Значение растворимых молекул адгезии при антифосфолипидном синдроме и системной красной волчанке тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.39, кандидат медицинских наук Решетняк, Дмитрий Васильевич

• Решетняк, Дмитрий Васильевич
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Решетняк, Дмитрий Васильевич

Список сокращений.

Введение.

Глава первая

Литературный обзор.

Часть первая. Клеточные молекулы адгезии.

Часть вторая. Патология сосудов при АФС и СКВ.

Часть третья. Роль КМАпри сосудистой патологии.

Глава вторая

Материалы и методы.

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования.

2.3. Статистическая обработка результатов.

Глава третья

Результаты собственных исследований.

3.1. Уровни растворимых молекул адгезии в исследуемых группах больных

3.2. Уровни растворимых молекул адгезии у больных СКВ.

3.3. Уровни растворимых молекул адгезии у больных ГТАФС.

3.4. Концентрация нитратов в сыворотке крови исследуемых групп больных.

3.5. Концентрация рКМА, оксида азота и маркеры атеросклероза.

Глава четвертая

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение растворимых молекул адгезии при антифосфолипидном синдроме и системной красной волчанке»

Актуальность проблемы

В конце XX столетия проблема антифосфолипидного синдрома (АФС) занимает одно из ведущих мест в медицине. АФС вышел за рамки ревматологии и перекрещивается со многими медицинскими специальностями — акушерством и гинекологией, кардиологией, неврологией, гематологией, хирургией, онкологией и др. (GRV Hughes, 2002; З.С. Алекберова и др., 2000). Однако, несмотря на большое количество исследований, механизм развития тромбозов при АФС требует дальнейшего изучения.

По современным представлениям взаимодействие антифосфолипид-ных антител (аФЛ) с фосфолипидами является сложным феноменом, в реализации которого важную роль играют так называемые кофакторы. Среди последних наибольшее значение придают [32-гликопротеину I (Р2-ГП I), обладающему естественной антикоагулянтной активностью. Предполагается, что (32-ГП I играет важную роль в процессах взаимодействия аФЛ и эндотелиальных клеток (ЭК). При АФС отмечена достоверная корреляция аФЛ с антителами к эндотелиальным клеткам (АЭКА) и антителами к Р2-ГП I (М. Navarro et al., 1996). Установлено, что (32-ГП I можетэкспрессиро-ваться на мембране ЭК (N. Del Papa et al., 1995) и индуцировать связывание аФЛ с ЭК (P.Meroni et al., 1997). Полагают, что |32-ГП I-зависимая активация аФЛ тромбоцитов, моноцитов и ЭК является одним из ведущих патогенетических механизмов тромботической невоспалительной васкуло-патии, составляющей основу сосудистой патологии при АФС (M.J. Cuadrado et al. 1997). При этом аФЛ обладают способностью индуцировать экспрессию нескольких форм клеточных молекул адгезии (КМА), в том числе Е-селектина, Р-селектина, межклеточной молекулы адгезии-1 (ICAM-1) и сосудистой клеточной молекулы адгезии-1 (VCAM-1) на поверхности ЭК и усиливать прилипание лейкоцитов к сосудистому эндотелию (S.S. Pierangeli et al., 1999, 2001). Прогресс в изучении клинического и патогенетического значения КМА при заболеваниях человека во многом обусловлен открытием растворимых форм КМА (рКМА) и разработкой методов их определения в биологических жидкостях. Повышение концентрации рКМА в сыворотке крови наблюдается при многих воспалительных, аутоиммунных, инфекционных, опухолевых заболеваниях, атеросклеротическом поражении сосудов, системных васкулитах (EJ1. Насонов и др. 1999).

Другим эффектом аФЛ является индукция синтеза оксида азота и супероксида ЭК, что приводит к повышению уровня пероксинитрита в сыворотке крови. Являясь мощным прооксидантом, последний оказывает повреждающее действие на эндотелий, и участвует в окислении липопротеидов низкой плотности. Это может приводить к дальнейшему прогрессированию заболевания, а так же к более раннему развитию атеросклероза у больных АФС и СКВ (M.R. Clancy et al. 1998).

