Этиологическая роль латентных инфекций верхних дыхательных путей в патогенезе экссудативного среднего отита у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.03, кандидат наук Преображенская, Юлия Сергеевна

• Преображенская, Юлия Сергеевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Преображенская, Юлия Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Особенности развития среднего уха, сосцевидного отростка и носоглотки

1.2. Особенности врожденного и адаптивного иммунитета у детей

1.3. Экссудативный средний отит. Заболеваемость, вопросы этиологии и патогенеза

1.4. Роль инфекционных агентов в развитии патологии лимфоидного кольца глотки, осложненной экссудативным средним отитом у детей

1.5. Характеристика вируса Эпштейна- Барр

1.6. Характеристика цитомегаловирусной инфекции

1.7. Характеристика Mycoplasma pneumonia

1.8. Характеристика Chlamydophila pneumoniae

1.9. Роль аллергического воспаления в развитии экссудативного среднего отита

1.10. Особенности клинической картины экссудативного среднего отита у детей

1.11. Лечение экссудативного среднего отита

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Сбор жалоб и данных анамнеза

2.2.2. Объективный осмотр

2.2.3. Инструментальные методы диагностики

2.2.4. Лабораторная диагностика

2.2.4.1. Верификация диагноза герпесвирусной инфекции, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae

2.2.4.2. Цитологическое исследование мазка со слизистой оболочки

полости носа (риноцитограмма)

2.2.4. 3. Определение цитокинового статуса

2.3. Статистическая обработка

ГЛАВА 3. Этиологическая роль вируса Эпштейна-Барр, цитомегаловируса, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae в развитии экссудативного среднего отита у детей

3.1. Клиническая характеристика больных с экссудативным средним отитом

3.2. Результаты иммунологического обследования больных с ЭСО на наличие маркеров латентных инфекций

3.3. Сопоставление клинико-аудиологических результатов с данными лабораторного обследования

3.4. Взаимосвязь выявления маркеров скрытых инфекций и наличия различных форм тугоухости (кондуктивная и сенсоневральная тугоухость)

3.5. Сравнительный анализ зависимости выраженности лимфопролиферативного синдрома и аллергического воспаления от

выявленных инфекционных агентов

ГЛАВА 4. Результаты цитологического, молекулярно-генетического и иммунологического исследования экссудата из полости среднего уха с применением собственной методики забора материала

4.1. Особенности забора патологического отделяемого из полости среднего уха у детей в разных возрастных группах

4.2. Цитологическое и молекулярно-генетическое исследование смывов из полости среднего уха

4.3. Профиль провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в смывах из полости среднего уха у детей с экссудативным средним отитом

в зависимости от выявленных инфекционных агентов

4.4. Профиль провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в смывах из полости среднего уха у детей с экссудативным средним отитом

в зависимости от выраженности аллергических проявлений

ГЛАВА 5. Результаты дифференцированного комплексного подхода к лечению пациентов с патологией лимфоэпителиального глоточного

кольца, осложненной развитием экссудативного среднего отита

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ЭСО - экссудативный средний отит ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр ЦМВ - цитомегаловирус ИЛ-1 бета — интерлейкин 1 бета ИЛ-6 — интерлейкин

ИЛ-1 га - рецепторный антагонист интерлейкина 1 ИЛ-4 — интерлейкин 4 ИНФ-альфа — интерферон альфа ИНФ-гамма — интерферон гамма

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Этиологическая роль латентных инфекций верхних дыхательных путей в патогенезе экссудативного среднего отита у детей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

В последние годы отмечаются значительные изменения в структуре инфекционной патологии человека с преобладанием латентных инфекций (герпесвирусных, микоплазменных и др.), течение которых зачастую сопровождается лимфаденопатиями и вовлечением в инфекционный процесс верхних дыхательных путей [42, 47].

Вопрос о значимости длительной персистенции вируса Эпштейна-Барр, цитомегаловирусной инфекции в развитии патологии верхних дыхательных путей остается актуальным и широко дискутируемым и в настоящее время [20, 51 ,58, 76]. Кроме того, на современном этапе актуальна и проблема инфекции верхних дыхательных путей у детей, вызванной Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae. Данные инфекции являются внутриклеточными возбудителями и, по мнению ряда исследователей, могут длительно персистировать в клетках эпителия, лимфоидном кольце глотки, способствовать аллергии, обусловливать более тяжелое течение неспецифических заболеваний легких и являться причиной некоторых нереспираторных заболеваний (менингита, энцефалита, отита и др.) [8,75]. Выделение Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae с помощью традиционного бактериологического исследования невозможно [4], что усложняет диагностику вызываемых ими инфекций. В специальной литературе указывается, что у людей, перенесших микоплазменную или хламидийную инфекцию, отмечались повторные инфекции дыхательных путей, протекающие с обструкцией, тенденцией к затяжному течению и рецидивированию. Это связано с тем, что их развитие, как правило, происходит на фоне снижения антиинфекционной резистентности организма, обусловленной угнетением иммунитета. При этом микоплазмы и хламидии на разных стадиях развития располагаются как внутриклеточно, так и внеклеточно, что требует для их элиминации участия гуморальных и клеточных механизмов иммунитета [44, 75].

В настоящее время описанные проявления герпесвирусных инфекций не ограничиваются вовлечением в патологический процесс лимфоидных

образований hoco- и ротоглотки. Обладая выраженной пантропностью, герпесвирусы способны реплицироваться в большинстве клеток жизненно важных органов человека, в том числе и с вовлечением в патологический процесс околоносовых пазух и среднего уха [36, 44, 58]. По данным, полученным некоторыми авторами, на фоне первичной или длительно персистирующей ВЭБ-инфекции возможно развитие рецидивирующего, упорного течения экссудативного среднего отита. Экссудативный средний отит характеризуется скоплением в полостях среднего уха экссудата (серозного, слизистого или мукоидного), что приводит к формированию определенного симптомокомплекса, основной составляющей которого является тугоухость звукопроводящего или смешанного характера. Являющаяся одним из наиболее постоянных симптомов ЭСО, тугоухость часто становится причиной социальной дезадаптации больных, а у детей приводит к нарушению психоэмоцианального, речевого и интеллектуального развития [42, 136].

Общепризнанной точкой зрения является утверждение, что в генезе ЭСО лежат нарушения дренажной и вентиляционной функции слуховой трубы. По мнению многих авторов, наиболее распространенной причиной является обтурация, что может быть обусловлено воспалением слуховой трубы, вторичным отеком, гипертрофией лимфоидной ткани носоглотки и глотки [79, 96, 122]. Роль аллергического фактора в формировании ЭСО по настоящее время остается неоднозначной. Тем не менее, аллергические процессы в полости носа и носоглотки могут способствовать усугублению тубарной дисфункции, и, как следствие, приводить к развитию экссудативного среднего отита [25, 95].

Установлено, что гиперпластические процессы в области лимфоидного кольца глотки у детей являются одной из важных причин нарушения вентиляции среднего уха и образования экссудата. Однако как в отечественной, так и в зарубежной литературе нет четкого ответа на вопрос о роли латентной инфекции в формировании экссудативного среднего отита у детей с патологией лимфоэпителиального глоточного кольца [1, 42].

