Эффективность органосохраняющего лечения минимальных резидуальных опухолей после неоадъювантной терапии рака молочной железы. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Песоцкий Роман Сергеевич

• Песоцкий Роман Сергеевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Песоцкий Роман Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна исследования

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов

Внедрение результатов

Личное участие автора в получении результатов

Публикации

Соответствие диссертации паспорту научной специализации

Объем и структура диссертации

ГЛАВА

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Лучевые методы диагностики

1.2 Лучевые методы диагностики первично «минимальных»

1.3 Местно-регионарное лечение

1.4 Лучевая терапия

1.5 Неоадъювантная системная терапия

1.6 Неоадъювантная терапия ER+ положительного, HER2- негативного рака молочной железы

1.7 Сравнение неоадъювантной гормонотерапии и химиотерапии

1.8 Адъювантная системная терапия

1.9 Объем хирургического вмешательства на подмышечной областипосле неоадъювантной терапии

1.10 HER2-положительные и трижды-негативные опухоли молочной железы

1.11 Адъювантная эндокринотерапия ER+положительного рака

1.12 Адъювантная химиотерапия ER+ положительного рака

1.13 Хирургическое лечение дуктальной карциномы in situ

1.14 Системная адъювантная терапия для дуктальной карциномы in situ

ГЛАВА

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Общая клиническая характеристика пациентов,

2.3 Статистическая оценка

ГЛАВА

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Анализ отдаленных результатов проведенного исследования

3.2 Анализ эффективности различных схем проводимой неоадъювантной системной терапии в достижении полного патоморфологического ответа

и ypT0 ypN0)

3.3 Анализ частоты достижения RCB 1/0 на НСТ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность органосохраняющего лечения минимальных резидуальных опухолей после неоадъювантной терапии рака молочной железы.»

Актуальность темы исследования

Рак молочной железы является ведущей онкологической патологией у женщин. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) - рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре смертности от злокачественных новообразований в мире и составляет 2,26 миллиона случаев за 2020 год.

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения России за 2019 год рак молочной железы составил 21,2%. Отмечается незначительный рост кумулятивного риска развития РМЖ за период 2009-2019 гг. В структуре распределения по возрасту на 2019 год, самым частым периодом является возраст от 35 до 49 лет. В Северо-Западном федеральном округе (СЗФО) РМЖ выявлен у 66 626 женщин в 2019 г. В Санкт-Петербурге за 2019 г. аналогичный показатель составил 27 267 случая [7]. Общий показатель смертности от злокачественных новообразований у женщин России снизился на 13,7% за 2019 год [2].

Общенациональный маммографический скрининг практикуется в Российской Федерации (приказ Минздравсоцразвития № 154 от 15.03.2006), с 2006 г. стал одним из приоритетных направлений, а именно вторичной профилактикой РМЖ, и входит в Государственную программу по скринингу основных форм злокачественных опухолей.

В настоящее время, благодаря осуществлению скрининговых программ и внедрению современных методов диагностики, все чаще удается обнаружить минимальные формы РМЖ (<10 мм) и дуктальную карциному in situ. В свое время H. Gallager et al. (1971) предложили термин «минимальный» рак молочной железы, характеризующий инвазивные опухоли размером <1 см, а также протоковые карциномы in situ (DCIS) [35].

Все более частое выявление «минимальных» карцином молочной железы создало предпосылки органосохраняющего хирургического вмешательства с частотой местно-регионарного рецидива менее 15% [6].

В исследовании А.М. Ермаченковой (2013) пациенты с минимальным РМЖ характеризовались благоприятным прогнозом: 5-летняя общая выживаемость (ОВ) равнялась 90%. В подгрупповом анализе 5-летняя ОВ пациентов с минимальными формами РМЖ при биологически агрессивных подтипах равнялась 70% при HER2-позитивных опухолях и менее 60% при трижды-негативных (ТН) опухолях. Скорее всего, это было связано с отсутствием современных схем системной терапии [6].

После внедрения маммографического скрининга отмечено увеличение частоты выявления ранних стадий РМЖ. Среди женского населения, не участвующего по различным причинам в маммографическом скрининге, обнаруживаются местно-распространенные стадии РМЖ (сT2-3N1-2M0), лечение которых начинается с неоадъювантной системной терапии (НСТ). 20-25 лет назад основной целью неоадъювантной терапии являлся «перевод» неоперабельных опухолей в операбельные, а хирургическое вмешательство, как правило, выполнялось в объеме радикальных мастэктомий [34, 72, 73].

В настоящее время использование современной НСТ улучшает показатели общей и безрецидивной выживаемости, позволяя выполнять менее травматичные - органосохраняющие операции. Кроме того, в условиях НСТ возможно осуществлять первичное тестирование лекарственной чувствительности in vivo.

Апробация и выявление наиболее эффективных схем лекарственной терапии является одним из приоритетных направлений в клинической онкологии.

По данным литературы, достижение pCR после НСТ при раке молочной железы варьирует от 30 до 70%. Пациентам, не достигшим pCR, требуется проведение постнеоадъювантного лечения.

Степень разработанности темы исследования

Первично-минимальные опухоли характеризуются хорошим прогнозом и высокими показателями выживаемости, что доказано проведенными международными и отечественными исследованиями [6, 92]. Около 10 лет назад было предложено использовать показатель частоты полных патоморфологических ответов (pCR) в качестве конечной точки для ускоренного одобрения разных противоопухолевых препаратов и неоадъювантных режимов системной терапии. 60% экспертов группы St.Gallen - 2021 полагают, что в качестве контрольной точки следует использовать более качественные показатели - безрецидивную и общую выживаемость.

В то же время согласно рекомендациям St.Gallen - 2021 и 2023 показатель pCR может быть использован для стратификации риска с целью оптимизации адъювантной терапии. Представляется важным выяснить: достигаются ли такие же отдаленные результаты у пациентов с минимальной резидуальной опухолью (<10 мм) или достигших pCR после НСТ при различных молекулярно-генетических подтипах РМЖ в сравнении с первично-минимальным РМЖ.

Цель исследования

Изучение отдаленных результатов у пациентов с РМЖ, достигших минимальных размеров резидуальной опухоли (урТ<10мм или ypT0N0), после неоадъювантной системной терапии и проведенного хирургического этапа лечения, в объеме органосохраняющей операции с последующей лучевой терапией.

Задачи исследования

1. Изучить отдаленные результаты лечения (безрецидивную и общую выживаемость) у пациентов: с минимальными резидуальными опухолями (урТ1а,Ь^); с полным патоморфологическим ответом (pCR) после неоадъювантной системной терапии в сравнении с пациентами с первично -

минимальными формами РМЖ (pT1a,bN0M0), после выполнения органосохраняющей операции.

2. Сравнить эффективность различных схем неоадъювантной системной терапии в достижении частичного и полного патоморфологического (ypT1a,b и ypT0 ypN0) ответов.

3. Оценить частоту достижения RCB0 на НСТ в зависимости от биологического подтипа РМЖ у пациентов с проведенной органосохраняющей операцией.

