Фармако-токсикологическая характеристика Энроксила и его применение в птицеводстве тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.04, Климов, Александр Анатольевич

• Климов, Александр Анатольевич
• 2005

Оглавление диссертации Климов, Александр Анатольевич

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Проблема бактериальных болезней в птицеводстве.

2.2. Существующие фармакологические средства, используемые для под держания необходимого уровня «контролируемой» инфекции.

2.3. химиотерапевтические препараты группы фторхинолонов.

2.4. Токсикологическая характеристика фторхинолонов.

3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Материал и методы исследования.

3.2. Результаты исследований.

3.2.1.Выделение доминирующих возбудителей бактериальных болезней птиц и определение их чувствительности к энрофлоксацину.

3.2.2. Изучение антимикробной активности.

3.2.3. Изучение фармакокинетики Энроксила и выведение формулы, определяющей его параметры при введении в организм птицы.

3.2.4. Оптимизация дозы Энроксила и применение его на бройлерах.

3.2.5. Изучение влияния Энроксила на иммуно-биологические показатели бройлеров.

3.2.6. Изучение токсичности Энроксила в экспериментальных условиях

3.2.7. Производственные испытания.

4. ОБСУЖДЕНИЕ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

5. ВЫВОДЫ.

6. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармако-токсикологическая характеристика Энроксила и его применение в птицеводстве»

Актуальность темы. Бактериальные болезни занимают существенное место в патологии птиц. Наличие их в хозяйстве негативно сказывается как на эпизоотической ситуации, так и на экономических показателях предприятия. При нарушениях санитарных правил получения птицеводческой продукции может происходить контаминация зоопатогенными, в том числе эпидемиологически опасными микроорганизмами (Соколов В.Д.,1987, Борисенкова А.Н., 1995). Одним из методов контроля бактериальных болезней птиц является рациональное применение антимикробных препаратов (Борисенкова А.Н., 2001). Осложняющими факторами этой проблемы является способность микроорганизмов приобретать лекарственную устойчивость. Это ведет к изменению этиологического профиля инфекций, особенно на фоне иммунодефицитных состояний, что в свою очередь стимулирует производителей к дальнейшему интенсивному поиску новых лекарственных средств, с еще более оптимальными свойствами и потенциалом активности.

Начиная с 80-х годов 20-го столетия, выбор многочисленных фармацевтических компаний был акцентирован на группу синтетических химиотерапевтических средств, в ряду 6-фтор-4-хинолон-3-карбоновой кислоты, в дальнейшем получивших название - фторхинолоны (Lopez H.S., 1993, Green С.Е., 1993., Падейская Е.Н и соавт., 1998). Этот выбор был неслучаен, так как фторхинолоны оказались соединениями в полной мере отвечающими всем требованиям, предъявляемым к новым антимикробным препаратам. При этом многие авторы отмечают перспективность этих препаратов при инфекционной патологии, как в медицине, так и в ветеринарии (Brown S.A., 1996, Соколов В.Д.,1997, Scuca L., 2003).

Начиная с 1994 года на рынок России поступили первые предложения по препарату Энроксил®, и уже в 1995 году появились первые публикации о положительном опыте по его применению (Ортман Р.А. и соавт., 1995), подтверждающие высокую эффективность препарата даже при однократном применении при желудочно-кишечных заболеваниях. О высокой (91%-ной) эффективности лечения Энроксилом свиней, больных сальмонеллезом сообщает В.Н.Скворцов (1998).

Однако, за почти десятилетний период клинического применения препарата, также как и фторхинолонов в целом, отмечается изменение чувствительности к ним различных клинических штаммов патогенной и условно-патогенной микрофлоры, что не обеспечивает необходимой эффективности при различных эпизоотических ситуациях и требует более детального изучения этих новых средств.

Цель и задачи исследований. Целью настоящей работы явилось усовершенствование схемы применения Энроксила в хозяйствах промышленного типа, оптимизация дозы его применения на основе мониторингового контроля фармакокинетических показателей содержания препарата и выявления чувствительности доминирующих в хозяйстве микроорганизмов.

Для решения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Выделить доминирующие виды возбудителей бактериальных болезней птиц в хозяйствах различного технологического направления и определить их чувствительность к Энроксилу.

2. Изучить в экспериментальных условиях фармакокинетику энрофлоксацина на модели лабораторных животных (белые крысы) и в организме цыплят.

3. Вывести зависимость дозы Энроксила от фармакокинетических показателей и МПКэд различных эпизоотических штаммов для последующей ее коррекции.