Таким образом, предполагаемые механизмы тромбообразования неоднозначны и не исключается роль таких факторов как клеточные молекулы адгезии и оксид азота. В экспериментальных работах на животных была показана способность антифосфолипидных антител индуцировать экспрессию клеточных молекул адгезии и оксида азота. Что послужило поводом для изучения клинико-патогенетического значения растворимых клеточных молекул адгезии и оксида азота при первичном (ПАФС) и вторичном АФС.

Цель работы

Изучить клинико-патогенетическое значение рКМА (рЕ-селектина, рР-селектина, р1САМ-1 и pVCAM-1) и оксида азота при СКВ, первичном и вторичном АФС. Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи.

Задачи

1 Исследовать рКМА (рЕ-селектина, рР-селектина, pICAM-1 и pVCAM-1) у больных СКВ, первичным и вторичным АФС.

2 Изучить связь концентрации рКМА с клиническими и лабораторными проявлениями АФС.

3 Определить связь уровня рКМА с активностью СКВ, рецидивированием тромботических эпизодов и длительностью посттромботического периода при АФС.

4 Исследовать уровень нитратов в сыворотке крови больных СКВ, первичным и вторичным АФС.

5 Оценить наличие связи между концентрацией нитратов и клиническими и лабораторными проявлениями СКВ и АФС.

Научная новизна

У Впервые в России с помощью современных стандартизированных иммунологических методов изучены наиболее чувствительные и специфические маркеры активации эндотелия (рКМА, оксид азота) у пациентов с первичным и вторичным АФС. У Показано повышение уровня рУСАМ-1 как у больных СКВ с/без АФС, так и больных с ПАФС. Установлена связь уровня рУСАМ-1 с развитием волчаночного нефрита и атеросклероза у больных СКВ и АФС, а также тромбозов при ПАФС. / Показано повышение уровня рЕ-селектина у больных ПАФС и СКВ, отражающего активацию эндотелия. / Обнаружено наличие субклинических признаков атеросклероза у половины больных СКВ и АФС, проявляющееся утолщением комплекса интима-медиа и ассоциирующееся с повышением уровней рУСАМ-1 и нитратов. Показано повышение частоты факторов риска развития атеросклероза у этих больных , а также участие в этом процессе УСАМ-1 и оксида азота.

Практическая значимость

3 Определение уровней рУСАМ-1 и рР-селектина может служить новым маркером активности СКВ.

3 Определение уровня рУСАМ-1 может способствовать оценке тяжести почечной патологии и косвенным предиктором риска тромботических осложнений.

Положения, выносимые на защиту

1. Об участии рКМА в патогенезе СКВ и АФС.

2. О взаимосвязи рУСАМ-1 с тяжестью почечной патологии при СКВ и тромботическими осложнениями при АФС.

3. О целесообразности определения уровня нитратов для оценки почечной патологии и риска рецидивирования тромбозов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 работ: 6 — в отечественной печати,

4 — в зарубежной.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на: / II Российской конференции молодых ученных, Москва, 2001; / научно-образовательном симпозиуме "Thrombophilia and

Atherothrombosis", Краков, Польша, 2001; / III съезде ревматологов России, Рязань, 2001; научно-практической конференции «Новое в диагностике и лечении ревматических заболеваний», Москва, 2002; / 10th International Congress on Antiphospholipid Antibodies, Taormina, Sicily, Italy, 2003. «EULAR 2003» Congress, Lisbon, Portugal 2003.

Первичная экспертиза проведена на совместном заседании Ученого совета ГУ Институт ревматологии РАМН и кафедры ревматологии ФППО ММАим. И.М. Сеченова.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 92 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 16 отечественных и 116 зарубежных источников. Диссертация проиллюстрирована 26 таблицами и 18 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Решетняк, Дмитрий Васильевич

Выводы

У больных СКВ в сыворотке крови повышена концентрация рУСАМ-1, рР-селектина и рЕ-селектина; у больных СКВ с АФС — рУСАМ-1 и рР-селектина; у больных ПАФС — рУСАМ-1 и рЕ-селектина (р<0,05 во всех случаях по сравнению с контрольной группой).

Сывороточные уровни рУСАМ-1 и рР-селектина коррелируют с активностью СКВ по индексу 81ЛЮА1 (11=0,53 и 11=0,3 соответственно, р<0,05).

