Значение уровня прокальцитонина крови при дифференциальной диагностике бактериальных и вирусных инфекций у лихорадящих детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Старовойтова, Елена Владимировна

• Старовойтова, Елена Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Старовойтова, Елена Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I Структура, функции, методы определения, возможности использования нового маркера бактериальной инфекции прокальцитонина (обзор литературы)

1.1. Введение

1.2. Структура, биосинтез, физиологическая роль прокальцитонина в организме

1.3. Методы определения прокальцитонина

1.4. Изменение уровня прокальцитонина при различных состояниях и заболеваниях

1.5 .Сравнительная характеристика прокальцитонина и других лабораторных показателей

ГЛАВА II Материалы и методы исследования

ГЛАВА III Структура диагнозов лихорадящих детей, поступавших в педиатрический стационар и возникающие диагностические проблемы

ГЛАВА IV Диагностическое значение определения уровня С-реактивного белка как маркера бактериального воспаления у лихорадящих детей

ГЛАВА V Диагностическое значение уровня прокальцитонина как маркера бактериального воспаления у лихорадящих детей и его сравнение с другими маркерами

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение уровня прокальцитонина крови при дифференциальной диагностике бактериальных и вирусных инфекций у лихорадящих детей»

Актуальность работы

Глобальная стратегия по сдерживанию резистентности к противомикробным препаратам», опубликована ВОЗ в 2001г. Эта программа направлена на обеспечение гарантий эффективности таких жизненно важных препаратов, как антибиотики не только для нынешнего поколения людей, но и в будущем.

Нерациональное назначение антибиотика наносит вред не только пациенту, но и тем, у которых препарат окажется в дальнейшем неэффективным, в силу развития антибиотикорезистентности [6].

Для назначения антибактериальной терапии у остро лихорадящих детей с инфекционным заболеванием необходимо, в первую очередь, дифференцировать бактериальную и вирусную природу воспаления.

Быстрая диагностика острых инфекционных заболеваний у детей одна из наиболее важных задач, поставленных перед врачом педиатрического отделения. Трудность диагностики заключается в отсутствии высокоточных маркеров воспаления, помогающих дифференцировать бактериальные и вирусные инфекции на ранних этапах госпитализации и возможности более обоснованного назначения антибактериальной терапии.

Стандартный набор обследования (сбор анамнеза, осмотр, рутинные лабораторные исследования) не всегда позволяет поставить диагноз, особенно, при отсутствии явного очага инфекции или на ранних сроках острого заболевания. В связи с этим врачи прибегают к дополнительным исследованиям крови, таким как - определение уровня С-реактивного белка (СРБ), микробиологические исследования отделяемого из носоглотки, крови, мочи. Однако для получения результатов многих дополнительных анализов необходимо время и терапия назначается с учетом возможного возбудителя.

Наиболее часто используемый маркер бактериального воспаления - С-реактивный белок чувствительный, но недостаточно специфичный маркер бактериального воспаления [14, 32, 52, 54, 101], поэтому изучение новых маркеров, увеличивающих возможность скорейшей дифференциальной диагностики бактериальной и вирусной инфекции, продолжается. Одним них является прокальцитонин, который используется в настоящее время как ранний маркер бактериального воспаления.

Цель работы:

Определить диагностическую ценность (чувствительность, специфичность, прогностические значения) прокальцитонина как маркера бактериального воспаления и определить возможность его использования в общей педиатрической практике для дифференциальной диагностики бактериальных и вирусных инфекций у остро лихорадящих детей.

Задачи исследования:

1. Оценить структуру лихорадящих состояний у детей, поступающих в педиатрические отделения ГУ НЦЗД РАМН и определить основные диагностические проблемы.

2. Определить диагностическую ценность (чувствительность, специфичность, прогностические значения) количества лейкоцитов, уровня С-реактивного белка и уровня прокальцитонина.

3. Провести сравнительный анализ маркеров бактериального воспаления (количества лейкоцитов, уровня С-реактивного белка и прокальцитонина).

4. Выработать рекомендации по использованию прокальцитонина у лихорадящих детей для применения в клинической практике.

Научная новизна:

Впервые дана оценка диагностического значения (чувствительность, специфичность, прогностические значения) для уровня прокальцитонина применительно к отдельным нозологическим формам с четко охарактеризованной этиологией.