4. Определить острую, подострую и хроническую токсичность энрофлоксацина на цыплятах бройлерах и белых крысах.

5. Провести производственные испытания Энроксила

6. На основании полученных данных оптимизировать дозы и усовершенствовать схему применения Энроксила в зависимости эпизоотической ситуации хозяйства и его технологии. Вопросы, выносимые на защиту:

Обоснование рекомендаций по применению препарата Энроксил связанных с изменением чувствительности патогенной и условно-патогенной микрофлоры.

Научная новизна. Получены новые данные в связи с изучением свойств Энроксила, касающиеся вопросов моделирования фармакокинетических параметров. Выявлены доминирующие виды возбудителей бактериальных болезней птиц в хозяйствах различного технологического направления и установлен уровень их чувствительности к Энроксилу. На этой основе предложен метод контроля бактериальных болезней в хозяйствах промышленного типа с использованием препарата из группы фторхинолонов Энроксила®.

Практическая ценность работы.

Выведена формула, отражающая характер «кривой» на графике «концентрация - время», и апробирован способ вычисления площади под кривой (AUC) путем численного интегрирования вышеприведенной формулы.

На основании полученных данных предложена усовершенствованная схема применения Энроксила в хозяйствах промышленного типа и оптимизированы дозы его применения на основе мониторингового контроля фармакокинетических показателей препарата и выявления чувствительности доминирующих в хозяйстве микроорганизмов. Разработаны усовершенствованные терапевтические схемы с коррекцией дозировки Энроксила при некоторых респираторных заболеваниях птиц. Предложен путь реального снижения роста резистентности патогенной микрофлоры к энрофлоксацину, что указывает на необходимость коррекции отдельных положений временных наставлений по применению Энроксила в птицеводстве. Изложенные в диссертации данные предложены разработчикам для внесения изменений при переводе временных наставлений в постоянные.

Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены на совещаниях и конференциях ветеринарных специалистов по птицеводству и свиноводству (1995-2003), XIV и XV международных межвузовских научно-практических конференциях «Новые фармакологические средства в ветеринарии» (2002,2003), на I международной межвузовской научно-практической конференции аспирантов и соискателей «Предпосылки и эксперимент в науке», посвященной 300-летию Санкт-Петербурга(2003).

Публикация результатов исследований. По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ.

Реализация результатов исследований. Материалы диссертации использованы в птицеводческих хозяйствах Ленинградской, Новгородской и Мурманской областей.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа написана и оформлена по общим правилам и состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических предложений, списка литературы и приложения.

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная фармакология с токсикологией», Климов, Александр Анатольевич

5. Выводы.

На основании вышеизложенного был сделан ряд выводов:

1. Определен спектр микроорганизмов, выделенных из патологического материала птицехозяйств Северо-Запада. Доминирующими возбудителями бактериальных болезней птиц являются кишечная палочка, энтеробактерии, псевдомонады, стрептококки и стафилококки. На двух птицефабриках выявлены антитела к возбудителю респираторного микоплазмоза птиц.

2. Полученные данные указывают на различную чувствительность возбудителей бактериальных болезней птиц к энрофлоксацину: более чувствительны стрептококки, сальмонеллы, менее чувствительны кишечная палочка, протей, цитробактер.

3. Фармакокинетические свойства энроксила позволяют длительное время сохранять высокую антимикробную активность и минимизировать селекцию устойчивых штаммов. Согласно полученной модели «концентрация - время» и выведенной на ее основании формулы, можно определять эффективную концентрацию Энроксила при терапии в отношении возбудителей болезней с. заданными МПКэд.

4. Препараты на основе энрофлоксацина произведенные в кустарных условиях - ПЭК, не являются альтернативой энроксилу, т.к. не обладают необходимыми фармакокинетическими свойствами, а при длительном использовании в хозяйстве способствуют селекционированию устойчивых бактериальных штаммов.

5. Энроксил в терапевтических и откорректированных дозах не угнетает иммунологические процессы, протекающие в организме и иммунный ответ организма при вакцинации против болезни Ньюкасла, проявляет адаптогенное действие и в определенной степени снижает негативное влияние иммунодепрессантов на организм животных

6. Энроксил, как и большинство фторхинолонов практически безвреден для организма животных в дозах в 20 раз превышающих оптимальные терапевтические.

