Значение оксида азота в развитии вторичной митохондриальной дисфункции при экспериментальной гипергомоцистеинемии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Медведев, Дмитрий Валериевич

• Медведев, Дмитрий Валериевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Медведев, Дмитрий Валериевич

ВВЕДЕНИЕ..................................................................................4

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...................................................12

1.1. Функционирование митохондрий в норме и при патологии................12

1.1.1. Основные функции митохондрий.......................................12

1.1.2. Характеристика ферментов митохондрий, изучаемых в диссертационном исследовании..................................................15

1.1.3. Митохондриальная дисфункция как типовой патологический процесс.................................................................................24

1.2. Оксид азота (II) как аутокринный и паракринный регулятор...............26

1.2.1. Биосинтез и основные биологические эффекты N0...................26

1.2.2. Участие N0 в регуляции функционирования митохондрий.........32

1.3. Современные представления о гипергомоцистеинемии.....................35

1.3.1. Гомоцистеин как фактор риска заболеваний человека...............35

1.3.2. Формы гипергомоцистеинемии. Нормальный уровень гомоцистеина и его производных в плазме крови............................38

1.3.3. Метаболизм метионина......................................................40

1.3.4. Этиология гипергомоцистеинемии.......................................44

1.3.5. Механизмы токсического действия гомоцистеина....................48

1.3.6. Терапия гипергомоцистеинемии: эффективность, проблемы и перспективы..........................................................................58

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.....................61

2.1. Экспериментальные модели на крысах..............................................61

2.2. Методы получения биологического материала.....................................62

2.3. Методы определения концентрации метаболитов и активности ферментов.......................................................................................64

2.4. Статистическая обработка результатов..............................................79

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ....81 3.1. Характеристика экспериментальных моделей..................................81

3.2. Изменения в митохондриях сердца при гипергомоцистеинемии и дефиците N0................................................................................88

3.3. Изменения в митохондриях печени при гипергомоцистеинемии и дефиците N0...............................................................................102

3.4. Изменения в митохондриях лёгких при гипергомоцистеинемии и

дефиците N0...............................................................................115

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.........................................................................125

ВЫВОДЫ.................................................................................129

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.......................................132

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................133

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение оксида азота в развитии вторичной митохондриальной дисфункции при экспериментальной гипергомоцистеинемии»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови является общепризнанным независимым фактором риска развития атеросклероза и, как следствие, ряда сердечно-сосудистых заболеваний: ишемической болезни сердца, инсульта, венозного тромбоза [222]. Однако в последние десятилетия спектр заболеваний, ассоциированных с гипергомоцистеинемией, существенно расширился. Так, повышение уровня гомоцистеина наблюдается принеалкогольной жировой болезни печени [143], заболеваниях лёгких (хронической обструктивной болезни лёгких [171], по некоторым данным - и при раке лёгких [170]),нейродегенеративных заболеваниях [93], остеопорозе [194], осложнениях беременности [213]. Несмотря на то, что установление причинно-следственной взаимосвязи между уровнем гомоцистеина и патогенезом заболевания представляет собой непростую задачу, большинство исследователей склоняется к мнению, что во многих случаях эта аминокислота не просто является маркером заболевания, но и участвует в его патогенезе [204].

Многообразие патологических состояний, ассоциированных с гипергомоцистеинемий, обусловливает важность изучения механизмов, опосредующих токсическое действие гомоцистеина. Многие токсические эффекты гомоцистеина обусловлены его негативным влиянием на эндотелий сосудов, приводящим к эндотелиальной дисфункции [118], и способностью повышать свёртываемость крови [101]. Однако нельзя исключать и прямого токсического действия гомоцистеина на ткани, в которых он образуется и накапливается. Этот механизм токсичности относительно мало изучен. На возможность прямого воздействия гомоцистеина на ткани указывают разнообразие заболеваний, при которых повышается уровень этой аминокислоты, и неспецифичность многих механизмов токсичности гомоцистеина. К последним можно отнести способность гомоцистеина

вызывать развитие окислительного стресса [204], снижать эффекты N0^18] и вызывать ковалентную модификацию белков - гомоцистеинилирование [121].