Получены новые факты о значительной частоте повышенных цифр лейкоцитов (более 15х109/л) у детей с доказанными вирусными заболеваниями.

Новым также явилась оценка диагностического значения (чувствительность, специфичность, прогностические значения) для уровня С-реактивного белка для различных форм острой патологии.

Доказано, что повышение уровня прокальцитонина обуславливается, в основном, более тяжелыми формами бактериальной инфекции, тогда как при микоплазмозе, катаральном отите, инфекции мочевых путей повышение его уровня практически не происходит.

Совокупность полученных данных о значении трех маркеров бактериального воспаления позволяет по новому подойти к их использованию. t:

Практическая значимость:

1. Показано, что использование в клинической практике анамнеза, осмотра, аускультации, отоскопии, рентгенографии грудной клетки, анализа мочи позволяет выявить бактериальный характер инфекции у большинства поступающих больных. Дополнительными маркерами бактериальной воспаления является уровень лейкоцитоза более 15х109/л (чувствительность - 68%, специфичность - 57%, положительное прогностическое значение (ППЗ) - 51%, отрицательное прогностическое значение (ОПЗ) -74%) и уровень С-реактивного белка более 30 мг/л (чувствительность - 76%, специфичность - 76%, ППЗ - 67%, ОПЗ -83%).

2. Установлена диагностическая ценность прокальцитонина как маркера, используемого для дифференциальной диагностики бактериального и вирусного воспаления, в частности повышение уровня прокальцитонина указывает на вовлечение лоханок в воспалительный процесс, наличие бактериальной пневмонии при инфекции нижних дыхательных путей, бактериальный характер тонзиллита, а также гнойный характер воспаления при остром среднем отите.

3. Прокальцитонин как прогностический признак бактериального воспаления превосходит лейкоцитоз более 15х109/л, СРБ более 30 мг/л по специфичности (92%), положительному прогностическому значению (85%).

Внедрение в практику:

Результаты исследования применяются в повседневной практической деятельности диагностических отделений Научного центра здоровья детей РАМН и могут быть рекомендованы для широкого применения в педиатрических отделениях, в частности в скоропомощных клиниках.

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на VIII Съезде «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2005г.), на совместном заседании проблемной комиссии "Новые технологии в педиатрии" в 2007г.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Старовойтова, Елена Владимировна

выводы

1. При изучении структуры лихорадочных состояний у детей, поступающих в педиатрические отделения НЦЗД РАМН установлено: 52% детей поступает с катаральными явлениями, при этом вирусные заболевания преобладают (68%). Патология JIOP-органов в структуре заболеваний составляет 18%, кишечный синдром - 7%, инфекция мочевых путей -11%, лихорадка без очага инфекции - 9%, другие нозологии -3%.

2. Дифференциальный диагноз наиболее труден при установлении типичной пневмонии и микоплазмоза, этиологии острого тонзиллита, а также при умеренном лейкоцитозе, не позволяющем достоверно подтвердить бактериальную природу воспаления.

3. Уровень лейкоцитоза выше 15х109/л для детей с катаральным синдромом, поражением нижних дыхательных путей, лихорадкой без очага инфекции является надежным маркером бактериальной инфекции (чувствительность 68%, специфичность 57%) и показанием к антибактериальной терапии.

4. Для острого тонзиллита лейкоцитоз от 15х109/л и выше не является признаком бактериальной инфекции, так как наблюдается у 24% пациентов с небактериальной этиологией воспалительного заболевания.

5. Уровень С-реактивного белка выше 30 мг/л (чувствительность и специфичность - 76%), как маркер бактериального воспаления превосходит показатель лейкоцитоза.

6. Уровень прокальцитонина выше 2 нг/л среди рассматриваемых маркеров обладает наибольшей специфичностью (92%), положительным прогностическим значением (85%). При инфекции мочевых путей этот показатель свидетельствует о вовлечении в процесс паренхимы почек.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Использование экспресс-анализа ПКТ для диагностики бактериального процесса оправдано при невысоких уровнях 2 других маркеров (количества лейкоцитов, уровня С-реактивного белка), особенно в самом начале болезни, поскольку его уровни не зависят от срока заболевания.

Применение экспресс-метода Brachms PCT-Q показано:

• при ранней (до суток) госпитализации высоко лихорадящего ребенка, что позволяет получить быстрый результат в течение 40-50 мин.