7. Предложенные производству товарные формы энрофлоксацина: Энроксил в порошке и для орального назначения в растворе удобны для применения групповым способом в птицеводстве и свиноводстве и обеспечивают значительное повышение сохранности цыплят и поросят по сравнению с другими химиотерапевтическими препаратами

8. Оптимальная терапевтическая доза энроксила — 10 мг/кг массы. При лечении заболеваний, вызываемых микроорганизмами, имеющими высокие показатели МПК9о>0,7 - 1,0, энроксилом виде 5% порошка, в первые 7 дней жизни рекомендуется доза 20 мг/кг, что составляет 2,0 кг Энроксила на 1 тонну, а с 21 по 25 день 12 мг/кг, что составляет 3,5 кг/тонну. В случаях терапии заболевания, вызываемого высокопатогенными штаммами, имеющими тенденцию к развитию устойчивости, необходимо ориентироваться на разработанную методику расчета в соответствии с вышеупомянутыми неравенствами: AUC: МПК> 125: 1 и Стах: МПК > 10: 1.

9. Материалы исследований дополняют Временные наставления по применению Энроксила в птицеводстве и свиноводстве

6. Практические предложения.

1. По результатам научно-исследовательской работы определены видовой состав доминирующей микрофлоры в птицехозяйствах и её чувствительность к энрофлоксацину. На основании этого разработаны рекомендации по применению препарата энроксил 10% оральный раствор в птицеводстве при болезнях птиц, вызванных бактериальными возбудителями, имеющими высокие показатели МПК 90.

2. Результаты исследований по лечебно-профилактическому применению энроксила используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии и токсикологии Санкт-Петербургской государственной академии ветеринарной медицины и Нижегородской сельскохозяйственной академии.

РЕКОМЕНДАЦИИ

Список литературы диссертационного исследования Климов, Александр Анатольевич, 2005 год

1. Андреева Н.JL Разработка фармакологических средств и методов, повышающих продуктивность птиц// автореферат, дис. .докт. биол. наук. С-Пб, 1992, - 37 с.

2. Андрианов Н.С. Надежно защитить птицу от болезней// Ветеринария.-1977, №7, С.8-10.

3. Артемичев М.А. Рецептурный справочник по болезням птиц//М., Колос., 1972.-176 с.

4. Артемьева С.А., Бабаева М.И. Смешанная инфекция пастереллеза и колибактериоза// Птицеводство, 1970., Р8, С.45.

5. Байдевлятов А.Б. Еще о колибактериозе// Птицеводство, 1974, №1, С.43.

6. Бакаев А.Б. Материалы по профилактике гастроэнтеритов и гиповитаминозов А и В у цыплят и кур// автореферат дис. канд. вет наук Л., 1970. - 20 с.

7. Барановский А.Ю., Кондрашина Э.А. Дисбактериоз и дисбиоз кишечника// С-Пб, «Питер», 2002.

8. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К., Клиническая фармакология и фармакотерапия //М. «Универсум паблишинг», 1997, С.24-48.

9. Борхсениус С.Н., Чернова О.А. Микоплазмы// 1989, Л. 156 с.

10. Борисенкова А.Н., Коровин Р.Н., Рождественская Т.Н., Новикова О.Б. и др. Спектр микрофлоры, выделяемой от птиц в хозяйствахразличного технологического напрвления //Рацветинформ, 2003, №10. С.6-8.

11. Бройлер «Hubbard ISA», руководство по выращиванию, Wwww.hubbard-isa.com.

12. Виноходов В.О. Осложненный микоплазмоз на птицефабрике мясного направления// Сб. науч. тр., Персиановка.- 1980,- Е. XV, В.2. С. 129-132.

13. Виноходов В.О. Фармакопрофилактика колибактериоза птиц (экспериментально-производственные исследования); Автореферат дис. . канд. вет. Наук, JI. 1985. 22 с.

14. Гольсберген П.Д. Заразные болезни птиц// Сельгиз., 1934. С.47-73.

15. Горизонтов П.Д., Протасов Т.Н. Роль АКТГ и кортикостероидов в патологии// М., Медгиз, 1968,- 333 с.

16. Гребнева A.JI., Мягкова Л.П. Кишечный дисбактериоз// Руководство по гастроэнтерологии в 3 томах. М.1996.

17. Грошева Г.А., Осколков B.C., Локализация Mycoplasma gallisepticum в организме кур, больных респираторным микоплазмозом //Труды ВИЭВ 1966. Т.32. С. 34-39.

18. Грошева Г.А. Изучение колисептицемии в бройлерных ' хозяйствах// Ветеринария 1966., №8. С. 118.