У больных СКВ при активном волчаночном нефрите средние уровни рУСАМ-1 (1244±642 нг/мл), рР-селектина (191+91 нг/мл) и рЕ-селек-тина (61,4+16,1 нг/мл) были достоверно выше, по сравнению с таковыми у больных без поражения почек (722±329 нг/мл, 122±54 нг/мл и 48,6+21,5 нг/мл соответственно, р<0,05 во всех случаях). Выявлена прямая корреляция рУСАМ-1 с уровнем креатинина, мочевины и аДНК (11=0,5,11=0,3 и 11=0,5 соответственно, р<0,05 во всех случаях).

У пациентов ПАФС с тромбозами венозной и сочетанной артериальной и венозной локализации повышение концентрации рУСАМ-1 ассоциируется (р<0,05) с коротким посттромботическим периодом (менее 6 месяцев).

У больных СКВ вне зависимости от наличия или отсутствия АФС содержание нитратов в сыворотке крови достоверно повышено (54,1+37,5 шмоль/л, р<0,05) по сравнению со здоровыми донорами.

При СКВ повышенные уровни нитратов в сыворотке крови наблюдались при высокой активности заболевания и поражении почек, а у больных АФС — при рецидивировании тромбозов (р<0,05 во всех случаях).

Повышение концентрации рУСАМ-1 и нитратов в сыворотке крови ассоциировались с утолщением комплекса интима-медиа в сонных артериях у больных СКВ+АФС (р<0,05 во всех случаях).

Практические рекомендации

1. Определение уровней рУСАМ-1 и рР-селектина может служить новым маркером активности СКВ.

2. Определение уровня рУСАМ-1 может способствовать оценке тяжести почечной патологии и косвенным предиктором риска тромботичес-ких осложнений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Решетняк, Дмитрий Васильевич, 2004 год

1. Cines DB, Pollak ES, Buck CA et al. Endothelial cells in physiology and pathophysiology of vascular disorders. Blood 1998; 91 (10): 3527-3561.

2. Mueller MM, Griesmacher A Markers of endothelial dysfunction. Clin Chem Lab Med 2000; 38(2): 77-85

3. Pearson JD Normal endothelial cell function. Lupus 2000; 9(3): 183-8

4. Насонов Е.Л., Баранов A.A., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии, 1999.613 с.

5. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Оксид азота в регуляции функциональной активности физиологических систем. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатоло-гии, колопроктологии 2000; 4: 16-21.

6. Clancy RM, Amin AR, Abramson SB. The role of nitric oxide in inflammation and immunity. Arthritis Rheum. 1998;41(7):1141-1151.

7. Farrell AJ, Blake DR. Nitric oxide. Ann Rheum Dis. 1996;55:7-20.

8. Carlos TM, Harlan JM Leukocyte-endothelial adhesion molecules. Blood 1994; 84(7):2068-2101.

9. Sfikakis P.P., Tsokos G.C. Lymphocyte adhesion molecules in autoimmune rheumatic disease: basic issue and clinical expectations. Clin.Exp.Rheumatol. 1995; 13:763-777.

10. Vestweber D, Blanks JE Mechanisms that regulate the function of the selectins and their ligands. Physiol. Reviews. 1999; 79(1): 181-213.

11. Crocker P., Feizi T. Carbohydrate recognition systems: functional triads in cell-cell interactions. Curr. Biol. 1996; 6:679-691.

12. R&D Systems catalog. Adhesion molecules. Mini-review. 1996

13. Simmons DL. The role of ICAM expression in immunity and disease. Cancer Surv. 1995; 24:141-55.

14. R&D Systems catalog. VCAM-1/CD106. Mini-review. 1997

15. Bevilacqua MP, Pober JS, Mendrick DL et al. Identification of an inducible endothelial -leukocyte adhesion molecule. Proc Natl Acad Sei USA. 1987; 84(24):9238-42.

16. Pober JS, Gimbrone MA, Lapierre LA et al. Overlapping patterns of activation of human endothelial cells by interleukin 1, tumor necrosis factor, and immune interferon. J Immunol. 1986; 137(6):1893-6.

17. Doukas J, Pober JS IFN-gamma enhances endothelial activation induced by tumor necrosis factor but not IL-1 .J Immunol. 1990; 145(6): 1727-33.

18. Swerlick RA, Lee KH, Li LJ et al. Regulation of vascular cell adhesion molecule 1 on human dermal microvascular endothelial cells. J Immunol. 1992; 149(2): 698-705.