• при длительно сохраняющейся (более 3 суток) лихорадке на фоне вирусного заболевания для раннего выявления возможных бактериальных осложнений;

• при подозрении на пневмонию при невозможности срочного проведения рентгенографии грудной клетки;

• при подозрении на гнойное воспаление JIOP - органов

• при необходимости уточнения локализации ИМП и прогноза заболевания;

• при расхождении клинических данных с результатами общеклинического анализа крови и/или С-реактивного белка.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Старовойтова, Елена Владимировна, 0 год

1. Балабанова P.M., Гришаева Т.П. Диагностика и антибактериальная терапия острого стрептококкового тонзиллита.// Справочник поликлинического врача. Отоларингология.- 2005.- №2.- С.342-344.

2. Барабанова О.В., Коноплёва Е.А., Продеус А.П., Щербина А.Ю. Периодические синдромы./ Трудный пациент.- 2007.- №2.- С.34-38.

3. Бурневич С.З., Гельфанд Е.Б., Бражник Т.Б., Сергеева Н.А. Биохимические маркеры системной воспалительной реакции: роль прокальцитонина в диагностике сепсиса./ Инфекции в хирургии.- 2007.- Т5, № 1.- С.32-39.

4. Иммунология инфекционного процесса: Руководство для врачей.// Под редакцией Покровского В.И., Гордиенко С.П., Литвинова В.И.- Москва.-1993.- 112с.

5. Йегер Л. Клиническая иммунология и аллергология. В 3-х томах//М.: "Медицина".- 1990.- 653с.

6. Клиническое применение прокальцитонина для диагностики и мониторинга сепсиса./ Руководство BRAHMS.- 2004.- 24с.

7. Клинические рекомендации. Педиатрия//Под редакцией Баранова А.А.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.- Таточенко В.К. педиатрия клинические рекомендации 2005.- 272с.

8. Котов А.Ю."Разработка диагностических тест-систем и их использование для изучения продукции провоспалительных цитокинов при воспалительных процессах". Дисс.канд. мед. наук. -С.-Петербург, 1999.- 21с.

9. Окороков А.Н. Физиология щитовидной железы.// Диагностика болезней внутренних органов/ Под редакцией Окорокова А.Н. -М.: Издательство "Медицинская литература".- 2001.- 134с.

10. Олефиренко Г.А., Чиликина Г.В., Шевченко О.П. С-реактивный белок в современной лабораторной практике. / Лаборатория. -1999. №4. - С.8-9.

11. Поляков В.Е., Лялина В.Н., Воробьева М.Л. и др. Инфекционный мононуклеоз (болезнь Филатова ) у детей и подростков // Эпидемиологическме и инфекционные болезни. 1998. - N 6. - С. 50-55.

12. Практическая пульмонология детского возраста (справочник 3-е издание./ Под редакцией Таточенко В.К.- М.- 2006.- 292с.

13. Руководство по инфекционным болезням у детей.// Под редакцией Учайкина В.Ф.- М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999.-824с.

14. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И., Бурневич С.З., Сергеева Н.А., Бражник Т.Б., Саганов В.П. Роль прокальцитонинового теста в диагностике и оценке тяжести инфицированных форм панкреонекроза.// Анналы хирургии.-2001.- №4.- С. 44-49.

15. Скули P. (Schooley R.) Инфекции, вызываемые вирусом Эпштейна-Барра, включая инфекционный мононуклеоз / Внутренние болезни.

16. В 10 книгах. Книга 4. Пер. с англ./ Под ред. Е.Браунвальда и др . -М., Медицина. 1994. - С. 101-109.

17. Таточенко В.К. Педиатру на каждый день 2005 (Краткий справочник по лекарственной терапии). Издание четвертое, дополненное.- М.: Из-во Серебряные нити. -2005.- 272с.

18. Шевченко О.П. Белки острой фазы воспаления. / Лаборатория. -1996.- №1,- С. 3-6.

19. Шефченко О.П. Характеристика и клиническое значение белков острой фазы воспаления.// Лабораторная диагностика. Под редакцией Долгова В.В., Шевченко О.П.- М.: Изд. "Реафарм".-2005,- С.137-143.

20. Adema G.J., Baas P.D., Novel A. Calcitonin-encoding mRNA is produced by alternative procesing of calcitonin/calcitonin gene-related peptide-I. The Journal of Biological Chemistry. 1992; 267:7943-7948.