При многих заболеваниях, ассоциированных с

гипергомоцистеинемией, имеет место приобретённое нарушение функционирования митохондрий - вторичная митохондриальная дисфункция [107, 131, 162]. В последние годы появляются отдельные работы, посвящённые влиянию гомоцистеина на митохондрии. Однако в целом проблема воздействия гомоцистеина на эти органеллы мало изучена[71]. Важнейшими функциями митохондрий являются синтез АТФ (главным образом, за счёт окислительного фосфорилирования) и генерация активных форм кислорода (АФК) [186]. Усиление продукции АФК дыхательной цепью может привести к развитию окислительного стресса и вызвать окислительную модификацию (в том числе карбонилирование) митохондриальных белков, что приведёт к нарушению процессов тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования [79].

Большое значение в регуляции функций митохондрий придаётся оксиду азота (II) N0. Это подтверждается и наличием в митохондриях N0-синтаз [231]. Увеличение концентрации N0 в митохондриях способствует ингибированию тканевого дыхания и, как следствие, окислительного фосфорилирования и «переключает» метаболизм клетки на синтез АТФ за счёт субстратного фосфорилирования в гликолизе [136]. Кроме того, N0 в митохондриях регулирует процессы свободно-радикального окисления, выступая в физиологических концентрациях как антиоксидант, а в высоких концентрациях - как прооксидант [141, 175]. Если уровень гомоцистеина достаточно высок, он может нарушать метаболизм N0 посредством ускорения его инактивации, ингибирования синтеза или обоих этих эффектов [204].

С учётом клинической значимости гипергомоцистеинемии, важности

приобретённой дисфункции митохондрий в патогенезе заболеваний, ассоциированных с этим патологическим состоянием, и отсутствия в литературе данных о влиянии гомоцистеина на метаболизм N0 в митохондриях, представляется актуальнойхарактеристика вторичной митохондриальной дисфункции при гипергомоцистеинемии с позиций изменения активности ферментов энергетического обмена, способности утилизировать лактат, окислительной модификации белков, активности суперкосидисмутазы как первого фермента антиоксидантной защиты, а также выявление значения нарушения метаболизма N0 для развития дисфункции митохондрий в важнейших органах-мишенях в этих условиях.

Цель и задачи исследования

Целью исследования является выявление и изучение вторичной митохондриальной дисфункции, а такжеопределение значенияоксида азота в её развитии при экспериментальной гипергомоцистеинемии.

Задачи исследования:

1. Изучить распределение гомоцистеина внутри клеток органов, являющихся основными мишенями его токсического действия, и проанализировать возможность прямого токсического эффекта гомоцистеина на митохондрии в условиях тяжёлой гипергомоцистеинемии.

2. Определить изменения активности ферментов энергетического обмена и цитоплазматического уровня лактата в субклеточных фракциях, полученных из сердца, печени и лёгких, при тяжёлой форме гипергомоцистеинемии и дефиците N0.

3. Описать изменения окислительной модификации белков и активности супероксиддисмутазы в митохондриях сердца, печени и лёгких в условиях тяжёлой формы гипергомоцистеинемии и дефицита N0.

4. Установить изменения в уровне метаболитов N0 в сыворотке крови и митохондриях клеток исследуемых органов при гипергомоцистеинемии и при дефиците N0, вызванном Ь-ЫАМЕ.

5. Сопоставить изменения, происходящие при гипергомоцистеинемии и при дефиците N0, вызванном L-NAME, и оценить значение нарушения метаболизма N0 под действием гомоцистеина для процессов свободно-радикального окисления белков и биоэнергетики митохондрий клеток.

Научная новизна

Впервые изучено распределение гомоцистеина при гипергомоцистеинемии в сердце, печени и лёгких и продемонстрировано, что митохондрии являются одной из первых мишеней для прямого токсического действия указанной аминокислоты, так как в них гомоцистеин накапливается в большей степени, чем в цитоплазме.

Впервые проведён комплексный анализ состояния ОМБ при гипергомоцистеинемии с определением резервно-адаптационного потенциала (РАП) и оценкой доли первичных и вторичных маркеров окислительной деструкции протеинов в митохондриях, полученных из сердца, печени и лёгких. Показано, что при повышении содержания гомоцистеина ОМБ в митохондриях всех изучаемых органов усиливается, происходит без значительного изменения соотношения первичных и вторичных маркеров карбонилирования, а в сердце и лёгких сопровождается снижением РАП.