19. Клюквина Н.Г., Шекшина C.B., Насонов ЕЛ. Современный взгляд на лечение системной красной волчанки РМЖ 2002; 10(6): 307-12.

20. Wallance DJ, Hanh ВН. The pathogeneses of lupus erythematosus. In Dubois' lupus erythematosus. Williams&Wilkins, 1997, 5th ed. 69-339

21. Belmont HM, Abramson SB, Lie JT. Pathology and pathogenesis of vascular injury in systemic lupus erythematosus. Interactions of inflammatory cells and activated endothelium. Arthritis Rheum. 1996; 39(1): 9-22.

22. Petri M. Epidemiology of the antiphospholipid antibody syndrome. J Autoimmun. 2000; 15(2): 145-51.

23. Navarro M, Cervera R, Teixido M, et al. Antibodies to endothelial cells and to beta2-glycoprotein I in the antiphospholipid syndrome: prevalence and isotype distribution!. Br.J.Rheumatol. 1996; 35:523-528

24. Насонов ЕЛ. Антифосфолипидный синдром: клиническая и иммунологическая характеристика. Клинмедицина 1989; 1: 5-13.25. de Groot PG, В Bouma, ВСН Lutters et al. Structure—Function Studies on b2-glycoprotein I. JAutoimmun. 2000;15(2):87-9.

25. Averna M, Paravizzini G, Marino G et al. Liver is not the unique site of synthesis of beta 2-glycoprotein I (apolipoprotein H): evidence for an intestinal localization. IntJClin Lab Res. 1997; 27(3): 207-12.

26. Roubey RA. Mechanisms of autoantibody-mediated thrombosis. Lupus. 1998; 7 (Suppl 2): SI14-9.

27. Meroni PL, Riboldi P. Pathogenic mechanisms mediating antiphospholipid syndrome. CurrOpin Rheumatol. 2001; 13(5): 377-82.

28. Алекберова 3.C., Решетняк T.M., Роденска-Лоповок С.Г. и соавт. Васкулопатия у больных системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом. Тер. архив 1995;67(5):41-4.

29. Решетняк Т.М. Антифосфолипидный синдром: клиника, диагностика, вопросы патогенеза. Дисс. .докт.мед.наук. М., 1999.

30. Раденска-Лоповок С.Г. Клинико-морфологическая характеристика микро-циркуляторного русла при некоторых ревматических заболеваниях. Дисс. .докт.мед.наук. М., 2001.

31. Nakai K, Itoh C, Kawazoe К et al. Concentration of soluble vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) correlated with expression of VCAM-1 mRNA in the human atherosclerotic aorta. Coron Artery Dis. 1995; 6(6): 497-502.

32. Devaux B, Scholz D, Hirche A et al. Upregulation of cell adhesion molecules and the presence of low grade inflammation in human chronic heart failure. Eur Heart J. 1997; 18(3): 470-9.

33. Andreassen AK, Nordoy I, Simonsen S et al. Levels of circulating adhesion molecules in congestive heart failure and after heart transplantation. Am J Cardiol. 1998; 81 (5): 604-8.

34. Ridker PM, Buring JE, Rifai N. Soluble P-selectin and the risk of future cardiovascular events. Circulation. 2001;103(4):491-5.

35. Andm P., Hartwell D, Hrachovinovö I., Saffaripour S., V&gner D.D. Pro-coagulant state resulting from high levels of soluble P-selectin in blood. Proc. Natl. Acad. Sei. 2000; 97(25): 13835-40.

36. Hauser IA, Riess R., Hausknecht В et al. Expression of cell adhesion molecules in primary renal disease and renal allograft rejection. Nephrol Dial Transplant (1997) 12: 1122—31.

37. Tesar V, Masek Z, Rychlik I et al. Cytokines and adhesion molecules in renal vasculitis and lupus nephritis. Nephrol Dial Transplant. 1998; 13(7): 1662-7.

