перевитой меланомой В16 / О.Б. Абрамова, М.А. Каплан, М.А. Грин [и др.] // Радиация и организм: материалы итоговой научно-практической конференции. Обнинск. — 2020. — С. 7

10. Чурикова, Т.П. Фотодинамическая терапия меланомы В16 с фотосенсибилизатором Фоторан Е6 и реакция периферической крови мышей / Т.П. Чурикова, Е.А. Козловцева, В.В. Дрожжина, О.Б. Абрамова // Перспективные направления в онкологии, радиобиологии и радиологии: материалы 6 конференции молодых ученых, посвященной памяти академика А.Ф. Цыба. Обнинск. — 2020. — С. 89

11. Абрамова, О.Б. Фотодинамическая терапия меланомы В16 с использованием конъюгата хлорина е6 с ПСМА-лигандом / О.Б. Абрамова, М.А. Каплан, М.А. Грин [и др.] // IX Международный конгресс «Фотодинамическая терапия и фотодиагностика». Москва. — 2020. — С. 17-18

Патенты и базы данных:

1. Абрамова, О.Б. Одноразовое устройство для фиксации мелких лабораторных животных для проведения фотодинамической терапии / О.Б. Абрамова // Патент РФ № 190718, 2019 г.

2. Абрамова, О.Б. Способ фотодинамической терапии перевивной поверхностной солидной соединительнотканной саркомы М-1 крыс / О.Б. Абрамова, В.В. Дрожжина, М.А. Каплан // Патент РФ № 2704202, 2019 г.

3. Абрамова, О.Б. Способ фотодинамической терапии перевивной эктодер-мальной опухоли меланомы В16 мышей / О.Б. Абрамова, В.В. Дрожжина, Т.П. Чурикова [и др.]// Патент РФ № 2724867, 2020 г.

4. Каприн, А.Д. Способ фотодинамической терапии перевивной опухоли ме-ланома В16 мышей с фотосенсибилизатором хлоринового ряда с ПСМА-лигандом / А.Д. Каприн, С.А. Иванов, О.Б. Абрамова [и др.] // Патент РФ № 2739193, 2020 г.

5. Абрамова, О.Б. Способ оценки противоопухолевой эффективности фотодинамической терапии / О.Б. Абрамова, В.В. Дрожжина, Е.А. Береговская [и др.] // Патент РФ № 2738301, 2020 г.

6. Абрамова, О.Б. Систематизация результатов исследований по параметрам фотодинамической терапии с различными фотосенсибилизаторами, приводящими к регрессии и полному излечению экспериментальных перевиваемых опухолей у лабораторных животных / О.Б. Абрамова, В.В. Дрожжина, Е.А. Береговская, Т.П. Чурикова // БД № 2019621515, 2019 г.

7. Абрамова, О.Б. Мультимедийная лекция на тему: "Изучение противоопухолевой эффективности фотодинамической терапии" / О.Б. Абрамова // БД № 2019621561, 2019 г.

8. Абрамова, О.Б. Систематизация результатов исследований по параметрам фотодинамической терапии с фотосенсибилизаторами хлоринового ряда, приводящим к регрессии и полному излечению экспериментальных перевиваемых опухолей у лабораторных животных / О.Б. Абрамова, В.В. Дрожжина, Е.А. Береговская [и др.] // БД № 2019621829, 2019 г.

9. Абрамова, О.Б. Соотношение морфологических характеристик клеток периферической крови и интегральных медицинских показателей на разных стадиях развития меланомы В16 мышей и после проведения фотодинамической терапии с Фотораном Е6, приводящей к полному излечению опухоли / О.Б. Абрамова, В.В. Дрожжина, Е.А. Береговская [и др.] // БД №2020621986, 2020 г.

Личный вклад автора в исследованиях и полученных научных результатах

Автор лично принимал участие в планировании, организации, постановке и выполнении экспериментов, обрабатывал и интерпретировал полученные в процессе работы данные, готовил и размещал публикации по результатам выполненных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация представлена на 143 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов используемых в исследовании, результатов экспериментов и заключения, а также выводов и списка цитируемой литературы (135 источников, из них 57 - российские, 78 - зарубежные). Работа иллюстрирована 69 рисунками и 31 таблицей.

Благодарности

Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю - д.б.н. В.М. Петриеву, научному консультанту - д.м.н., проф. М.А. Каплану, рецензентам - д.м.н. Л.П. Жаворонкову и д.б.н. М.В. Филимоновой за участие в обсуждении полученных результатов и помощь при оформлении диссертации, а также к.м.н. В.В. Южакову и сотрудникам лаборатории радиационной патоморфологии МРНЦ им. А.Ф. Цыба - к.м.н. Л.Н. Бандурко и к.б.н. Н.Д. Яковлевой, за обработку гистологических материалов и помощь в их интерпретации.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1. Фотодинамическая терапия в онкологии

Фотодинамическая терапия - это современный, активно развивающийся, эффективный и минимально инвазивный метод визуализации и лечения широкого спектра заболеваний, основанный на достижениях фотохимии и фотобиологии. Фотодинамическая терапия и флуоресцентная диагностика отнесены к видам высокотехнологичной медицинской помощи и входят в стандарт специализированной медицинской помощи онкологическим больным (приказ Минздравсоцразви-тия РФ № 565н от 12.08.2013 г.). С момента одобрения регулирующими органами ФДТ стала предметом многочисленных исследований и доказала свою эффективность в лечении злокачественных опухолей. Также ФДТ применяется для лечения множества не онкологических заболеваний: в гнойной хирургии для инактивации грамнегативных и грампозитивных бактерий; в эндокринологии для терапии трофических язв и псориаза; в ортопедии для лечения артрозов и артритов; в офтальмологии для лечения возрастной макулярной дегенерации; в отоларингологии для лечения хронических тонзиллитов; в косметологии для лечения акне и удаления рубцов и др. (Гельфонд М.Л. и др., 2003; 2007; Каплан М.А. и др., 2014; Странад-ко Е.Ф., 1994, 2013, 2015; Филоненко Е.В. и др., 2016, 2018; Цыб А.Ф. и др., 2009; Agostinis Р. et al., 2011; Allison R., 2013; Reinhard A. et al., 2015; Straten van D. et al., 2017). Кроме того в многочисленных лабораториях по всему миру продолжаются клинические испытания использования противоопухолевого действия ФДТ (U.S. National Institutes of Health Clinical Trials, 2021), что подчеркивает перспективность этой терапии.