Впервые продемонстрировано, что усиление окислительной модификации митохондриальных белков под действием гомоцистеина сопровождается уменьшением концентрации метаболитов N0 и сходно с изменениями, вызванными введением неселективного ингибитора N0-синтаз - L-NAME. Это даёт основания утверждать, что в физиологических концентрациях N0 является внутримитохондриальным антиоксидантом и его дефицит, вызванный влиянием высоких концентраций гомоцистеина, способствует развитию окислительного стресса в митохондриях.

Впервые комплексно оценено изменение активности важнейших митохондриальных ферментов энергетического обмена и способности

митохондрий препятствовать накоплению в цитоплазме лактата при гипергомоцистеинемии. В целом эти изменения незначительны и не совпадают с влиянием Ь-ЫАМЕ, что указывает на отсутствие существенного значения нарушений метаболизма N0, вызванных высокими концентрациями гомоцистеина, для биоэнергетики клеток в данных условиях.

Впервые установлено антиоксидантное действие Твина-80 в отношении митохондрий, проявляющееся в снижении уровня карбонильных производных белков и активности СОД в этих органеллах под действием данного вещества.

Теоретическая значимость

Диссертационное исследование носит преимущественно фундаментальный характер. Представленные экспериментальные данные характеризуют влияние высоких концентраций гомоцистеина на процессы карбонилирования белков, изменение активности ферментов энергетического обмена и метаболизм лактата в митохондриях органов,являющихся основными мишенями токсического действия этой аминокислоты. Сходство в изменении перечисленных показателей под действием гомоцистеина и неселективного ингибитора N0-синтаз Ь-ЫАМЕ даёт основания утверждать, что нарушение метаболизма N0 при действии гомоцистеина имеет большое значение для активации процесса карбонилирования белков в митохондриях,так как в физиологических концентрацияхN0проявляет свойства внутримитохондриального антиоксиданта.

Практическая значимость работы

Полученные в ходе диссертационного исследования данные указывают на то, что митохондрии являются одной из мишеней для токсического действия гомоцистеина при его высоких концентрациях, причем указанный негативный эффект обусловлен в первую очередь развитием в митохондриях окислительного стресса, сопряженного с дефицитом N0. Эти результаты демонстрируют перспективность изучения возможностей применения при

гипергомоцистеинемии митохондриально-ориентированных антиоксидантов и доноров N0.

Достоверность полученных результатов

Достоверность результатов диссертационного исследования подтверждается корректным использованием экспериментальных методов, методов статистической обработки и логического обоснования полученных результатов и выводов.

В ходе эксперимента использовались современные средства и методики проведения исследований. Положения теории основываются на известных достижениях фундаментальных и прикладных научных дисциплин, связанных с предметом диссертационного исследования.

Положения, выносимые на защиту

При тяжёлой форме гипергомоцистеинемии удельная концентрация гомоцистеина в митохондриях повышается сильнее, чем в цитоплазме клеток, что создаёт условия для прямого токсического действия этой аминокислоты на указанные органеллы.

Высокие концентрации гомоцистеина, как и дефицит N0, индуцированный введением неселективного ингибитора N0-синтаз L-NAME, провоцируют развитие в митохондриях клеток сердца, печени, лёгких окислительного стресса, сопровождающегося усилением карбонилирования белков, несмотря на возрастание активности фермента антиоксидантной защиты СОД.

Влияние L-NAME и высоких концентраций гомоцистеина на биоэнергетику клеток в целом разнонаправленно и органоспецифично.

Гомоцистеин ингибирует синтез N0 не только в эндотелии сосудов, но и в митохондриях органов,являющихся основными мишенями его токсического действия, на что указывает снижение концентрации метаболитов N0 при тяжёлой гипергомоцистеинемии как в сыворотке крови, так и в митохондриях клеток сердца, печени и лёгких.