38. Насонов ЕЛ., Самсонов М.Ю., Тилз Г.П. (Tilz G.P.) и соавт. Растворимые молекулы адгезии (Р-селектин, ICAM-1 и ICAM-3) при ревматоидном артрите. Тер. Архив. 1999; 5: 17-20

39. Littler AJ, Buckley CD, Wordsworth P et al. A distinct profile of six soluble adhesion molecules (ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1, E-Selectin, L-Selectin and P-Selectin) in rheumatoid arthritis. British Journal of Rheumatology 1997; 36:164-169

40. Александрова E.H., Новиков A.A., Решетняк T.M. и соавт. Растворимые молекулы адгезии при антифосфолипидном синдроме, связанном с системной красной волчанкой и первичном антифосфолипидном синдроме. Тер. Архив. 2002; 5: 23-27

41. Blann AD, Herrick A, Jayson MIV. Altered levels of soluble adhesion molecules in rheumatoid arthritis, vasculitis and systemic sclerosis. Br.J. Rheumatol. 1995; 34:814-819

42. Carson CW, Beall LD, Hunder GG et al. Serum ELAM-1 is increased in vasculitis, scleroderma, and systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1993; 20(5): 809-14.

43. Nash MC, Shah V, Dillon MJ. Soluble cell adhesion molecules and von Willebrand factor in children with Kawasaki disease. Clin Exp Immunol. 1995; 101(1) :13-7.

44. Boehme MW, Schmitt WH, Youinou P et al. Clinical relevance of elevated serum thrombomodulin and soluble E-selectin in patients with Wegener's granulomatosis and other systemic vasculitides. Am J Med. 1996; 101(4): 387-94.

45. Bacon PA. Aetiopathegenesis of vasculitis. J.Rheumatol. 1992; (Suppl.6): 187-194.

46. Cid MC, Grant DS, Hoffman GS et al. Identification of haptoglobin as an angiogenic factor in sera from patients with systemic vasculitis. J.Clin.Invest. 1993;91:977-985.

47. Kerr GS, Hallahan CW, Giordano J et al. Takayasu arteritis. Ann Intern Med. 1994; 120(11): 919-29.

48. Gordon M, Luqmani RA, Adu D et al. Relapses in patients with a systemic vasculitis. Q J Med. 1993; 86(12): 779-89.

49. Egerer К, Feist E, Rohr U et al. Increased serum soluble CD 14, ICAM-1 and E-selectin correlated with disease activity and prognosis in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2000; 9:614-21

50. Ikeda Y, Fujimoto T, Ameno M et al. Relationship between lupus nephritis activity and the werum levels of soluble VCAM-1. Lupus. 1998; 7: 347-54.

51. Ho CY, Wong CK, Li EK, Tarn LS, Lam CW. Elevated plasma concentrations of nitric oxide, soluble thrombomodulin and soluble vascular cell adhesion molecule-1 in patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford) 2003; 42(1): 117-22.

52. Asherson RA, Cervera R, Piette JC, Shoenfeld Y Immunology and pathophysiology of the antiphospholipid syndrome. In The antiphospholipidsyndrome II. Elsevier. 2002; 23-144.

53. Pierangeli S.S., Colden-Stanfield M., Liu X., Barker J.H., Anderson G.L., Harris E.N. Antiphospholipid Antibodies From Antiphospholipid Syndrome Patients Activate Endothelial Cells In Vitro and In Vivo. Circulation. 1999; 99:1997-2002

54. Pierangeli S.S.; Espinola R.G.; Liu X.; Harris E.N. Thrombogenic Effects of Antiphospholipid Antibodies Are Mediated by Intercellular Cell Adhesion Molecule-1, Vascular Cell Adhesion Molecule-1, and P-Selectin Circulation Research. 2001; 88:245

55. Kaplanski G, Cacoub P, Farnarier С et al. Increased soluble vascular cell adhesion molecule 1 concentrations in patients with primary or systemic lupus erythematosus-related antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum. 2000; 43: 55-64.

56. Wilson WA, Gharavi AE, Koike T et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum. 1999;42:1309-11.

57. Tan EM, Cohen AS, Fries JF et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1982; 25(11): 1271-7.

58. Насонова B.A. Системная красная волчанка. В книге «Клиническая ревматология» (под редакцией ВЛ.Насоновой, М.Г.Астапенко). Москва, 1989; 143-175.

59. Bombardier С, Gladman DD, Urowitz MB et al. Derivation of the SLEDAI. Arthritis Rheum. 1992; 35 (6): 630-640.

60. Gladman DD, Ibanez D, Urowitz MB. Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000. J Rheumatol, 2002; 29: 288-291.