В связи с вышесказанным, изучение роли инфекционных агентов, а также роли аллергического фактора в формировании ЭСО, оценка местного цитокинового статуса среднего уха позволит применить обоснованную адекватную этиотропную терапию с учетом патогенетических механизмов, а также повышению эффективности хирургического лечения экссудативного среднего отита у детей с патологией лимфоэпителиального глоточного кольца.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения экссудативного среднего отита у детей с учетом этиологической роли инфекционных агентов латентной инфекции при патологии верхних дыхательных путей.

Задачи исследования

1. Уточнить роль инфекционных агентов - герпесвирусов (вируса Эпштейна-Барр, цитомегаловируса), Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae, в формировании экссудативного среднего отита у детей.

2. Изучить варианты клинических форм экссудативного среднего отита и определить их связь с инфекционными агентами.

3. Выявить этиологические и патогенетические факторы, приводяцие к неблагоприятному клиническому течению экссудативного среднего отита у детей.

4. Оценить состояние местного цитокинового статуса при разных видах патогенов и различном характере течения патологического процесса в среднем ухе у детей с экссудативным средним отитом.

5. Определить лечебную тактику в отношении детей с экссудативным средним отитом в зависимости от полученных результатов клинико-иммунологического обследования.

Научная новизна

Впервые предложен алгоритм иммунологического обследования детей с патологией лимфоэпителиального глоточного кольца, осложненной развитием

экссудативного среднего отита, с целью выявления маркеров таких инфекционных агентов, как вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae, и уточнения этиологии формирования указанных патологических состояний.

Впервые установлена взаимосвязь между наличием таких инфекций, как вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, и тяжестью патологического процесса в области носоглотки и полости среднего уха, длительностью болезни, а также особенностями реабилитационного периода после проведения хирургического лечения.

Впервые проведена оценка состояния детей в послеоперационном периоде с выявленными инфекционными агентами при назначении специфической этиотропной терапии, направленной на укрепление защитных сил организма и элиминацию патогена.

Практическая значимость исследования

Полученные результаты позволили обосновать расширение спектра обследования детей с патологией лимфоэпителиального глоточного кольца, осложненной развитием экссудативного среднего отита. Продемонстрирована необходимость динамического наблюдения за детьми младшей возрастной группы с рецидивирующим течением экссудативного среднего отита и проведения дополнительного обследования на выявление маркеров герпесвирусной инфекции методами иммуноферментнош анализа и ПЦР- диагностики, в связи с тем, что у 56% детей, нуждающихся в хирургической санации области носоглотки и полости среднего уха, обнаружена инфицированность вирусами ВЭБ и ЦМВ.

Установлена большая распространенность Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae у детей с ЭСО, что приводит к аллергической перестройке организма, усугубляя развитие патологии среднего уха. Вышеуказанное обстоятельство свидетельствует о необходимости проведения серологического и молекулярно-генетического обследования детей с целью выявления маркеров данных патогенов.

Разработан подход к комплексной терапии, сочетанию хирургического и консервативного лечения, пациентов с лимфопролиферативным синдромом, осложненным развитием экссудативного среднего отита, и с наличием маркеров ВЭБ, ЦМВ, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae. Это способствует сокращению сроков послеоперационной реабилитации, уменьшению вероятности рецидивов и развития осложнений, связанных с затяжным течением экссудативного среднего отита.

Положения, выносимые на защиту

1. У детей с патологией лимфоэпителиального глоточного кольца, персистенция герпесвирусов (вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус), Mycoplasma pneumoniae и/или Chlamydophila pneumoniae, отягощает течение экссудативного среднего отита. Герпесвирусная инфекция является одним из ведущих этиологических агентов в формировании экссудативного среднего отита, вызывая развитие лимфопролиферативного синдрома у 56% больных с данной патологией. Длительная персистенция Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae у 31% детей с экссудативным средним отитом приводит к аллергической перестройке слизистой оболочки верхних дыхательных путей, усугубляя клиническое течение ЭСО.

2. Экссудативная стадия секреторного среднего отита является наиболее часто выявляемой (до 55 % случаев) у детей с лимфопролиферативным синдромом вне зависимости от обнаруженных инфекционных агентов. Смешанная форма тугоухости ассоциирована с активностью ЦМВ- инфекции, а также с присоединением других скрытых инфекций: микоплазменной и хламидийной. Наиболее неблагоприятное течение патологического процесса в полости среднего уха обусловлено комбинацией 3-4 возбудителей и сопряжено с дисбалансом цитокиновой регуляции процессов местной иммунной защиты.

3. Хирургическую санацию области носоглотки и полости среднего уха следует рассматривать как начальный этап в лечении детей со скрытыми инфекциями и экссудативным средним отитом. Дети с экссудативным средним

отитом и сопутствующей герпесвирусной инфекцией и/или Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, нуждаются в систематическом наблюдении, а также подборе адекватной выявленному патогену терапии в связи с тем, что стойкая нормализация слуховой и тубарной функции при подборе соответствующих состоянию схем лечения достигается в 91% к 6 месяцу после хирургического лечения, что на 20% больше, чем без специфического лечения.

Внедрение в практику

Лечебные и лабораторные подразделения ФГБУ «СПб НИИ ЛОР» Минздрава РФ, а также СПбГБУЗ «Городской больницы №26», оснащены информацией о результатах данного диссертационного исследования. Рекомендации по тактике ведения пациентов детского возраста с наличием патологии лимфоэпителиального глоточного кольца, осложненной развитием экссудативного среднего отита, и с выявленными латентными инфекциями внедрены в клиническую практику.

Апробация работы

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на 1059-м Пленарном заседании Санкт-Петербургского научно-медицинского общества оториноларингологов (Санкт-Петербург, 2012), 59-й и 60-ой конференциях молодых ученых-оториноларингологов (Санкт-Петербург, 2012, 2013), на I и II Петербургском форуме оториноларингологов России (Санкт-Петербург, 2012, 2013).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 научные статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Представленная научная работа изложена на 150 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из перечня условных сокращений, введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 157 источников (82 отечественных и 75 иностранных). Работа иллюстрирована 42 таблицами и 37 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Особенности развития среднего уха, сосцевидного отростка и носоглотки.

Формирование структур уха начинается с ранней стадии внутриутробного развития после образования в шейном отделе плода щелей, напоминающих жаберные дуги у рыб. Бурный рост всех элементов наружного и среднего уха происходит к концу гестационного периода, в следствии чего к моменту рождения барабанная полость, слуховые косточки и их мышцы, а также слуховые трубы полностью сформированы, хотя их размеры и расположение будут несколько изменяться [3]. По данным российских и зарубежных авторов инфекционные болезни матери, в том числе и герпесвирусные, микоплазменные инфекции, обуславливают развитие глухоты и тугоухости плода. Тяжелые формы данных инфекций, как правило, диагностируются неонатологами своевременно. В некоторых случаях, при отсутствии в анамнезе у матери указаний на перенесенные респираторные заболевания, токсикозы, особенно когда ребенок родился с хорошими показателями по шкале Apgar, нормальной массой и длиной тела, скрытые инфекции не диагностируются. В этих случаях в постнатальном анамнезе у детей, если они инфицированы микоплазмами, могут появляться симптомы угнетения ЦНС, повторные респираторные заболевания, отиты, инфекции мочевыводящих путей [9, 21, 48].