Нарушение метаболизма NO при действии гомоцистеина в высоких концентрациях способствует развитию в митохондриях окислительного стресса, так как в физиологических концентрациях NO выполняет функции антиоксиданта, но не оказывает существенного влияния на показатели биоэнергетики митохондрий.

Твин-80 проявляет антиоксидантные свойства в отношении карбонилирования митохондриальных белков.

Апробация работы

Результаты исследования доложены на: научно-практической конференции молодых ученых «Аспирантские чтения 2013» (Рязань, 2013),Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицинской биохимии и клинической лабораторной диагностики», посвященной памяти академика АН РТ, профессора Д.М. Зубаирова (Казань, 2013), Всероссийской научной конференции, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А.А. Никулина, «Экспериментальная и клиническая фармакология: научные чтения» (Рязань, 2013), симпозиуме, посвященном 150-летию кафедры биохимии Казанского университета, «Биохимия - основа наук о жизни» (Казань, 2013), III научной конференции интернов, ординаторов и молодых врачей Рязанской области «Актуальные вопросы современной медицины: взгляд молодого специалиста» (Рязань, 2013), научно-практической конференции молодых ученых «Аспирантские чтения 2014» (Рязань, 2014), Х юбилейной международной конференции «Окислительный стресс и свободнорадикальные патологии» (Пицунда, Абхазия, 2014), XIV межвузовской биохимической научно-практической конференции с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону, 2015), Всероссийской научной конференции студентов и молодых специалистов «Актуальные вопросы современной медицины: взгляд молодого специалиста» (Рязань, 2015), Всероссийской

конференции молодых ученых с международным участием, посвященной 150-летию со дня рождения академика Н.П. Кравкова, «Достижения современной фармакологической науки» (Рязань, 2015), Российской научно-практической конференции «Зубаировские чтения: новое в коагулологии»и Российской научно-практической конференции «Медицинская биохимия: достижения и перспективы» (Казань, 2015), Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых специалистов с международным участием «Биохимические научные чтения памяти академика РАН Е.А. Строева» (Рязань, 2016),Ш Всероссийской научной конференции с международным участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и старение» (Астрахань, 2016), Ежегоднойнаучной конференции Рязанского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова (Рязань, 2016), Всероссийской образовательно-научно-практической конференции студентов и молодых специалистов с международным участием «Биохимические научные чтения памяти академика РАН Е.А. Строева» (Рязань, 2017).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 7 - в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России.

Личный вклад соискателя Все изложенные в диссертации результаты получены автором самостоятельно или при его непосредственном участии. Постановка задач, интерпретация полученных результатов осуществлялись совместно с научным руководителем и другими соавторами публикаций.

Объём и структура диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, списка условных сокращений, списка литературы. Список литературы содержит 235 источников, из них 27 российских и 208

зарубежных. Объём работы составляет 161 страницу машинописного текста, содержит 42 рисунка и 7 таблиц.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Функционирование митохондрий в норме и при патологии 1.1.1. Основные функции митохондрий

Митохондрии представляют собой двумембранные органеллы. Первоначально исследование митохондрий фокусировалось на их метаболических и биоэнергетических функциях. Так, в них происходят окислительное фосфорилирование, цикл Кребса, Р-окисление жирных кислот, некоторые стадии биосинтеза гема, реакции метаболизма аминокислот (в том числе окислительное дезаминирование глутамата) [233]. В митохондриях гепатоцитов осуществляется синтез кетоновых тел, первые 2 реакции цикла синтеза мочевины.

Митохондрии являются основным продуцентом активных форм кислорода (АФК) в патологических условиях, особенно при ишемии-реперфузии.В тоже время в митохондриях функционирует мощная система антиоксидантной защиты. Ферменты этой системы способны обезвреживать не только АФК, образующиеся в митохондриях, но и поступившие извне. Однако белки, липиды и нуклеиновые кислоты этих органелл всё равно весьма чувствительны к повреждению АФК. Таким образом, митохондрии являются источником, коллектором и утилизатором АФК, и, одновременно, первичной мишенью для индуцированного ими повреждения [203].