Научная новизна исследования

1. Определена частота достижения «минимального» размера опухоли и pCR при различных биологических подтипах и стадиях РМЖ в ответ на неоадъювантную системную терапию с помощью стандартного патоморфологического исследования и комплексной, количественной оценке резидуального заболевания по шкале RCB.

2. Проведена сравнительная оценка риска местно-регионарного и отдаленного рецидива заболевания в зависимости от фенотипа РМЖ и степени достижения по шкале RCB.

3. В когорте пациентов, подвергшихся органосохраняющему лечению, впервые изучены отдаленные результаты и сопоставлены показатели общей и безрецидивной выживаемости пациентов с первично-минимальной карциномой (pT1a,bN0M0) и пациентов с местно-распространенными формами РМЖ (T1-3N1-2M0), достигших частичного (ypT1a,bN0 - RCB1) или полного патоморфологического ответа (ypT0/is N0 - RCB0) после проведения стандартной неоадъювантной системной терапии.

Теоретическая и практическая значимость работы

У пациентов с РМЖ высокого риска (сТ2-3Ш-2М0) снижение стадии до ypT1a,bN0M0 (или RCB1) с помощью неоадъювантной системной терапии

позволяет отказаться от расширенных хирургических вмешательств - мастэктомии с полной аксиллярной диссекцией, в пользу органосохраняющих операций с возможной биопсией сигнальных лимфоузлов (БСЛУ) и последующей послеоперационной лучевой терапией. Само наличие резидуального минимального РМЖ свидетельствует о необходимости постнеоадъювантного системного лечения, характер которого определяется по патоморфологической характеристике резидуальной опухоли.

Методология и методы исследования

Данная работа основана на анализе базы данных канцер-регистра, включающей информацию о пациентах отделения опухолей молочной железы с 2010 года, содержащей сведения о более чем 8000 пациентов.

Материалом в ретроспективном когортном исследовании стали данные на 602 пациентов с ранним и местно-распространенным РМЖ сT1-3N1-3M0 I-ШC стадии, которым проводилось комплексное или комбинированное лечение. В данное исследование включались пациенты, получавшие лечение в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова с 2015 года по 2021 год.

Методологической основой стал метод научного познания, определены цели и задачи. На этом основании составлен план диссертационного исследования, выдвинуты гипотезы. В ходе проведения исследования были систематизированы и статистически обработаны результаты, обоснованы и сформулированы выводы и практические рекомендации.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с местно-распространенными формами РМЖ (сТ2Ш, сТ2№, Т3^-1М0), достигших минимального размера резидуального заболевания (RCB1 или RCB0), благодаря неоадъювантной системной терапии (НСТ) удается выполнить органосохраняющее лечение с последующей возможной лучевой и постнеоадъювантной системной терапиями.

2. У пациентов с агрессивными биологическими подтипами РМЖ (HER2+, HER2+/ER-, ТНМРЖ), достигших минимального резидуального статуса, после неоадъювантной химиотерапии и/или таргентной терапии отдаленные результаты и показатели выживаемости такие же высокие, как и при относительно благоприятных люминальных А подтипах РМЖ.

3. Показатели 5-летней безрецидивной и общей выживаемости у пациентов с местно-распространенными формами РМЖ (T2N1-2, T3N0-1, T3N2M0), достигших частичного (ypT1a,b ypN0-1, RCB1) или полного (pCR, RCB0) патоморфологического ответа на НСТ, ниже показателей выживаемости пациентов с первично-минимальным РМЖ (pT1a,bN0M0).

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обусловлена соответствием используемых методов поставленным задачам, достаточным объемом выборки (602 человека), воспроизводимостью результатов и применением методов статистического анализа с использованием SPSS версии 23.0.

Основные выводы и результаты были обсуждены на научном заседании отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НМИЦ Онкологии им. Н.Н. Петрова» МЗ РФ в 2021 и 2022 годах.

Результаты проведенного исследования представлены и обсуждены на следующих конференциях:

1. Доклад «Системная адъювантная терапия минимальных (1см и <) форм рака молочной железы» XXV Российский онкологический конгресс (Москва, 11 ноября 2021 г.).

2. Доклад «Oncological safety of oncoplastic operations» на Annual International Conference of Asian Society of Mastology - ASOMACON November 14, 2021 (Индия, Джайпур, 2021).

Внедрение результатов

Результаты исследования отражены в научных статьях, внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» МЗ РФ (Акт внедрения от 15.08.2023).

Личное участие автора в получении результатов

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии во всех этапах диссертационного исследования. На этапе планирования автор принимал участие в определении темы исследования, ее целей, задач, разработке дизайна исследования. Следующим этапом, проведенным соискателем лично, стал анализ отечественной и зарубежной научной литературы для изучения актуальности проводимого исследования. Автор принимал непосредственное участие в обследовании и лечении пациентов. Участвовал в хирургических вмешательствах и самостоятельно вел пациентов в послеоперационном периоде. Далее автор самостоятельно проанализировал данные о пациентах из канцер-регистра, удовлетворяющие критерии включения. На этой основе была сформирована база данных при помощи Microsoft Excel. Личный вклад автора также заключается в анализе, обобщении и интерпретации полученных статистических данных, подготовке основных научных публикаций и апробации результатов исследования диссертационной работы на всероссийских и международных научно-практических мероприятиях. Также автор лично организовал всестороннее обсуждение результатов исследования, что позволило сформулировать обоснованные выводы и практические рекомендации. Автором подготовлены публикации по результатам проведенного исследования и проведена апробация результатов работы на российских и международных конференциях.

Публикации

Основные материалы исследования опубликованы в 5 печатных работах, из них 4 в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК Министерства науки и высшего образования Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Соответствие диссертации паспорту научной специализации

Диссертационная работа «Эффективность органосохраняющего лечения минимальных резидуальных опухолей после неоадъювантной терапии рака молочной железы», ее научные положения, результаты и выводы соответствуют п.10 паспорта специальности 3.1.6. Онкология, лучевая терапия (медицинские науки).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 87 страницах, включает в себя 17 таблиц и 10 рисунков. Состоит из следующих глав: «Обзор литературы», «Материалы и методы», «Заключение», «Выводы» и «Список литературы». Список литературы состоит из 93 источников, в том числе 7 отечественных и 86 иностранных.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Термин «минимальный» был впервые предложен H. Gallager и Martin в 1971 году и включал в себя преинвазивную (ca in situ), инвазивную дольковую и протоковые формы РМЖ, при размере опухолевого образования <0,5 см в диаметре [35].

Это было получено на основании данных анализа огромного количества работ о методах лучевой диагностики и патоморфологической оценки РМЖ. Результатом этого анализа стало понимание того, что рак молочной железы является больше диффузным процессом, нежели фокальным. В 1981 году группа исследователей во главе с Bedwani et al. предложили относить термин «минимальный» рак к образованиям размером <1 см [56].

В настоящее время данный термин означает инвазивный или неинвазивный РМЖ молочной железы <1 см в диаметре, при отсутствии регионарных и отдаленных поражений (метастатического поражения) (eT1a,bN0M0).