61. Gearing A.J.H., Newman W. Circulating adhesion molecules in disease. Immunol. Today 1993; 14:506-12.

62. Leeuwenbeig J.F.M., Smeets E.F., Neefies J J., et al. E-selectin and intercelular adhesion molecules-1 are released by activated human endothelial cells in vitro. Immunol. 1992; 77:543-49.

63. Pigott R., Dillon L.P., Hemingway I.H., Gearing A.J.H. Soluble forms of E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1 are present in the supernatants of cytokine activated cultured endothelial cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992; 187:584-89.

64. Janssen BA, Luqmani RA, Gordon С et al. Correlation of blood levels of soluble vascular cell adhesion molecule-1 with disease activity in systemic lupus erythematosus and vasculitis. Br J Rheumatol. 1994;33(12):1112-6.

65. Пальцев M.A., Иванов A.A. Межкклеточные взаимодействия. Москва, Медицина, 1995, 222 стр.

66. Williams FM, Parmar К, Hughes GR, Hunt BJ. Systemic endothelial cell markers in primary antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost. 2000; 84(5): 742-6.

67. Hickey MJ, Bullard DC, Issekutz A, James WG. Leukocyte-endothelial cell interactions are enhanced in dermal postcapillary venules of MRL/fas(lpr) (lupus-prone) mice: roles of P- and E-selectin. J Immunol. 2002; 168(9): 4728-36.

68. Li X, Zhou T, Нао С et al. Significance of P-selectin expression in human glomerulonephritis. Chin Med J (Engl). 1997; 110(7): 512-4.

69. Rosenkranz AR, Mendrick DL, Cotran RS, Mayadas TN. P-selectin deficiency exacerbatesexperimental glomerulonephritis: a protective role for endothelial P-selectin in inflammation. J Clin Invest. 1999;103(5):649-59.

70. Semenov AV, Romanov YA, Loktionova SA et al. Production of soluble P-selectin by platelets and endothelial cells. Biochemistry (Mosc). 1999; 64(11): 1326-35.

71. Joseph JE, Harrison P, Mackie IJ Increased circulating platelet-leucocyte complexes and platelet activation in patients with antiphospholipid syndrome, systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Br J Haematol. 2001; 115(2): 451-9.

72. Chong BH, Murray B, Berndt MC et al. Plasma P-selectin is increased in thrombotic consumptive platelet disorders. Blood. 1994;83(6):1535-41.

73. Joseph JE, Donohoe S, Harrison P et al. Platelet activation and turnover in the primary antiphospholipid syndrome. Lupus. 1998; 7(5): 333-40.

74. Cuadrado MJ, Lopez-Pedrera C, Khamashta MA et al. Thrombosis in primary antiphospholipid syndrome: a pivotal role for monocyte tissue factor expression. Arthritis Rheum. 1997; 40(5): 834-41.

75. Blann AD, Faragher EB, McCollum CN. Increased soluble P-selectin following myocardial infarction: a new marker for the progression of atherosclerosis. Blood Coagul Fibrinolysis. 1997; 8(7): 383-90.

76. Doi N, Nishio K, Nakatani H et al. Decreased plasma soluble P-selectin level in coronary sinus after successful coronary angioplasty in patients with unstable angina. J Cardiol. 1999; 33(5): 251-6.

77. Parker C 3rd, Vita JA, Freedman JE. Soluble adhesion molecules and unstable coronary artery disease. Atherosclerosis. 2001; 156(2): 417-24.

78. Xu DY, Zhao SP, Peng WP. Elevated plasma levels of soluble P-selectin in patients with acute myocardial infarction and unstable angina. An inverse link to lipoprotein (a). Int J Cardiol. 1998; 64(3): 253-8.

79. Ikeda H, Nakayama H, Oda T et al. Soluble form of P-selectin in patients with acute myocardial infarction. Coron Artery Dis. 1994; 5(6): 515-8.

80. Mrowka C, Sieberth HG. Circulating adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1 and E-selectin in systemic vasculitis: marked differences between Wegener's granulomatosis and systemic lupus erythematosus. Clin Investig. 1994; 72(10): 762-8.