1.2. Сущность метода ФДТ

В основе ФДТ лежит способность ряда лекарственных препаратов - фотосенсибилизаторов - селективно накапливаться и удерживаться в активно проли-ферирующих клетках и в некоторых микроорганизмах. Под действием длинноволнового излучения определенного диапазона и в присутствии кислорода, в мо-

лекулах фоточувствительных веществ развиваются фотохимические реакции. При этом эти молекулы переходят в возбужденные синглетные и/или триплетные состояния, разрушая опухоль либо образовавшимися активными формами синглет-ного кислорода, либо продуктами свободных радикалов, генерируемыми в процессе переноса энергии. Метод ФДТ представляет собой двухэтапную процедуру, которая состоит из введения ФС в организм (внутривенно, перитонеально или местно), а затем локального направленного светового воздействия на опухоль. Этот метод значительно снижает побочные эффекты, так как безвредный сам по себе ФС активируется только посредством направленного освещения, что приводит к локальному разрушению тканей.

К основным мишеням образующихся радикалов и синглетного кислорода в клетке относятся клеточные мембраны, ферменты, а также нуклеиновые кислоты. Они быстро разрушаются под действием АФК, что приводит к непоправимому ущербу основным структурам жизнеобеспечения клеток, а также к высвобождению большого количества разнообразных высокоактивных молекул: простаглан-динов, тромбоксанов и лейкотриенов. Это приводит к активации системы иммунного ответа и инфильтрации иммунологически активных клеток крови к опухоли, что усиливает разрушительный эффект и, в конечном итоге, приводит к эрадика-ции опухоли. Заживление проходит с помощью естественных репаративных процессов, практически без осложнений, поэтому метод является наиболее органосо-храняющим и щадящим, что позволяет повторять лечение при необходимости многократно (Странадко Е.Ф. и др., 2002; Филоненко Е.В. и др., 2018, Korbelik M. , 2018; Ochsner M., 1997, Straten van D. et al., 2017).

Молекула ФС поглотив квант света переходит в короткоживущее (10-9—10-

у

7с) возбужденное состояние, а затем может либо возвратиться в исходное состояние путем испускания кванта света более низкой энергии (этот процесс называет-

4 +9

ся - флуоресценция), либо перейти в долгоживущее (10- —10 с) возбужденное состояние (Hamblin M. et al., 2017).

Молекулы ФС, активированные светом, вступают в реакции с окружающими веществами. Это может происходить двумя способами. Реакции по механизму

I типа - с образованием свободных радикалов, которые затем, взаимодействуя с кислородом клеток, вызывают цепное перекисное окисление. Таким образом, в клетках образуются супероксид-анионы и другие АФК. Реакции по механизму I типа схематично представляют в виде: ФС+Ь^ФС*^3ФС*

Далее заряженные частицы переносятся на окружающие вещества R c образованием свободных радикалов ФС и радикализации окружающих веществ: 3ФС*+R^ФС•+R•-

Затем в присутствии кислорода тканей свободные радикалы запускают целую цепочку перекисных окислительных реакций: R•-+02^R+02•-

Все АФК приводят к повреждению мембран.

Реакции II типа отличаются тем, что возбужденная молекула ФС сразу передает свою энергию на кислород, находящийся в клетке, что приводит к образованию синглетного кислорода, который вступая в реакции со всеми молекулами вокруг себя, будет приводить к их окислению и образованию свободных радикалов, а также перекисей, запуская целую цепь перекисных процессов.

Реакции по механизму II типа схематично представляют следующим образом:

ФС+Ь^ФС*^3ФС* 3ФС*+О2^ФС+1О2 102+RH^R00H (Baptista M. et б1., 2017).

Реакции I типа с фотосенсибилизаторами гидрофильного характера, протекают главным образом в цитозоле, поскольку радикалы, получающиеся в процессе переноса электронов более стабильны в водных растворах, характеризующихся высокой диэлектрической проницаемостью. Обратный перенос электронов в таких средах затруднен (Узденский А.Б., 2010)

В липидном слое клеточных мембран в основном протекают реакции II типа с гидрофобными фотосенсибилизаторами. Синглетный кислород в неполярных

средах имеет большее время жизни. Однако следует отметить, что благодаря высокому коэффициенту диффузии в водных средах, синглетный кислород будет эффективен даже при протекании реакции II типа в цитозоле.

Оба типа реакций могут протекать и одновременно. Это зависит от строения ФС, от его локализации в клеточных структурах, от концентрации кислорода и внешних условий. Повреждения, которые произведет в клетке фотодинамическое воздействие, большей частью будут определяться локализацией ФС внутри клеток, потому что синглетный кислород является очень короткоживущим радикалом: он существует до 0,01 мкс в цитоплазме и около 3 мкс в воде, а диффундировать в клетке он способен на расстояние до 20 нм, таким образом повреждаться будут только те биоструктуры, которые окажутся вблизи от молекул ФС (Moan J. et al., 1991; Juzeniene A. et al., 2006).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Абрамова Ольга Борисовна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абакушина, Е.В. Противоопухолевый иммунный ответ и фотодинамическая терапия / Е.В. Абакушина, Ю.С. Романко, М.А. Каплан, А.Д. Каприн //Радиация и риск. — 2014. — Т. 23, № 4. С. 92-98.