В клинической практике рак молочной железы на ранней стадии делится на три подгруппы в зависимости от экспрессии ER (рецептора эстрогена), рецептора прогестерона (PR) и HER2. Опухоли классифицируются как: ER+ и/или PR+ положительные и HER2-отрицательные (далее ER+положительные), HER2-положительные или ER-негативные, PR-негативные, HER2-негативные, по умолчанию трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ). Примерно 50% ИБК2-положительных опухолей также являются ER-положительными и, соответственно, обозначаются как люминальные А и B подтипы. Подавляющее большинство пациентов с ER-положительными опухолями нуждаются в назначении адъювантной эндокринной терапии. Для большинства ТНРМЖ требуется проведение адъювантной химиотерапии, а для большинства HER2-положительных злокачественных опухолей требуется терапия анти-ИБЯ2 таргетными препаратами в сочетании с химиопрепаратами. Большое количество исследований демонстрируют, что опухоли с экспрессией ER в 1-9%,

составляющие <2% всех ER-положительных злокачественных опухолей, имеют менее благоприятный прогноз, чем ER+ позитивные опухоли с 10% и более экспрессией. Опухоли со слабой экспрессией рецептора эстрогена (ER) имеют схожую геномную сигнатуру и реагируют также на неоадъювантную химиотерапию, как и ТНРМЖ [33, 75, 86].

В настоящее время нет четкого понимания какой конкретно уровень экспрессии рецептора эстрогена можно считать пороговым для назначения эндокринотерапии, и эта проблема не была решена на последней (март 2021) конференции St.Gallen.

Определение степени дифференцировки, пролиферации (индекса Ki-67), т.е. степени злокачественности, анализы геномных сигнатур помогают охарактеризовать гетерогенность ER (ЭР) - положительного рака молочной железы и являются важнейшими прогностическими признаками и маркерами риска развития рецидива. ЭР (ER) - положительные злокачественные опухоли иногда классифицируются как люминальные А (наиболее высокая степень дифференцировки клеток, т.е. G1, более низкий индекс Ki-67, высокая экспрессия ER/PR (ЭР и ПР)) или люминальные B (более низкая степень дифференцировки клеток (G 2-3), более высокий индекс Ki-67 (<25%), низкая экспрессия ER/PR (ЭР и ПР)). Данные подтипы отражают разные показатели выживаемости.

На сегодняшний день также остается нерешенным вопрос по поводу точных пороговых значений индекса Ki-67, оправдывающих назначение химиотерапевтического лечения (и/или назначение системной терапии). Ведущие эксперты панели St. Gallen Oncology, одного из самых авторитетных сообществ по изучению РМЖ, поддерживают международную группу исследователей по изучению влияния индекса Ki-67 и считают, что опухоли с индексом Ki-67<5% не имеют особых преимуществ от назначения системной химиотерапии, а опухоли с индексом Ki-67>30%, наоборот, выигрывают от назначения системной терапии [75].

Однако, большинство ER+ позитивных злокачественных опухолей молочной железы входят в промежуточную группу индекса Ki-67 (от 5 до 25%).

Проводится большое количество исследований, которые, вероятно, смогут определить точный порог значения (пороговый срез или cut off) индекса Ki-67 для извлечения пользы от назначения химиотерапии при ранних (операбельных) стадиях РМЖ.

Внедрение геномных сигнатур в клиническую практику резко снизило частоту назначения адъювантной химиотерапии в данных подгруппах рака молочной железы, при этом не оказывая отрицательного влияния на показатели выживаемости.

В исследованиях MINDACT, ADAPT, TALORx, RxPonder показания для назначения системного химиотерапевтического лечения определялись на основании проведения анализа геномных сигнатур при ER+ позитивном и HER2-негативном (ER+/HER2-) РМЖ [12, 28, 68, 76].

Таким образом, анализ геномных сигнатур касается только гормонозависимого РМЖ и, к сожалению, не доступен для большинства пациентов, даже в экономически развитых странах, из-за высокой стоимости и относительно короткого периода предсказания и прогнозирования, как правило, не превышающего 5 лет наблюдения. Поэтому очень важна оценка индекса Ki-67, которая может служить суррогатным маркером пролиферативной активности и агрессивности опухоли. Оценка индекса Ki-67 остается необходимым, но, как единственный маркер, недостаточным способом определения пользы от назначения адъювантной химиотерапии при ER-положительном РМЖ [8, 18]. Другие патоморфологические признаки (степень злокачественности, ИГХ-подтип, уровень экспрессии ER/PR) должны учитываться при планировании системной терапии.

В последние годы опухоль, инфильтрирующие лимфоциты (TILs) и экспрессия лиганд-рецептора программируемой клеточной гибели 1 (PD-1) являются прогностическими и предиктивными факторами при планировании лечения на ранних и распространенных стадиях трижды негативного (ТРНМЖ) и HER2-позитивного РМЖ. При наличии экспрессии PD-1 и PD-L1 прослеживается польза от добавления к неоадъювантной химиотерапии

ингибиторов контрольных точек (пембролизумаба, атезолизумаба) при раннем РМЖ высокого риска (T2N1, T3N0). Продолжаются исследования, с участием НМИЦ онкологии имени Н.Н. Петрова, чек-поинт ингибиторов в неоадъювантной и адъювантной терапии не только трижды негативного рака, но и HER2-позитивного РМЖ. Однако, в августе 2021 года, FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) временно приостановило лицензию на препарат «TECENTRIQ» ввиду его высокой токсичности и спорной эффективности до окончательной оценки 5-летней общей и безрецидивной выживаемости в двух испытаниях метастатического ТНРМЖ (Impassion 130 и Impassion 131) и оценка 5-летней бессобытийной выживаемости в испытаниях Neo TRIP (неоадъювантный атезолизумаб + паклитаксел) [50, 67, 74].

1.1 Лучевые методы диагностики

Большинство пациентов с ранним РМЖ (T1-2N0M0) являются потенциальными кандидатами для проведения органосохраняющей операции. Тем не менее, частота выполнения мастэктомии, в том числе и «профилактической» контралатеральной мастэктомии, увеличивается во многих странах из-за вовлеченности пациентов в процесс и их опасений, связанных с угрозой рецидива заболевания. Более широкое использование магнитно-резонансной томографии (МРТ), генетического тестирования также способствуют увеличению частоты мастэктомий. На сегодняшний день лучевые методы диагностики глобально можно разделить на скрининговые и диагностические. К золотому стандарту скрининга относится проведение маммографического (ММГ) исследования. Кратность исследования зависит от возраста, плотности ткани молочной железы и факторов риска и др. При выявлении факторов риска или невозможности проведения ММГ, проводится/добавляется проведение ультразвукового исследования или МРТ [26, 55].

В последнее время все больше онкологических сообществ поддерживают проведение МРТ - визуализации среди женщин молодого возраста, с диагнозом РМЖ перед проведением неоадъювантной терапии, которые являются

потенциальными кандидатами для проведения органосохраняющих операций, однако, МРТ визуализация, ввиду низкой специфичности, может приводить к большей вероятности принятия решения о проведении мастэктомии [39].

БСЛУ стало стандартом лечения первичного раннего РМЖ и также исследуется у пациентов I—II стадии РМЖ, кандидатов к НСТ.