21. Assicot M., Gendrel D., Carsin H., Raymond J., Guilbad J., Bohuon C. High serum procalcitonin concentrations in patienys with sepsis and infection. Lancet. 1993; 341: 515-518.

22. Beat Mullera, Kenneth L., Becker K. Procalcitonin: how a hormone became a marker and mediator of sepsis. SWISS MED WKLY.-2001;131:595-602.

23. Becker K., Monaghan K.G., Silva O.L., Immuno-cytochemical localisation of calcitonin in Kulschitzky cells of human lung. Arch Path. Lab. Med. 1999; 134:49-55.

24. Becker K., Muller В., Nylen E., Cohen R., Silva O., Snider R. Calcitonin gene family of peptides. Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Philadelphia: 2001; P.520-34.

25. Becker K.L., O'Neill W.J., Snider R.H., Moore, Charles F., Jeng James, Silva O.L., Lewis M.S., Jordan M.H.: Hypercalcitonemia in inhalation burn injury: a response of the pulmonary neuroendocrine cell. The Anatomical Records. 1993; 236: 136-138.

26. Backer K.L., Sinder R.H., Silva O.L., Moore M.F. Calcitonin heterogenity in lung cancer and medullary thyreoid cancer Acta Endocrinol 1978; 89: 89-99.

27. Benador N. et al. Procalcitonin is a Marker of Severity of Renal Lesions in Pyelonephritis. Pediatrics. 1998; 102; 6:1422-1425.

28. Benoist J.-F., Mimoz O., Assicot M. Procalcitonin in severe trauma Annales de Biologie Clinique. 1998; 56; 5, September-October: 571-74.

29. Bernard G.R., Vincent J.L., Laterre P.F., Larosa S.P., Dhainaut J.F., Lopez-Rodriguez A. et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein С for severe sepsis. N. Engl. J. Med. 2001; 344: 699709.

30. Bigot S., Leblond P., Foucher C. et al. Usefulness of procalcitonin for the diagnosis of acute pyelonephritis in children. Arch. Pediatr.-2005; 12; 7: 1075-80.

31. Boeken U., Feindt P., Petzold Т., Klein M., Micek M., Seyfert U.T. et al. Diagnostic value of procalcitonin: the influence of cardiopulmonary bypass, Aprotinin, SIRS and sepsis. Thoracic Cardiovasc Surg 1998; 46: 348-51.

32. Bohuon C. A Brief history of procalcitonin. Intensive Care Medicine. 2000; 26: 146-147.

33. Bohuon C, Petitjean S, Assicot M: Blood Procalcitonin is a new biological marker of the human septic response. New data on the specifity. Clin.int.care. 1994; 5: 88.

34. Brunkhorst F.M., Forycki Z.F., Wagner J. Discrimination of infectious and non-infectious aetiologies of the adult respiratory distress syndrome (ARDS) with procalcitonin immunoreactivity. Clin Intensive Care. 1995; 6:3.

35. Brunkhorst F.M., Wegscheider K., Forycky Z.E., Brunkhorst R. Procalcitonin for early diagnosis and differentiation of SIRS, sepsis, severe sepsis, and septic shock. Intensive Care Med. 2000; 26: 148-52.

36. Brunkhorst R., Eberhardt O.K., Haubitz M., Brunkhorst F.M. Procalcitonin for discrimination between activity of systemic autoimmune disease and systemic bacterial infection. Intensive Care Med. 2000; 26: 199-201.

37. Carsin H., Assicot M., Feger F. et al. Evolution and significance of circulating procalcitonin levels compared with IL-6, TNF alpha and endotoxin levels early after thermal injury. Burns. 1997; 23: 218-24.

38. Cate C.C., Pettengill O.S., Sorenson G.D. Byosynthesis of Procalcitonin in small cell carcinoma of the lung. Cancer Res. 1986; 46: 812-18.

39. Cheval C., Timsit J.F., Garrouste-Oregas M., Assicot M., et al. Procalcitonin (PCT) is useful in predicting the bacterial origin of an acute circulatory failure in criticaly ill patients. Int. Care Med. 2000; 26: 153-58.

40. Chiesa C., Panero A., Rossi N., Stegagno M., De Giusti M., Osborn J.F., Pacifico L. Reliability of procalcitonin concentrations for the diagnosis of sepsis in critically ill neonates. Clin Infect Dis. 1998; 26:664-672.