19. Гуськова Т.А., Пушкина Т.В. Дисбиотическое состояние как побочные эффекты лекарственных средств неантибиотической группы // Тез. Докл. Конф. «Дисбактериозы и эубиотики». М., 1996.

20. Дональд К. Пламб Фармакологические препараты ветеринарной медицине// М. Аквариум, 2002

21. Зубков М.Н. Практическое руководство по клиничесчкой микробиологии и антимикробной терапии для врачей стационарной помощи// М.2002, 270 с.24.3айдель А.Н. Погрешности измерений физических величин// JL, «Наука», 1985, 112 с.

22. Климов А.А. Повышение эффективности фторхинолонов в индустриальном животноводстве// М.Ветеринария, 2003, С.9

23. Климов А.А. Виркон С- важный элемент в программе биозащиты от вирулентного возбудителя// М. Ветинформ, 2001, №1, С. 14-15.

24. Коваленко Я.Р. Микоплазмозы животных// М.Колос,1976, 303 с.

25. Коваленко Я.Р., Фомина А.Я. Наблюдение за течением хронической респираторной болезни кур// Ветеринария, 1960, №12, 34.

26. Коляков Я.Е. Вопросы антибиотикоустойчивости микроорганизмов в ветеринарии// труды Московской вет. Академии ., 1962. т. 43 С. 3-12.

27. Красноголовцев В.Н. Дисбактериозы кишечника// М. Медицина, 1989.

28. Лапчинская А.В., Шендеров Б.А., Чахава О.В. и др. Изменение микрофлоры толстой кишки при оральном введении цефалексина и эритромицина // Антибиотики и медицинская биотехнология. 1987, №3.

29. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клиничекой практике//М. ЛОГАТА, 1998.- 352 с.

30. Плященко С.И., Сидоров В.Т. Резистентность организма животных при различных типах кормления и условиях содержания// Ветеринария, 1983, -№2, С.22-24.

31. Полубедова Е.М. Изучение этиологии поражений респираторных органов у кур в птицехозяйствах Ростовской области// Бюлл.ВИЭВ, 1972, 13,118 с.

32. Румшинский Л.З. Математическая обработка результатов эксперимента//М. «Наука», 1971, 192 с.

33. Селье Г. Стресс без дистресса// М., Прогресс, 1982,127 с.

34. Серебряков А.С., Осколков B.C. « Изучение некоторых вопросов эпизоотологии респираторного микоплазмоза», труды ВИЭВ, -1966 т. XXXXII, С. 9-23.

35. Скворцов В.Н. Лечение сальмонеллеза свиней энроксилом// 1998, инт., Белгородский отдел ВИЭВ.

36. Соколов В.Д. и др.: Изучение чувствительности микоплазм к антимикробным препаратам// Болезни птиц: Сборник трудов ВНИИБП, вып.9 (20).- Л. 1973 С. 164- 166.

37. Соколов В.Д. и др.: Изучение ассоциированного течения пуллороза-тифа и колибактериоза при аэгогенном заражении цыплят в эксперименте// Передовой научно-производственный опыт в птицеводстве. Экспресс-информац Соколов В.Д. и др.: ия. 1975.-№1.

38. Соколов В.Д. и др.: Очистка воздуха внутри птицеводческих помещений с помощью электростатического фильтра-стерилизатора» // Электрообработка дисперстных систем: Межвуз. Тем. Сб. Трудов. 1975 №2.

39. Соколов В.Д. и др.: Ускоренный метод определения токсичности лекарственных веществ на куриных эмбрионах и культуре клеток// Труды Всесоюзной учредительной конференции по токсикологии, 25-27 ноября. М. 1980.

40. Соколов В.Д. и др.: Повышение эффективности антибиотиков при респираторных болезнях птиц //Информ листок Ленинградский МТЦ, №961 81-СХ.-1981.

41. Соколов В.Д. и др.: Профилактика стафилококкозов птицы //Информационный листок Ленинградский МТЦ № 1029-81.1981.

42. Соколов В.Д. и др.: Методические рекомендации по борьбе с колибактериозом птиц// Л., 1982.

43. Соколов В.Д. и Ярных B.C., «Научные исследования и практическая работа по охране здоровья птиц в ФРГ» // Птицеводство.- 1982-№4-С.34-35.

44. Соколов В.Д. Побочные действия лекарственных веществ //Справочник ветеринарного врача птицеводческого предприятия, -М. 1982. -С.267-271.

45. Соколов В.Д. Антимикробные средства в птицеводстве// М. Колос, 1984, С.15-23.