Строение среднего уха ребенка имеет ряд отличительных особенностей от среднего уха взрослого человека. Барабанная перепонка ребенка по величине практически не отличается от таковой у взрослого, но имеет особенности. Форма барабанной перепонки не овальная, а круглая. У детей старшего возраста барабанная перепонка составляет с горизонтальной линией угол 40—45°. За счет расслабленной части поверхность барабанной перепонки с возрастом увеличивается.

Барабанная полость находится в толще пирамиды височной кости. Объем барабанной полости взрослого человека находится в пределах 1-2 куб.см. [19]. Данные об объеме барабанной полости в детском возрасте имеют существенные

разногласия [31, 67]. Стенки барабанной полости: у детей 1-го года жизни тонкие, в отдельных участках вообще не имеют кости (дегисценции), представлены соединительной тканью, в результате чего возможно беспрепятственное распространение инфекции. В отличие от взрослых барабанное устье слуховой трубы, расположенное в области передней стенки, находится высоко и открывается не в мезо-, а в эпитимпанальное пространство. На задней стенке имеется широкое треугольное отверстие, ведущее в пещеру (его диаметр больше, чем у взрослых). Внутренняя стенка барабанной полости у детей практически ничем не отличается внутренней стенки у взрослых и отделяет барабанную полость от костного лабиринта внутреннего уха.

К моменту рождения ребенка полости среднего уха выполнены эмбриональной миксоидной тканью. Она рыхлая, студенистая, содержит круглые огростчатые клетки, большое количество слизи и мало сосудов. В ней имеется щелевидная полость, выстланная мерцательным эпителием. От миксоидной ткани освобождение барабанной полости начинается с рождения ребенка. На 1-м году жизни миксоидная ткань исчезает обычно, но может сохраняться у детей 3—4 лет и даже у взрослых. В результате обратного развития эмбриональной ткани формируются воздухоносные полости и клетки. Одной из причин развития тяжей и перемычек в виде складок, препятствующих оттоку гноя при воспалении среднего уха и нередко приводящих к тугоухости является сохранение миксоидной ткани. Миксоидная ткань, являясь хорошей питательной средой для микрофлоры, что наряду с облегчением тубарного инфицирования составляет одну из причин частых отитов у детей. Слуховые косточки (молоточек, наковальня, стремя) при рождении имеют почти те же размеры, как у взрослых, но частично состоят из хрящевой ткани. Окостенение слуховых косточек полностью заканчивается в возрасте 2—3 лет.

У плода 4—5 месяцев глоточное устье слуховой трубы в основном точечное, валики еще не развиты, устье расположено ниже уровня твердого неба. До 6 месяцев глоточное отверстие щелевидное, в последствии оно становится треугольным, а при хорошо развитом заднем валике иногда зияет. У

новорожденных глоточное устье слуховой трубы находится уже на уровне заднего конца нижней носовой раковины и горизонтальной плоскости твердого неба, а задний валик окружает устье как бы полукольцом. Этот факт следует учитывать при проведении операций в раннем детском возрасте, т.к. аденотомия может привести к рубцеванию, стенозу устья слуховой трубы и последующей тугоухости. Указанные особенности анатомического строения слуховой трубы способствуют тубарному пути распространения инфекции в полости среднего уха. У грудных детей слуховая труба отличается от слуховой трубы взрослых рядом признаков. Отсутствие костного отдела и фиброзная будущая хрящевая часть обусловливают большую растяжимость. Слуховая труба прямая, без кривизны и изгибов, широкая, направлена горизонтально, цилиндрической формы, короткая (у новорожденных длиной 2 см, у детей 2 лет — 3 см, у взрослых — 3,5 см). Рост в длину сопровождается сужением ее просвета с 0,25 см в возрасте 6 мес до 0,1 см у детей старшего возраста. Перешеек трубы отсутствует, а глоточное устье окаймлено хрящевым кольцом, зияет и имеет вид овальной или грушевидной щели глубиной 3—4 мм. У старших детей и взрослых она раскрывается только при глотании. Формирование слуховой трубы заканчивается к 5—10 годам.

В литературе описаны существенные отличия в строении и размерах сосцевидного отростка у детей и взрослых. Сосцевидный отросток у детей отсутствует. Практический интерес связан с более частым распространением воспалительного, патологического процесса из барабанной полости в пещеру через широкий вход в детском возрасте. Практическое значение имеет глубина залегания синуса. До года она составляет 2,4 мм, от 1 до 3 лет — 3,2 мм, от 4 до 7 лет — 4,5 мм. В результате предлежание сигмовидного синуса в детском возрасте отмечается примерно в 3% случаев, что следует учитывать при проведении хирургических вмешательств.

Учитывая тот факт, что слуховая труба ребенка значительно короче и шире, чем у взрослого, изгибы обычно отсутствуют и положение трубы по отношению к носоглотке горизонтальное, то она может постоянно зиять. При этом функция мерцательного эпителия при воспалении быстро нарушается. И через слуховую

трубу гораздо чаще и легче, чем у взрослых, проникает инфекция из носоглотки в барабанную полость [2].

Состояние и анатомо-топографические соотношения носоглотки у детей имеют особенности. Прежде всего, у детей отмечается гипертрофия носоглоточной миндалины (аденоидов) и трубных валиков. Гипертрофированные аденоиды, которые могут появиться уже у новорожденных, хотя достигают максимального развития к 3—5 годам, служат главным источником инфекции в начале заболевания и способствуют затяжному процессу вследствие ухудшения оттока из барабанной полости. Также нельзя не отметить, что недоношенные дети, число которых в последние годы неуклонно растет, представляют особую категорию пациентов в рамках данной патологии, вследствие большей вероятности развития экссудативного среднего отита у недоношенных детей из-за незрелости системы среднего уха, других органов и систем (в частности, пищеварительной и иммунной), сопутствующей психоневрологической патологии, наличия реанимационных мероприятий в анамнезе с привлечением пролонгированной интубации [57, 134].

1.2. Особенности врожденного и адаптивного иммунитета у детей

В иммунной системе детей от момента рождения до периода зрелости проходят критические морфофункциональные сдвиги. В результате взаимодействия с разнообразными факторами внешней среды, а также координации иммунологических механизмов с нейроэндокринной регуляцией деятельности организма, происходит совершенствование иммунной системы ребенка после рождения. Большую роль в формировании иммунного ответа занимают антигенные стимулы со стороны микрофлоры и других экзоантигенов, которые вносят дисбаланс в физиологию иммунокомпетентных клеток, извращают продукцию цитокинов, тем самым создавая условия к развитию воспалительных заболеваний в том числе лимфоэпителиального глоточного кольца и среднего уха [37, 88, 92, 100, 108, 151, 152].

Ответная физиологическая реакция иммунной системы осуществляется в форме механизмов врожденного иммунитета и специфического иммунного ответа (адаптивный иммунитет). Факторы врожденного иммунитета и ранний индуцибельный ответ, включая взаимодействие клеток (ЕК-клетки, ЕкТ-лимфоциты, макрофаги) и гуморальных факторов (система комплемента, 1§<3, интерфероны), осуществляют защиту в первые 96 часов после инфицирования [75]. Адаптивный иммунитет, специфический и более мощный этап защиты, связан с врожденной способностью к перегруппировке генов иммуноглобулинов и Т-клеточного рецептора, узнаванию «своего», формированию клеток памяти. Врожденный иммунитет сформировался в процессе эволюции раньше, реализуется через клетки (макрофаги, нейтрофильные лейкоциты, киллеры, дендритные клетки) и медиаторы (цитокины, система комплемента, белки острой фазы, ферменты, лизоцим) [113].