41. Dandona P., Nix D., Wilson M. F., Aljada A., Love J., Assiscot M., et al. Procalcitonin increase after endotoxin injection in normal subjects. J. Clin. Endocrin. Metab. 1994; 79: 1605-8

42. Davis TME, Assicot M., Bohuon C., St. John A., Li G.Q., Anh Т.К. Serum procalcitonin concentrations in acute malaria. Transactions of the Royal Society of Tropical Medcine and Hygiene. 1994; 88: 670-671.

43. Domingues 0.,Rojo R., Heras S., Foldueria D., et al. Clinical presentation and characteristics of pharyngeal adenovirus infections. Pediatr Infect Dis J. 2005; 24; 8: 733-34.

44. Eberhard O.K., Haubitz M., Brunkhorst F., Beier W., Koch K.M., Brunkhorst R: Discrimination of Invasive Bacterial Infection and Activation of Systemic Autoimmune Disease by Procalcitonin. J.Am.Soc.Nephrol. 7: 1384-1384, 1996.

45. Eberhard O.K., Langefeld I., Kuse E.R., Brunkhorst F.M., Kliem V., Schlitt H.J., Pichlmayr R., Koch K.M., Brunkhorst R. Procalcitonin in the early phase after renal transplantation— will it add to diagnostic accuracy? Clin Transplant. 1998; 12:206-211.

46. Elsammak M., Hanna H., Ghazal A., et al. Diagnostic value of serum procalcitonin and C-reactive protein in egyptian children withstreptococcal tonsillopharyngitis. Pediatr Infect Dis J. 2006; 25; 2: 174-176.

47. Finkelstein J.A., Christiansen C.L., Piatt R. Fever in pediatric primary care: occurence, managment, and outcomes. Pediatrics 2000; 105:260.

48. Fleischhack G., Cipic D., Juettner J., Hasan C., Bode U. Procalcitonin -a new sensitive inflammation marker of febrile episodes in neutropenic children with cancer. Intensive Care Med. 2000; 26: 202-11.

49. Gendrel D., Bohuon C. Procalcitonin as a marker of bacterial infection. Pediatr Infect Dis J. 2000; 19: 679-687.

50. Gendrel D., Raymond J., Assicot M., Moulin F., Iniguez J.L., Lebon P., and Bohuon C. Measurement of procalcitonin levels in children with bacterial or viral meningitis. Clin Infect Dis. 1997; 24: 1240-42.

51. Gendrel D., Raymond J, Coste J, et al. Cjmparison of procalcitonin with C-reactive protein, interleukin 6 and interferon-a for differentiation of bacterial vs. viral infections. Pediatr Infect Dis J. 1999; 18:875-881.

52. Gerard Y., Hober D., Chidiac C., Alfandari S., Petitjean S., Senneville E., Assicot M., Bohuon C., Wattre P., Mouton Y. Procalcitonin as a marker of bacterial sepsis in patients infected with HIV. Abstract of the IAACC Sept. 1995; 17-20: 250-251.

53. Gerard Y., Hober D., Petitjean S., Assicot M., Bohuon C., Mouton Y.,Wattre P. High serum procalcitonin level in a 4 year old liver transplant recipient with a disseminated candidiasis. Infections. 1997; 23:310.

54. Gervaix A., Galetto-Lacour A., Gueron T. et al. Usefulness of procalcitonin and C-reactive protein rapid tests for the management of children with urinary tract infection. Pediatr Infect Dis. J. 2001; 20; 5:507-11.

55. Ghillani P.P, Motte P, Troalen F, Jullienne A., Gardet P., Le Chevalier Т., et al., Identification and measurment of calcitonin precursors in serum of patient with malignant deseases. Cancer. Res. 1989; 49: 684551.

56. Gramm H-J., Dollinger P., and Beier W. Procalcitonin-A new marker ofhost inflammatory response. Longitudinal studies in patients with sepsis and peritonitis. Chir Gastroenterol. 1995; 11; 2:51-54.

57. Habener J.F., Schiller A.L. Pathogenesis of renal osteodystrophy a role for calcitonin. 1977; 296: 1112-14.

58. Hammer S., Meisner F., Dirschedl P., Frauenberger P., Meiser В., Reichart В., Hammer C. Procalcitonin for differential diagnosis of graft rejection and infection in patients with heart and/or lung grafts. Intensive Care. Med. 2000; 26: 182-6.