2. Абрамова, О.Б. Одноразовое устройство для фиксации мелких лабораторных животных для проведения фотодинамической терапии / О.Б. Абрамова // Патент РФ № 190718 — 2019 г.

3. Абрамова, О.Б. Систематизация результатов исследований по параметрам фотодинамической терапии с фотосенсибилизаторами хлоринового ряда, приводящим к регрессии и полному излечению экспериментальных перевиваемых опухолей у лабораторных животных / О.Б. Абрамова, В.В. Дрожжина, Е.А. Берегов-ская [и др.] // БД № 2019621829 — 2019 г.

4. Бикбов, Э.Н. Динамика морфологических изменений в опухоли при ФДТ в эксперименте / Э.Н. Бикбов, В.А. Привалов, Е.Л. Куренков // Иероглиф. — 2009. — № 21. С. 41-59.

5. Боргуль, О.В. Фотодинамическая терапия кожных метастазов при диссеми-нированной меланоме кожи: Автореф. дис. ...канд. мед. наук: 14.00.19 / Боргуль Ольга Валентиновна; МРНЦ РАМН. - Обнинск, 2007. — 16 с.

6. Булгакова, Н.Н. Изучение накопления фотосенсибилизатора Фотодитазин в опухолях мочевого пузыря / Н.Н. Булгакова // Российский биотерапевтический журнал. — 2007. — Т. 6, № 1. — С. 12.

7. Бурмистрова, Н.В. Фотодинамическая активность липосомального бориро-ванного хлорина Е6 / Н.В. Бурмистрова, В.В. Дрожжина, М.А. Каплан, О.Б. Абрамова [и др.] // Радиация и риск. — 2019. — Т. 28, № 4. С. 96-107.

8. Бурмистрова, Н.В. Фотодинамическая терапия саркомы М-1 с фотосенсибилизаторами «Фотогем», «Фотосенс» и «Фотодитазин»: Дис. .канд. биолог. наук : 03.00.01 / Бурмистрова Нелля Владиславовна; МРНЦ РАМН. - Обнинск, 2005. — 102 с.

9. Гельфонд, М.Л. Фотодинамическая терапия в онкологии / М.Л. Гельфонд // Практическая онкология. — 2007. — Т. 8, № 4. — С. 204-210.

10. Гельфонд, М.Л. Возможности фотодинамической терапии в онкологической практике / М.Л. Гельфонд, А.С. Барчук, Д.В. Васильев, Н. Стуков // Российский биотерапевтический журнал. — 2003. — Т. 2, № 4. —С. 67-71.

11. Гельфонд, М.Л. Фотодинамическая терапия в комбинированном лечении злокачественных новообразований: настоящее и будущее / М.Л. Гельфонд, А.И. Арсеньев, Е.В. Левченко [и др.] // Лазерная медицина. — 2012. — Т. 16. - No 2. -С. 25-30.

12. Гельфонд, М.Л. Изучение механизмов фотоиндуцированной гибели на модели клеток меланомы кожи / М.Л. Гельфонд, И.А. Балдуева, А.С. Барчук [и др.] // Biomedical Photonics. — 2016. — Т. 5, № 3. — С. 4-8.

13. Грин, М.А. Фотосенсибилизатор для лечения рака предстательной железы и способ его получения / М.А. Грин, Н.В. Суворов, А.Э. Мачулкин [и др.] // Патент РФ №26700877, 2018 г.

14. Гришачева, Т.Г. Сравнительный анализ эффектов фотосенсибилизаторов на сосуды микроциркуляторного русла : Дис. ...канд. биолог. наук: 03.03.01 / Гришачева Татьяна Георгиевна; ФГБУ НИЭФиБ им. И.М. Сеченова РАН. - Спб., 2019. - 171 с.

15. Дмитриева, М.В. Создание липосомальной лекарственной формы фотосенсибилизатора на основе борированного хлорина е6 : Дис .канд. фармац. наук: 14.04.01 / Дмитриева Мария Вячеславовна; НИИ ЭДиТО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ. - М., 2016. - С. 69.

16. Евтушенко, В.А. ФДТ с Фотодитазином больных с базальноклеточным раком кожи и тяжелыми сопутствующими заболеваниями / В.А. Евтушенко // Российский биотерапевтический журнал — 2007. —№1 - т.6 - С.15.

17. Каплан, М.А. Фотодинамическая терапия: результаты и перспективы / М.А. Каплан, В.Н. Капинус, В.В. Попучиев [и др.] // Радиация и риск. — 2013. — Т. 22, № 3. С. 115-123.

18. Каплан, М.А. Фотодинамическая терапия: развитие метода и применение клинической практике ФГБУ МРНЦ МЗ РФ / М.А. Каплан, В.Н. Капинус, Е.В. Ярославцева-Исаева [и др.] // Фотодинамическая терапия и фотодиагностика. — 2014. — Т. 3, № 1. — С. 8-14.

19. Корчагина, К.С. Прогностическое значение параметров флюоресценции при фотодинамической терапии / К.С. Корчагина, С.В. Гамаюнов, В.А. Каров // Российский биотерапевтический журнал. — 2014. — Т.13. №1. С.100.

20. Лощенов, В.Б. Аппаратурное и инструментальное обеспечение флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии / В.Б. Лощенов, К.Г. Линьков, Т.А. Савельева [и др.] // Фотодинамическая терапия и фотодиагностика. — 2013. — № 3. С. 17-25.