У пациентов пожилого возраста может не потребоваться проведение БСЛУ, поскольку обнаружение метастатического поражения скорее всего не повлияет на план лечения, а само хирургическое вмешательство может привести к отёку верхней конечности с последующей её дисфункцией.

1.2 Лучевые методы диагностики первично «минимальных»

и резидуальных опухолей размером (<1 см) у пациентов при раке молочной железы

На сегодняшний день диагностика образований <1 см не вызывает трудностей, ввиду высокой точности, чувствительности и специфичности всех скрининговых (маммография) и диагностических методов, благодаря внедрению контрастного усиления или его аналогов.

Следует отметить вклад стандартизированной шкалы оценки результатов маммографии, УЗИ и МРТ по степени риска наличия злокачественных образований молочной железы — BI-RADS (Breast Imaging-Reporting and Data System), предложенной Американским обществом радиологов (ACR).

Стандартизация методов диагностики, оценки и анализа полученных результатов привела к увеличению качества и точности.

Более того, благодаря внедрению в рутинную клиническую практику клипирования (маркировки) ложа опухоли с помощью специальных меток (клипс), повысилось качество, чувствительность и специфичность методов диагностики резидуальных образований [55].

1.3 Местно-регионарное лечение

Исторически, хирургический этап лечения был первым предложенным методом лечения РМЖ. На сегодняшний день существуют два основных метода хирургического лечения: мастэктомия или пособие по полному удалению ткани молочной железы с сохранением кожного покрова и органосохраняющая операция. Во время органосохраняющей операции должны быть соблюдены общие требования к соблюдению «чистоты» края резекции.

В аксиллярном коллекторе производится стадирование лимфатических узлов методом биопсии сигнальных лимфатических узлов (БСЛУ) при клинической категории N0, а также при «переходе» из категории cN1 в cN0 после НСТ. При выявлении метастатического поражения 1-2 лимфатических узлов при выполнении БСЛУ, пациентам, подходящим по критериям рандомизированных исследований ACOSOG Z0011, EORTC 10981-22023 AMAROS и стандартам AOP - Минздрава РФ, проводится лучевая терапия на аксиллярную зону в адъювантном режиме [5, 52, 78].

Полная подмышечная диссекция является тактикой выбора у пациентов с метастазами в более чем 2 лимфатических узлах, выявленных при БСЛУ; в случаях, когда лучевая терапия не может быть проведена ; а также у пациентов с категорией N2-3 [31, 78].

1.4 Лучевая терапия

Лучевая терапия является одним из стандартных методов лечения после органосохраняющей операции. До недавнего времени стандартным режимом являлось проведение 25 сеансов (фракций). Однако были получены данные крупных рандомизированных исследований, и ведущие эксперты в области лучевой терапии настоятельно рекомендуют проведение умеренно гипофракционированных режимов лучевой терапии, состоящих из 15 или 16 сеансов, в качестве стандартной терапии, независимо от возраста или подтипа опухоли.

Следуя современным трендам касательно персонализации лечения, обращают на себя внимания исследования, оценивающие эффективность ультракоротких режимов или даже однократной «интраоперационной» лучевой терапии. Однако

ввиду недоказанной эффективности и безопасности таких режимов, экспертные общества радиологов не рекомендуют использовать это рутинно.

Мировые экспертные сообщества рекомендуют с осторожностью использовать парциальный режим лучевой терапии, ввиду того, что крупные исследования в основном проводились среди пациентов старше 40 лет после органосохраняющей операции при низкой степени злокачественности (G1), дольковом РМЖ и при наличии лимфоваскулярной инвазии [41, 83].

Геномные сигнатуры исследуются, но пока не могут предугадать пользу от проведения лучевой терапии [51].

Облучение регионарного лимфооттока остается одним из наиболее актуальных вопросов в современной онкологии, однако, ведущие радиологические сообщества не рекомендуют проводить облучение зон регионарного лимфооттока пациентам при T2N0 РМЖ. Более того, при отсутствии поражения лимфатических узлов ^N0) и при достигнутом полном патоморфологическом pCR, после проведенной неоадъювантной системной терапии, эксперты не рекомендуют проводить лучевую терапию даже при урТ2^ HER2+ позитивного и ТНРМЖ. Статистически значимых исследований, касающихся пользы от проведения адъювантной лучевой терапии при минимальных формах (<1 см) РМЖ, не проводилось. Также были определены параметры опухоли, которые могут являться поводом для назначения (адъювантной лучевой терапии) АЛТ на молочную железу после ОСО: наличие высокой степени злокачественности; выраженный внутрипротоковый компонент (EIC - Extensive Intraductal Component); наличие других предиктивных и прогностических факторов - что и было продемонстрировано в исследовании, проводимом в НМИЦ онкологии имени Н.Н. Петрова [1, 77].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Песоцкий Роман Сергеевич, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Канаев, С.В. Рандомизированное исследование по оценке эффективности послеоперационной лучевой терапии при органосохраняющем лечении рака молочной железы 1-2 стадии / С.В. Канаев, В.Ф. Семиглазов, Е.И. Тюряева // Материалы конференции. - 2005. - C. 9-97.

2. Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадовой. - Москва: МНИОИ им. П. А. Герцена, филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2020. - 239 с.

- ISBN 978-5-85502-255-1.

3. Моисеенко, А.А. Неоадъювантная эндокринотерапия постменопаузальных больных раком молочной железы с ЭР+(ПР+) в сравнении с химиотерапией содержащей антрациклины или таксаны : дис. ... канд мед. наук: 14.01.12: защищена 2010г., утв. 2010г. / Автор Моисеенко Александра Александровна.

- М.,2010. - 90с. - 04201004709.

4. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы / М.Б. Стенина, Л.Г. Жукова, И.А. Королева [и др.] // Malignant tumours. - 2021. - Т. 10, № 3s2-1. - C. 145-182.

5. Рак молочной железы. Клинические рекомендации / Ассоциация онкологов России. - 2023. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/379_4.

6. Семиглазов, В.В. Минимальные формы рака молочной железы / В.В. Семиглазов, В.Ф. Семиглазов, А.М. Ермаченкова // Вопросы онкологии.

- 2011. - Т. 57, № 6. - C. 702-706.

7. Эпидемиология и скрининг рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, В.М. Мерабишвили, В.В. Семиглазов [и др.] // Вопросы онкологии. - 2017. -Т. 63, № 3. - C. 375-384.

8. A standardised, generic, validated approach to stratify the magnitude of clinical benefit that can be anticipated from anti-cancer therapies: the European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS) /

N.I. Cherny, R. Sullivan, U. Dafni [et al.] // Annals of Oncology. - 2015. - Vol. 26, № 8. - P. 1547-1573.

9. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE) / S.R. Johnston, N. Harbeck, R. Hegg [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2020.

- Vol. 38, № 34. - P. 3987-3998.

10. Absolute Improvements in Freedom From Distant Recurrence to Tailor Adjuvant Endocrine Therapies for Premenopausal Women: Results From TEXT and SOFT / O. Pagani, P.A. Francis, G.F. Fleming [et al.] // Journal of Clinical Oncology. -2020. - Vol. 38, № 12. - P. 1293-1303.

