Разработка антибактериального препарата на основе энрофлоксацина, изучение его токсичности, фармакокинетики и терапевтической эффективности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.04, кандидат биологических наук Сазонова, Елена Михайловна

• Сазонова, Елена Михайловна
• кандидат биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Сазонова, Елена Михайловна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. КОЛИБАКТЕРИОЗ и АССОЦИИРОВАННЫЕ ИНФЕКЦИИ.

1.2. ЛЕЧЕНИЕ КОЛИБАКТЕРИОЗА ПТИЦ.

1.3. ПРОБЛЕМА ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ И ПУТИ

ЕЕ РЕШЕНИЯ.

1.4. ФТОРХИНОЛОНЫ.

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.2.1. Антибактериальная активность энрофлоксацина.

2.2.2. Обоснование состава препарата.

2.2.3. Фармацевтические исследования.

2.2.4. Токсичность и кумулятивные свойства энрофлона.

2.2.5. Изучение фармакокинетики энрофлона.

2.2.6. Изучение сроков выведения остаточных количеств энрофлоксацина из организма птицы после применения энрофлона.

2.2.7. Терапевтическая эффективность энрофлона.

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка антибактериального препарата на основе энрофлоксацина, изучение его токсичности, фармакокинетики и терапевтической эффективности»

Актуальность проблемы. Колибактериоз широко распространен в России и в других зарубежных странах с развитым птицеводством. Заболевание вызывает значительный отход цыплят до 80-120-дневного возраста и является причиной снижения яйценоскости кур и уменьшения приростов массы бройлеров; оказывает отрицательное влияние на напряженность поствакцинального противовирусного иммунитета, что в результате наносит большой экономический ущерб птицеводческим хозяйствам (10, 45).

Колибактериоз протекает как самостоятельно, так и в ассоциации с мико-плазмозом. Многие исследователи (А.С.Серебряков, 1970; Г.А.Грошева, В.А. Шубин, 1968; А.Я.Фомина, 1966; A.Brion, 1961; J.Meszaros, L.Stipkovits, 1988) считают E.coli важным фактором в патогенезе респираторного микоплазмоза, осложняющим первичную микоплазмозную инфекцию. Заболевания, осложненные колибактериозом, протекают тяжелее и сопровождаются большим отходом птиц. Для лечения такой ассоциативной инфекции требуются препараты активные не только в отношении грамотрицательных микроорганизмов, но и микоплазм.

Широкое внедрение в практику птицеводческих хозяйств антибактериальных препаратов и часто их нерациональное использование привело к широкому распространению антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов, особенно в семействе энтеробактерий (46, 51, 71, 88, 100, 118).

Формирование у микроорганизмов резистентности является основным фактором, ограничивающим эффективность антибиотиков и стимулирующим разработку новых препаратов, отличающихся от существующих механизмами антибактериального действия (54, 67, 71, 82).

Анализ современных литературных данных свидетельствует о том, что, начиная с 80-х годов, большой интерес для ветеринарии представляют фторированные производные хинол-карбоксиловой кислоты (75, 123, 167, 170, 187). 4

Эти препараты по широте спектра действия и антибактериальной активности можно сравнить только с бета-лактамами третьего и четвертого поколения (115).

Специфический механизм действия фторхинолонов, направленный на ин-гибирование ДНК-гиразы, отличающийся от других антибактериальных препаратов, обеспечил для них отсутствие перекрестной резистентности со всеми антибиотиками, сульфаниламидами и нитрофуранами. Отсутствие ДНК-гиразы, мишени для фторхинолонов, в клетках млекопитающих и птиц, делает препарат практически не токсичным для макроорганизма.

Энрофлоксацин - производное хинолокарбоксильной кислоты, относится к группе фторхинолонов третьего поколения и состоит из одного радикала фтора в позиции 6, одного радикала пиперазинила в позиции 7 и радикала цик-лопропила в позиции 1 (149, 207).

Энрофлоксацин обладает широким спектром антибактериального действия, подавляет рост и развитие грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе E.coli и Mycoplasma.

На основании вышеизложенного мы сочли целесообразным разработать отечественный препарат на основе фторхинолона для лечения колибактериоза птиц и колибактериоза, осложненного микоплазмозом.

В соответствии с требованиями Совета по ветеринарным препаратам Минсельхозпрода Российской Федерации, внедрению нового препарата в ветеринарную практику должно предшествовать всестороннее изучение его проти-вомикробной активности, фармакотоксикологических свойств, терапевтической эффективности. 5

Задачи исследования:

1. Обосновать состав и разработать лекарственную форму антибактериального препарата на основе энрофлоксацина.

2. Разработать методы контроля качества и технические условия на препарат.

3. Изучить стабильность препарата в процессе хранения.

4. Изучить острую токсичность препарата в опытах на лабораторных животных и птице.

5. Изучить субхроническую токсичность препарата на лабораторных животных и птице.

6. Изучить фармакокинетику энрофлоксацина в организме цыплят и определить сроки выведения остаточных количеств фторхинолона из организма птицы.

7. Разработать схему применения препарата.

Научная новизна.

Теоретически и экспериментально обоснован состав антибактериального препарата на основе энрофлоксацина, получившего название энрофлон.

Изучена острая и субхроническая токсичность энрофлона на лабораторных животных и цыплятах, изучена фармакокинетика, определены сроки выведения остаточных количеств энрофлоксацина из организма птиц, обоснована схема применения препарата, а также изучена его терапевтическая эффективность в производственных условиях.

Практическая ценность работы.

Разработан и изучен антибактериальный препарат для лечения колибак-териоза цыплят - энрофлон.

Разработаны методы контроля качества энрофлона. Установлен срок годности препарата.

Определены сроки возможного убоя птиц на мясо после лечения эн-рофлоном.

Разработана схема применения энрофлона при колибактериозе цыплят.

Разработана нормативная документация на препарат энрофлон (технические условия, наставление по применению энрофлона в ветеринарии), согласованная с Департаментом ветеринарии России.

Энрофлон внедрен в ветеринарную практику.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

- теоретическое и экспериментальное обоснование состава препарата энрофлон;

- разработка качественных и количественных методов контроля энрофлона;

- результаты изучения стабильности препарата при хранении;

- результаты изучения острой и субхронической токсичности энрофлона в опытах на лабораторных животных и цыплятах;

- исследование фармакокинетики энрофлона и определение сроков выведения остаточных количеств энрофлоксацина из организма птицы;

- результаты изучения терапевтической эффективности энрофлона при колибактериозе цыплят;

- практические предложения по применению энрофлона в ветеринарии. 7

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная фармакология с токсикологией», Сазонова, Елена Михайловна

ВЫВОДЫ

1. Энрофлон - лекарственная форма энрофлоксацина для перорального применения, стабильная в течение 5 лет хранения, характеризующаяся стандартными количественными и качественными параметрами.

2. Энрофлон - антибактериальный препарат широкого спектра действия, активный в отношении возбудителей колибактериоза и микоплазмоза в концентрациях 0,05-0,8 мкг/мл и 0,08-0,1 мкг/мл соответственно.

3. Энрофлон по параметрам острой токсичности относится к веществам умеренно опасным (III класс опасности; для белых мышей ЛД50 - 2400 мг/кг) и не обладает выраженными кумулятивными свойствами КСит>1 (К.Ыт ег а1., 1961г.).

4. Двадцати дневное введение энрофлона цыплятам один раз в сутки в двукратной терапевтической дозе (10 мг/кг массы тела) и в восьмикратной терапевтической дозе (40 мг/кг массы тела) не оказывает токсического действия на организм птицы.

5. Однократное введение птице энрофлона в дозе 5 мг/кг массы тела обеспечивает терапевтическую концентрацию препарата в организме цыплят в течение суток.

6. Остаточные количества энрофлоксацина выводятся из организма птицы через 5 суток после окончания применения энрофлона.

7. Энрофлон обладает высокой терапевтической эффективностью при лечении колибактериоза цыплят и колибактериоза, осложненного ми-коплазмозом и обеспечивает сохранность птицы до 96,7% и 94,2% соответственно.

90

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработан, изучен и внедрен в ветеринарную практику новый антибактериальный препарат энрофлон для лечения колибактериоза птиц.