21. Лукьянец, Е.А. Поиск новых фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии / Е.А. Лукьянец // Фотодинамическая терапия и фотодиагностика. — 2013. — № 3. С. 3-16.

22. Мачинская, Е.А. Обзор механизмов селективного накопления фотосенсибилизаторов различной химической структуры в опухолевой ткани / Е.А. Мачинская, В.И. Иванова-Радкевич // Фотодинамическая терапия и фотодиагностика. — 2013. — № 4. С. 19-23.

23. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / А.Н. Миронов // Издательство ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России. — 2012.

24. Ольшевская, В.А. Производные 13(1)-п-{2-[п-(клозо-монокарбадодекаборан-1-ил)-метил]аминоэтил}амид-15(2),17(3)-диметилового эфира хлорина е6, проявляющие свойства фотосенсибилизатора / В.А. Ольшевская, А.Н. Савченко, А.В. Зайцев [и др.] // Патент РФ №2406726 от 27.04.2009 г.

25. Осипчук, Ю.С. Фотодинамическая терапия саркомы М-1 крыс с использованием нового фотосенсибилизатора борхлорин липосомальный лиофилизат / Ю.С. Осипчук, В.В. Дрожжина // Рос. биотер. журн— 2013. — Т. 12, № 4. С. 4750.

26. Отдельнова, О.Б. Возможность фотодинамической терапии с использованием фотосенсибилизатора Фотодитазин в лечении гинекологических заболеваний / О.Б. Отдельнова, А.З. Хашукоева, М.И. Ибрагимова // Российский биотерапевтический журнал — 2008. —т.7 - №4-с. 47-52.

27. Пономарев, Г.В. Способ получения водорастворимых хлоринов / Г.В. Пономарев, А.В. Решетников, Т.Н. Гусева-Донская [и др.] // Патент РФ — 1998. — №2144538

28. Пономарев, Г.В. Фотосенсибилизатор и способ его получения / Г.В. Пономарев, Л.Д. Тавровский, А.М. Зарецкий [и др.] // Патент РФ — 2004. — №2276976

29. Пономарев, Г.В. Перспективы создания фотосенсибилизаторов на основе природного хлорофилла А / Г.В. Пономарев // Российский биотерапевтический журнал. — 2007. — Т.6. № 1. С. 24.

30. Пономарев, Г.В. Фотогенерация синглетного кислорода фотосенсибилизаторами тетрапиррольного ряда в связи с проблемами фотодинамической терапии / Г.В. Пономарев, С.Ю. Егоров, А.А. Стрижаков [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. — 2013. — Т. 12, № 2. - С. 68.

31. Решетников, А.В. Фотосенсибилизатор и способ его получения / А.В. Решетников, И.Д. Залевский, Ю.В. Кемов [и др.] // Патент РФ — 2001. — №2183956

32. Романко, Ю.С. Зависимость противоопухолевой эффективности фотодинамической терапии от плотности световой энергии / Ю.С. Романко, А.Ф. Цыб, М.А. Каплан, В.В. Попучиев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2005. —Т. 139, № 4. - С. 456-61.

33. Ростовцев, Н.М. Влияние фотодинамической терапии и лазерного излучения на васкуляризацию и ангиогенную активность экспериментальной карциномы Эрлиха / Н.М. Ростовцев, А.Н. Котляров, В.Г. Поляков, В.С. Носов // Онкопедиат-рия. — 2015. — Т. 3, № 2. С. 212-215.

34. Рыжова, Н.И. Значение модели аденокарциномы эрлиха в изучении механизмов канцерогенеза, противоопухолевой активности химических и физических факторов / Н.И. Рыжова, В.П. Дерягина, Л.А. Савлучинская // Международный

журнал прикладных и фундаментальных исследований. — 2019. — № 4. - С. 220227.

35. Соболев, А.С. Модульные нанотранспортеры - многоцелевая платформа для доставки противораковых лекарств / А.С. Соболев // Вестник Российской академии наук. — 2013. — Т.83, № 8. С. 685-697.

36. Соловьева, А.Б. Комплексы фотосенсибилизаторов с полимерами - современные препараты для фотодинамической терапии / А.Б. Соловьева, Н.А. Аксенова, П.И. Толстых [и др.] // Лазерная медицина. — 2012. — Т.16, № 4. С. 9-15.

37. Софьина, З.П. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США / Под ред. З.П. Софьиной, А.Б. Сыркина (СССР), А. Голдина, А. Кляйна (США) // М.: Медицина, — 1979. — 296 С.

38. Странадко, Е.Ф. Основные этапы развития фотодинамической терапии в России / Е.Ф. Странадко // Фотодинамическая терапия и фотодиагностика. — 2015. — № 1. — С. 3-10.

39. Странадко, Е.Ф. ФДТ злокачественных новообразований кожи / Е.Ф. Стра-надко, Т.А. Астраханкина // Физическая медицина. — 1994. — Т. 4, № 1-2. — С. 80.

40. Странадко, Е.Ф. Фотодинамическая терапия: наукометрическое исследование / Е.Ф. Странадко, В.Н. Каменская // Лазерная медицина. — 2013. — Т. 17, № 2. — С. 44-49.

41. Странадко, Е.Ф. Основные механизмы фотодинамической терапии / Е.Ф. Странадко // Фотобиология и экспериментальная медицина. — 1999. —№ 1. — С. 36-43.

42. Трухачева, Т.В. Фотолон - современный фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии / Т.В. Трухачева, С.В. Шляхтич, Г.А. Исаков, Ю.П. Истомин // Минск. Изд-во «Белмедпрепараты». — 2013.