46. Соколов В.Д. и др. Оценка действия физических факторов на организм птицы // Ветеринария 1984. С.22-24.

47. Соколов В;Д. и Андреева H.JL Иммунобиохимические изменения в организме бройлеров при стимуляции продуктивности // Ветеринария. 1987. - С. 61-62.

48. Соколов В.Д. и др. Инфекционные болезни птицы// Учебное пособие Улан-Батор , 1987.

49. Соколов В.Д. Стратегия и тактика антибиотикотерапии в ветеринарии // Тезисы докладов конференции и научного обновления ветеринарного обслуживания промышленного животноводства. Кишинев, 1987, С. 122-123.

50. Соколов В.Д. и др. Эффективность антимикробных препаратов при экспериментальном колибактериозе и пастереллезе птиц //Сб трудовТаджикского НИВИ, 1989.

51. Соколов В.Д. Альтернативные формы вузовской науки //Новые фармакологические средства в ветеринарии: Тезисы докладов научной конф., 2-я межвузовская кон., JI. 1990, С.З.

52. Соколов В.Д. и др. Клиническая фармакология и фармакотерапия//Учебное пособие, С-Пб., 1999.

53. Соколов В.Д. и др. Клиническая фармакология//М., Колос, 2002.

54. Соколов В.Д. Контроль чувствительности микрофлоры к антибиотикам методом дисков// Ветеринария в птицеводстве , 2002, №2, С. 21-24.

55. Соколов В.Д. Химиопрофилактика и терапия сальмонеллезов в птицеводстве// 2002, №2, С.30.

56. Соколов В.Д., Андреева H.JL, Войтенко В.Д., Климов А.А. О некоторых аспектах ветеринарной клинической фармакологиипри назначении антимикробных препаратов// Яр., Рацветинформ, №6, С.16-18.

57. Соколов В.Д., Андреева H.JL, Войтенко В.Д., Климов А.А. Сульфаниламиды в аспекте клинической фармакологии на примере препарата Трисульфон// Яр., Рацветинформ, 2003 j №7, С.9-10.

58. Субботин В.В., Данилевская Н.В. Микрофлора кишечника собак: физиологическое значение, возрастная динамика, дисбактериозы, коррекция// Часть 1-2. Ветеринар, 2002, №1,4.

59. Фадеева Н.И., Шульгина М.В., Глушков Р.Г. Молекулярно-биологические особенности антибактериального действия производных 4-хинолон-З-карбоновой кислоты// обзор литературы, Химико-фармацевтический журнал, 1993, 5; С.5-19.

60. Фирсов А.А., Родионов А.П., Страчунский JI.C., Рудаков А.Г., Барманова Е.Ю. Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств// Часть 1. Фармакокинетические аспекты. Москва, 1995, 11 с.

61. Чахава О.В., Горская Е.М., Рубан С.З. Микробиологические и иммунологические основы гнотобиологии// М.1982.

62. Шахов А.Г. Профилактика и лечение поросят при бронхопневмониях// М. Колос, 1977, 1л, слож. В 6 с. (ВДНХ СССР, МСХ ГУВ)

63. Шубин В.А. Патогенез респираторного микоплазмоза птиц// Бюлл. ВИЭВ, 1972,13. С. 88.

64. Шчука JL Резистентность бактерий к противобактериальным активным субстанциям и применение в ветеринарии// Медицинские новости 1/2000, №1 март, КРКА, д.д., Ново Место, маркетинг и продажа.

65. Яноши JI. Теория и практика обработки результатов измерений/ пер. с англ. М.: «Мир», 1968, 462 с.

66. Abd El-Aziz MI, Aziz MA, Soliman FA, Afify NA. Pharmacokinetic evaluation of enrofloxacin in chickens. Br Poult Sci, 1997; 38: 164-8.

67. Adhami ZN, Wise R, Weston D, Crump B. The pharmacokinetics and tissue penetration of norfloxacin. J Antimicrob Chemother 1984; 13: 87-92.

68. Altreuther P. Data on chemistry and toxicology of Baytril. Vet Med Rev 1987: (2): 87-9.

69. Anandon A, Martinez-Larranaga M.R., Diaz M.J., et al. "Bioavailability & residues of enrofloxacin in pig" Euroresidue III 1997;1:199-202

70. Aronson A., McKellar Q, editors. "Proceedings of the 7th European Assotiation for Veterinary Pharmacology&Toxicology (EAVPT) International Cogress. Madrid Spain, 1997.