2. Разработана и утверждена в установленном порядке следующая нормативная документация: а) Технические условия ТУ 9310-010-47611900-99 «Энрофлон оральный раствор (раствор энрофлоксацина 5% и 10%), согласованные в Департаменте ветеринарии Минсельхозпрода России 12.05.99 г. б) Наставление по применению энрофлона 5% и 10% орального раствора при бактериальных и микоплазменных заболеваниях животных и птиц, одобренное Ветфармбиосоветом (протокол № 2 от 23 апреля 1999 года). Номер ПВР - 2-2.9/00089.

3. Организован промышленный выпуск энрофлона.

91

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Сазонова, Елена Михайловна, 2000 год

1. Аксенов В.И., Ковалев В.Ф. Антибиотики в продуктах животноводства. М.: Колос. - 1977. - 159 с.

2. Антипов A.B. Чувствительность энтеробактерий к антибиотикам. // Эпидемиология и профилактика кишечных инфекций. Таллин. - 1978. - С. 346.

3. Анцифирова Н.Г., Бродинова Н.С., Мороз А.Ф. Влияние бромистого этидия на трансдуктивную передачу R-фактора у Е. coli. / Химиотерапия инфекций и лекарственная устойчивость патогенных микроорганизмов. М.: Медицина. - 1973. - С. 273-274.

4. Астапов A.C., Цынкаловский И.Б. Передача R-факторов от Е. coli шигеллам и сальмонеллам в кишечнике утят. //ЖМЭИ- 1972.-№9.-С. 153-154.

5. Артемичев М.А. Рецептурный справочник по болезням птиц. М.: Колос, - 1972.- 178 с.

6. Артемьева М.А. // ЖМЭИ. 1967. - № 7. - С. 110-114.

7. Артемьева С.А. Колибактериоз птиц. Л.: Колос. - 1977. - С. 5-11, 37-45, 71-78.

8. Артемьева С.А., Бабаева М.В., Петрова И.В. // Птицеводство. -1972.- № 11.-С. 45.

9. Афиногенов Г.Е., Копылова Т.В., Владимиров Н.И. Предупреждение лекарственной устойчивости популяций бактерий применением биологически активных веществ. // Антибиотики. 1984. - № 6. - С. 417-420.

10. Ахмедова А.Г. Биология бактерий группы кишечной палочки, выделенной от птиц. // Афтореф. дисс. . канд. вет. наук. Баку. - 1968. - 16 с.

11. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медгиз. - 1969. - 143 с.

12. Белоусов Ю. Б., Моисеев В. С., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум Паблишинг. - 1997. - С. 339-343.

13. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология органов дыхания. М.: Универсум Паблишинг. - 1996. - С. 24, 72-80.92

14. Белоусов И.И., Эльгарт P.E., Терешин И.М. Снижение резистентности к тетрациклину у Е. coli под действием протамина. // Антибиотики. -1973,- № 1.- С. 68-70.

15. Бессарабов Б.Ф. Болезни сельскохозяйственной птицы (инфекционные болезни). -М.: Колос. 1972. - 184 с.

16. Бессарабов Б.Ф., Дьяконова Е.В. Методические указания по применению аэрозолей антибиотиков, химиотерапевтических препаратов, витаминов для профилактики и терапии респираторных болезней птиц. М. - 1975. - 30 с.

17. Бил Дж., Ноулз Дж. Внеядерная наследственность. М.: Мир. -1981.- 168 с.

18. Блатун JT.A., Гришина И.А. и др. Применение нового препарата из группы фторхинолонов ломефлоксацина (максаквина) при лечении больных с раневой инфекцией. // Антибиотики и химиотерапия. 1994. - Т. 39. - № 4. - С. 37-39.

19. Блюгер А.Ф., Векслер Х.М., Новицкий И.Н. Клиническая иммунология кишечных инфекций. Рига: Звайгзне. - 1980. - С. 106-117.

20. Болшев В.Н. Индукторы и ингибиторы ферментов метаболизма лекарств. // Фармакология и токсикология. 1980. - № 3. - С. 373-379.

21. Ветеринарные препараты: Справочник / Под ред. А.Д.Третьякова. -М.: Агропромиздат. 1985.-319 с.

22. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре. И 42-2-82. Приказ Минздрава СССР и Минмедпрома № 430/224 от 18.04.83 г.

23. Гацура В.Н. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. -М.: Медицина. 1974. - С. 5-16, 125, 128.

24. Гейл Э., Кандлифф Э., Ричмонд М. Молекулярные основы действия антибиотиков. -М.: Мир. 1975. - С. 343-360.

25. Глатман Л.И. Ингибиторный анализ R-факторов у Е. coli при конъюгации. // Афтореф. дисс. . канд. мед. наук. М. - 1972. - 19 с.

26. Грошева Г.А. Колисептицимия./Болезни птиц.-М. 1971. - С. 18.93

27. Грошева Г.А., Серебряков A.C. Профилактика респираторных заболеваний птицы. М.: Россельхозиздат. - 1978. - 63 с.

28. Грошева Г.А., Шубин В.А. Материалы годичной научной конференции ВИЭВ, 1966, с. 45-47.

29. Джураев Т.Б. Выживаемость возбудителя колибактериоза птиц на поверхности яиц и методы их дезинфекции. / Болезни сельскохозяйственных животных. Ташкент. - 1976. - С. 42-47.

30. Джуфаев С.А. О дизенфекции яиц, зараженных возбудителями колибактериоза птиц. // Труды Азерб. с.-х. ин-та. 1976. - Вып.З. - С. 74-77.

31. Дорохина О.Б., Коротяев А.И. Изучение свойств несовместимости R-плазмид, определяющих устойчивость к антибиотикам и способность продуцировать антиген колонизации. // Антибиотики. 1984. - № 2. - С. 91-95.

32. Дьяков С.И., Кацалуха В.В., Лебедева И.К. и др. Сравнительная оценка эффективности фторхинолонов при экспериментальной сибиреязвенной инфекции. // Антибиотики и химиотерапия. 1994. - Т. 39. - № 6. - С. 15-19.

33. Евдокимова П.Д. Фармакология антибиотиков и их применение в клинической ветеринарии. Л. - 1981. - 87 с.

34. Завьянцев В.Е. Влияние антибиотиков на образование лекарствен-ноустойчивых штаммов Е. coli in vitro и в организме животных. // Бюлл. ВИЭВ. М.: ВИЭВ. - 1978. Вып.32. - С. 57-59.

35. Закомырдин A.A. Ветеринарно-санитарные мероприятия в промышленном птицеводстве. М.: Колос. - 1981. - 272 с.

36. Заугольников С.Д., Лойт А.О., Иваницкий A.M. Токсикологическая классификация вредных веществ. / Принципы и методы установления предельно допустимых концентраций вредных веществ в воздухе производственных помещений. М.: Медицина. - 1970. - С. 76-83.

37. Зуева B.C., Линевич Ю.Г., Отман Л.С. Передача внехромасомной устойчивости у стафилококков в организме экспериментальных животных и влияние на этот процесс неомицина. // Антибиотики. 1970. -№ 10. - С. 452-454.

38. Израйлет Д.И., Соминский В.И., Шибаева Т.Н. Модификация бром-сульфалеиновой пробы для изучения функционального состояния печени у крыс. // Гигиена и санитария. 1976. - № 3. - С. 59-61.

39. Каган Ю.С. Общая токсикология пестицидов. Киев: Здоров'я. -1981.-С. 22-25,31-33.

40. Картушина А.Е. Патоморфология колисептицемии цыплят. // Аф-тореф. дисс. канд. вет. наук. М. - 1971. - 14 с.

41. Киприч В.В. Диагностика, профилактика и лечение респираторных заболеваний птиц. / Новое в профилактике болезней в промышленном птицеводстве. Под ред. И.Г.Скутаря. - Кишинев: Картя Молдовеняскэ. - 1981. - С. 107-110.95

42. Ковалев В.Ф., Виолин Б.В., Волков И.Б. и др. Антибиотики, сульфаниламиды и нитрофураны в ветеринарии. М.:Агропромиздат - 1988 - 223 с.

43. Крылов A.A., Кац A.M., Канторович A.C. Руководство для лабораторий. -М.: Медицина. 1981. - С. 83-97, 158-162, 204-206, 221-224.