В митохондриях млекопитающих есть достаточно много сайтов, потенциально способных генерировать АФК. К ним относятся а-кетоглутарат и пируватдегидрогеназные комплексы (АФК продуцируют их участки, содержащие дигидролипоат) [44, 89, 221], глицерол-3-фосфатдегидрогеназа, электронпереносящий флавопротеин:убихинон-оксидоредуктаза Р-окисления жирных кислот, белок р668Ьс, аконитаза,

флавиновый участок комплекса I (Ь), убихинон-восстанавливающий участок комплекса I убихинол-окисляющий участок комплекса III (П^) [30, 40,152, 174, 181,202, 234]. В основном утечка электронов из дыхательной цепи происходит на уровне кофермента Q. Важнейшими источниками АФК считаются сайты ^ и П^. В тоже время, возможна утечка электронов и с флавиновых коферментов. Например, значительные количества АФК продуцируются Ь. По-прежнему интенсивно изучаются возможности генерации АФК комплексом II. В одном из последних исследований было продемонстрировано, что флавиновый сайт комплекса II (Щ) способен продуцировать сопоставимые или даже большие количества АФК, чем комплексы I и III [145].

В митохондриях активно функционирует система антиоксидантной защиты. Обезвреживание супероксида осуществляется в основном посредством супероксиддисмутазы (СОД) 2 и цитохрома с [151, 211]. Однако, возможен и транспорт супероксида из матрикса в цитоплазму через анионные каналы внутренней и наружной митохондриальных мембран [228]. Утилизация пероксида водорода в митохондриях обеспечивается главным образом глутатионпероксидазой, которая содержится и в матриксе и в межмембранном пространстве [164]. Этот фермент катализирует реакцию:

2G-SH + ^02 ^ G-S-S-G + 2^0

Донором водорода является трипептид глутатион (у-глутамилцистеинилглицин). На долю митохондриальной

глутатионпероксидазы приходится около трети всей глутатионпероксидазной активности гепатоцитов [227]. Окисленный глутатион не может выйти из митохондрий, поэтому его восстановление происходит в матриксе под действием глутатионредуктазы:

G-S-S-G + НАДФН + Н+ ^ 2G-SH + НАДФ+

Также пероксид водорода в митохондриях может обезвреживаться пероксиредоксинами. Это тиол-специфичные пероксидазы, не содержащие

селен. Известно 6 изоферментов пероксиредоксинов. В митохондриях присутствуют изоформы III и V [207]. Донором водорода для восстановления H2O2 в данном случае обычно является тиоредоксин 2, который поддерживает сульфгидрильные группы белков в восстановленном состоянии [91]. Сам же тиоредоксин 2 восстанавливается НАДФН-зависимой тиоредоксинредуктазой. Пероксиредоксины помимо пероксида водорода способны восстанавливать и гидроперекиси липидов (до спирта и воды) [187].

Восстановление глутатиона и тиоредоксина 2 требует наличия НАДФН. В митохондриях НАДФ+ может восстанавливаться трансгидрогеназой за счёт НАДН, НАДФ-зависимой изоцитратдегидрогеназой и малик ферментом [203].

В митохондриях некоторых органов возможно диспропорционирование пероксида водорода каталазой. Этот фермент присутствует в митохондриях сердца [62] и печени [49], но не обнаруживается в головном мозге и скелетных мышцах [227].

Митохондрии являются и первой мишенью для действия АФК. Белки, нуклеиновые кислоты и липиды митохондрий чувствительны к окислительному повреждению. В частности, распространённой окислительной модификацией белков (ОМБ) является образование карбонильных производных. Мишенями для карбонилирования могут служить важнейшие ферменты митохондрий, в том числе сукцинатдегидрогеназа, Н+-АТФ-синтаза, СОД 2 [85].

Однако, АФК, продуцируемые митохондриями не только оказывают негативное влияние, но и выполняют некоторые полезные функции: способствуют адаптации к гипоксии, аутофагии при голодании, продукции воспалительных цитокинов при инфекции, дифференцировке клетки при рецептор-зависимой стимуляции [193].