71. Backstrom L. & Jolie R. (1997). The role of airborne contaminants in respiratory diseases of swine. Their caretakers. Proceedings of the 28th Annual Meeting of the American Association of Swine Practitioners. Quebec City, March 1-4, 1997

72. Baggot JD. The physiological basis of veterinary clinical pharmacology. Ames: Blackwell Science; 2001: 30-96.

73. Bauer, A.W., W.M.M.Kirby, J.C.,1970,Sherris,& M.Turck.1966. Antibiotic susceptibility testing by a standardized single single disk method. Am. J.Clin. Pathol. 45:493-496.

74. Brown SA. Fluoroquinolones in animal health. J Vet Pharmacol Therap 1996; 19: 1-14.

75. Blackwell M, "Control respiratory disease? Use biosecurity!", Antec int., multi-function CD, 1995

76. Bodman G.R. (1997). Diagnosing the ills of sick buildings. The macro environment. Proceedings of the 28th Annual Meeting of the

77. American Association of Swine Practitioners. Quebec City, March 14, 1997.r

78. Bogdanic C. "Pnncipi farmakoterapije u veterinarscoj medicini." Krka, Novo mesto, 1995.r

79. Bogdanic C. "Possibilities of use KRKA's antimicrobial chemotherapeutics in intensive swine production (Croatia) 1999.

80. Brion A. "Mycoplasmose respiratoire des gallines". Revue Path. Сотр. Med. Exp. 1970; 2,11.

81. Brizzi A. Breve nota sul'impiego dei fluorochinoloni in terapia veterinaria. Praxis Vet 1996; 3: 22-3.

82. Bulovec V. Imuni odzuv kao pokazatelj toksicnosti subletalnih doza enrofloksacina u tovnih pilica. (Magistarski rad). Zagreb, Sveuciliste u zagrebu, Veterinarski fakultet; 1996: 1-5.

83. Corvalin P. Plasmid mediated 4-quinolone resiatance: a real or apparent absence? Antimicrob Agents Chemother 1990; 34: 681-4.

84. Carnevale R.Quinolone use in agriculture and medical problems how reliable is the data? In: Use of quinolones in food animals and potential impact on human health. Report and proceedings of a WHO meeting. Geneva: WHO, 1998: 245-9.

85. DANMAP 2002. Use of antimicrobial agents and occurence of antimicrobial resistance in bacteria from food animals, foods and humans in Denmark. ISSN 1600-2032: 20-25.

86. Davies R. "Pig management", J. Agric. Soc. Trinidad & Tadago, 1972, Vol. 72, №1, p. 68-69.

87. EMEA. Summary opinion of the committee for veterinary medicinal products on the establishement of maximum residue limits -enrofloxacin. London, 11 January 2002. EMEA/CVMP/035/02.

88. Eissa SI. Minimal inhibitory concentrations of quinolones group to some avian mycoplasmas. Vet Med J Giza 1996; 44 (3): 563-8.

89. Finegold S.P.,Mathisen C.E., George W.L. "In: Human intestinal microflora in heals &diseas (ed D.S.Hentges), Acad. Press. NY, 1983

90. Green C.E. Budsberg S.C. "Veterinary Use of Quinolones. In: Hooper D.C., Wolfson J.S., editors. Quinolones Antimicrobial Agents 2 ed. Washington D.S.: American Society for Microbiology;: 1993 : 473488.

91. Hannan PCT, Windsor GD, DeJong A, Schmeer N, Stegemann M. Comparative susceptibilities of various animal-pathogenic Mycoplasmas to fluoroquinolones. Antimicrob Agents Cheother 1997; 2037-40.

92. Jones PGH. The authorisation of antimicrobials in the EU for veterinary use. In: Use of quinolones in food animals and potential impact on human health. Report and proceedings of a WHO meeting. Geneva: WHO, 1998: 103-13.

93. Kim M, Yun H, Park S. Killing rate curve and antibacterial activity against various pathogenic bacteria in the presence of enrofloxacin and colistin. Korean J Vet Clin Med 1997; 14 (2): 215-22.

94. Kobal S. Uporaba antibiotikov in drugih kemoterapevtikov v veterinarski medicini. Med Razgl 2002; 41 (suppl 2): 3-6.

95. Laak EA, Noordergraaf JH, Verschure MH. Susceptibilities of Mycoplasma bovis, Mycoplasma dispar, and Ureoplasma diversum strains to antimicrobial agents in vitro. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37 (2): 317-21.

96. Laczay P, Semjen G, Nagy G, Lehel J. Comparative studies on the pharmacokinetics of norfloxacin in chickens, turkeys and geese after single oral administration. J Vet Pharmacol Therap 1998: 161-4.