44. Кудрявцев A.A., Кудрявцева JI.A. Клиническая гематология животных. М.: Колос. - 1974. - С.131-161.

45. Кудрявцев Ф.С., Зеленский В.П., Малыгин А.И. Профилактика болезней птиц. Л.: Колос. - 1981. - 199 с.

46. Купчинскас Ю.К., Василяускас Б.И., Кемпинскас В.В. Побочное действие лекарств. М.: Медицина. - 1972. - С. 199-202, 213-215, 269-272.

47. Лабораторные исследования в ветеринарии / Под ред. В.Я. Антонова, П.Н.Блинова. М.: Колос. - 1974. - С. 110-125.

48. Лебедева М.Н. // ЖМЭИ. 1968. - № 9. - С. 3-9.

49. Лебедева М.Н., Водопаева С.Д. Лекарственная устойчивость микроорганизмов. М.: Медицина. - 1972. - С. 14-76.

50. Леесмент О.М. Предупреждение заболеваний птицы. М.: Колос. -1970.- 121 с.

51. Леонов H.H. Передача устойчивости к лекарствам от кишечной палочки к другим видам бактерий. // Сельское хозяйство за рубежом. Животноводство. 1968. - № 1.-С. 39-43.

52. Лопаткин И.А., Синюхин В.Н. и др. Фармакокинетика пефлоксаци-на при гнойно-воспалительных заболеваниях почек и мочевыводящих путей. // Антибиотики и химиотерапия. 1991. - № 11. - С. 40-42.

53. Малета Ю.С., Тарасов В.В. Математические методы статистического анализа в биологии и медицине. М. Московский университет - 1982 - 170с.96

54. Малявин А.Г., Артемичев М.А., Подкопаев В.П. Болезни птиц. -М,- 1962.-С. 360-366.

55. Малявин А.Г., Силин А.К., Арепьева Т.Е. // Ветеринария. 1970. -№3,- С. 57-59.

56. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков: Торгсинг. -1998.-Изд. 13.-Т. 2.-С. 317-318.

57. Мейнелл Г. Бактериальные плазмиды. М.: Мир. - 1981. - 273 с.

58. Микоплазмозы животных. / Под ред. Я.Р.Коваленко. М.: Колос. -1976. С. 6-8. Гл. 1 - Сидоров М.А.

59. Можокина Г.Н., Грачева М.П., Соколова Г.Б. Влияние ломе-флоксацина на функциональную активность клеток фагоцитарной системы. // Антибиотики и химиотерапия. 1996. - Т. 41. - № 3. - С. 25-26.

60. Мозгов И.Е. Фармакология. М.: Агропромиздат. - 1985. - С. 1862, 338-380.

61. Мороз А.Ф., Глатман Л.И. Роль Ы-плазмид в формировании госпитальных штаммов условно-патогенных грамотрицательных бактерий. // Антибиотики. 1983. - № п.-С. 859-874.

62. Навашин С.М., Иваницкая Л.П., Коробкова Т.П. Современное состояние и перспективы применения антибиотиков в сельском хозяйстве. / Разработка и применение антибиотиков немедицинского назначения. М. - 1987. -С. 3-4.

63. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия. -М.: Медицина. 1982. - 496 с.

64. Навашин С.М., Фомина И.П. Справочник по антибиотикам. М.: Медицина,- 1974,- С.126-129.

65. Нечаева Л.А., Ковалев В.Ф., Убашев А.У. и др. Чувствительность к антибиотикам эшерихий и сальмонелл, выделенных из животных, в различных зонах страны. // Сб. науч. трудов ВГНКИ ветпрепаратов. М. - 1981. - С. 6266.97

66. Нещадим Г.Н. Изучение путей ограничения антибиотикорези-стентности у энтеробактерий в эксперименте. Афтореф. дисс. . канд. мед. наук.-М,- 1972.-22 с.

67. Основы промышленной токсикологии. / Под ред. Н.А.Толоксищева, В.А. Филова. Л.: Медицина. - 1976. - С. 25-26.

68. Падейская E.H. Активность максаквина в отношении микобактерий in vitro сравнительно с активностью других фторхинолонов. // Пульмонология. 1993. - Приложение. - С. 71-73.

69. Падейская E.H. Новое в проблеме фторхинолонов. // Антибиотики и химиотерапия. 1994. - № 5. - С. 52-66.

70. Падейская E.H., Яковлев В.П. Фторхинолоны. М.:Биоинформ. -1995.- 208 с.

71. Подкопаев В.М., Воскобойников В.Ф. и др. Борьба с лекарственной устойчивостью микрофлоры профилакториев к антимикробным препаратам. // Сб. научн. трудов MB А. 1977. - Т. 90. - С. 113-117.

72. Противомикробные и противовирусные лекарственные средства. Фторхинолоны. / Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. М:РЦ «ФАРМЕДИНФО» - 1998. - Вып.З. - С. 257-269.

73. Ратинер Ю.А. Антигенное строение жгутиков Е. coli и их серологическая идентификация. / Научные достижения в изучении коли-инфекции. -Под ред. И.В.Голубевой. М.: ВНИИМИ. - 1973. - С. 57-71.

74. Рахманина И.А., Трошева Г.А., Шубин В.А. Меры профилактики и борьбы с колисептицемией птиц. / Профилактика болезней в промышленном животноводстве. М.: Колос. - 1977. - С. 147-152.98

75. Реброва Р.Н., Горохов В.И., Разоренов М.А. // ЖМЭИ. 1972. -№ 1.-С. 119-121.

76. Резвых А.Г. Лекарственные препараты при респираторных заболеваниях птицы. // Птицеводство. 1980. - № 9. - С. 31-32.

77. Ронин B.C., Старобинец Г.М., Утевский Н.Л. Руководство к практическим занятиям по методам клинических лабораторных исследований.- М.: Медицина. 1982. - С. 5-48, 221-224, 263-267, 287-294.

78. Савицкая К.И., Трапезникова М.Ф., Нехорошева А.Г. и др. Таксономия возбудителей и применение максаквина и ципрофлоксацина в лечении осложненных инфекций мочевыводящих путей. // Клин, фармакол. тер.- 1995.-№ 1.-е. 47-80.

79. Сазыкин Ю.О. Биохимические механизмы резистентности к ингибиторам белкового синтеза. М. - 1972. - С. 28-96.

80. Саноцкий И.В., Уланова И.П. Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. М.: Медицина. -1975. - С. 54-73.

81. Сафаров Ю.Б., Джульфаев С.А. // Ветеринария. 1968. - № 4. - С.40.42.

82. Светоч Э.А., Жунусов М.К. Множественная лекарственная устойчивость бактерий и пути рационального применения антибиотиков в ветеринарной практике. // Вестник сельскохозяйственной науки Казахстана. 1975. -№ 4. - С. 74-77.

83. Серебряков A.C., Трошева Г.А., Шубин В.А / Ветеринария. 1968.- № 1. С. 46-48.

84. Сидоров И.В. Лекарственные вещества в птицеводстве. М.: Колос. - 1976. - 240 с.

85. Соколов В.Д. Антимикробные средства в птицеводстве. М.: Колос. - 1984. - 174 с.

86. Соколов В.Д., Соловьян H.A. // «Труды ВНИИБП». 1973. -вып. 12. - С. 52-56.99

87. Соколов В.Д., Виноходов О.В., Шорников В.В. и др. / Химиотерапия и профилактика бактериальных инфекций птицы аэрозолями антимикробных препаратов. Загорск. - 1978. - 6 с.

88. Сорокин В.В. Влияние хлорамфеникола на конъюгацию Е. coli. // Актуальные проблемы развития птицеводства. М. - 1974. - Вып.7. - С. 95-99.

89. Терешин И.М. Преодоление лекарственной устойчивости возбудителей инфекционных заболеваний. Л.: Медицина. - 1977. - С. 61-123.

90. Тивелев П.Г. / Сборник трудов ВНИИБП. Л. - 1968. - Вып. 5/16. -С. 45-48.

91. Тивелев П.Г. / Сборник трудов ВНИИБП. Л. - 1969. - Вып. 6/17. -С. 168-177.

92. Тивелев П.Г. К вопросу этиологии, лечения и профилактики коли-бактериоза кур. // Афтореф. дисс. канд. биол. наук. Тарту. - 1974. - 22 с.