43. Узденский, А. Б. Клеточно-молекулярные механизмы фотодинамической терапии / А.Б. Узденский. — СПб: Наука, 2010. — 321 С.

44. Феофанов, А.В. Исследования локализации и молекулярных взаимодействий биологически активных соединений в живых клетках и срезах тканей на ос-

нове метода конфокальной микроспектроскопии и реконструкции спектральных изображений / А.В. Феофанов, А.И. Гришин, И.А. Куделина [и др.] // Биоорганическая химия. - 1999. - Т. 25, № 12. - С. 892-902.

45. Филоненко, Е.В. Фотодинамическая терапия в клинической практике / Е.В. Филоненко, Л.Г. Серова // Biomedical Photonics. — 2016. — Т. 5, № 2. — С. 26-37.

46. Филоненко, Е.В. Фотодинамическая терапия в паллиативной медицине / Е.В. Филоненко, Л.Г. Серова // Паллиативная медицина и реабилитация. — 2018.

— № 3. —С. 42-47.

47. Филоненко, Е.В. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия в онкологии / Е.В. Филоненко // Российский биотерапевтический журнал. — 2013.

— Т.12. №2. С. 85.

48. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У. Хабриева // 2-изд., пере-раб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 832 С.

49. Царенков, В.М. Средство для фотодинамической терапии злокачественных новообразований - Фотолон / Патент Республики Беларусь BY 19990767 — 2002.

50. Цыб, А.Ф. Возможности и перспективы фотодинамической терапии (экспериментальные и клинические исследования) / А.Ф. Цыб, М.А. Каплан // Российские медицинские вести. — 2002. — №2 - С.19-24.

51. Цыб, А.Ф. Клинические аспекты фотодинамической терапии / А.Ф. Цыб, М.А. Каплан, Ю.С. Романко, В.В. Попучиев // Калуга. Издательство научной литературы Н.Ф. Бочкаревой. — 2009. — 204 С.

52. Цыб, А.Ф. Экспериментальные аспекты фотодинамической терапии / А.Ф. Цыб, М.А. Каплан // Калуга. Издательство научной литературы Н.Ф.Бочкаревой.

— 2010. — 112 С.

53. Чан, Т.Х.И. Фотосенсибилизаторы хлоринового ряда в ФДТ опухолей / Тхи Хай Иен Чан, Г.В. Раменская, Н.А. Оборотова // Российский биотерапевтический журнал. — 2009. — Т.8, № 4. С. 99-104.

54. Чисов, В.И. Онкология: национальное руководство / В.И. Чисов, М.И. Давыдов // Москва, ГЭОТАР- Медиа. — 2013. — С. 1072.

55. Шляхтин, С.В. Возможности и перспективы использования производных хлорофилла для создания эффективных и безопасных фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии. Обзор литературы / С.В. Шляхтин, Т.В. Трухачева // Вестник фармации. — 2010. — № 2 (48). С. 87-106.

56. Южаков, В.В. Действие фотодинамической терапии с производным бакте-риохлорофилла А на рост и функциональную морфологию саркомы М-1 крыс / В.В. Южаков, Ю.С. Романко, М.А. Каплан [и др.] // Альманах клинической медицины — 2017. —Т. 45, № 4. С. 333-347.

57. Южаков, В.В. Эффективность фракционированного воздействия излучения и быстрых нейтронов на саркому М-1 / В.В. Южаков, Л.Е. Севанькаева, С.Е. Уль-яненко [и др.] // Радиац. биол. Радиоэкология. — 2013. — Т. 53, № 3. С. 267-279.

58. Adkins, I. Physical modalities inducing immunogenic tumor cell death for cancer immunotherapy / I. Adkins, J. Fucikova, A.D. Garg et al. // Oncoimmunology.— 2014.

р.з.

59. Agostinis, P. Photodynamic therapy of cancer: an update / P. Agostinis, K. Berg, K. A. Cengel et al. // CA J. Cancer Clin. — 2011, Jul.-Aug. — Vol. 61, No. 4. — P. 250-281.

60. Allison, R. Oncologic therapy: Clinical strategies that modulate mechanisms of action/ R. Allison, K. Moghissi // Photodiagnosis and photodynamic ther. - 2013, Dec. -Vol. 10, issue 4. - P. 331-341

61. Allison, R. Photodynamic Therapy (PDT): PDT Mechanisms / R. Allison, K. Moghissi // Clin. Endosc. — 2013. — Vol. 46, N 1. P. 24-29.

62. Asano, R. Synthesis and biological evaluation of new boron-containing chlorin derivatives as agents for both photodynamic therapy and boron neutron capture therapy of cancer / R. Asano, A. Nagami, Y. Fukumoto et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.— 2014. — V. 24 (5). P. 1339-1343.

63. Aveline, В. Photodynamic Therapy and Fluorescence Diagnosis in Dermatology. Chapter 2. Primary processes in photosensitization mechanisms / Béatrice M.Aveline // Comprehensive Series in Photosciences. — 2001. —Volume 2, Pages 17-37

64. Baptista, M. S. Type I and Type II Photosensitized Oxidation Reactions: Guidelines and Mechanistic Pathways / M. S. Baptista, J Cadet, P. Di Mascio, et al. // J. Pho-tochem. Photobiol. — 2017. — Vol. 93, No. 4. — P. 912-919.

65. Barberi-Heyob, M. Wild-type p53 gene transfer into mutated p53 HT29 cells improves sensitivity to photodynamic therapy via induction of apoptosis / M. Barberi-Heyob, P.O. Védrine, J.L. Merlin et al. // Int. J. Oncol. — 2004. — Vol. 24, N 4. P. 951-958.