Как в отечественной, так и в зарубежной литературе, особое внимание уделяется возрастным изменениям в иммунной системе и отмечается, что сбой в работе любого ее звена может произойти на разных этапах развития ребенка или даже во взрослом возрасте. Так, в период до 28 дней жизни иммунная система ребенка несостоятельна, иммунитет пассивный и обеспечивается материнскими антителами [77]. Последние в последствии элиминируются, и к 4-6 месяцам появляется способность при попадании инфекционного агента в организм ребенка вырабатывать иммуноглобулины класса М, хотя и не оставляя пока иммунологической памяти. Первичный иммунный ответ на большинство антигенов сохраняется лишь к 2 годам жизни ребенка. В этот период дети склонны к повторным вирусным и микробно-воспалительным заболеваниям органов дыхания, ЛОР-органов. Становятся более четкими признаки иммунодиатезов (атопический, лимфатический, аутоаллергический). По иммунобиологическим характеристикам значительная часть детей второго года жизни не готова к условиям пребывания в детском коллективе. Начиная с 4-6 лет концентрация и ^М в крови соответствует уровню взрослых, и только на фоне повышения секреции половых стероидных гормонов уменьшается объем

лимфоидных органов, подавляется функция Т-системы (клеточный иммунитет), стимулируется функция В- системы (гуморальный иммунитет). Сдвиги в функциях иммунной системы обусловлены повышенной секрецией половых гормонов [77].

У юношей андрогенная стимуляция вызывает увеличение абсолютного числа B-лимфоцитов. У девушек усиление гуморального звена иммунитета связано с повышением количества и активацией Th - 2 лимфоцитов. Субпопуляция Т-хелперов дифференцируется из Th - 0 клеток под влиянием разных интерлейкинов, одни из них (ИЛ-12, интерлейкин - гамма) стимулируют созревание Th - 1 лимфоцитов, другие (ИЛ-4) ингибируют дифференциацию Th -О в Th - 1 и способствуют формированию Th - 2 клеток.

Особенно долго в процессе созревания иммунной системы налаживается продукция антител субклассов IgG2 и IgG4. Местный иммунитет слизистой оболочки дыхательных путей, который обеспечивается сочетанным действием секреторных антител класса IgA и неспецифических гуморальных факторов (лактоферрина, лизоцима, лактопероксидазы) окончательно формируется только к 7-8 годам жизни [38]. Механизм действия провоспалительных цитокинов связывают с активацией естественных защитных реакций путем стимуляции, в первую очередь, неспецифических, а затем и специфических звеньев иммунитета [63, 110]. Исходя из данных, представленных А.С.Симбирцевым (1998), С.Н.Серебренниковой (2008), за все последовательные этапы развития адекватного ответа на внедрение патогена, обеспечение его локализации и элиминации, а также за восстановление поврежденных тканей, в частности и среднего уха, ответственны провоспалительные цитокины [61,62]. A.C. Симбирцев (2002) описывал цитокины как группу полипептидных медиаторов, участвующих в формировании и регуляции защитных реакций организма, в особенности - местных [63].

Таким образом, существование периодов развития иммунной системы, отличающихся своей возрастной спецификой, позволяет предположить незащищенность детского организма на определенных этапах от возбудителей,

прежде всего скрытых инфекций, опосредующих развитие вторичных иммунодефицитных состояний, т.к. именно они обуславливают переход острой респираторной вирусной или вирусно-бактериальной инфекции верхних дыхательных путей в латентную форму, повторное рецидивирование и осложненное течение с присоединением латентных инфекций.

По данным представленным В.В. Володькиной, особенности гумморального иммунитета детей с рецидивирующим течением экссудативного среднего отита чаще ассоциировались с персистирующей микрофлорой, а у детей без рецидивов заболевания выявлялись признаки предрасположенности к аллергии, что свидетельствует о необходимости иммунологического исследования больных экссудативным средним отитом и направленной иммунокоррекции в их комплексном лечении [10].

1.3. Экссудативный средний отит. Заболеваемость, вопросы этиологии и патогенеза

Экссудативный средний отит описан Ривериусом как самостоятельное заболевание, характеризующееся образованием в среднем ухе вязкой жидкости, 3 века назад. Но, несмотря на вековой опыт исследований, посвященных профилактике, диагностике и лечению данного заболевания, ЭСО по-прежнему остается актуальной и широко дискутируемой проблемой в детской оториноларингологии [5, 18, 45, 46]. Это связано с бурным ростом заболеваемости. Наиболее часто ЭСО встречается у пациентов детского возраста. В России ЭСО является основной причиной понижения слуха у детей в возрасте от 2 до 7 лет (при массовых осмотрах детей этой возрастной группы ЭСО обнаруживается в 30,2 % случаев) [46]. По данным зарубежных авторов распространенность заболевания находится в пределах 5- 25% [128, 134].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Преображенская, Юлия Сергеевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Арефьева H.A. Иммунологические аспекты оториноларингологии / Н.А.Арефьева, Ю.А.Медведев // Новости оторинолар.логопатол.- 1997.- №4. - С.З-10.

2. Бобошко М.Ю. Слуховая труба / М.Ю.Бобошко, А.И.Лопотко // СПб.: СпецЛит, 2003. - С. 13 — 24; 92 - 98.

3. Богомильский М.Р. Детская оториноларингология / М.Р. Богомильский, В.Р.Чистякова // М.: ГЕОТАР- МЕД, 2002. 212 с.

4. Бочкарёв Е.Г. Лабораторная диагностика хламидийной инфекции // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2000. - № 4. - С. 65 - 72.

5. Бурмистрова ТВ. Современные этиопатогенетические аспекты экссудативного среднего отита // Рос. Оторинолар. - 2004. - №1 (8). - С. 25 - 28.

6. Вартанян Р.В. Современные подходы к терапии цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста // Cons.med. Педиатрия.- №3. - С. 10- 13.

7. Визель A.A. Кларитромицин: место в терапии респираторных инфекций / А.А.Визель, И.Ю.Визель, Э.Д.Гизатуллина // Cons. Med.- Болезни органов дыхания (приложение).- 2013.- С.46-48

8. Вирусологические аспекты формирования экссудативного среднего отита у детей / Н.В. Щербик [ и др.] // Мат. XVIII съезда оториноларингологов России. -СПб. - 2011. - Т.1. - С. 430 - 433.

9. Внутриутробное инфицирование плода вирусами цитомегалии и субклиническая форма инфекции у новорожденных / С.Г.Чешик [и др.] // Рос. вестн. перинатол. и педиат.- 1995.- №2(40).- С. 20-24.

10. Володькина В.В. Особенности системного и местного иммунитета детей с рецидивирующим экссудативным средним отитом // Рос.оторинолар. - 2005. -№1(14). - С.44 - 46.

11. Динамика изменений иммунологического статуса у детей с аденотонзиллярной гипертрофией при хирургическом и консервативном лечении / Рубис И.А. [ и др.] // Мат. I Петерб. Форума оторинолар. России, Т.2. - 2012. - С.97 — 99.

12. Дмитриев Н.С. Хирургическое лечение больных экссудативным средним отитом / Н.С.Дмитриев, Н.А.Милешина // Вестник оторинолар. - 2003. - №6. - С.49 — 51.