11. Abstract GS4-01: Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer patients: 10 year follow up results of the EORTC AMAROS trial (EORTC 10981/22023) / E.J. Rutgers, M. Donker, C. Poncet [et al.] // Cancer Research. - 2019. - Vol. 79, № 4, suppl. - P. GS4-01-GS4-01.

12. Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21 -Gene Expression Assay in Breast Cancer / J.A. Sparano, R.J. Gray, D.F. Makower [et al.] // New England Journal of Medicine.

- 2018. - Vol. 379, № 2. - P. 111-121.

13. Adjuvant Endocrine Therapy for Women With Hormone Receptor-Positive Breast Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Focused Update / H.J. Burstein, C. Lacchetti, H. Anderson [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2019. - Vol. 37, № 5. - P. 423-438.

14. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer / G. Minckwitz, M. Procter, E. De Azambuja [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2017. - Vol. 377, № 2. - P. 122-131.

15. Analysis of the relevance between molecular subtypes and efficacy of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer as well as its prognostic factors / F. Li, L. Ma, C. Geng [et al.] // Pathology - Research and Practice. - 2018. - Vol. 214, № 8. -P. 1166-1172.

16. Anastrozole versus tamoxifen in postmenopausal women with ductal carcinoma in situ undergoing lumpectomy plus radiotherapy (NSABP B-35): a randomised,

double-blind, phase 3 clinical trial / R.G. Margolese, R.S. Cecchini, T.B. Julian [et al.] // The Lancet. - 2016. - Vol. 387, № 10021. - P. 849-856.

17. Anti-ErbB-2 mAb therapy requires type I and II interferons and synergizes with anti-PD-1 or anti-CD137 mAb therapy / J. Stagg, S. Loi, U. Divisekera [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2011. - Vol. 108, № 17. -P. 7142-7147.

18. Assessment of Ki67 in Breast Cancer: Recommendations from the International Ki67 in Breast Cancer Working Group / M. Dowsett, T.O. Nielsen, R. A'Hern [et al.] // JNCI Journal of the National Cancer Institute. - 2011. - Vol. 103, № 22. -P. 1656-1664.

19. Association of Low Nodal Positivity Rate Among Patients With ERBB2 -Positive or Triple-Negative Breast Cancer and Breast Pathologic Complete Response to Neoadjuvant Chemotherapy / A.U. Barron, T.L. Hoskin, C.N. Day [et al.] // JAMA Surgery. - 2018. - Vol. 153, № 12. - P. 1120.

20. Association of Stromal Tumor-Infiltrating Lymphocytes With Recurrence-Free Survival in the N9831 Adjuvant Trial in Patients With Early-Stage HER2-Positive Breast Cancer / E.A. Perez, K.V. Ballman, K.S. Tenner [et al.] // JAMA Oncology. - 2016. - Vol. 2, № 1. - P. 56.

21. Avoiding Axillary Sentinel Lymph Node Biopsy after Neoadjuvant Systemic Therapy in Breast Cancer: Rationale for the Prospective, Multicentric EUBREAST-01 Trial / T. Reimer, A. Glass, E. Botteri [et al.] // Cancers. - 2020. - Vol. 12, № 12. - P. 3698.

22. Breast cancer: Current and future endocrine therapies / C. Palmieri, D.K. Patten, A. Januszewski [et al.] // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2014. - Vol. 382, № 1. - P. 695-723.

23. Breast Conservation After Neoadjuvant Chemotherapy for Triple-Negative Breast Cancer / M. Golshan, S. Loibl, S.M. Wong [et al.] // JAMA Surgery. - 2020. - Vol. 155, № 3. - P. e195410.

24. Boughey, J.C. Sentinel Lymph Node Surgery After Neoadjuvant Chemotherapy in Patients With Node-Positive Breast Cancer / J.C. Boughey // JAMA. - 2013. - Vol. 310, № 14. - P. 1455.

25. Chemotherapy (CT) and hormonotherapy (HT) as neoadjuvant treatment in luminal breast cancer patients: results from the GEICAM/2006-03, a multicenter, randomized, phase-II study / E. Alba, L. Calvo, J. Albanell [et al.] // Annals of Oncology. - 2012. - Vol. 23, № 12. - P. 3069-3074.

26. Contralateral Prophylactic Mastectomy Decisions in a Population-Based Sample of Patients With Early-Stage Breast Cancer / R. Jagsi, S.T. Hawley, K.A. Griffith [et al.] // JAMA Surgery. - 2017. - Vol. 152, № 3. - P. 274.

27. Customizing local and systemic therapies for women with early breast cancer: the St. Gallen International Consensus Guidelines for treatment of early breast cancer 2021 / H.J. Burstein, G. Curigliano, B. Thurlimann [et al.] // Annals of Oncology. -2021. - Vol. 32, № 10. - P. 1216-1235.

28. De-escalated neoadjuvant pertuzumab+trastuzumab with or without paclitaxel weekly in HR-/HER2+ early breast cancer: ADAPT-HR-/HER2+ biomarker and survival results / N. Harbeck, O. Gluz, M. Christgen [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2021. - Vol. 39, № 15, suppl. - P. 503-503.

29. Dunnwald, L.K. Hormone receptor status, tumor characteristics, and prognosis: a prospective cohort of breast cancer patients / L.K. Dunnwald, M.A. Rossing, C.I. Li // Breast Cancer Research. - 2007. - Vol. 9, № 1. - P. R6.

30. Effect of adjuvant radiotherapy in elderly patients with breast cancer / T.N. Stueber, J. Diessner, C. Bartmann [et al.] // PLOS ONE. - 2020. - Vol. 15, № 5. - P. e0229518.

31. Effect of Axillary Dissection vs No Axillary Dissection on 10-Year Overall Survival Among Women With Invasive Breast Cancer and Sentinel Node Metastasis / A.E. Giuliano, K.V. Ballman, L. McCall [et al.] // JAMA. - 2017. - Vol. 318, № 10. - P. 918.

32. Efficacy of neoadjuvant endocrine therapy compared with neoadjuvant chemotherapy in pre-menopausal patients with oestrogen receptor-positive and

HER2-negative, lymph node-positive breast cancer / H.J. Kim, W.C. Noh, E.S. Lee [et al.] // Breast Cancer Research. - 2020. - Vol. 22, № 1. - P. 54.

33. Estrogen Receptor (ER) mRNA and ER-Related Gene Expression in Breast Cancers That Are 1% to 10% ER-Positive by Immunohistochemistry / T. Iwamoto, D. Booser, V. Valero [et qal.] // Journal of Clinical Oncology. - 2012. - Vol. 30, № 7.

- P. 729-734.

34. Exemestane (E) vs tamoxifen (T) as neoadjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with ER+ breast cancer (T2N1-2, T3N0-1, T4N0M0) / V. Semiglazov, A. Kletsel, V. Semiglazov [et al.] // Journal of Clinical Oncology. -2005. - Vol. 23, № 16, suppl. - P. 530-530.

35. Gallager, H.S. An orientation to the concept of minimal breast cancer / H.S. Gallager, J.E. Martin // Cancer. - 1971. - Vol. 28, № 6. - P. 1505-1507.