59. Hensel M., Volk Т., Docke WD., Kern F., Tschirna D., Eggrer K., et al. Hyperprocalcitoninemia in patients with noninfectious SIRS and pulmonary disfunction associated with pulmonary bypass. Anesthesiology 1998; 89: 93-104.

60. Hoovers JMN, Redeker E., Speleman F. High-resolution chromosomal localization of the human calcitonin/CGRP/IAPP gene family members. Genomics. 1993; 15: 525-529.

61. Janota J., Stranak Z., Belohlavkova S. et al. Postnatal increase of procalcitonin in premature newborns is enhanced by chorioamnionitis and neonatal sepsis. Eur J Clin Ivest.-2001.31;! 1:978-83.

62. Jaye D.L., Waites K.B. Clinical applications of C-reactive protein in pediatrics. Pediatr. Infect. Dis. J. 1997; 16: 735-47.

63. Kawasaki Y., Hosoya M., Katayose M., Suzuki H. Correlation between serum IL-8 and C-reactive protein conctntrations in patients with respiratory infection. Pediatr. Infect. Dis. J. 2002; 21; 5: 370-374.

64. Kunz D., Pross M., Konig W., et al. Diagnostic relevance of procalcitonin, IL-6, and cellular immune status in the early phase after liver transplantation. Transplant Proc. 1998; 30:2398-99.

65. Kuse E.R., Langefeld I., Jaeger K., Kulpmann W.R. Procalcitonin anew diagnostic tool in complications following liver transplantation: a variable to differentiate acute rejection trom infections.Crit Care Med. 2000; 28: 555-9.

66. Laurell C.B. Acute phase proteins a group of protective proteins. In: price CP, Alberti KGMM, eds. Recent Advances in Clinical Biochemistry, 3. New York: Churchill Livingstone, 1985: 103-24.

67. Le Moullec J.M., Jullienne A., Chenais J., Lasmoles F., Guilana J.M., Mihaud G., Mukhtar M.S.: The complete sequence of human preprocalcitonin. FEBS 1984; 167: 93-97.

68. Leroy S., Adamsbaum C., Marc E. et al. Procalcitonin as a predictor of. vesicoureteral reflux in children with a first urinary tract infection. Pediatrics.-2005; 115; 6: 706-09.

69. Lips C., Van der Sluys Veer J., Van der Donk J.A., Van Dam R.H., Hackeng WHL: Common Precursor Molecul as origin for the Ectopic Hormone Producing Tumour Syndrome. Lancet 1978; 16-18.

70. McLatchie LM, Fraser NJ, Main MJ, Wise A, Brown J, Thompson N, Solari R, Lee MG, Foord SM. RAMPs regulate the transport and ligand specificity of the calcitonin-receptor-like receptor. Nature 1998; 393:333-39.

71. Meisner M. Procalcitonin (PCT): A new innovative infection parameter. Biochemical and clinical aspects.- Georg Thieme Verlag.-Stuttgard; New York, 2000.- 196 p.

72. Meisner Michael. Procalcitonin a new, innovative infection parameter. Berlin : Brahms Diagnostica, 1996 : 3-41.

73. Meisner M., Schmidt J, Huttner H, Tschaikowsky K. The natural elimination rate of procalcitonin in patients with normal and impared renal function. Intensive Care Med 2000; 26: 212-16.

74. Meisner M., Tschaikowsky K, Hutzler A, Schick C, and Schuttler J Postoperative plasma concentrations of procalcitonin after different types of surgery. Intensive Care Med. 1998; 24:680-84.

75. Meisner M., Tschaikowsky K., Palmaers Т., and Schmidt J. Comparison of procalcitonin (PCT) and C-reactive protein (CRP) plasma concentrations at different SOFA scores during the course of sepsis and

76. MODS Crit Care 1999; 3: 45-50.

77. Mimoz O., Benoist JF., Edouard AR., Assicot M., Bohuon C., Samii K. Procalcitonin and C-reactive protein during the early posttraumatic systemic inflamatory responce syndrome., Intensive Care Med 1998; 24: 185-8.

78. Monneret G, Laroche B, Bienvenu J. Procalcitonin is not produced by circulating blood cells. Infection 1999; 27:34-5.

79. Monneret G., Labaune JM, Isaac C, Bienvenu F, Putet G, Bienvenu J. Procalcitonin and C-reactive protein levels in neonatal infections. ActaPaediatr. 1997; 2: 86: 209-12.