13. Дмитриев Н.С. Экссудативный средний отит у детей: - Метод, рек. / Н.С. Дмитриев, Н.Д.Милешина, Л.И.Колесова. - М., 1996. - 25с.

14. Ершов Ф.И. Цитомегаловирусная инфекция (современные данные об эпидемиологии, клинике, диагностике и терапии) / Ф.И.Ершов, Н.В.Касьянова // Инфекции и антимикробная терапия. - 2002. - Т.4 (4). - С. 116 -119.

15. Зеликович Е.И. КТ височной кости в диагностике хронического экссудативного среднего отита // Вестн. оторинолар. -2005. - № 1- С.24 - 29.

16. Злыдников Д.М., Острые респираторные заболевания / Д.М.Злыдников, А.А.Смородинцев // Л.: Медицина, 1974. - С. 209 - 220.

17. Значение вирусного фактора в этиопатогенезе и при выборе тактики лечения экссудативного среднего отита у детей / Хулугурова Л.Н. [и др.] // Бюл. сибирской медицины. - № 6. - 2011. - С.120 — 125.

18. Извин А.И. Оценка эффективности различных вариантов радиоволновой тимпаностомии при экссудативном среднем отите у детей / А.И.Извин, Н.Е. Кузнецова // Матер.1 Петерб.Форума оторинолар.России. - Т.2. - 2012. - С.45 - 48.

19. Ильин С.Н. Компьютерная томография в диагностике заболеваний височных костей / С.Н.Ильин, О.В.Ноздреватых // СПб.: ПСП- Принт, 2010. - С. 9 -10, 115.

20. Иммунология и аллергология: алгоритмы диагностики и лечения / Под ред. Р.М. Хаитова.- М.: ГЭОРАТМЕД, 2003.- 111 с.

21. Инфекция матери как причина патологии плода и новорожденного (профилактика нарушений с точки зрения иммунолога) / А.Б.Полетаев [и др.] // Аллергология и иммунология. - 2001. - №2(1).- С. 110-116.

22. Исаков В.А. Герпесвирусные инфекции человека / В.А. Исаков, Е.И. Архипова, Д.В. Исаков. - СПб: Спецлит, 2006. - 304 с.

23. Карнеева O.B. Современные возможности диагностики и хирургического лечения сочетанной патологии среднего уха и носоглотки у детей // Рос. Оторинолар. - 2008. - Приложение №2. - С.47 — 51.

24. Кетлинский С.А. Эндогенные иммуномодуляторы / С.А. Кетлинский, А.С.Симбирцев, А.А.Воробьев. - СПб.: Гиппократ.- 1992.- 61 С.

25. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аллергического ринита: пособие для врачей / Под ред. А.С.Лопатина. - СПб.: ООО «РИА-АМИ»,

2003.-48 с.

26. Коваленко С.Л. Исследования слуха у детей дошкольного возраста на современном этапе // Рос.оторинолар. - 2009. -№4. - С. 69 - 74.

27. Коваленко С.Л. Результаты лечения экссудативного среднего отита у детей с применением назальных кортикостероидов. // Рос.оторинолар. - 2010. -Приложение №1. - С. 130-135.

28. Котиленков М.К. Некоторые вопросы диагностики экссудативного среднего отита / М.К.Котиленков, А.С.Власова, Е.В.Борзов // Матер.1 Петерб. Форума оторинолар.России.-Т.2.- 2012.- С. 183 - 185.

29. Критерии объективной оценки динамического состояния ретракционных карманов у детей с экссудативным средним отитом / О.В.Карнеева [и др.] // Вестн.оториноларингологии. - 2012. - №3. - С. 62- 67.

30. Крук М.Б.Функциональное состояние слуховой трубы при негнойных заболеваниях уха и верхних дыхательных путей: автореф. дис. ...д-ра. мед. наук / М.Б. Крук. - М.,1987. - 44 с.

31. Крылова А.И. Современная клинико-лучевая диагностика острых и хронических средних отитов у детей, автореферат дисс. . канд. мед. наук. —СПб.,

2004. - Юс.

32. Кухтинова Н.В. Рецидивирующие и хронические формы хламидофилеза у детей: современные стандарты диагностики, клинические особенности, схемы семейной реабилитации / Н.В.Кухтинова, С.А.Кротов, В.А.Кротова // Информ.-метод. пособие. Новосибирск: АртИнфоДата, 2005.- 88 с.

33. Лисин B.B. Респираторный микоплазмоз / В.В.Лисин, И.Е.Кореняко. - М.: ВНИИМИ 1988. 78 с.

34. Лолорал Г. Клиническая иммунология и аллергология / Г. Лолорал, Т.Фишер, Д.Альдман. - М.: Практика, 2000. - 806с.

35. Лопатин A.C. Эндоскопическая хирургия заболеваний носоглотки // Рос. ринол. - 1998. - №1. - С.28 — 32.

36. Львов Н.Д. Герпесвирусы человека- системная, интегративная, лимфопролиферативная иммуноонкопатология // Дерматология. Рос.мед.журн.-2012.-№22.- С. 3-12.

37. Макарова М.Е. Руководство по лабораторной диагностике цитомегаловирусной инфекции для врачей. - М.: 1996. - 19 с.

38. Маркова Т.П. Длительно и часто болеющие дети // Рос. Медицин. Журн. -2002. - Т. 10 - №3. - С. 23 - 26.

39. Мельников М.Н. Эндоскопическая шейверная аденоидэктомия //Рос. ринол. - 2000. - № 1. - С. 4 - 8.

40. Микоплазмы и микоплазменные инфекции человека / С.В.Прозоровский [и др.] // Клиническая медицина. - 1992. - Т. 10, № 9. - С. 14-19.

41. Мощняга В.В. Экспериментальное и клиническое обоснование лазерной миринготомии в лечении больных экссудативным средним отитом / В.В.Мощняга, Ю.М.Овчинников, В.М.Свистушкин // Матер.конф. «Проблемы реабилитации в оториноларингологии». - Самара, 2003. - С. 149 — 150.

42. Новый алгоритм лечения вирус- индуцированного экссудативного среднего отита у детей / Л.Н. Хулугурова [ и др.] // Рос.оторинолар. - 2011. - №4 (53). - С. 164- 170.

43. Носуля Е.В. Коморбидность аллергического ринита: особенности и значение в практике оториноларинголога. Справочник поликлинического врача — 2010. - №5. - С.51 - 54.

44. Овчинников А.Ю. Роль атипичной микрофлоры в этиопатогенезе синуситов. Особенности антибактериальной терапии / А.Ю.Овчинников, И.Г.Колбанова // Cons.med. - 2011.- №11(13). - С. 38 - 43.

45. Отвагин И.В. Исследование распространенности гипоакузии среди лиц трудоспособного возраста в Центральном федеральном округе на базе принципов доказательной медицины //Рос.оторинолар,- 2004.- №3(10).- С. 77 - 79.

46. Очиров Д.Д. Клинико- иммунологическая эффективность муконазальной иммунокоррекции в комплексном лечении экссудативного среднего отита / Д.Д.Очиров: автореф.дис. ... канд.мед.наук. - СПб., -2011. - 11с.

47. Пархоменко В.П. Инфекционный мононуклеоз у детей / В.П.Пархоменко, А.Ф.Виноградов // Рос. Мед. журн. - 2005.-№2.- С.56-58.