97. Lawik В., Zaleski S.J.: "Official veterinary inspection of pig against Salmonellae in mesenteric lymph nodes of small intestines", Medycyna weterynaryjna, № 9, 532-535.

98. Lopez HS. Quinolonas у fluoroquinolonas en medicina veterinaria. Vet Mex 1993; 24 (2): 83-92.

99. Lu-YongSiu, Tsai-Hsiang Tsai, Sung-Twatsung, et al. "Efficacy of Quinolones on experimental avian mycoplasma infections and|or colibacillosis in young chickens." Taiwan J Vet Med and Anim Husbandry 1995; 65(1): 21-26.

100. Lunney J.K. (1997). Immune factors influencing the disease resistance. Proceedings of the 28th Annual Meeting of the American Association of Swine Practitioners. Quebec City, March 1-4, 1997.

101. Meunier-Salaun M.C. (1997). Animal welfare in pig production. Research programs and issue for husbandry practice. Proceedings of the 28th Annual Meeting of the American Association of Swine Practitioners. Quebec City, March 1-4,1997.

102. Mazurczar J. " Wplywrlimatu chlewni na stan zdrowotny trzodyll", Med. Veter.- 1971, t. 27, №4. s. 609-619.

103. Maniloff J., Quinlan RJ. "Partial purification of a membrane-associated deoxyribonucleic acid complex from Mycoplasma galliseticum" 1974, J. Bacteriol. Vol 120. P.495-501.

104. Martinez L, Pascual A, Jacoby GA. Quinolone resistance from a transferable plazmid. Lancet 1998; 351: 797-9.

105. Miller DJS. A perspective on the global use of antimicrobials for disease control in food producing species and current issues of clinical resistance. In: Proceedings of IBC (International Business

106. Communication) conference, antimicrobial resistance. London, 1999: 36 str.

107. Mtiller-Premru M. Mehanizmi odpornosti pri po Gramu pozitivnih bakterijah. In: Mikrobi in antibiotiki 2001. Mikrobioloski simpozij z mednarodno udelezbo. Ljubljana: Medicinska fakulteta, 2001: 27.

108. Nakamura S. Veterinary use of new quinolones in Japan. Drugs 1995; 49 (suppl 2): 152-8.

109. Neal M.J. "Medical pharmacology at a Glance" 3 л edition, 80-81.

110. Neer T.M., "Clinical pharmacologic features of fluoroquinolone antimicrobial drugs." JAMA 1988; 193:577-580.

111. Nelson J. "Growth of the fowl coryza bodies in tissue culture & in blood agar." J. Exp. Med., 1939,69,199.

112. Nouws JFM, Mevius DJ, Vree ТВ, Baars AM, Laurensen J. Pharmacokinetics, renal clearance and metabolism of ciprofloxacin following intravenous and oral administration to calves and pigs. Vet Q 1988; 10 (3): 156-63.

113. Orsini J.A., Percons S "Fluoroquinolones: Clinical Applications in Veterinary Medicine. The Copendium 1992; 14:1491-1496.

114. Orsini JA. Recent antimicrobials. Better weapons against resistant infections. Large Anim Vet 1993; 43 (8): 13-4.

115. Parshikov IA, Freeman JP, Lay JO, Beger RD, Williams AJ, Sutherland JB. Microbiological transformation of enrofloxacin by the fungus Mucor romannianus. Appl Environ Microbiol 2000; 66: 26647.

116. Pavlisic M. Novejse klinicne izkusnje s ciprofloksacinom. Krka Med Farm 2001; 22 (32): 62-73.

117. Petricevic S. "Enroxil" ; 1996: 1-30.

118. Piddock LJV. Fluoroquinolone resistance. Br Med J 1998; 317:1029-30.

119. Plumb DG. Veterinary drug handbook. 2nd ed. Ames: Iowa State University Press, 1994: 233-5.

120. Porocilo о proizvodnem poskusu, Perutnina Ptuj" Krka, Novo Mesto, 1995127. "Porocilo о klinicnem preizkusanju." Farma Pristava Krsko in Veterinarska faculteta; Ljubliana, 1997, 1-4.

121. Prescott JF, Yielding KM. In vitro susceptibility of selected veterinary bacterial pathogens to ciprofloxacin, enrofloxacin and norfloxacin. Can J Vet Res 1990; 54: 195-7.

122. Prescott JF, Baggot JD. Fluoroquinolones. Antimicrobial therapy in veterinary medicine. 2nd ed. Ames: Iowa State University Press; 1993: 252-262.