93. Тимаков В.Д., Каган Г.Я. Семейство Mycoplasma taceae и L-формы бактерий. / М.: Медицина. 1967. - 226 с.

94. Тришкина Е.Т. Чувствительность к антибиотикам возбудителей бактериальных инфекций. // Труды ВИЭВ. 1975. - Т. 43. - С.147-161.

95. Уланова И.П., Позднякова Г.И. Сравнительная оценка методов определения функции печени в эксперименте. / Токсикология новых промышленных химических веществ. Л.: Медицина. - 1967. - Вып.9. - С. 43-50.

96. Фадеева Н.И., Шульгина М.В. Механизмы бактерицидного действия максаквина в опытах с Esherichia coli. // Пульмонология. 1993. -Приложение. - С. 55-58.

97. Фомина А.Я., Грошева Г.А., Акулов А.О. Диагностика болезней и отравлений птиц. М.: Колос. - 1966. - 48 с.

98. Хазанов А.И. Функциональные пробы в диагностике заболеваний печени. М.: Медицина. - 1968. - С. 79-85, 211-242.

99. Харченко Г.И., Задорина Т.М., Белова Н.Н. О трансмиссивности факторов антибиотикорезистентности при межродовом скрещивании сальмонелл и эшерихий «Крым». // Антибиотики. 1981. -№ 1. - С. 841-843.100

100. Шнитцер Р., Грунберг Э. Устойчивость микроорганизмов к лекарственным веществам. М.: Иностранная литература. - 1960. - С. 116-169.

101. Шубин В.А. Патоморфологическая дифференциальная диагностика респираторного микоплазмоза птиц. / Бюлл. ВИЭВ. 1972. - Вып. 13. - С. 107.

102. Энтеробактерии. Руководство для врачей. / Под ред. В.И. Покровского. М.: Медицина. - 1985. - С. 44-87.

103. Яковлев В.П., Блатун А.А. Эффективность пефлоксацина в хирургической клинике. // Антибиотики и химиотерапия. 1995. - № 8. - С. 43-45.

104. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Клиническая фармакология фторхино-лонов. // Клиническая фармакология и терапия. 1994. - № 2. - С. 53-58.

105. Alan M.N., Haq S.A., Das К.К. et al. Efficacy of ciprofloxacin in enteric fever: comparison of treatment duration in sensitive and multidrug-resistant Salmonella. // Amer. J. Trop. Med. & Hygiene. 1995. - V. 53. - № 3. - P. 306-311.

106. Alestig K. The pharmacokinetics of oral quonolones (norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin). // Scand. J. Infect. Dis. 1990. - V. 68. - P. 19-22.

107. Altreuhter P. Data on chemistry and toxicology of Baytril. // Vet. Med. Rev. 1987. - № 2. - P. 87-89.

108. Anadon A. Les Fluoroquinolones: aspects pharmacologiques et toxi-cologiques. // Bull. Acad. Vet. De France. 1992. - V. 65. - P. 207-216.

109. Anadon A., Martinez-Larranaga M.R., Diaz M.J. et al. Pharmacokinetics and residue studies of quinolone compounds and olaquindox in poultry. // Ann. Rech. Vet. 1990,-V. 21,-№ l.-P. 137-144.

110. Anadon A., Martinez-Larranaga M.R., Diaz M.J. et al. Pharmacokinetics of norfloxacin and its N-desethyl- and oxo-metabolites in broiler chickens. // Am. J. Vet. Res. 1992. - V. 53. - № 11. - P. 2084-2089.101

111. Ashkenazi S., Mayzahav M., Sulkes J., Zilberberg R., Samra Z. Increasing antimicrobial resistance of Shigella isolates in Israel during the period 19841992. // Antimicrob. Agents & Chemother. 1995. - V. 39. - № 4. - P. 819-823.

112. Atef M., El-Gendi A.Y.I., El-Sayed M.G.A., Ramadan A. Some pharmacokinetic and microbiological aspects of flumequine in chickens. // Arch. Ge-fluegelkde. 1987. -V. 51. -№ 3. - P. 88-92.

113. Avril J.L., Couete I., Travert M.F. et al. Susceptibility to quinolones of Salmonella isolated from man or animal. // Pathol. Biol. 1995. - V. 43. - № 4. - P. 270-273.

114. Aubier M, Lode H, Gialdroni-Grassi G. et al. Sparfloxacin for the treatment of community-acquired pneumonia: a pooled data analysis of two studies. // J. Antimicrob Chemother. 1996. - V. 37 (Suppl A). - P. 73-82.

115. Bailey R. Quinolones in the treatment of uncomplicated urinary tract infections. // Int. J. Antimicrob. Agents. 1992. - V. 2. - P. 19-28.

116. Bauditz R. Results of clinical studies with Baytril in poultry. // Vet. Med. Rev. 1987. - № 2. - P. 130-136.

117. Behr K.-P., Friederichs M., Hinz K.-H. et al. Klinische erfahrungen mit dem Chemotherapeutikum Enrofloxacin in huhnerund putenherden. // Tierarztl. Umschau. 1988. - V. 43. - P. 507-515.

118. Belli P., Poumarat F., Perrin M. et al. Evaluación de la actividad in vivo de la Enrofloxacina en la infección experimental del ternero por Mycoplasma bovis. // J. Med. Vet. 1993. - V. 10. - № 2. - P. 85-91.

119. Broome R.L., Brooks D.L., Babish J.G. et al. Pharmacokinetic properties of enrofloxacin in rabbits. //Am. J. Vet. Res. 1991. - V.52. - № 11. - P. 183 5-1841.102

120. Camquilhem R., Turnut J. Flumequine treatment of experimental Escherichia enteritis in weaned rabbit. // Cuni-Sciences. Paris. 1986. - V. 3. - P. 30.

121. Chevalier R., Cavallo J.D., Meyran M. Bactericidal activity of 6 antibiotics and 3 associations on 6 strains of Salmoella isolated from blood. // Pathol. Biol.- 1995. V. 43. - № 4. - P. 264-269.

122. Chevalier R., Oudar J., Van Haverbeke G. Pharmacotoxcology of flumequine in chickens and laying hens. // Pharmacol. Toxicol. Veterinaire. INRA Publ. Paris. - 1982.

123. Chin N., Novelli A., Neu H. In vitro activity of lomefloxacin (SC-47111, Ny-198), a difluoroquinolone-3-carboxylic acid, compared with those other quinolones. // Antimicrob. Agents Chemother. 1988. - V. 32. - P. 656-662.

124. Chin N.X., Neu H.C. Combination of ofloxacin and other antimicrobial agents. // J. Chemother. 1990. - V. 2 - № 6. - P. 343-347.

125. Conzelman G.D., Babish J.G., Davidson J.N. et al. Pharmacokinetics of enrofloxacin in chickens. // Proc.West. Pharmacol. Soc. 1987. - V.30. - P. 393-395.

126. Cornaglia G. et al. In vitro activity of lomefloxacin against Enterobacteriaceae, Enterococci and Staphylococci. // J. Chemotherapy. 1989. - V. l.-P. 84-90.103

127. Cozarelli N.R. DNA gyrase and the supercoiling of DNA. // Science. 1980. - V. 207. - P. 953-960.

128. Debbia E., Pesce A., Schito G. In vitro assessment of the postantibiotic effect of lomefloxacin against gram-negative and gram-positive pathogens. // Amer. J. Med. 1992. - V. 92. - P. 45-47.

129. Di Vincenzo C., Shatzer K., Venezio F. In vitro activity of lomefloxacin against multiresistant P. aeruginosa, Enterbacter cloacae and Staphylococcus epider-midis. // Diagn. Microbiol. Inf. Dis. 1989. - V. 12. - № 3. - P. 13-16.

130. Domagala J.M. et al. New structure-activity relationships of the quinolone antibacterials using the target enzyme. The development and application of a DNA-gyrase assay. // J. Med. Chem. 1986. - № 29. - P. 394-404.

131. Doganci L., Gun H., Baysallar M et al. Short-term quinolones for successful eradication of multiple resistant Vibrio cholerae in adult patients. // Scand. J. Infect. Dis. 1995. - V. 27. - № 4. - P. 425-426.