36. Giordano, S.H. NCCN Guidelines Updates: Breast Cancer / S.H. Giordano, A.D. Elias, W.J. Gradishar // Journal of the National Comprehensive Cancer Network. - 2018. - Vol. 16, № 5S. - P. 605-610.

37. Harbeck, N. Breast cancer / N. Harbeck, F. Penault-Llorca, J. Cortes // Nature Reviews Disease Primers. - 2019. - Vol. 5, № 1. - P. 66.

38. Heterogeneity for Stem Cell-Related Markers According to Tumor Subtype and Histologic Stage in Breast Cancer / S.Y. Park, H.E. Lee, H. Li [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2010. - Vol. 16, № 3. - P. 876-887.

39. Houssami, N. Meta-analysis of pre-operative magnetic resonance imaging (MRI) and surgical treatment for breast cancer / N. Houssami, R.M. Turner, M. Morrow // Breast Cancer Research and Treatment. - 2017. - Vol. 165, № 2. - P. 273-283.

40. Human Breast Cancer: Correlation of Relapse and Survival with Amplification of the HER-2/ neu Oncogene / D.J. Slamon, G.M. Clark, S.G. Wong [et al.] // Science.

- 1987. - Vol. 235, № 4785. - P. 177-182.

41. Hypofractionated breast radiotherapy for 1 week versus 3 weeks (FAST-Forward): 5-year efficacy and late normal tissue effects results from a multicentre, non-inferiority, randomised, phase 3 trial / B.M. Murray, J.S. Haviland, D.A. Wheatley [et al.] // The Lancet. - 2020. - Vol. 395, № 10237. - P. 1613-1626.

42. Identification and Resection of Clipped Node Decreases the False-negative Rate of Sentinel Lymph Node Surgery in Patients Presenting With Node-positive Breast Cancer (T0-T4, N1-N2) Who Receive Neoadjuvant Chemotherapy / J.C. Boughey, K.V. Ballman, H.T. Le-Petross [et al.] // Annals of Surgery. - 2016. - Vol. 263, №№ 4.

- P. 802-807.

43. Immune modulation of pathologic complete response after neoadjuvant HER2-directed therapies in the NeoSphere trial / G. Bianchini, L. Pusztai, T. Pienkowski [et al.] // Annals of Oncology. - 2015. - Vol. 26, № 12. - P. 2429-2436.

44. Impact of Neoadjuvant Chemotherapy in Stage II-III Triple Negative Breast Cancer on Eligibility for Breast-conserving Surgery and Breast Conservation Rates / M. Golshan, C.T. Cirrincione, W.M. Sikov [et al.] // Annals of Surgery. - 2015. - Vol. 262, № 3. - P. 434-439.

45. Impact of neoadjuvant therapy on eligibility for and frequency of breast conservation in stage II-III HER2-positive breast cancer: surgical results of CALGB 40601 (Alliance) / M. Golshan, C.T. Cirrincione, W.M. Sikov [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. - 2016. - Vol. 160, № 2. - P. 297-304.

46. Impact of Randomized Clinical Trial Results in the National Comprehensive Cancer Network on the Use of Tamoxifen After Breast Surgery for Ductal Carcinoma in Situ / T.W. Yen, H.M. Kuerer, R.A. Ottesen [et al.] // Journal of Clinical Oncology.

- 2007. - Vol. 25, № 22. - P. 3251-3258.

47. Improved Survival of HER2+ Breast Cancer Patients Treated with Trastuzumab and Chemotherapy Is Associated with Host Antibody Immunity against the HER2 Intracellular Domain / K.L. Knutson, R. Clynes, B. Shreeder [et al.] // Cancer Research. - 2016. - Vol. 76, № 13. - P. 3702-3710.

48. Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytoxicity against tumor targets / R.A. Clynes, T.L. Towers, L.G. Presta, J.V. Ravetch // Nature Medicine. - 2000. -Vol. 6, № 4. - P. 443-446.

49. Is Low-Volume Disease in the Sentinel Node After Neoadjuvant Chemotherapy an Indication for Axillary Dissection? / T.A. Moo, M. Edelweiss, S. Hajiyeva [et al.] // Annals of Surgical Oncology. - 2018. - Vol. 25, № 6. - P. 1488-1494.

50. LBA16 IMpassion130: Final OS analysis from the pivotal phase III study of atezolizumab + nab-paclitaxel vs placebo + nab-paclitaxel in previously untreated locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer / L.A. Emens, S. Adams, C.H. Barrios [et al.] // Annals of Oncology. - 2020. - Vol. 31. - P. S1148.

51. Liveringhouse, C.L. Genomically Guided Breast Radiation Therapy: A Review of the Current Data and Future Directions / C.L. Liveringhouse, I.R. Washington, R. Diaz // Advances in Radiation Oncology. - 2021. - Vol. 6, № 4. - P. 100731.

52. Locoregional Recurrence After Sentinel Lymph Node Dissection With or Without Axillary Dissection in Patients With Sentinel Lymph Node Metastases /

A.E. Giuliano, L. McCall, P. Beitsch [et al.] // Annals of Surgery. - 2010. - Vol. 252, № 3. - P. 426-433.

53. Long-term outcomes for neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in early breast cancer: meta-analysis of individual patient data from ten randomised trials /

B. Asselain, W. Barlow, J. Bartlett [et al.] // The Lancet Oncology. - 2018. - Vol. 19, № 1. - P. 27-39.

54. Long-term standard sentinel node biopsy after neoadjuvant treatment in breast cancer: a single institution ten-year follow-up / S. Kahler-Ribeiro-Fontana, E. Pagan, F. Magnoni [et al.] // European Journal of Surgical Oncology. - 2021. -Vol. 47, № 4. - P. 804-812.

55. Mamtani, A. Why Are There So Many Mastectomies in the United States? / A. Mamtani, M. Morrow // Annual Review of Medicine. - 2017. - Vol. 68, № 1. -P. 229-241.

56. Management and survival of female patients with "minimal" breast cancer: As observed in the long-term and short-term surveys of the american college of surgeons / R. Bedwani, J. Vana, D. Rosner [et al.] // Cancer. 1981. - Vol. 47, № 12. - P. 2769-2778.

57. Management of inguinal lymph node metastases in patients with carcinoma of the anal canal / J.P. Gerard, O. Chapet, F. Samiei [et al.] // Cancer. - 2001. - Vol. 92, № 1. - P. 77-84.

58. Minimally Invasive Complete Response Assessment of the Breast After Neoadjuvant Systemic Therapy for Early Breast Cancer (MICRA trial): Interim Analysis of a Multicenter Observational Cohort Study / A.A. Loevezijn, M.E. van der Noordaa, E.D. van Werkhoven [et al.] // Annals of Surgical Oncology. - 2021. - Vol. 28, № 6. - P. 3243-3253.

59. Natural and therapy-induced immunosurveillance in breast cancer / G. Kroemer, L. Senovilla, L. Galluzzi [et al.] // Nature Medicine. - 2015. - Vol. 21, № 10. -P. 1128-1138.

60. Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast cancer: A review of the literature and future directions / J. Mathew, K.S. Asgeirsson, K.L. Cheung [et al.] // European Journal of Surgical Oncology (EJSO). - 2009. - Vol. 35, № 2. - P. 113122.

61. Neoadjuvant Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer / L.M. Spring, A. Gupta, K.L. Reynolds [et al.] // JAMA Oncology. - 2016. - Vol. 2, № 11. - P. 1477.

62. Neoadjuvant endocrine therapy for resectable breast cancer: A systematic review and meta-analysis / F. Leal, V.T. Liutti, V.C.A. dos Santos [et al.] // The Breast. -2015. - Vol. 24, № 4. - P. 406-412.

63. Neo-adjuvant exemestane in elderly patients with breast cancer: a phase II, multicentre, open-label, Italian study / G.I. Mustacchi, M. Mansutti, C. Sacco [et al.] // Annals of Oncology. - 2009. - Vol. 20, № 4. - P. 655-659.

64. Omission of Axillary Lymph Node Dissection is Associated with Inferior Survival in Breast Cancer Patients with Residual N1 Nodal Disease Following Neoadjuvant Chemotherapy / M.F. Almahariq, R. Levitin, T.J. Quinn [et al.] // Annals of Surgical Oncology. - 2021. - Vol. 28, № 2. - P. 930-940.

65. Outcomes for Women With Ductal Carcinoma-in-Situ and a Positive Sentinel Node: A Multi-Institutional Audit / K.H. Moore, K.J. Sweeney, M.E. Wilson [et al.] // Annals of Surgical Oncology. - 2007. - Vol. 14, № 10. - P. 2911-2917.

66. Pathmanathan, N. HER2 testing in breast cancer: an overview of current techniques and recent developments / N. Pathmanathan, A.M. Bilous // Pathology. - 2012. -Vol. 44, № 7. - P. 587-595.

67. Pathologic complete response (pCR) to neoadjuvant treatment with or without atezolizumab in triple-negative, early high-risk and locally advanced breast cancer: NeoTRIP Michelangelo randomized study / L. Gianni, C.S. Huang, D. Egle [et al.] // Annals of Oncology. - 2022. - Vol. 33, № 5. - P. 534-543.

68. Pcn216 adjuvant chemotherapy guided by a 21-gene expression assay in hormone-receptor positive early-stage breast cancer: use of simulation modeling to extend and translate clinical trial results into practice / J. Jayasekera, J. Mandelblatt, S. O'Neill, C. Schechter // Value in Health. - 2019. - Vol. 22. - P. S96-S97.

69. Phase 2 randomized trial of primary endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal patients with estrogen receptor-positive breast cancer / V.F. Semiglazov, V.V. Semiglazov, G.A. Dashyan [et al.] // Cancer. - 2007. -Vol. 110, № 2. - P. 244-254.

70. Pilot Study of the Mechanism of Action of Preoperative Trastuzumab in Patients with Primary Operable Breast Tumors Overexpressing HER2 / R. Gennari, S. Menard, F. Fagnoni [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2004. - Vol. 10, № 17. - P. 5650-5655.

71. Predictors of early relapse in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer in the BIG 1-98 trial / L. Mauriac, A. Keshaviah, M. Debled [et al.] // Annals of Oncology. - 2007. - Vol. 18, № 5. - P. 859-867.

72. Primary endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal patients with ER-positive breast cancer: 5-year results / V.F. Semiglazov, G.A. Dashyan, V.V. Semiglazov [et al.] // The Breast. - 2009. - Vol. 18. - P. S63.

73. Primary (neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage IIb-IIIa breast cancer / V.F. Semiglazov, E.E. Topuzov, J.L. Bavli [et al.] // Annals of Oncology. - 1994. - Vol. 5, № 7. - P. 591-595.

74. Primary results from IMpassion131, a double-blind, placebo-controlled, randomised phase III trial of first-line paclitaxel with or without atezolizumab for unresectable

locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer / D. Miles, J. Gligorov, F. André [et al.] // Annals of Oncology. - 2021. - Vol. 32, № 8. - P. 994-1004.

75. Prognostic and Predictive Value of Centrally Reviewed Expression of Estrogen and Progesterone Receptors in a Randomized Trial Comparing Letrozole and Tamoxifen Adjuvant Therapy for Postmenopausal Early Breast Cancer: BIG 1-98 / G. Viale, M.M. Regan, E. Maiorano [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2007. - Vol. 25, № 25. - P. 3846-3852.

76. Prospective Validation of a Genomic Assay in Breast Cancer: The 70-gene MammaPrint Assay and the MINDACT Trial / W. Audeh, L. Blumencranz, H. Kling [et al.] // Acta Medica Academica. - 2019. - Vol. 48, № 1. - P. 18.

77. Radiation therapy for the whole breast: Executive summary of an American Society for Radiation Oncology (ASTRO) evidence-based guideline / B.D. Smith, J.R. Bellon, R. Blitzblau [et al.] // Practical Radiation Oncology. - 2018. - Vol. 8, № 3.

- P. 145-152.

78. Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer (EORTC 10981-22023 AMAROS): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 non-inferiority trial / M. Donker, G. van Tienhoven, M.E. Straver [et al.] // The Lancet Oncology. - 2014. - Vol. 15, № 12. - P. 1303-1310.

79. Risk of invasion and axillary lymph node metastasis in ductal carcinoma in situ diagnosed by core-needle biopsy / P. Meijnen, H.S. Oldenburg, C.E. Loo [et al.] // British Journal of Surgery. - 2007. - Vol. 94, № 8. - P. 952-956.

80. Society of Surgical Oncology - American Society for Radiation Oncology-American Society of Clinical Oncology Consensus Guideline on Margins for Breast-Conserving Surgery With Whole-Breast Irradiation in Ductal Carcinoma in Situ / M. Morrow, K.J. Van Zee, L.J. Solin [et al.] // Practical Radiation Oncology. - 2016.

- Vol. 6, № 5. - P. 287-295.

81. Staley, H. Postoperative Tamoxifen for ductal carcinoma in situ: Cochrane systematic review and meta-analysis / H. Staley, I. McCallum, J. Bruce // The Breast.

- 2014. - Vol. 23, № 5. - P. 546-551.

82. Tailored axillary surgery with or without axillary lymph node dissection followed by radiotherapy in patients with clinically node-positive breast cancer (TAXIS): study protocol for a multicenter, randomized phase-III trial / G. Henke, M. Knauer, K. Ribi [et al.] // Trials. - 2018. - Vol. 19, № 1. - P. 667.

83. Ten-Year Results of FAST: A Randomized Controlled Trial of 5-Fraction Whole-Breast Radiotherapy for Early Breast Cancer / A.M. Brunt, J.S. Haviland, M. Sydenham [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2020. - Vol. 38, № 28. - P. 3261-3272.

84. The efficacy and safety of neoadjuvant chemotherapy +/- letrozole in postmenopausal women with locally advanced breast cancer: a randomized phase III clinical trial / M. Mohammadianpanah, Y. Ashouri, S. Hoseini [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. - 2012. - Vol. 132, № 3. - P. 853-861.