66. Barinka, C. Glutamate carboxypeptidase II in diagnosis and treatment of neurologic disorders and prostate cancer / C. Barinka, C. Rojas, B. Slusher, M. Pomper // Curr Med Chem. — 2012. — 19(6):856-70.

67. Bergamini, C. M. Oxygen, reactive oxygen species and tissue damage / C.M. Bergamini, S. Gambetti, A. Dondi, C. Cervellati // Curr Pharm — 2004. — Des 10:1611-1626

68. Bonnett, R. Photobleaching of sensitizers used in photodynamic therapy / R. Bonnett, G. Martinez // Tetrahedron — 2001. — 57:9513-9574

69. Boyle, R.W. Structure and Biodistribution Relationships of Photodynamic Sensitizers / R.W. Boyle, D. Dolphin // Photochemistry and Photobiology, — 1996. — 64: 469-485.

70. Bui, H. T. H. Transformation chlorophyll a of spirulina platensis to chlorin e6 derivatives and several applications / H.T.H. Bui, T.T. Pham, H.T.T. Nguyen et al. // Macedonian Journal of Medical Sciences, — 2019. — (24), 4372-4377.

71. Canti, G. Antitumor immunity induced by photodynamic therapy with aluminum disulfonated phthalocyanines and laser light / G. Canti, D. Lattuada, A. Nicolin et al. // Anticancer Drugs. — 1994. — 5(4):443-7.

72. Castano, A. Photodynamic therapy and anti-tumour immunity / A. Castano, P. Mroz, M. Hamblin // Nat Rev Cancer— 2006. — 6, 535-545.

73. Castano, A. P. Mechanisms in photodynamic therapy: part one-photosensitizers, photochemistry and cellular localization. / A.P.Castano, T.N. Demidova, M.R. Hamblin, // Photodiagnosis and photodynamic therapy, — 2004. — 1(4), 279-293.

74. Celli, J.P. Stromal Interactions as Regulators of Tumor Growth and Therapeutic Response: A Potential Target for Photodynamic Therapy? / J.P Celli // Isr. J. Chem. — 2012. — 52: 757-766.

75. Chen, B. Effect of tumor host microenvironment on photodynamic therapy in a rat prostate tumor model / B. Chen, B.W. Pogue, X. Zhou et al. // Clin Cancer Res. — 2005. — 11(2 Pt 1):720-7.

76. Davis, M.I. Crystal structure of prostate-specific membrane antigen, a tumor marker and peptidase / M.I. Davis, M.J. Bennett, L.M. Thomas, P.J. Bjorkman // Proc Natl Acad Sci U S A. — 2005. — Apr 26;102(17):5981-6.

77. Dellinger, M. Apoptosis or necrosis following Photofrin photosensitization: influence of the incubation protocol / M. Dellinger // J. Photochem. Photobiol. B. Biol. -1997. - Vol.66. - P. 479-483.

78. Desgrosellier, J.S. Integrins in cancer: biological implications and therapeutic opportunities / J.S. Desgrosellier, D.A. Cheresh // Nat Rev Cancer. — 2010. — 10(1):9-22.

79. Ericson, M.B. A spectroscopic study of the photobleaching of protoporphyrin IX in solution. / M.B. Ericson, S. Grapengiesser, F. Gudmundson et al. // Lasers Med Sci — 2003. — 18:56-62

80. Fernandez, J.M. Singlet oxygen generation by photodynamic agents / J.M. Fernandez, M.D. Bilgin, L.I. Grossweiner // J. Photochem. Photobiol. B: Biol. — 1997. — Vol.37 - pp.131-140.

81. Foster, T.H. Photosensitized release of von Willebrand factor from cultured human endothelial cells / T.H. Foster, M.C. Primavera, V.J. Marder et al. // Cancer Res. — 1991. — 51(12):3261-6.

82. Gardouh, A.R. Antitumor activity of a molecularly imprinted nanopreparation of 5-flurouracil against Ehrlich's carcinoma solid tumors grown in mice: Comparison to free 5-flurouracil / A.R. Gardouh, B.M. Barakat, M.K.E. Qushawy et al. // Chemico-biological interactions — 2018. — Nov 01, vol. 295, pp. 52-63.

83. Garg, A.D. Pathogen response-like recruitment and activation of neutrophils by sterile immunogenic dying cells drives neutrophil-mediated residual cell killing / A.D. Garg, L. Vandenberk, S. Fang et al. // Cell Death Differ. — 2017. — 24:832-843.

84. Gijsens, A. Epidermal growth factor-mediated targeting of chlorin e6 selectively potentiates its photodynamic activity / A. Gijsens, L. Missiaen, W. Merlevede, P. de Witte // Cancer Research— 2000. — Apr;60(8):2197-2202.

85. Gryshuk, A.L. A first comparative stude of purpurinimide-based fluorinated vs. nonfluorinated photosensitizers for photodynamic therapy / A.L. Gryshuk // J.photochem.Photobiol. — 2002. —Vol.76 - pp.555-559.

86. Guo, W. Integrin signalling during tumour progression / W. Guo, F. Giancotti // Nat Rev Mol Cell Biol — 2004. — 5, 816-826.

87. Jackson, B. Handbook on genetical Standardized JAX Mice / Roscoe B. Jackson // Memorial laboratory. Bar Harbor Maine — 1962.

88. Jones, H.J. Photodynamic therapy effect of m-THPC (Foscan) in vivo: correlation with pharmacokinetics / H.J. Jones, D.I. S.B. Vernon, Brown // Br J Cancer. — 2003. — Jul 21; 89(2):398-404.

89. Juzeniene, A. Biophysical aspects of photodynamic therapy / A. Juzeniene, K. P. Nielsen, J. Moan // J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. — 2006. — Vol. 25, No. 1-2. — P. 7-28.