48. Перинатальное поражение центральной нервной системы у детей первого года жизни цитомегаловирусной инфекции / Т.Т.Батышева [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии. - 2012. - №7(2).- С.77 - 83.

49. Преображенский H.A. Экссудативный средний отит / Н.А.Преображенский, И.И.Гольдман // М.: Медицина, 1987. - 192 с.

50. Прозоровский С.В. Медицинская микоплазмология / С.В.Прозоровский, И.В.Раковская, Ю.В.Вульфович. - М.: Медицина, 1995. - 285 с.

51. Пролонгированная иммуносупрессия и возможная хронизация инфекции у детей с инфекционным мононуклеозом / В.В.Иванова [и др.] // Рос.вестн. перинатологии и педиатрии- 2003. - №4- С.50 - 55.

52. Ранняя диагностика инфекционного мононуклеоза у детей / Е.И. Краснова [и Др.] // Рос. педиатр, журн.- 2004. - №5.- С.57 - 59.

53. Роль аллергического воспаления в развитии экссудативного среднего отита / Н.А.Дайхес [и др.] // Рос. Оторинолар. - 2007. - № 5(30). - С.67 - 70.

54. Роль компьютерной и магнитно-резонансной томографии в диагностике хронических гнойных средних отитов / О.В.Карнеева [и др.]. // Рос. Педиатр. Журн. - 2007. - № 4. - С. 12 - 18.

55. Руководство по клинической иммунологии, аллергологии, иммуногенетике и иммунофармакологии / А.А.Михайленко [и др.] ; под ред. В.И.Покровского. Т.1. - Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2005. - 512 с.

56. Рябчук Ф.Н. Персистирующие инфекции у детей младшего и старшего возраста / Ф.Н.Рябчук, В.А.Александрова, З.И.Пирошва. СПб.,- 2009.- 142 с.

57. Савенко И.В., Бобошко М.Ю. Экссудативный средний отит у детей, родившихся недоношенными / И.В.Савенко, М.Ю.Бобошко // Матер. I Петерб. Форума оторинолар. России, Т.2. - 2012. - С.106 - 109.

58. Савенко И.В. Роль Эпштейн- Барр вирусной инфекции в формировании патологии ЛОР- органов в детском возрасте / И.В.Савенко, Е.А.Комарова // Рос.оторинолар. - 2007. - №2(28). - С. 24- 29.

59. Саликов A.B. Экссудативный средний отит: функционально — морфологические изменения в носоглотке и барабанной полости, совершенствование методов их коррекции / A.B.Саликов : автореф.дис. ... канд.мед.наук. СПб., - 2010. - 9 с.

60. Семенов Ф.В. Отомикроскопическое обследование больных с патологией среднего уха // Вестник оторинолар. - 2001. - №4. - С.48 — 50.

61. Серебренникова С.Н. Роль цитокинов в воспалительном процессе (сообщение 2) / С.Н. Серебренникова, И.Ж.Семинский // Сиб. Мед.жур.- 2008.-№8.- С.5- 8. - ISSN 1815- 7572.

62. Симбирцев A.C. Биология семейства интерлейкина-1 человека // Иммунология. - 1998. - № 3. - С. 9 — 17.

63. Симбирцев A.C. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление — 2002.- Т.1,№1.- С.9- 16.

64. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление — 2004.- Т.З, №2.- С. 16-22. - ISSN 1684- 7849.

65. Славинский А. А. Противоречивые аспекты проблемы экссудативного среднего отита / А.А.Славинский, Ф.В.Семенов // Вест.оторин. - 2006. - №2. -С.62-65.

66. Смирнова Г.И. Современная концепция лечения атопического дерматита у детей / Cons.med. Педиатрия.- 2006. - №1. - С.23 - 25.

67. Совершенствование диагностики и хирургического лечения аденоидов у детей / Хасанов С.А. [и др.] // Вестн.оторинолар. - 2008. - №1. - С.55-56.

68. Солдатов И.Б. Глотка. Руководство по оториноларингологии. 2-е изд. - М.: Медицина, 1997.- С. 283 - 366.

69. Стратиева О.В. Показания к тимпанотомии в ранние сроки экссудативного среднего отита / О.В.Стратиева, Н.А.Арефьева // Вестник оторинолар. - 2001.-№1.- С.12- 16.

70. Стратиева О.В. Диагностика и способы хирургического лечения экссудативного среднего отита: автореф. дис. ... д-ра мед. Наук / О.В.Стратиева.-Уфа, 1999: 25с.

71. Стратиева О.В. Экссудатитвный средний отит ( причины, диагностика, лечение) / О.В.Стратиева, А.А.Ланцов, Н.А.Арефьева. Уфа.: Здоровье, 1998. - С. 6 -34.

72. Старческая тугоухость / А.И. Лопотко [и др.]. Ашхабад.: Ыдым, 1986. -300с.

73. Факторы, влияющие на послеоперативное течение в возникновении рецидива экссудативного среднего отита у детей / Б. Зельдмайер [ и др.] // Рос. оторинолар. - 2009. - №5. - С. 54 — 59.

74. Фаянс А.А. Количественные критерии риноцитограммы здорового человека // Клин, и лаб. Диагностика.- 1996.- №2.- С. 13 — 14.

75. Хамитов Р.Ф. Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae инфекции в пульмонологии: актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения / Р.Ф.Хамитов, Л.Ю.Пальмова. - М.: Казань, 2001. - 64 с.

76. Шейные лимфаденопатии при хронических воспалительных процессах лимфоглоточного кольца у детей / С.В. Пчелюнок [и др.] // Детская больница. -2007. -№2(28). - С.24 — 29.

77. Щеплягина Л.А. Возрастные особенности иммунитета у детей / Л.А.Щеплягина, И.В.Круглова // Педиатрия. Рос.мед.журнал.- 2009.- Т. 17.- №23.-С.1-6.

78. Экссудативный средний отит / В.Н. Яковлев [и др.] // Вестн.оторинолар. -2010.-№6. С. 77-80.

79. Экссудативный средний отит / И.В. Савенко [ и др.]. СПб.: «Диалог», 2010. -78с.

80. Яковенко Н.А. Материалы к обоснованию ринонуз терапии персистирующей формы аллергического ринита: автореф. дис. ... канд.мед.наук / Н.А. Яковенко. - 2011.- 22 с.

81. Ярилин А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин: Учебник. - М.: Медицина, 1999.- 608с.

82. Яцык Г.В. Цитомегаловирусная инфекция / Г.В.Яцык, Н.Д.Одинаева, И.А. Беляева // Практика педиатра. В помощь врачу.- 2009.- С. 5 - 12.

83. Amir J. Acute sinusitis complicating infectious mononucleosis in an adolescent / J. Amir, V. Shkalim, D.S. Shoval // Int. J. Pediat. Otorhinolaryngol.- 2007.- Vol. 2, N 4, -P. 211-214.

84. A study of the role of different forms of chronic rhinitis in the development of otitis media with effusion in children affected by adenoid hypertrophy / Quaranta N. [et al.] // Int.J.Pediatr.Otorhinolaryngol.- 2013. - 77(12).- P. 1980-1983.

85. Burton M.J. Extracts from The Cochrane Library: antihistamines and/or decongestants for otitis media with effusion (ОМЕ) in children / M.J.Burton, R.M.Rosenfeld // Otolaryngol Head Neck Surg 2007; 136:1:11-13.