132. Duval J.M., Budsberg S.C. Cortical bone concentrations of enrofloxacin in dogs. // Am. J. Veter. Res. 1995. - V. 56. - № 2. - P. 188-192.

133. Ellerbroec K. Microbiological determination of the quinolone carbonic acid derivatives enrofloxacin, ciprofloxacin and flumequine. // J. Med. Chem. 1991. -V. 71.-№2. -P. 187-189.

134. Escribano E., Calpena A. C., Garrigues T. M., Freixas J., Domenech J., Moreno J. Structure-absorption relationships of a series of 6-fluoroquinolones. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1997. - V. 41. - № 9. - P. 1996-2000.

135. Fernandes P.B. Mode of action, and in vitro and in vivo activities of the fluoroquinolones. // J. Clin. Pharmacol. 1988. - V. 28. - P. 156-168.104

136. Flammer K., Aucoin D.P., Whitt D.A. Inframuscular and oral disposition of enroloxacin in African grey parrots following single and multiple doses. // J. of Vet. Pharmac. and Therapeutics. 1991. -V. 14. - P. 359-336.

137. Ford R.B. Enrofloxacin: a new antimicrobial strategy in small animal practice. // Western Veterinary Conference (Nevada). 1988. - P. 17-24.

138. Freundt E.A. The tacsonomy of Mycoplasmatales resent progress and current problems. / Mycoplasmas. Pardubice. 1973. - P. 9.

139. Fussel M. Controlling Mycoplasmosys. // Poultry International. 1984. - № 6. - P. 122-127.

140. Gavrielli R., Yagil R., Ziv G. et al. Effect of water deprivation on the disprosition kinetic of enrofloxacin in camels. // J. Veter. Pharmacol. Therap. 1995. -V. 18.-№ 5.-P. 333-339.

141. Geliert M. DNA topoisomerases. // Ann. Rev. Biochem. 1981. - V. 50. -P. 879-910.

142. Gilfillan E.C., Pelak B.A., Bland J.A et al. Pharmacokinetic studies of norfloxacin in laboratory animals. // Chemotherapy. 1984. - V. 30. - P. 288-296.

143. Glawisehnig E., Frank H., Weber E. Uber die Wirkung von Baytril bei einigen durch Mikroorganismen verursachten Infektionskrankheiten des Schweines. // Wien. Tierarztl. Mschr. 1989. - № 76. - P. 91-96.

144. Goa K.L., Bryson H.M., Markham A. Sparfloxacin. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties, clinical efficacy and tolerability in lower respiratory infections. // Drugs. 1997. - V. 53. - P. 700-725.

145. Goldstein E.J.G. Norfloxacin, a fluoroquinolone antibacterial agent. Classification, mechanism of action, and in vitro activity. // Am. J. Med. 1987. - V. 82.-№6B.-P. 3-17.

146. Goren E., De Jong W.A., Doornebal P. Pharmacokinetic aspects of flumequine and therapeutics efficacy in Escherichia coli in poultry. // Avian Pathol. -1982.-V. 11. № 3. - P. 463-474.

147. Hamilton H. et al. Synthesis and structureactivity relationships of pyra-zolo 4,3-d.-pyrimidin-7-ones as adenosine receptor agonists. // J.Med. Chem. -1987. -№30,- P. 91-96.

148. Hannan P.C.T., O'Hanlon P.J., Rogers N.H. In vitro evaluation for various quinolone antibacterial agents ageinst veterinary mycoplasma and porcine respiratory bacterial pathogens. // Res. Vet. Sei. 1989. - V. 46. - P. 202-211.

149. Hannan P. C. T., Windsor G. D., Schmeer N., Stegemann M. Comparative susceptibilities of various animal-pathogenic mycoplasmas to fluoroquinolones. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1997. - V. 41. - № 9. - P. 2037-2040.

150. Hinz K.H., Will B. Zur antibakteriellen in vitro- und in vivo-Wirksamkeit von Enrofloxacin gegen Haemophilus paragallinarum. // Berl. Munch. Tierarztl. Wschr. 1988. - V.108. - P. 408-412.

151. Hinz K.H., Rottman S. Studies in vivo on the efficacy of enrofloxacin against Mycoplasma gallisepticum. // Avian Pathology. 1990 - V. 19. - P. 511-522.

152. Holmes B., Brogden R.N., Richards D.M. Norfloxacin a review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. // Drugs. -1985.-V. 30.-P. 482-513.

153. Hooper D.C., Wolfson J.S. Fluoroquinolone antimicrobial agents. // N. Engl. J. Med. 1991. - V. 324. - P. 384-394.

154. Inderlied C., Lancero M., Bermudez L. et al. In vitro activity of lome-floxacin as compared with ciprofloxacin. // Amer. J. Med. 1992. - V. 12. - № 3. -P. 17-20.106

155. Janoir C., Zeller V., Kitzis M.-D., Moreau N.J., Gutmann L. Highlevel fluoroquinolone resistance in Streptococcus pneumoniae requires mutations in par C and gyr A. II Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1996. - V. 40. - № 12.-P. 2760-2764.

156. Jenkins W.L., Friedlander L.G. Pharmacology of the quinolone antibacterial agents. // Western Veterinary Conference (Nevada). 1988. - P. 5-15.

157. Jordan F.T.M., Gilbert S., Knight D.L. Effects of baytril, tilosin and tia-mulin on avian Mycoplasmas. // Avian Pathology. 1989. - V. 18. - P. 659-673.

158. Kaartinen L., Salonen M., Alii L., Pyorala S. Pharmacokinetics of enro-floxacin after single intravenous, intramuscular and subcutaneous injections in lac-tating cows. // J. Veter. Pharmacol. Therap. 1995. - V. 18. - № 5. - P. 357-362.

159. Kayser F.H. The quinolones: mode of action and mechanism of resistance. // Res. and Clin. Forums. 1985. - V. 2. - № 2. - P. 357-359.

160. Khajotia R., Drlicek M., Vetter N. A comparative study of ofloxacin and amoxycillin/clavulanate in hospitalized patients with lower respiratory tract infections. // J. Antimicrob. Chemother. 1990. - V. 26. - P. 83-91.

161. Kordick D.L., Papich M.G. and Breitschwerdt E.B. Efficacy of Enrofloxacin or Doxycycline for Treatment of Bartonella henselae or Bartonella clarridgeiae Infection in Cats. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1997 -V. 41.-№ 11.-P. 2448-2455.107

162. Köhler T., Michea-Hamzehpour M., Plesiat P. et al. Differential selection of multidrug efflux systems by quinolones in Pseudomonas aeruginosa. II Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1997. - V. 41. - P. 2540-2543.

163. Lekeux P., Art T. Effect of enrofloxacin therapy on shipping fever pneumonia in feedlot cattle. // Vet. Ree. 1988. - V. 123. - P. 205-207.

164. Lewin C.S., Allen R.A., Amyes S.G.B. Potential mechanisms of resistance to modern fluorinated 4-quinolones. // J.Med.Micr. 1990 - V.31. - P. 153-161.

165. Lietman P. Fluoroquinolone toxicities. // Drugs. 1995. - V. 49. - № 2. -P. 159-163.

166. McQueen Charlene A., Gary M.W. Effects of quinolone antibiotics in test for genotoxicity. // The American J. of Med. 1987. - V. 82. - P. 94-96.

167. Mevius D.J., Breukink H.J. et al. In vitro activity of flumequine in comparison with several other antimicrobial agents five pathogens isolated in calves in the Netherlands. // Vet. Quarterly. 1990. - V. 12. - P. 212-220.

168. Minta Z., Bugajak P., Karczewski W. The evaluation of the effectiveness of Baytril in the treatment of salmonellosis in chicken broilers. // Medycyna Weterynaryjna. 1990. - V. 46. - № 9. - P. 325-328.

169. Molinari G., Baudelloni R, Paglia P. In vitro antimicrobial activity and postantibiotic effect of lomefloxacin a new difluoroquinolone. // Diagn. Microbiol. Inf. Dis. 1989. - V. 12. - № 3. - P. 53-56.

170. Naber K. Lomefloxacin versus ciprofloxacin in the treatment of complicated urinary tract infections. // Int. J. Antimicrob. Agents. 1992. - V. 2/1. - P. 3338.