Говоря о функциях митохондрий, нельзя не отметить и их роль в механизмах апоптоза. Этим органеллы участвуют во внутреннем пути апоптоза, который является наиболее распространённым. Определяющим событием в ходе внутреннего механизма апоптоза является пермеабилизация наружной мембраны митохондрий. При этом белки, содержащиеся в межмембранном пространстве, в том числе цитохром ^ высвобождаются в цитоплазму и активируют каспазы. Цитохром c взаимодействует с фактором, активирующим апоптические протеиназы (APAF-1). Это вызывает конформационную перестройку АРАБ-1 и ассоциацию его молекул с образованием гептамера, называемого апоптосомой. Апоптосома активирует прокаспазу-9, которая, в свою очередь, гидролизует и активирует прокаспазы-3 и -7. Активные каспазы-3 и -7 за нескольких минут вызывают гибель клетки путём расщепления сотен различных субстратов [129].

1.1.2. Характеристика ферментов митохондрий, изучаемых в диссертационном исследовании Митохондриальный лактат-окисляющий комплекс

Молочная кислота является продуктом анаэробного гликолиза. Нормальное функционирование любой клетки требует постоянной утилизация лактата для предотвращения развития ацидоза. Удаление молочной кислоты из цитоплазмы происходит 2 путями - за счёт межклеточных циклов обмена лактатом и внутриклеточного лактатного челнока [41]. Считается, что транспорт лактата в митохондрии, и его окисление в этих органеллах - это первоочередной механизм утилизации молочной кислоты, обеспечивающий быструю регуляцию энергетического обмена. Межклеточный же транспорт лактата представляет собой длительный адаптационный механизм, который регулируется скоростью окисления лактата в митохондриях [17].

Таким образом, гипотеза лактатного челнока предполагает, что лактат, образующийся в цитозоле в результате гликолиза, в основном, окисляется в той же клетке, в которой синтезировался. Для реализации такого челнока необходимо наличие митохондриальной ЛДГ. На сегодняшний день доказано наличие ЛДГ в митохондриях млекопитающих, растений и дрожжей [41, 123, 144, 191]. Описание митохондриальной ЛДГ включено в Митокарту [165].

Утилизация лактата происходит при участии митохондриального лактат-окисляющего комплекса. Этот комплекс локализован во внутренней мембране митохондрий. Митохондриальная ЛДГ находится на внешней стороне этой мембраны и связана с интегральным белком внутренней мембраны - монокарбоксилатным транспортёром 1, который ассоциирован с гликопротеином базигином (СЭ147) и цитохром с-оксидазой (рисунок 1).

Рисунок 1 - Строение лактат-окисляющего комплекса митохондрий [92]. cLDH - цитоплазматическая лактатдегидрогеназа, mLDH -митохондриальная лактатдегидрогеназа, COX - цитохром с-оксидаза, MCT1 - монокарбоксилатный транспортёр 1, CD147 - багизин, ETC - дыхательная цепь, NADH-dh - НАДН-дегидрогеназа, GP-dh&Mal-AspShuttles -

глицерофосфатный и малат-аспартатный челночные циклы, TCA - цикл трикарбоновых кислот (в цикл Кребса поступает ацетил-КоА, образующийся при окислительном декарбоксилировании пирувата)

Лактат окисляется на внешней стороне внутренней мембраны, а

образующийся пируват транспортируется в матрикс вместе с протоном.

Такому направлению транспорта способствует протонный потенциал, формируемый дыхательной цепью (концентрация протонов в межмембранном пространстве выше, чем в матриксе) и необратимое окислительное декарбоксилирование пирувата в матриксе митохондрий [92].

Накопление лактата может повышать образование АФК. Показано, что инкубация клеток линии миобластов крыс L6 в среде, содеражащей 20мМ лактата, вызывает увеличение продукции пероксида водорода этими клетками [124]. Кроме того, накопление лактата усиливает экспрессию гена, кодирующего монокарбоксилатный транспортёр 1. По-видимому, это связано с увеличением способности ДНК связываться с факторами роста NF-kB (nuclearfactor - kB) и NF-E2 (nuclearfactorerythroid 2) в условиях окислительного стресса, индуцируемого лактатом. В тех же условиях лактат индуцирует синтез цитохром c-оксидазы и биогенез митохондрий, что связано с увеличением способности ДНК связываться с NRF-2 (nuclear respiratory factor 2) и белком, связывающимся с цАМФ-чувствительным элементом (транскрипционным фактором CREB) [41]. На левом желудочке сердца крыс продемонстрировано, что молочная кислота способна индуцировать и синтез СОД [125].