86. Bylander - Groth A. Eustachian tube function and otitis media in children / A.Bylander - Groth, C. Stenstrum // Ear, Noze Throat Journal. - 1998. - Vol.77. - N9.-P.762 - 769.

87. Characterization of cytokines present in middle ear effusions / R.F. Yellon [et al.] // Laryngoscope. - 1991. - Vol.101. - P. 165- 169.

88. Cohen J.I. Epstein-Barr virus infection // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol.343. -P.481-492.

89. Congenital cytomegalovirus infection: a long- standing problem still seeking a solution / Z.J.Hagay [et al.] // Am J Obstet Gynecol.- 1996. - 174:1.1: 241- 245.

90. Conductive impairment in newborn who failed the newborn hearing screening / P. K. Pepeira [et al.] // Braz. J. Otorhinolaryngol. - 2010. - Vol. 76, №3. - P. 347 - 354.

91. Cytokines in Experimental Otitis Media With Effusion / M.D. Johnson [et al.] // Laryngoscope. - 1994.- Vol. 104. - P. 191- 196.

92. Cytokines locally produced by lymphocytes removed from the hypertrophic nasopharyngeal and palatine tonsils / A. Komorowska [et al.] // Int. J. of Ped. Otorhinolar. - 2005. - Vol. 69, N 7. - P. 937-941.

93. Davis T.A. Therapy of B-cell lymphoma with anti-CD20 antibodies can result in the loss of CD20 antigen expression // Clin. Cancer Res. - 1999. - Vol. 5, № 3. - P. 611 -615.

94. Developmental outcomes in early compared with delayed surgery for glue ear up to age 7 years: a randomised controlled trial / A.J.Hall [et al.] // Clin. Otolaryngol. -2009. - Vol.34. - № l. - P. 12 - 20.

95. Doner F. The role of allergy in recurrent otitis media with effusion / F. Doner, M. Yariktas, M. Demirci // J. Invest. Allergol. Clin. Immunol. - 2004. - Vol. 14, № 4. - P. 154-158.

96. Effect of paranasal sinusitis on the development of otitis media with effusion: Influence of Eustachian tube function and adenoid immunity / Chang Kee Hong [et al.] // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. - 2008. - Vol. 72. - № 11. - P. 1609 - 1618.

97. Enzyme-linked immunosorbent assay for IgG antibodies to Epstein-Barr virus-associated early antigens and viral capsid antigen / G. Dolken [et al.] // J Immunol. Methods. - 1984. - №67.- P. 225 -233.

98. Epstein-Barr Virus Antibodies in Whole Blood Spots: A Minimally Invasive Method for Assessing an Aspect of Cell-Mediated Immunity / W.Thomas [et al.] // Psychosomatic Med. - 2000. - N62. - P.560-567.

99. Epstein-Barr virus (EBV) in infectious mononucleosis: detection of the virus in tonsillar B lymphocytes but not in desquamated oropharyngeal epithelial cells / GNiedobitek [et al.] // Mol. Pathol. - 2000. - N53. - P. 37^12.

100. Frriedman Eds. L.S. Handbook of liver disease. - 2nd ed. / Eds. L.S. Frriedman, E.B.Keeffe. New York: Churchil Livingstone, 2004. - 481 p.

101. Haggard M. Otitis media: prospects for prevention. // Vaccine. - 2008. - Vol. 26. - № 7. - P. 20 - 24.

102. Harimaya A. Preliminary study of proinflammatory cytokines and chemokines in the middle ear of acute otitis media due to Alloiococcus otitidis / A. Harimaya, N.Fujii, T. Himi // Int J Pediatr Otorhinolar.- 2009. - Vol.73. - P.677- 680.

103. Hearing aids versus ventilation tubes in persistent otitis media with effusion: A survey of clinical practice / A.U.Ahmmed [et al.] // J.Laryngol. Otol. - 2001. - Vol.115, N 7. - P. 274 - 279.

104. Herman P. Secretory otitis media. Physiopathology and relationship with chronic otitis media / P.Herman, C.T.Tan, P.Tran Ba Huy // Centr.East.Eur.J.ORL. - 1997. -Vol.2.-№ 1/2.-P.7—14.

105. Hernandez M.L. The Role of Innate Immunity in Otitis Media. // J. Allergy and Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 119. - № 1, Suppl. 1.- P. 261.

106. Human rhinoviruses in otitis media with effusion / Chantzi F.M. [et al.] // Pediatr Allergy Immunol 2006; 17:7:514-518.

107. Hurst D.S. Levels of eosinophil cationic protein and myeloperoxidase from chronic middle ear effusions in patients with allergy and/or acute infection / D.S.Hurst, P.Venge // Otolaryngol Head Neck Surg. - 1996. - Vol. 114. - P. 531 - 544.

108. Immune responses of palatine tonsil against bacterial antigens / N. Tanaka [et al.] // International Congress Series. Current Topics on Tonsils and Mucosal Barriers of Upper Airways. Proceedings of the 5th Int. Symposium on Tonsils and Mucosal Barriers of Upper Airways. - 2003. - Vol. 1257. - P. 141-144.

109. Immune status and Eustachian tube function in recurrence of otitis media with effusion. / M. Strraetemans [et al.] // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2005. - Vol. 131.-P. 771-776.

110. Immunologic evaluation of patients with recurrent ear, nose, and throat infections / A. Aghamohammadi [et al.] // Am. J. Otolaryngol. - 2008. - Vol.29. - № 6. -P. 385-392.

111. Incidence of adenovirus and respiratory syncytial virus in chronic otitis media with effusion using the polymerase chain reaction / C.B.Shaw [et al.] // Otolaryngol Head Neck Surg 1995; 113:3:234-241.

112. Ion transports in the middle ear epithelium / P.Herman [et al.]. // Kidney Int. -1998.-Vol. 65.-P. 94-97.

113. Roitt I. Immunology / I.Roitt, J.Brostoff, D.Male // Mosby Int.- 1998.- P.3-5.

114. Jerger J. Clinical experience with impedance audiometry // Arch. Otolaryngol.-1970.- Vol.92, №4. - P.311 - 324.

115. Kay D.J. Meta-analysis of tympanostomy tube sequelae / D.J. Kay, M.Nelson, R.M. Rosenfeld // Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2001. - Vol.124, N 4.- P. 374 - 380.

116. Klein J.O. Clinical implications of antibiotic resistance for management of acute otitis media // Pediatr. Infect. Dis. J. - 1998. - Vol. 17. - № 11. - P. 1084 - 1089.

117. Kubba H. The aetiology of otitis media with effusion: a review / H.Kubba, J.P.Pearson, J.P. Birchall // Clin. Otol. - 2000. - Vol. 25. - P. 181-194.

118. Lange M. J. Toll-like receptors in tonsillar epithelial cells / M. J. Lange, J. C. Lasiter, M. L. Misfeldt // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. - 2009. - Vol. 73, N 4.- P. 613-621.

119. Lee D.H. How to improve the accuracy of diagnosing otitis media with effusion in a pediatric population // Pediatr. Otorhinolaryngol.- 2010.- Vol.74, № 2.- P. 151-153.

120. Matkovic S. Comparison of cytokine levels in bilateral ear effusions in patients with otitis media secretoria / S. Matkovic, D. Vojvodic, I. Baljosevic // Otolaryngol. -Head and Neck Surgery. - 2007.- Vol. 137. - № 3.- P. 450 - 453.