80. Muller B, Becker KL, Krinzlin M, Scl^chinger H, Huber PR, Nylen ES, et al. Disordered calcium homeostasis of sepsis: associated with calcitonin precursors. Europ J Clin Invest 2000; 30:823-31.

81. Muller B, Becker KL, Schachinger H, et al. Calcitonin precursors are reliable markers of sepsis in a medical intensive care unit. Crit Care Med. 2000; 28: 977-83.-t

82. Muller B, White JC, Nylen E, Snider RH, Becker KL, Habener JF. Ubiquitous expression of the calcitonin-1 gene in multiple tissues in response to sepsis. J Clin Endocrinol Metab 2001 ;86: 396-404.

83. Nijtsen M.W.N., Olinga P., The H., de Vires EGE, Koops H.S., Groothois G.M.M., et al. Procalcitonin behaves as a fast responding acute phase protein in vivo and in vitro. Crit Care Med., 2000; 28: 45861.

84. Nylen ES, O'Neill WJ, Jordan MH, Snider RH, Moore EE, Silva OL, Becker К L: Serum Procalcitonin as an Index of Inhalation Injury in Burns. Horm.Metab.Res. 1992; 24: 439-43.

85. Nylen ES, Snider RH, Thompson KA, Rohatgi P, Becker KL: Pneumonitis-Associated Hyperprocalcitoninemia. Am. J. Med. Sci. 1996;312:12-18.

86. Oberhoffer M, Bogel D, Meier-Hellmann A. et al: Procalcitonin is higher in non-survivors during the clinical course of sepsis, severesepsis and septic shock. Intensive Care Med . 1996;22:A 245.

87. Oberhoffer M., Vogelsang H., Jager E., Reinhart K. Katacalcin and calcitonin immunoreactivity in different types of leukocytes indicate intracellular procalcitonin content. J. Crit. Care 1999; 14: 29-33.

88. Oberhoffer M., Vogelsang H., Russwurm S., Hartung Т., Reinhart K., Outcome prediction by traditional and new markers of inflammation in patients with sepsis. Clin Chem Lab Med 1999; 37: 363-68.

89. Pecile P., Miorin E., Romanello C. et al. Procalcitonin: a marker, of severity of acute pyelonephritis among children. Pediatrics.-2004; 114; 2: 249-54.

90. Petitjean S, Mackensen S, Engelhardt R, Bohuon C: Induction de la procalcitonine circulante apres administration intravineuse d'endotoxine chez l'homme. Actapharm.biol.Clinl994; 1: 265-68.

91. Prat С., Dominguez J., Rodrigo C. et al. Elevated serum procalcitonin values correlate with renal scarring in children with urinary tract infection. Pediatr Infect Dis. J. 2003; 22; 5: 438-42.

92. Preas HL, 2nd, Nylen ES, Snider RH, Becker KL, White JC, Agosti JM, Suffredini AF. Effects of anti-inflammatory agents on serum levels of calcitonin precursors during human experimental endotoxemia. J Infect Dis 2001;184:373-6.

93. Pulliam P.N., Attia M.W., Cronan K.M. C-reactive protein in febril children 1 to 36 months of age with clinically undetectable serious bacterial infection. Pediatrics. 2001; 108:1275.

94. Reith HB., P Lehmkuhl, W Beier, et al: Procalcitonin ein prognostischer Infektionsparameter bei der Peritonitis. Chir Gastroenterol 1995; 11; 2: 47-50.

95. Rau B, Steinbach G, Baumgart K, Gansauge F, Grunert A, Beger HG. The Clinical Value of Procalcitonin in the Prediction of Infected Necrosis in Acute Pancreatitis. Intensive Care Med 2000; 26: 159-64.

96. Rau В., Steinbach G., Gansauge F., Mayer JM., et al. The potential role of procalcitonin and IL-8 in the prediction of infected necrosis in acute pancreatitis. Gut 1997; 41: 832-40.

97. Reith HB, U Mittelkotter, ES Debus, et al: Procalcitonin (PCT) immunoreactivity in critical ill patients on a surgical ICU. In: Monduzzi (editor). The Immune Consequences of Trauma, Shock and Sepsis. Bologna 1997, 1: 673-677

98. Reith HB, U Mittelkotter, R. Wagner, A. Thiede. Procalcitonin (PCT) in patients with abdominal sepsis Intensive Care Med (2000); 26: 165-69

99. Rintala Y., Aittoniemi J., Laine S., Nevalainen Т., Nikoskelainen J. Early biochemical diagnosis of sepsis. 10th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (Stockholm Sweden), 2000;5:28-31.