171. Norris S., Mandell G.L. / The Quinolones ed. V.T.Andreiole. 1988. -P. 1-22.

172. Neer T.M. Clinical pharmacologic features of fluoroquinolone antimicrobial drugs. // J. Am. Vet. Med. Assoc. 1988. - № 193. - P. 577-580.

173. Neu H.C. Quinolones in perspective. // J. Antimicrob. Chemother. -1990.-V. 26.-P. 1-6.108

174. Neu H.C., Labthavikul P. In vitro activity of norfloxacin, a quinoline-carboxilid acid, compared with that (3-lactams, aminoglycosides and trimethoprim. // Antimicrob. Agents Chemother. 1982. - V. 22/23. - P. 23-27.

175. Newsom S.W.B. The antimicrobial spectrum of norfloxacin. // J. Antimicrob. Chemother. 1984. -V. 13. - P. 25-31.

176. Norrby S.R., Jonsson M. Antybacterial activity of norfloxacin. // Antimicrob. Agents Chemother. 1983. - V. 23. - P. 15-18.

177. Okazaki O., Kurata T., Tachizawa H. Effect of new quinolones on drug metabolizing enzyme system of rat hepatic microsomes. // Chemotherapy. 1988. -V.34.-P. 149-154.

178. Orainey I.O., Bashandi A.M., Saeed E.N. Failure of ciprofloxacin to eradicate brucellosis in experimental animals. // J. Chemother. 1990. - V. 2 - № 6. -P. 380-383.

179. Paton J.H., Reeves D.S. Fluoroquinolone antibiotics. Microbiology, pharmacokinetics and clinical use. // Drugs. 1988. - V. 36. - P. 193-228.

180. Perea E., Garcia I. et al. Comparative penetration of lomefloxacin and other quinolones into human phagocytes. // Amer. J. Med. 1992. - V. 92. - № 4A. -P. 48-51.

181. Piddock L., Hall M., Wise R. Mechanism of action of lomefloxacin. // Antimicrob. Agents Chemother. 1990. -V. 34. - P. 1088-1093.

182. Prescott J.F., Yielding K.M. In vitro susceptibility of selected veterinary bacterial pathogens to ciprofloxacin, enrofloxacin and norfloxacin. // Can. J. Vet. Res. 1990. - V. 54. - P. 195-197.

183. Rademaker C.M., Sips A.P., Beumer H.M. et al. A double-blind comparison of low-dose ofloxacin and amoxycillin/clavulanic acid in acute exacerbations of chronic bronchitis. // J. Antimicrob. Chemother. 1990. - V. 26. -P. 75-81

184. Reyna F., Huesca M., Gonzalez V., Fuchs L.Y. Salmonella typhimurium gyrA mutations associated with fluoroquinolone resistance. // Antimicrob. Agents & Chemther. 1995. - V. 39. - № 7. - P. 1621 -1623.109

185. Redmann T., Glunder G., Schildger B. et al. Therapieversuch mit En-rofloxacin (Baytril) in einer Legehennenherde mit Pullorum-Salmonellose. // Dish. Tierarztl. Wschr. 1989. - № 97. - P. 137-138.

186. Rogstad A., Ellingsen O.F., Syversten C. Pharmacokinetics and bioavailability of flumequine and oxolinic acid after various routes of administration to Atlantic salmon in seawater. // Aquaculture. 1993. - V. 3-4. - P. 207-220.

187. Rubinstein E. Safety profile of Sparfloxacin in the treatment of respiratory tract infections. // J. Antimicrob Chemother. 1996. - V. 37 (Suppl A). -P. 145-160.

188. Sahm D.F., Koburov G.T. In vitro activities of quinolones against En-terococci resistant to penicillin-aminoglycoside synergy. // Antimicrob. Agents Chemother. 1989. - V. 33. - P. 71-77.

189. Samaha I., Ebrecht A., Ellerbrock L. et al. Flumequine residues in eggs. // Arch. Fuer Lebensmittelhyg. 1991. - V. 2. - P. 37-39.

190. Sarakbi T. A new method of treating recurrent salmonellosis. // Poultry International. 1998. -V. 37. -№ 3. - P. 42-43.

191. Schroder J. Enrofloxacina: a new antimicrobial agents. // Afr. Vet. Ver. 1989.-V. 61. -№ 2. - P. 122-124.

192. Shen L.L., Perne A.G. Mechanism of inhibition of DNA gyrase by analogues of nalidixic acid: the target of the drugs is DNA. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1985,-V. 82.-P. 307-311.

193. Shen L.L., Baranowski J., Pernet A.G. Mechanism of inhibition of DNA gyrase by quinolone antibacterials: specificitu and cooperativityof drug binding to DNA. // Biochemistry. 1989. - V. 28. - P. 3879-3885.

194. Sheer M. Studies on the antibacterial activity of enrofloxacin. // Vet. Med. Rev. 1987. - № 2. - P. 90-99.

195. Sheer M. Concentration of active ingredient in serum and tissues after oral and parenteral administrations of enrofloxacin. // Vet. Med. Rev. 1987. - № 2. P. 104-118.110

196. Shungu D.L., Weinberg E., Gadebusch H.H. In vitro antybacterial activity of norfloxacin (MK-0366, AM-715) and other agents against gastrointestinal tract pathogens. // Antimicrob. Agents Chemother. 1983. - V. 23. - P. 86-90.

197. Stein G.E. Review of bioavailability and pharmacokinetics of oral norfloxacin. // Am. J. Med. 1987. - V. 82. - P. 18-21.

198. Stipkovits L. Studies on the efficacy of Baytril in chicks after experi-mentalal infection with Mycoplasma gallisepticum and E.coli. // Vet. Med. Rev. -1988.-№59.-P. 103-107.

199. Studdert V.P., Hughes K.L. Treatment of opportunistic mycobacterial infections with enrofloxacin in cats. // JAVMA. 1992. - V. 201. - P. 1388-1390.

200. Sugar A.M., Liu X-P., Chen R-J. Effectiveness of quinolone antibiotics in modulating the effects of antifungal drugs. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1997. - V. 41. - № 11. - P. 2518-2521.

201. Tourtelotte M.E. Protein sintesys in Mycoplasmas. / L.Hayflick. The Mycoplasmatales and L-phase of bacterria. N.Y. - 1969. - P. 451.

202. Vancutsem P.M., Babich J.G., Schwark W.S. The fluoroquinolone antimicrobials: structure, antimicrobial activity, pharmocokinetics, clinical use in domestic animals and toxicity. // Cornell. Vet. 1990. - V. 80. - P. 173-186.

203. Van der Auwera P. et al. In vitro activity of lomefloxacin in comparison with pefloxacin and ofloxacin. // J. Antimicrob. Chemother. 1989. - V. 23. - P. 209-219.

204. Watts J.L., Salmon S.A., Sanchez M.S., Yancey R.J. In vitro activity of premafloxacin, a new extended-spectrum fluoroquinolone, against pathogens of veterinary importance. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1997. - V. 41. -№ 5.-P. 1190-1192.

205. Wise R., Lister D. Et al. The comparative pharmacokinetics of five quinolones. // J. Antimicrob. Chemother. 1986. - V. 18. - P. 71-81.

206. Wolfson J.S., Hooper D.C. The fluoroquinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra of Activity in vitro. // Antimicrob. Ag. Chemother. 1985. - № 28. - P. 581-586.

207. Zeiler H.J., Petersen U. Gau W., Ploschkei H.J. Antibacterial activity of the metabolites of ciprofloxacin and its significance in the bioassay. // Areneimittel-forschung. 1987.-V. 37.-P. 131-134.

208. Zinner S.H., Gilbert D., Dudley M.N. Activity of trovafloxacin (with or without ampicillin-sulbactam) against enterococci in an in vitro dynamic model of infection. // Antimicrob. Agents and Chemoth. 1998. - V. 42. - № 1. - P. 72-77.1. ХРОМАТОГРАММЫ

209. ИЗУЧЕНИЯ СТАБИЛЬНОСТИ ЭРОФЛОНА В ПРОЦЕССЕ ХРАНЕНИЯ1. МИНИСТЕРСТВО

210. Препарат выпускают в форме 5% и 10% орального раствора с содержанием 50 мг/мл и 100 мг/мл энрофлоксацина соответственно во флаконах по 100,0; 200,0; 250,0; 500,0 или 1000 мл.