90. Hamblin, M. R. Imaging in photodynamic therapy / M. R. Hamblin, Y.-Y. Huang [Ed.: R. Michael; description: R. Bocaaton]. — United Kingdom: Taylor & Francis, 2017. — 479 p.

91. Hamblin, M.R. New trends in photobiology On the mechanism of the tumour-localising effect in photodynamic therapy / M.R. Hamblin, E.L. Newman // Journal of Photochemistry and Photobiology — 1994. — V.23, Issue 1, Pages 3-8

92. Henderson, B.W. How does photodynamic therapy work? / B.W. Henderson, T.J. Dougherty // Photochem. Photobiol. — 1992. — 55:145-157.

93. Hofmeister, V. Anti-cancer therapies targeting the tumor stroma / V. Hofmeister, D. Schrama, J.C. Becker // Cancer Immunol Immunother — 2008. — 57, 1-17.

94. Humeau, J. Gold standard assessment of immunogenic cell death in oncological mouse models / J. Humeau, S. Levesque, G. Kroemer, J.G. Pol // Methods in Molecular Biology. Humana Press; New York, NY, USA: 2019.

95. Karotki, A. Efficient singlet oxygen generation upon two-photon excitation of new porphyrin with enhanced nonlinear absorption / A. Karotki, M. Kruk, M. Drobiz-hev et al. // IEEE Journal of Selected Topics in Quantum Electronics — 2001. — vol. 7, no. 6, pp. 971-975

96. Kessel, D. Relocalization of cationic porphyrins during photodynamic therapy / D. Kessel // Photochem &Photobiol Sci — 2002. — 1: 837-840

97. Kessel, D. Apoptosis and autophagy after mitochondrial or endoplasmic reticulum photodamage / D. Kessel, JJ Jr. Reiners // Photochem Photobiol. — 2007. — 83(5):1024-8.

98. Korbelik, M. Photodynamic Therapy-mediated Immune Response against Subcutaneous Mouse Tumors / M. Korbelik and G. J. Dougherty // Cancer Res — 1999. — (59) (8) 1941-1946;

99. Korbelik, M. Role of cell stress signaling networks in cancer cell death and antitumor immune response following proteotoxic injury inflicted by photodynamic therapy / M. Korbelik // Lasers Surg. Med. — 2018. — 50:491-498.

100. Kostenich, G.A. Photodynamic therapy with chlorin e6. A morphologic study of tumor damage efficiency in experiment / G.A. Kostenich, I.N. Zhuravkin, E.A. Furman-chuk // J. Photochem. Photobiol. B: Biol — 1991. —Vol.22 - pp.211-217.

101. Kostenich, G.A. Experimental grounds for using chlorin e6 in the photodynamic therapy of malignant tumors / G.A. Kostenich, I.N. Zhuravkin, E.A. Zhavrid // J. of Photochem. Photobiol., B: Biol — 1994. —Vol.22 - pp.211-217.

102. Kostenich, G. A. Toxicity, pharmacokinetics and photodynamic properties of chlorin e6 / G.A. Kostenich, , I.N. Zhuravkin, , G.P. Gurinovich, E.A.Zhavrid // Proceedings of SPIE - the International Society for Optical Engineering, — 1991. — 1616 219-234.

103. Krasnovsky, A.A. Photophysical studies of pheophorbide and pheophytin a phosphorescence and photosensitized singlet oxygen luminescence / A.A. Krasnovsky // J. Photochem. Photobiol. B: Biol— 1990. —Vol.5 - pp.245-254

104. Lee, H.B. p53 Status does not affect photodynamic cell killing induced by hypericin / H.B. Lee, A.S. Ho, S.H. Teo // Cancer Chemother. Pharmacol. — 2006. — Vol. 58, N 1. P. 91-98.

105. Levine, B. Development by Self-Digestion Molecular Mechanisms and Biological Functions of Autophagy / B. Levine, D.J. Klionsky // Developmental Cell —2004. —Volume 6, Issue 4, Pages 463-477

106. Maeda, H. The EPR effect for macromolecular drug delivery to solid tumors: Improvement of tumor uptake, lowering of systemic toxicity, and distinct tumor imaging in vivo / H. Maeda, H. Nakamura, J. Fang // Advanced Drug Delivery Reviews— 2013. — Volume 65, Issue 1, Pages 71-79

107. Mamidi, S. The complement system in cancer: Ambivalence between tumour destruction and promotion / S. Mamidi, S. Höne, M. Kirschfink // Immunobiology. — 2017. — 222:45-54.

108. Michaeli, A. Reactivity of singlet oxygen toward amino acids and peptides / A. Michaeli, J. Feitelson // Photochem Photobiol. —1994. —59:284-298.

109. Moan, J. The photodegradation of porphyrins in cells can be used to estimate the lifetime of singlet oxygen / J. Moan, K. Berg // Photochem. Photobiol. —1991. — Apr. 53(4) — P. 549-553

110. Moan, J. Biodistribution, pharmacokinetic and in vivo fluorescence spectroscopic studies of photosensitizers / J. Moan, Q. Peng, V. Iani et al. // SPIE. —1995. — Vol. 2625. — P. 234-238.

111. Mroz, P. Cell death pathways in photodynamic therapy of cancer / P. Mroz, A. Yaroslavsky, G.B. Kharkwal, M.R. Hamblin // Cancers (Basel). —2011. — 3(2):2516-39.

112. Nagata, S. Necrotic and apoptotic cell death of human malignant melanoma cells following photodynamic therapy using an amphiphilic photosensitizer, ATX-S10(Na) /

S. Nagata, A. Obana, Y. Gohto, S. Nakajima // Lasers Surg. Med., —2003. — 33: 6470.

113. Nelson, J.S. Tumor destruction in photodynamic therapy / J.S. Nelson, L.-H. Liaw, M.W. Berns // Photochemistry and Photobiology — 1987. — 46: 829-836.