81. Mrowka C, Sieberth HG. Detection of circulating adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1 and E-selectin in Wegener's granulomatosis, systemic lupus erythematosus and chronic renal failure. Clin Nephrol. 1995;43(5):288-96.

82. Pallis M, Robson DK, Haskard DO, Powell RJ. Distribution of cell adhesion molecules in skeletal muscle from patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 1993; 52(9): 667-71.

83. Bruijn JA, Dinklo NJ. Distinct patterns of expression of intercellular adhesion molecule-1, vascular cell adhesion molecule-1, and endothelial-leukocyte adhesion molecule-1 in renal disease. Lab Invest. 1993; 69(3): 329-35.

84. Belmont HM, Buyon J, Giorno R, Abramson S. Up-regulation of endothelial cell adhesionmolecules characterizes disease activity in systemic lupus erythematosus. The Shwartzman phenomenon revisited. Arthritis Rheum. 1994; 37(3): 376-83.

85. Harari OA, Marshall D, McHale JF et al. Limited endothelial E- and P-selectin expression in MRL/lpr lupus-prone mice. Rheumatology (Oxford). 2001; 40(8): 889-95.

86. Gharavi AE, Pierangeli SS, Colden-Stanfield M et al. GDKV-induced antiphospholipid antibodies enhance thrombosis and activate endothelial cells in vivo and in vitro. J Immunol. 1999;163(5):2922-7.

87. Combes V, Simon AC, Grau GE et al. In vitro generation of endothelial microparticles and possible prothrombotic activity in patients with lupus anticoagulant. J Clin Invest. 1999; 104(1): 93-102.

88. Simantov R, Lo SK, Gharavi A, et al. Activation of cultured vascular endothelial cells by antiphospholipid antibodies. J.Clin.Invest. 1995; 96: 2211-19.

89. Sfikakis PP, Charalambopoulos D, Vayiopoulos G et al. Increased levels of intercellular adhesion molecule-1 in the serum of patients with systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol 1994;12(1): 5-9.

90. Kling E, Bieg S, Boehme M, Scherbaum WA. Circulating intercellular adhesion molecule 1 as a new activity marker in patients with systemic lupus erythematosus. Clin Investig 1993; 71(4): 299-304.

91. Tulek N, Aydintug O, Ozoran K et al. Soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) in patients with systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol. 1996; 15(1): 47-50.

92. Sari RA, Taysi S, Erdem F et al. Correlation of serum levels of soluble intercellular adhesion molecule-1 with disease activity in systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int. 2002; 21(4): 149-52.

93. Machold KP, Kiener HP, Graninger W, Graninger WB. Soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) in patients with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Clin ImmunolImmunopathol 1993; 68(1): 74-8.

94. Molad Y, Miroshnik E, Sulkes J et al. Urinary soluble VCAM-1 in systemic lupus erythematosus: a clinical marker for monitoring disease activity and damage. Clin Exp Rheumatol. 2002; 20(3): 403-6.

95. Chen W, Lee JY, Hsieh WC. Effects of dexamethasone and sex hormones on cytokine-induced cellular adhesion molecule expression in human endothelial cells. Eur J Dermatol. 2002; 12(5): 445-8.

96. Diaz-Gonzalez F, Sanchez-Madrid F. Inhibition of leukocyte adhesion: an alternative mechanism of action for anti-inflammatory drugs. Immunol Today. 1998; 19(4): 169-72.

97. Yoshikawa H, Nakajima Y, Tasaka K. Glucocorticoid suppresses autocrine survival of mast cells by inhibiting IL-4 production and ICAM-1 expression. J Immunol. 1999; 162(10): 6162-70.

98. Wanchu A, Khullar M, Deodhar SD, Bambery P, Sud A. Nitric oxide synthesis is increased in patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int 1998; 18(2): 41-3.

99. Wigand R, Meyer J, Busse R, Hecker M. Increased serum NG-hydroxy-L-arginine in patients with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus as an index of an increased nitric oxide synthase activity. Ann Rheum Dis 1997;56(5):330-2.

100. Wbng CK, Ho CY, Li EK, Tarn LS, Lam CW. Elevated production of interleukin-18 is associated with renal disease in patients with systemic lupus erythematosus. Clin Exp Immunol 2002; 130(2):345-51.