211. Энрофлон по внешнему виду представляет собой светло-желтый, прозрачный раствор.

212. Хранят препарат с предосторожностью (список Б) при температуре от 5 до 25 С, в сухом, защищенном от света месте. Срок годности при указанных условиях хранения 5 лет со дня изготовления.

213. Энрофлоксацин частично подвергается биотрансформации, превращаясь в ципрофлоксацин. Фторхинолоны выделяются из организма преимущественно в неизменном виде с мочой и с желчью.3. ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА

214. Препарат назначают животным и птице один раз в сутки перо-рально вместе с водой или кормом в течение 3-5 дней в следующих дозах:

215. Вид животных Доза (мг/кг) Доза 5% раствора Доза 10% растворамл/10 кг мл/1 л воды мл/10 кг мл/1 л воды

216. Телята 2,5-5,0 0,5-1,0 0,25-0,5

217. Ягнята 2,5-5,0 0,5-1,0 0,25-0,5

218. Поросята 2,5-5,0 0,5-1,0 0,25-0,5

219. Бройлеры, индейки 5,0-10,0 1,0 - 0,5

220. Птице раствор энрофлона готовят из расчета потребности в воде на 1 сутки. В период лечения птица получает только воду, содержащую энрофлон.

221. Не допускается применение энрофлона курам-несушкам, т.к. энрофлоксацин выделяется с яйцами.

222. Не допускается одновременное применение энрофлона с бактериостатическими антибиотиками (тетрациклинами, макролидами и левомицетином), теофилином и стероидами.

223. Наставление разработано ООО «ВИК здоровье животных» и Всероссийским государственным научно-исследовательским институтом контроля, стандартизации и сертификации ветеринарных препаратов (ВГНКИ).

224. Одобрено Ветфармбиосоветом (протокол № 2 от 23 апреля 1999 года). Номер ПВР-2-2.9/00089.

225. М И II И С Т Е Р С Т В О СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА И ПРОДОВОЛЬСТВИЯ Российской Федерации (Минсельхозпрод России)1. ДЕПАРТАМЕНТ ВЕТЕРИНАРИИ107139. Москва. Орликов пер. 1/11 Для телеграмм: Москва 84 Минроссельхот Телетайп: 417738 ЛЕН

226. J-J . Ub Alb Г. №. 1 о — Ь—/ iЬи Per. №1. Г ВРЕМЕННОЕ НАСТАВЛЕНИЕ 1по применению энрофлона 5% и 10% орального раствора в ветеринарии1 ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

227. Энрофлон лекарственный препарат, содержащий в качестве активно-действующего вещества производное фторхинолона энрофлоксацин.

228. Препарат выпускают в форме 5% и 10% орального раствора с содержанием 50 мг/мл и 100 мг/мл энрофлоксацина соответственно во флаконах по 100,0; 200,0; 250,0; 500,0 или 1000 мл.

229. Энрофлон по внешнему виду представляет собой светло-желтый, прозрачный раствор.

230. Хранят препарат с предосторожностью (список Б) при температуре от 5 до 25 °С, в сухом, защищенном от света месте. Срок годности при указанных условиях хранения 3 года со дня изготовления.

231. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

232. Энрофлоксацин практически не подвергается биотрансформации в организме и выделяется преимущественно в неизменном виде с мочой и с желчью.3. ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА

233. Препарат назначают животным и птице один раз в сутки перорально вместе с водой или кормом в течение 3-5 дней в следующих дозах:

234. Вид животных Доза (мг/кг) Доза 5% раствора Доза 10% растворамл/10 кг мл/1 л воды мл/10 кг мл/1 л воды

235. Телята 2,5-5,0 0,5-1,0 0,25-0,5

236. Ягнята 2,5-5,0 0,5-1,0 0,25-0,5

237. Поросята 2,5-5,0 0,5-1,0 0,25-0,5

238. Бройлеры, индейки 5,0-10,0 1,0 - 0,5

239. Птице раствор энрофлона готовят из расчета потребности в воде на 1 сутки. В период лечения птица получает только воду, содержащую энрофлон.3 3. Не допускается применение энрофлоксацина курам-несушкам т.к. препарат выделяется с яйцами.

240. Не допускается одновременное применение энрофлона с бактерио-статическими антибиотиками (тетрациклинами, макролидами и левомицети-ном), теофилином и стероидами.

241. Наставление разработано ООО «ВИК здоровье животных» и Всероссийским государственным научно-исследовательским институтом контроля, стандартизации и сертификации ветеринарных препаратов (ВГНКИ).

242. Одобрено Фармакологическим советом ^пптокол № 3 от 19 июня 1997 года). Регистрационный номер ПВР ооо°п>'

243. Действующим началом препарата энрофлон является энрофлоксацин (1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4-этил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолин-карбоновая кислота).

244. Настоящие технические условия могут быть использованы с целью сертификации данной продукции.1. ТЕХНИЧЕСКИЕ ТРЕБОВАНИЯ

245. Энрофлон должен соответствовать требованиям настоящих технических условий и изготавливаться по технологическому регламенту, разработанному ООО «ВИК здоровье животных».

246. Для производства энрофлона применяют следующее сырье:

247. Энрофлоксацин (Британская фармакопея) 5% 10%

248. Калия гидроксид (ГОСТ 24363-80) 1,25% 2,5%

249. Бензил алкоголь (ГОСТ 8751-72) 1%

250. Кислота лимонная (ГОСТ 3652-69) для коррекции рН

251. Вода очищенная (ФС 42-2619-89) до 100

252. Физико-химические и биологические показатели растворов энрофлона должны соответствовать нормам, указанным в таблице.

253. Наименование показателя Норма Методы контроля5% 10%

254. Внешний вид Светло-желтый прозрачный раствор По п.4.1.

255. Подлинность энрофлоксацина Выдерживает испытание на цветные реакции и по УФ-спектрофотометрии По п.4.2.

256. Цветность раствора Не должен по интенсивности превышать эталон № 46 По п.4.3.

257. Прозрачность раствора Должен выдерживать сравнение с эталоном № I По п.4.4.

258. Определение номинального объема Должен выдерживать требования По п.4.5.рН От 10,0 до 12,0 По п.4.6.

259. Содержание энрофлоксацина, % 4,5-5,5 9,0-11,0 По п.4.7.

260. В процессе производства препарата энрофлон необходимо осуществлять контроль за выполнением требований обеспечения пожарной безопасности по ГОСТ 12.1.004-91, биологической безопасности по ГОСТ 12.1.008-76, взрывобезопасности по ГОСТ 12.1.010-76.

261. Энрофлоксацин при оральном применении проявляет низкую токсичность ЛД50 составляет 2040 мг/кг, что соответствует 3-му классу опасности по ГОСТ 12.1.007-76.

262. Энрофлоксацин не оказывает токсического действия на общее состояние организма, на нервную систему, органы желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистую систему, не изменяет состав крови. Не обладает способностью к кумуляции.

263. Калия гидроксид щелочь, служит для образования калийной соли активного компонента, которая растворяется в воде.

264. Бензиловый спирт не токсичен, используется как антимикробное защитное средство.

265. Кислота лимонная не токсична; в больших количествах может вызвать раздражение слизистых и кожи.

266. Контроль за содержанием вредных веществ в воздухе рабочей зоны должен проводиться в соответствии с методическими указаниями по измерению концентрации вредных веществ в воздухе рабочей зоны и ГОСТ 12.1.005-88.

267. Обучение лиц, работающих с препаратом и его компонентами, проводят по ГОСТ 12.0.004-90.

268. Производство препарата энрофлон безотходное.

269. Энрофлон должен храниться в хорошо укупоренной таре в закрытых сухих складах.

270. Препарат, не прошедший контроль, или с истекшим сроком годности утилизируется в соответствии с ГОСТ 17.2.3.02-78 в закрытых емкостях.3. ПРАВИЛА ПРИЕМКИ

271. Каждая серия энрофлона должна быть принята отделом технического контроля (ОТК) или контролером предприятия-изготовителя.

272. Качество препарата устанавливают на основании анализа средней пробы, отобранной от серии.

273. Отбор проб производят в соответствии с ГФ XI, вып.2, с. 15.