121. Measuring the correlation between adenoidal-nasophaiyngeal ratio (AN ratio) and tympanogram in children / E. Egeli [et al.]. // Int. J Pediatr. Otorhinolaryngol. -2005. - Vol. 69. - № 2. - P. 229-233.

122. Middle ear disease in children with cleft palate: Protocols for management / Y. S.Phua [et al.] // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. - 2009. - Vol. 73. - № 2. - P. 307 -313.

123. Moller P. Transtympanic ventilator tubes in the treatment of seromucous otitis / P.Moller, GDingsor, P.Breck // Rev Laryngol ( Bordeaux). - 1992. - Vol.113, №5. - P. 385-395.

124. Morphology, immunophenotype and distribution of latently and/or productively Epstein-Barr virus-infected cells in acute infectious mononucleosis: implications for the

interindividual infection route of Epstein-Barr virus / I.Anagnostopoulos [et al.] // Blood. - 1995. - №85. -P.744 - 750.

125. Multifrequency tympanometry in adults with otitis media with effusion / D.Lai [et al.] // Eur.Arch. Otorhinolaryngol. - 2008. - Vol.265.- P. 1021- 1025.

126. New insingts into atopic dermatitis / D.Y. Leung [ et al.] // J Clin Invest.- 2004.-113.-P. 651-7.

127. Onusko E. Tympanometry // American Family Physician. - 2004. - Vol. 70, N 9. -P. 1713-1720.

128. Otitis media with effusion - current management in children / S. Burkert [et al.] // Arc.of Perinatal Med. - 2007. - Vol.13. - № 2. - P. 38 - 40.

129. Oxygen modulates sodium transport in middle ear epithelium / P.Portier [et al.] //Am.J.Physiol. - 1999. - Vol. 276.- № 45. - P. 312 - 317.

130. Paap C.M. Management of otitis media with effusion in young children // Ann.Pharmacother. - 1996.- Vol.30. №11. - P.1291 - 1297.

131. Pelton S.O. Otoscopy for the diagnosis of otitis media // Pediatr. Infect.Dis.-1998.-Vol. 17.-P. 540-543.

132. Prescott C.A.J. Chronic otitis media (COM)—A personal philosophy // Int. J. Pediatr Otorhinolaryngol. - 2006. - Vol. 70.- № 7. - P. 1317 - 1320.

133. Presence of otitis media with effusion and its risk factors affect serum cytokine profile in children / B. N.A. Johnston [et al.] // Int. J. Pediatr Otorhinolaryngol. - 2008. -Vol. 72.-№2.-P. 209-214.

134. Prevalence rates of otitis media with effusion from 0 to 2 years of age: healthy-bom versus high- risk- born infants / Engel J. [et al.]. // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngolog. - 1999. - Vol. 47, №3. - P. 243 - 251.

135. Prospective detection of respiratory pathogens in symptomatic children with cancer / A. Srinivasan [et.al] // Pediatr Infect Dis J.- 2013. - 32(3).- P. 99- 104.

136. Quality of life of patients with otitis media and caregivers: a multicenter study / Lee J. [et al.] // Laiyngoscope. - 2006. - Vol. 116, №10. - P. 1798 - 1804.

137. Recurrent otitis media and tonsillitis: common disease predisposition / E. Kvestad [et al.] // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. - 2006. - Vol. 70. - № 9. - P. 15611568.

138. Rodvold K.A. Clinical pharmacokinetics of clarithromycin / Clin. Pharmacokinet. - 1999.- 37(5). - P.385 - 98.

139. Role of mast cells in otitis media / Jorg Ebmeyer [et al.] // J. Allergy and Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 116. № 5.- P. 1129 - 1135.

140. Role of the pro- inflammatory cytokines tumor necrosis factor- alpha, interleukin- 1 beta, interleukin- 6 and interleukin- 8 in the pathogenesis of the otitis media with effusion / M.G. Smirnova [ et al.] // Europen Cytokine Network. - 2002. -Vol. 13,№2.- P. 161 -72.

141. Rovers M.M. The burden of otitis media // Vaccine.-2008. - Vol.26. - № 7. - P. 2 -4.

142. Ruben RJ. Randomized controlled studies and the treatment of middle-ear effusions and tonsillar pharyngitis: How random are the studies and what are their limitations? // Otolaryngol. - Head and Neck Surgery. - 2008. - Vol. 139. - №3. - P. 333 -339.

143. Saltoun C. Advances in upper airway diseases and allergen immunotherapy in 2007 / C. Saltoun, P. C. Avila // J. Allergy and Clin. Immunol. - 2008. - Vol.122, №3. -P. 481-487.

144. Specjalski K. Role of Chlamydia pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae infections in the course of asthma // Pneumonol.Alergol.Pol.- 2010. - 78(4).- P. 284-295.

145. Spontaneous immunoglobulin production by adenoidal and tonsillar lymphocytes in relation to age and otitis media with effusion / Y. Harabuchi [et al.] // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. - 1996. - Vol. 35.- № 2,- P. 117-125.

146. Tan C.T. Inflammatory mediators and otitis media with effusion. An experimental approach using cell culture //Aur.Nas.Lar. - 1998. - Vol.25. - №2. - P.25 -32.

147. The combination of risk factors to the effect of early otitis media with effusion on later language, reading, and spelling / S.A.Peters [ et al.] // Dev. Med. Child. Neurol. - 1997. Vol.39, N1.-P. 31-39.

148. The diagnosis and management of rhinitis: An updated practice parameter / D. V. Wallace [et al.] // J. Allergy and Clin.Immunol. - 2008. - Vol. 122. - № 2, Suppl. 1. -P. S1-S84.

149. The dispersal of mucosal memory B cells: evidence from persistent EBV infection / L.L.Laichalk [et al.] // Immunity. - 2002. - №16. - P.745 - 754.

150. The role of allergic rhinitis in the development of otitis media with effusion: effect on eustachian tube function / Seung Geun Yeo [et al.] // Am. J. Otolaryngol. -2007. - Vol. 28. - №3. - P. 148 - 152.

151. The use of tympanometry and pneumatic otoscopy for predicting middle ear disease / P. K. Harris [et al.] // Am. J. Audiol. - 2005. - Vol.14. - P. 3 - 13.

152. Toll-like receptor expression in the human nasopharyngeal tonsil (adenoid) and palantine tonsils: A preliminary report / M.J. Lesmeistera [et al.] // Int. J. Pediatr. Otorhinolar. - 2006. - Vol. 70, N 6. - P. 987-992.

153. Tonsillar homing of Epstein-Barr virus-specific CD8+ T cells and the virus-host balance / A. D. Hislop [et al.] // J. Clin. Invest. - 2005. - N115. - P. 2546 - 2555.

154. Tos M. Prevalance and progressions of sequel after secretory otitis / M.Tos, GHvidi, S.Stangerus //Ann. Otol ( st. Louis). - 1990. - Vol. 99. - P. 36 - 38.

155. Tos M. Attic retractions following secretory otitis / M.Tos, GPoulsen //Acta Otoleryngol. - 1980. Vol. 89. - P. 479 - 486.

156. Vergison A. Microbiology of otitis media: a moving target / A.Vergison // Vaccine. - 2008. - Vol.26. - № 7. - P. 5 - 10.

157. Young L.S. Epstein-Barr virus and oncogenesis from latent genes to tumours. // Oncogene. - 2003. - N 22.- P. 5108 - 5121.