114. Nikitina, R.G. Photodynamic Therapy with Boronated Chlorin as a Photo sensitizer / R.G. Nikitina, M.A. Kaplan, V.A. Olshevskaya et al. // J Cancer Sci Ther. —2011.

— V. 3.(9).- P. 216-219

115. Nimmagadda, S. Low-Level Endogenous PSMA Expression in Nonprostatic Tumor Xenografts Is Sufficient for In Vivo Tumor Targeting and Imaging / S. Nimmagadda, M. Pullambhatla, Y. Chen et al. // J Nucl Med. —2018. — Mar; 59(3):486-493.

116. Ochsner, M. Photophysical and photobiological processes in the photodynamic therapy of tumours / M. Ochsner // J Photochem Photobiol B — 1997. — 39:1-18

117. Oliveira, C.S. Major determinants of photoinduced cell death: Subcellular localization versus photosensitization efficiency / C.S. Oliveira, R. Turchiello, A.J. Kowal-towski et al. // Free Radical Biology and Medicine B —2011. — 51: 824-833.

118. Pavlicek, J. Glutamate carboxypeptidase II: an overview of structural studies and their importance for structure-based drug design and deciphering the reaction mechanism of the enzyme / J. Pavlicek, J. Ptacek, C. Barinka // Curr Med Chem. —2012. — 19(9):1300-9.

119. Peng, Q. Effects of photodynamic therapy on tumor stroma / Q. Peng, J.M. Nes-land // Ultrastruct Pathol. —2004. — 28(5-6):333-40.

120. Plaetzer, K. Photophysics and photochemistry of photodynamic therapy: Fundamental aspects / K. Plaetzer, B. Krammer, J. Berlanda et al. // Lasers Med. Sci. — 2009.

— 24:259-268.

121. Prasad, P.N. Introduction to biophotonics / Paras N. Prasad // Wiley, Hoboken. — 2003.

122. Reinhard, A. Photodynamic therapy as a new treatment modality for inflammatory and infectious conditions. Expert Rev / A. Reinhard, W.J. Sandborn, H. Melhem et al. // Clin Immunol. — 2015. — May; 11(5):637-57.

123. Spikes, J.D. Chlorophyll and related pigments as photosensitizers in biology and medicine / J.D. Spikes, J.C. Bommer // Chlorophylls / editor H.Scheer - CRC Press — 1991. —pp.1181-1204.

124. Spikes, J.D. Photosensitizing properties of mono-L-aspartyl chlorin e6 (NPe6): a candidate sensitizer for the photodynamic therapy of tumors / J.D. Spikes, J.C. Bommer // J Photochem Photobiol B. — 1993. — Feb;17(2): 135-43.

125. Straten van, D. Oncologic Photodynamic Therapy: Basic Principles, Current Clinical Status and Future Directions / D. van Straten, V. Mashayekhi, H.S. de Bruijn, S. Oliveira, D. J. Robinson //Cancers, — 2017. — 9(2), 19.

1 л

126. Suvorov, N.V. Synthesis of PSMA-targeted 13 -and 15 -substituted chlorine e6 derivatives and their biological properties / N.V. Suvorov, A.E. Machulkin, A.V. Ivanova et al. // J. Porphyrins and Phtalocyanines. — 2018. — 22, 1030-1038.

127. Sweat, S.D. Prostate-specific membrane antigen expression is greatest in prostate adenocarcinoma and lymph node metastases / S.D. Sweat, A. Pacelli, G.P. Murphy, D.G. Bostwick // Urology. — 1998. — 0ct;52(4):637-40.

128. Tuchin, V. Tissue optics and photonics: light-tissue interactions / V. Tuchin // J. of Biomedical Photonics & Eng. — 2015. — Vol. 1, No. 2. — P. 98-135.

129. U.S. National Institutes of Health ClinicalTrials; Available online URL: https://clinicaltrials.gov (дата обращения 01.03.2021)

130. Wang, H.W. Broadband reflectance measurements of light penetration, blood oxygenation, hemoglobin concentration, and drug concentration in human intraperitoneal tissues before and after photodynamic therapy / H.W. Wang, T.C. Zhu, M.E. Putt et al.// J Biomed Opt — 2005. — 10:14004

131. Weijer, R. Enhancing photodynamic therapy of refractory solid cancers: Combining second-generation photosensitizers with multi-targeted liposomal delivery / R. Weijer, M. Broekgaarden, M. Kos et al. // Journal of Photochemistry and Photobiology C: Photochemistry Reviews. — 2015. — V. 23. P. 103-131.

132. Wu, S. Mechanism of mitochondrial membrane permeabilization during apopto-sis under photofrin-mediated photodynamic therapy / S. Wu, D. Xing // J Xray Sci Technol. — 2012. — 20(3):363-72.

133. Yakubovskaya, R.I. Experimental photodynamic therapy: 15 years of development / R.I. Yakubovskaya, N.B. Morozova, A.A. Pankratov et al. // Russian Journal of General Chemistry, — 2015. — vol. 85, no 1, pp. 217-239.

134. Zhang, J. An updated overview on the development of new photosensitizers for anticancer photodynamic therapy / J. Zhang, C. Jiang, J.P. Figueiro Longo et al. // Acta Pharm. Sin. B. — 2018. — vol. 8, no. 2, pp. 137-146.

135. Zenkevich, E. Photophysical and photochemical properties of potential porphyrin and chlorine photosensitizers for PDT / E. Zenkevich // J. Photochem. Photobiol. B: Biol. — 1996. — Vol.33 - pp.171-180.