85. The relative efficacy of neoadjuvant endocrine therapy vs chemotherapy in postmenopausal women with ER- positive breast cancer / V.F. Semiglazov, V. Semiglazov, V. Ivanov [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2004. - Vol. 22, № 14, suppl. - P. 519-519.

86. Therapy response and prognosis of patients with early breast cancer with low positivity for hormone receptors - An analysis of 2765 patients from neoadjuvant clinical trials / S.L. Villegas, V. Nekljudova, N. Pfarr [et al.] // European Journal of Cancer. - 2021. - Vol. 148. - P. 159-170.

87. Triple-negative breast cancer: biology, pathology, and treatment / A. Miri, E. Kiani, S. Habibi, M. Khafaei // Cent. Asian J. Med. Pharm. Sci. Innov. - 2021. - Vol. 1, № 2. - P. 81-96.

88. Tumor-Infiltrating Lymphocytes and Associations With Pathological Complete Response and Event-Free Survival in HER2-Positive Early-Stage Breast Cancer Treated With Lapatinib and Trastuzumab / R. Salgado, C. Denkert, C. Campbell [et al.] // JAMA Oncology. - 2015. - Vol. 1, № 4. - P. 448.

89. Tumour-infiltrating lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of 3771 patients treated with neoadjuvant therapy /

C. Denkert, G. von Minckwitz, S. Darb-Esfahani [et al.] // The Lancet Oncology. -2018. - Vol. 19, № 1. - P. 40-50.

90. Tumor infiltrating lymphocytes are prognostic in triple negative breast cancer and predictive for trastuzumab benefit in early breast cancer: results from the FinHER trial / S. Loi, S. Michiels, R. Salgado [et al.] // Annals of Oncology. - 2014. -Vol. 25, № 8. - P. 1544-1550.

91. Tumour-positive sentinel node findings in patients with ductal carcinoma in situ / M. Leidenius, K. Salmenkivi, K. von Smitten, P. Heikkilâ // Journal of Surgical Oncology. - 2006. - Vol. 94, № 5. - P. 380-384.

92. Validation Study of the American Joint Committee on Cancer Eighth Edition Prognostic Stage Compared With the Anatomic Stage in Breast Cancer / A. Weiss, M. Chavez-MacGregor, D.Y. Lichtensztajn [et al.] // JAMA Oncology. - 2018. -Vol. 4, № 2. - P. 203.

93. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years / H. Pan, R. Gray, J. Braybrooke [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2017. - Vol. 377, № 19. - P. 1836-1846.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 1 - Частота обнаружения метастазов в сигнальных лимфоузлах после

неоадъювантной системной терапии у пациентов категории с^............................23

Таблица 2 - Частота обнаружения метастазов в сигнальных лимфоузлах после неоадъювантной системной терапии у пациентов категории с^ (НЕК2+, ТНРМЖ) при достижении полного патоморфологического регресса (рСЯ)

в молочной железе.........................................................................................................24

Таблица 3 Общая клинико-морфологическая характеристика пациентов..............39

Таблица 4 5-летние показатели выживаемости в исследуемых группах в зависимости от степени патоморфологического ответа у получивших НСТ

и у пациентов с первично-минимальным РМЖ.........................................................43

Таблица 5 - Диагностическая таблица безрецидивной выживаемости (5-летняя

БЕБ)................................................................................................................................45

Таблица 6 - Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости в различных

ЯСВ-группах..................................................................................................................46

Таблица 7 - Диагностическая таблица общей выживаемости (5-летняя OS).........47

Таблица 8 - Показатели 5-летней общей выживаемости в различных ЯСВ-группах

.........................................................................................................................................48

Таблица 9 - Показатели 5-летней выживаемости при ЕЯ-/ ИБК2 - в зависимости

от шкалы ЯСВ................................................................................................................48

Таблица 10 - Показатели выживаемости при НЕЯ2 + (позитивном) в зависимости

от патоморфологического ответа по шкале ЯСВ.......................................................49

Таблица 11 - Показатели выживаемости при ЕК+/НЕК2-в зависимости от ЯСВ . 50 Таблица 12 - Частота местного и отдаленного рецидива заболевания у пациентов

с различными ИГХ-подтипами РМЖ не достигших ЯСВ0......................................51

Таблица 13 - Частота местного и отдаленного рецидива заболевания у пациентов с первично-минимальным РМЖ урТ1а,Ь^, не подвергавшихся неоадъювантному системному лечению ..................................................................................................... 52

Таблица 14- Степень патоморфологического ответа по шкале RCB в зависимости от схемы неоадъювантной химиотерапии при ER-/HER2 (ТНРМЖ) - подтипе

РМЖ................................................................................................................................53

Таблица 15 - Степень патоморфологического ответа по шкале RCB в зависимости

от схемы неоадъювантной системной терапии при НЕЯ^+позитивном РМЖ......55

Таблица 16 - Зависимость оценки патоморфологического исследования

по системе RCB от схемы НСТ при РМЖ ER+/HER2- подтипа..............................58

Таблица 17 - Степень патоморфологического ответа на неоадъювантную терапию (НСТ) при различных суррогатных подтипах РМЖ.................................................61

Рисунок 1 - Голосование панели экспертов St.Gallen 2021. Порог размера опухоли

для начала системной терапии в зависимости от типа опухоли и лечения............25

Рисунок 2 - Дизайн исследования...............................................................................34

Рисунок 3 - Кривая безрецидивной выживаемости по Kaplan-Meier (5-летняя DFS) в зависимости от степени патоморфологического ответа системную терапию

(по RCB) в сравнении с первично-минимальным (Min) РМЖ.................................45

Рисунок 4 - Кривая общей выживаемости по Kaplan-Meier (5-летняя OS) в зависимости от степени RCB в сравнении с первично-минимальным (Min) РМЖ

.........................................................................................................................................47

Рисунок 5 - Степень патоморфологического ответа по шкале оценки RCB в зависимости от схемы неоадъювантного системного лечения при ER-/HER2-РМЖ

.........................................................................................................................................54

Рисунок 6 - Достижение патоморфологического полного ответа (RCB0) и частичного ответа (RCB1-3) при различных схемах неоадъювантной терапии (доп.

рис. 5)..............................................................................................................................55

Рисунок 7 - Степень патоморфологического ответа по шкале RCB в зависимости от схемы неоадъювантного системного лечения при HER2+ положительном РМЖ .........................................................................................................................................56

Рисунок 8 - Достижение патоморфологического полного ответа (ЯСВ0) и частичного ответа (ЯСВ1, ЯСВ 2-3) при различных схемах неоадъювантной

терапии НЕК2+ положительного РМЖ (доп. Рис.7).................................................57

Рисунок 9 - Распределение по шкале оценки ЯСВ в зависимости от схемы

неоадъювантного системного лечения при ЕК+/НЕК2-...........................................59

Рисунок 10 - Достижение полного патоморфологического ответа (ЯСВ0) по сравнению с частичным ответом (ЯСВ1 и ЯСВ2-3) при различных схемах НСТ у пациентов с ЕЯ+ положительным РМЖ (доп. рис. 9)...............................................59