123. Fluoroquinolones. Prescot JF, Baggot, editors. "Antimicrobial Therapy in Veterinary Medicine. 2 td Ames: Iowa State University Press; 1993:252 -262.

124. Sakar D. "Clinical use of fluoroquinolones in veterinary medicine", 2002, lec. 26 p.

125. Sarkozy G. Quinolones: a class of antimicrobial agents. Vet Med Czech 2001, 9-10: 257-274.

126. Schroder J. Enrofloxacin: a new antimicrobial agent. Tydskr S Afr Vet Ver 1989; 61 (2): 122-4.

127. Schwabe R.,Borner K., Zippel U.,et al //Concentration of sparfloxacin and ofloxacin in plasma and joint cartilage from juvennile rats. 8-th Eur.Congr.Clin.Microbiol. Lausanne, 1997; p-380.

128. Seme К, Poljak M. Mehanizmi odpornosti pri po Gramu negativnih bakterijah. In: Mikrobi in antibiotiki 2001. Mikrobioloski simpozij z mednarodno udelezbo. Ljubljana: Medicinska fakulteta, 2001:39-48.

129. Semjen G., Simon F, Laczay P. Effect of enrofloxacin on faecalthflora in weaned pigs. In: Proceedings of the 11 International Pig Veterinary Society. Bologna, 1990:151.

130. Scuka L. Statistical analysis: evaluation of susceptibility of microorganisms isolated from poultry to enrofloxacin. Comparison of susceptibility of individual microorganisms to different active substances. Ljubljana: Krka, 1998: 1-8. Report.

131. Shenderov B.A., Mitrokhin S.D., Zaslavskaya P.L. "The effect of antibiotics on different metabolites in faeces of rats" || Microecol. Terapy, 1990, vol. 20.

132. Sheer M. Concentrations of active ingridient in the serum and tissues after oral and parenteral administration of Baytril. Vet Med Rev 1987; (2): 104-18.

133. Shem-Tov M, Ziv G, Gips M. Tissue distribution and binding to plasma proteins of norfloxacin nicotinate after intramuscular administration in pigs. J Vet Med 1994; 41 (4): 257-63.

134. Skubic V. "Kemoterapevtiri z osnovami kemoprofilakse zivati." Ljubliana: VTOZD za veterinarstvo, 1988.

135. Stohr K. WHO and non-human use of antimicrobials. In: Proceedings of IBC (International Business Communication) conference, antimicrobial resistance. London, 1999: 19 str.

136. Sumano L.H., Osampo C.L., Brumbaugh G.W., Lizarraga R.E. "Effectiveness of two fluoroquinolones for treatmtnt of chronic respiratory disease outbreak in broilers." British poultry science 1998; 39; 42-46.

137. Ungemach F. Use of antimicrobials in veterinary medicine. In: Proceedings of EMEA/FEDESA Infoday 17-18 May 2001: antimicrobial resistance the way ahead. Review of Pharmaceutical Legislation. London, 2001: 1-11.

138. Vancutsem P.M., Babish J.G., Schwark W.S. "The fluoroquinolone antimicrobials: structure, antimicrobial activity, pharmacokinetics, clinical use in domestic animals and toxity. Cornell Vet 1990; 80:175-186.

139. Vodopivec P, Cvitcovic-Maricic L. "Comparative pharmacokinetic in pig following two administration routes." KRKA, Novomesto.: 1-26.,1997.

140. Vodopivec P, Cvitcovic-Maricic L. "Bioequivalence study of two enrofloxacin formulations: 150 mg Enroxil tablets (Krka, d.d.) and Baytril tablets (Bayer) in beagle dogs." Krka, Novo mesto. 1997, 42-47.

141. WHO Meeting Report (1998) "Use Quinolones in food animals and potential impact on human health" Geneva, June 1988. WHO\EMC\ZD9 8.12.

142. Walker RD. Antimicrobial susceptibility testing and interpretation of results. Prescott JF, Baggot JD, Walker RD, eds. In:

143. Antimicrobial therapy in veterinary medicine. 3rd ed. Ames: Iowa State University Press; 1993: 12-25.

144. Wells C.L., Madaus M.A., Jechrec R.P. et al. In: Gnotobiology & its application" Versal, 1987.

145. Wolfson JS. Hooper DC. The fluoroquinolones: structures, mechanisms of action and resistance, and spectra of activity in vitro. Antimicrob Agents Chemother 1985; 28 (4): 581-6.