101. Wang JS, Tseng HH, Shih DF, Jou HS, Ger LP. Expression of inducible nitric oxide synthase and apoptosis in human lupus nephritis. Nephron 1997; 77(4): 404-11.

102. Reilly CM, Farrelly LW, Viti D et al. Modulation of renal disease in MRL/lpr mice by pharmacologic inhibition of inducible nitric oxide synthase. Kidney Int 2002; 61(3): 839-46.

103. Jonsson CA, Carlsten H. Mycophenolic acid inhibits inosine 5'-monophosphate dehydrogenase and suppresses production of pro-inflammatory cytokines, nitric oxide, and LDH in macrophages. Cell Immunol 2002; 216(1-2): 93-101.

104. Yu CC, Yang CW, Wu MS et al. Mycophenolate mofetil reduces renal cortical inducible nitric oxide synthase mRNA expression and diminishes glomerulosclerosis in MRL/lpr mice. J Lab Clin Med 2001; 138(1): 69-77.

105. Lui SL, Tsang R, Wong D et al. Effect of mycophenolate mofetil on severity of nephritis and nitric oxide production in lupus-prone MRL/lpr mice. Lupus 2002; 11(7): 411-8.

106. Huang FP, Feng GJ, Lindop G et al. The role of interleukin 12 and nitric oxide in the development of spontaneous autoimmune disease in MRL inverted question markMP-lpr inverted question marklpr mice. J Exp Med 1996; 183(4): 1447-59.

107. Alekberova ZS, Popkova TV, Nasonov EL et al. The lipid-protein indices of the blood cholesterol transport system in systemic lupus erythematosus. TerArkh. 1999; 71(5): 34-8.

108. Lawrence S, McCrindle B, Quenneville J. Arthritis Rheum. 1996; 39(suppl 1): S189.

109. Leong KH, Koh ET, Feng PH, Boey ML. Lipid profiles in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1994; 21(7): 1264-7.

110. Popkova TV, Pokrovskii SN, Alekberova ZS et al. Lipoprotein(a) in systemic lupus erythematosus. Klin Med(Mosk). 1998; 76(1): 21-4.

111. Leandro MI, Atsumi T, Khamashta M et al. High plasma levels of lipoprotein(a) in patients with primary and secondary antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum. 1996; 39(suppl 1): S96.

112. Borba EF, Santos RD, Bonfa E et al. Lipoprotein(a) levels in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1994;21(2):220-3.

113. Kawai S, Mizushima Y, Kaburaki J. Increased serum lipoprotein(a) levels in systemic lupus erythematosus with myocardial and cerebral infarctions. J Rheumatol. 1995; 22(6): 1210-1.

114. Nassonov EL, Popkova TV, Efremov EE et al. Oxidized low-density lipoprotein antibodies in systemic lupus erythematosus: their connection with phospholipid antibodies. Klin Med (Mosk). 1997; 75(9): 49-52.

115. Vaarala О, Alfthan G, Jauhiainen M et al. Crossreaction between antibodies to oxidised low-density lipoprotein and to cardiolipin in systemic lupus erythematosus. Lancet. 1993; 341(8850): 923-5.

116. Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д. Основные результаты исследования ELSA. Качественная клиническая практика. 2002; 4: 23-27.

117. Manzi S, Selzer F, Sutton-Tyrrell К et al. Prevalence and risk factors of carotid plaque in women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1999; 42(1): 51-60.

118. Jang У, Lincoff AM, Plow EF, Topol EJ. Cell adhesion molecules in coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 1994; 24(7): 1591-601.

119. Wever RM, Luscher TF, Cosentino F, Rabelink TJ. Atherosclerosis and the two faces of endothelial nitric oxide synthase. Circulation. 1998; 97(1): 108-12.

120. Wever R, Stroes E, Rabelink TJ. Nitric oxide and hypercholesterolemia: a matter of oxidation and reduction? Atherosclerosis. 1998; 137(Suppl): S51-60.

121. Channon KM, Qian H, Geoige SE. Nitric oxide synthase in atherosclerosis and vascular injury: insights from experimental gene therapy. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000; 20(8): 1873-81.

122. Leeuwenburgh C, Hardy MM, Hazen SL et al. Reactive nitrogen intermediates promote low density lipoprotein oxidation in human atherosclerotic intima. J Biol Chem. 1997; 272: 1433-36.