100. Russwurms S., Wiederhold W., Oberhoffer M., Stonans I., Peiker G., Reinhart K. Procalcitonin as monocyte marker for early diagnosis inseptic abortus in German. Z. Geburtsh Neonatol. 1999; 14: 29-33

101. Saez-Llorens X., Lagrutta F. The acute phase host reaction during bacterial infection and its clinical impact in children. Pediatr Infect Dis J. 1993; 12: 83-7.

102. Schroder J, Staubach KH, Zabel P, Stuber F, Kremer B. Procalcitonin as a marker of severity in septic shock. Langenbecks Arch Surg 1999; 384: 33-38.

103. Smith MD, Suputtamongkol Y, Chaowagul W, Assicot M, Bohuon C, Petitjean S, White N: Elevated Serum procalcitonin Levels in Patients with Melioidosis. Clinic Infectious Diseases 1995; 20: 641645.

104. Smolkin V., Koren A., Raz R. et al. Procalcitonin as a marker of acute pyelonephritis in infants and children. Pediatr. Nephrol. -2002; 17; 6: 409-12.

105. Snider RH, Jr, Nylen ES, Becker KL. Procalcitonin and its component peptides in systemic inflammation: immunochemical characterization. J Investig Med 1997; 45: 552-60. |

106. Somech R., Zakuth V., Assia A., Jurgenson U. Procalcitonin Correlates with C-Reactive Protein as an Acute-Phase Reactant in Pediatric Patients. IMA J. 2001; 3; 6.

107. Staehler M., Hammer C, Meiser B, Reichart B. Procalcitonin: a new marker for differntial diagnosis of acute rejection and bacterial infection in heart transplantation.Transplant Proc. 1997; 29:5: 84-5.

108. Tabassian AR, Nylen ES, Linoila IR, Snider RH, Cassidy MM, Becker KL: Stimulation of Hamster Pulmonary Neuroendocrine Cells and Associated Peptides by repeated Exposure to Cigarette Smoke. American revue of Respiratory Diseases 1989; 140:436-440.

109. Ugarte H., Silva E., Mercan D., De Mendonca A., Vincent JF. Procalcitonin used as a marker of infection in the medical intensive care unit. Crit Care Med 2000; 28: 977-83.

110. Von Heimburg D., Khorram R., Stieghorst W., Bahm J., von Saldern S. Procalcitonin (PCT) als diagnostischer und prognostischer

111. Parameter im Krankheitsverlauf des Schwerstbrandverletzten. Handchir.Mikrochir.Plast.Chir. 1996; 28: 456-61.

112. Von Landenberg Philipp and Shoenfeld Yehuda. New Approaches in the Diagnosis of Sepsis IMAJ 2001; 3; 6: 439-41.

113. Wanner G.A., Guido A., Keel M., Steckholzer U., et al. Relationship between procalcitonin plasma levels and severity of injury, sepsis, organ failure, and mortality in injured patients. Crit Care Med. 2000; 28: 950-57.

114. Weglohner W., Struck J., Fischer-Schulz C., Morgenthaler N.G., Otto A., Bohuon C., et al. Isolation and characterization of serum procalcitonin from patients with sepsis. Peptides. 2001; 22: 2099-2103.

115. Whang K.T., Steinwald P.M., White J.C., Nylen E.S., Snider R.H., Simon G.L., et al. Serum calcitonin precursors in sepsis and systemic inflammation. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83: 3296-301.

116. Whang K.T., Vath S.D., Becker K.L., Snider R.H., Nylen E.S., Muller В., Li Q., Tamarkin L., White J.C. Procalcitonin and proinflammatory cytokine interactions in sepsis. Shock. 2000; 14:73-8.

117. Wicher J., Bienvenu J., Monneret G. Procalcitonin as an acute , phase marker Ann. Clin. Biochem. 2001; 38: 483-493.

118. Zeni F., Vialon A., Tardy В., Vindimian M., Page Y., et al. Serum procalcitonin in sepsis: relation to sevirity and cytocines (TNF, IL-6, IL-8). 34th Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1994; 10: 4-7.10 Q