274. При получении неудовлетворительных результатов испытаний хотя бы по одному из показателей, указанных в настоящих технических условиях, проводят повторно испытания по всем показателям на удвоенном количестве образцов, взятых от той же серии.

275. В случае получения неудовлетворительных результатов при повторном испытании исследуемую серию препарата бракуют.

276. Контрольную проверку препарата в случае рекламации проводит Всероссийский государственный научно-исследовательский институт контроля, стандартизации и сертификации ветеринарных препаратов.4. МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ

277. Внешний вид и цвет определяют визуально при рассмотрении отобранных образцов при хорошем естественном освещении на расстоянии 25-30 см от глаз.42. Подлинность

278. Подлинность энрофлоксацина устанавливают при помощи характерных цветных реакций и методом УФ-спектрофотометрии.42.1. Аппаратура, материалы, реактивы

279. Весы лабораторные общего назначения, по ГОСТ 24104-88 2 класса точности с наибольшим пределом взвешивания 200 г;

280. Железо треххлористое, по ГОСТ 4147-74, 10% раствор;

281. Кислота соляная, по ГОСТ 3118-77, 2К раствор;

282. Пипетка 6-1/2/-10, 8-2-0,1; 8-2-0,2 по ГОСТ 29169-91;

283. Пробирка П-2-25-14/23 ХС, по ГОСТ 25336-82;

284. Колба мерная 1/2/-100-2, по ГОСТ 1770-74;

285. Спирт метиловый, по ГОСТ 6995-77;

286. Йод кристаллический, по ГОСТ 4159-79, Ш раствор;

287. Натр едкий, по ГОСТ 4328-77, 0,1М раствор;

288. Ультрафиолетовый спектр испытуемого раствора, приготовленного как для определения массовой доли энрофлоксацина по п.4.7.1., в области от 230 до 350 нм имеет максимумы поглощения при 270+2 нм; 323+2 нм; 334+2 нм.43. Цветность раствора

289. Препарат должен выдерживать сравнение с эталоном № 46 и не превышать его по интенсивности (ГФ XI, вып.1, с. 194).44. Прозрачность раствора

290. Раствор энрофлоксацина должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталонным раствором №1 (ГФ XI, вып.1, с. 198).

291. Определение номинального объема

292. Препарат должен выдерживать требования, указанные в ГФ XI, вып.2, с. 140-141.46. Определение pHpH препарата энрофлон должен быть от 10,0 до 12,0, установленный по-тенциометрически, по ГФ XI, вып.1, с. 113.

293. Определение массовой доли энрофлоксацина

294. Определение массовой доли энрофлоксацина проводят спектрофотомет-рическим методом и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) арбитражный метод.47.1. Спектрофотометрический метод47.1.1. Аппаратура, материалы, реактивы

295. Колба мерная 1/2/-100-2, по ГОСТ 1770-74;

296. Пипетка 4-1 -1, 4-1 -5, по ГОСТ 29169-91;

297. Натр едкий, по ГОСТ 4328-77, 0,Ш раствор;

298. Спектрофотометр любой марки;

299. Стандартный образец энрофлоксацина (PCO), поставляемый ВГНКИ.47.1.2. Приготовление 0,001% раствора PCO энрофлоксацина

300. Массовую долю энрофлоксацина в препарате в процентах (X) вычисляют по формуле:1. D06 х m х Р

301. Х= ----------------- х 100, где1. DCT х V

302. D06 оптическая плотность испытуемого раствора;

303. DCT оптическая плотность раствора PCO энрофлоксацина;m навеска PCO энрофлоксацина, г;

304. V объем препарата, взятый для приготовления испытуемого раствора, мл;

305. Р массовая доля энрофлоксацина в рабочем стандартном образце, %.47.2. Метод ВЭЖХ (арбитражный метод)47.2.1. Аппаратура, материалы, реактивы

306. Жидкостной хроматограф любой марки;

307. Колонка из нержавеющей стали, заполненная октадецилсиликагелем типа «Dondapak С-18» (зернением 5 мкм), фирмы «Waters», США;

308. Спектрофотометрический детектор (рабочая длина волны 280 нм);

309. Пипетка 4-1-1,2, 6-1-5, по ГОСТ 29169-91;

310. Колба мерная 1/2/-50,100-2, по ГОСТ 1770-74;

311. Стандартный образец (PCO) энрофлоксацина, поставляемый ВГНКИ.47.2.2. Приготовление стандартного раствора энрофлоксацина

312. В устройство ввода жидкостного хроматографа вводят последовательно равные объемы испытуемого и стандартного растворов. Регистрируют хромато-граммы.47.2.4. Обработка результатов

313. Массовую долю энрофлоксацина в препарате в процентах (X) вычисляют по формуле:1. S06 х m х Р

314. X =----------------х 100, где1. Scr х V

315. So6 площадь пика энрофлоксацина на хроматограмме испытуемого раствора; SCT - площадь пика энрофлоксацина на хроматограмме раствора PCO энрофлоксацина;m навеска PCO энрофлоксацина, г;

316. V объем препарата, взятый для приготовления испытуемого раствора, мл; Р - массовая доля энрофлоксацина в рабочем стандартном образце, %. 4.8. Токсичность

317. Тест-доза 10 мг активного вещества в 0,5 мл воды на мышь перорально (ГФ XI, вып.2, с. 182). Срок наблюдения 48 часов.

318. ТРАНСПОРТИРОВАНИЕ И ХРАНЕНИЕ

319. Раствор энрофлоксацина должен транспортироваться в соответствии с ГОСТ 17768-90.

320. Препарат хранят по списку Б, в сухом, защищенном от света месте, при температуре от 5 до 25° С.6. УКАЗАНИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ

321. Энрофлон должен применяться согласно наставлению по применению препарата, утвержденному Департаментом ветеринарии Российской Федерации в установленном порядке.7. ГАРАНТИИ ИЗГОТОВИТЕЛЯ

322. Предприятие-изготовитель гарантирует соответствие энрофлона требованиям настоящих технических условий при соблюдении условий транспортирования и хранения, установленных настоящими техническими условиями.

323. Гарантийный срок хранения энрофлона 5 лет со дня изготовления. Днем изготовления считают день расфасовки препарата.11. АКТо проведении производственных испытаний препарата Энрофлон 10% оральный раствор

324. Продолжительность испытаний 46 дней, согласно технологии выращивания бройлера.

325. Дата заселения корпуса ЗПС-22 5.12.98 г.

326. Контрольная группа (4, 5 и 6 батареи) получала кламоксил водорастворимый порошок в соответствии с наставлением по применению.

327. Диагноз: колибактериоз и респираторный микоплазмоз поставлен на основании клинических, бактериологических и патолого-анатомических исследований.

328. Курс лечения препаратом Энрофлон 10% был проведен дважды. Первый раз на протяжении 5 дней (с 3 по 7 день выращивания) и второй раз 4 дня (с 27 по 30 день выращивания).

329. Курс лечения кламоксилом проведен дважды на протяжении 5 дней в соответствии с наставлением по применению.21. РЕЗУЛЬТАТЫ

330. Возраст птицы, нед. Опытная группа, 22620 гол. Контрольная группа, 22930 гол.

331. Пало, гол. Сохран., % Привес, гр. Пало, гол. Сохран., % Привес, гр.1 245 98,92 104 445 98,06 1062 529 97,66 267 709 96,91 2543 692 96,94 418 953 95,84 4074 818 96,48 725 1154 94,97 6995 907 95,55 1021 1225 94,66 9636 1162 94,86 1366 1725 92,48 1298

332. День забоя 1306 94,23 1484 2001 91,27 1439

333. Заключение: препарат Энрофлон 10% оральный раствор эффективен при инфекциях молодняка птиц, вызываемых бактериями и микоплазмами, благодаря чему повышается сохранность и суточный привес на всем периоде выращивания птицы.1. Пыльнов М.П.

334. Главный ветврач- В.И.Меньшиков

335. Согласовано: Начальник бройлерного цеха1. Ветврач цеха

336. Бригадир *р.№ 5-Птичница кор. № 11

337. Птичница кор.№ 12- tUc-c^^г.п.Ранина

338. В.С.Монахов Т.К.Дерягина Н.В.Шиляева A.A.Коцырева