Сукцинатдегидрогеназа

Сукцинатдегидрогеназа (СДГ) или сукцинат: убихинон-оксидоредуктаза (EC 1.3.5.1) катализирует реакцию:

сукцинат + убихинон ^ фумарат + убихинол

С одной стороны СДГ является ферментом цикла Кребса, с другой -представляет собой комплекс II дыхательной цепи. Этот комплекс встроен во внутреннюю мембрану митохондрий. Он состоит из 4 белков: флавопротеина, связывающего сукцинат и ФАД (субъединица A), железосерного белка (субъединица B) и двух белков, связанных с мембраной (субъединицы C и D) [56]. Первые две субъединицы гидрофильны и расположены в митохондриальном матриксе, протомеры C и D закреплены во внутренней мембране. Железосерный белок имеет 3 железосерных центра: Fe2S2, Fe4S4, FeзS4. Субъединицы C и D содержат 1 молекулу гема Ь. Протомеры B, C и D образуют сайт связывания убихинона. Транспорт электронов в СДГ происходит от сукцината на ФАД, затем на железосерные центры (Fe2S2 ^ Fe4S4 ^ FeзS4) и с FeзS4 на убихинон [72]. Считается, что наличие гема Ь необязательно для восстановления убихинона. Однако гем стабилизирует промежуточный продукт восстановления убихинона -семихинон - и предотвращает утечку электронов и образование АФК [217].

Ввиду того, что СДГ содержит железосерные центры и гем, этот фермент может взаимодействовать с N0. Показано, что N0 способен ингибировать СДГ [154]. В одном из исследований продемонстрировано, что ингибирование N0-синтазы может предотвращать снижение активности СДГ, тормозить истощение АТФ и развитие некроза в нейронах, вызванное стимулированием глутаматных рецепторов [31].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Медведев, Дмитрий Валериевич, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Арутюнян, А.В. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма: методические рекомендации [Текст] / А.В. Арутюнян, Е.Е. Дубинина, Н.Н. Зыбина. - СПб.: ИКФ «Фолиант», 2000. - С. 90-92.

2. Биоэнергетика клетки. Химия патологических процессов [Текст] / под ред. В.Ю. Сереброва, Г.А. Сухановой. - Томск: Сибирский государственный медицинский университет, 2008. - С. 79-82.

3. Вторичная митохондриальная дисфункция при остром коронарном синдроме [Текст]/ Ю.А. Васюк [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2007. - №1. - С. 41-47.

4. Гены, связанные с метаболизмом гомоцистеина, и функция внимания у больных шизофренией и шизоаффективным психозом [Текст] / В.Е. Голимбет [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии. - 2010. - №6. - С. 86-89.

5. Гланц, С. Медико-биологическая статистика [Текст] / С. Гланц. -М.: Практика, 1988. - 459 с.

6. Глущенко, С.В. Гипергомоцистеинемия как предиктор развития и прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени [Текст] / С.В. Глущенко // Проблеми безперервно! медично! освгги та науки. - 2014. - №2. - С. 89-92.

7. ГОСТ Р 53079.4-2008 «Технологии лабораторные клинические. Обеспечение качества клинических лабораторных исследований. Часть 4. Правила ведения преаналитического этапа» от 18.12.2008 [Текст]. - М.,2008.

8. ГОСТ Р ИСО 5479-2002 «Статистические методы. Проверка отклонения распределения вероятностей от нормального распределения» от 01.07.2002 [Текст]. - М.,2002.

9. Гречанина, О.Я. Метионин - незаменимая аминокислота [Текст] / О.Я. Гречанина // Кишчна генетика i перинатальна дiагностика. - 2013. -№1(2). - С. 19-35.

10. Ильичева, А.С. Характеристика продуктов окислительного повреждения белков миокарда на фоне гипергомоцистеинемии [Текст] / А.С. Ильичева, М.А. Фомина, Д.В. Медведев // Наука молодых (БгиёШо1иуепшш). - 2014. - №4. - С. 37-43.

11. Костюченко, Г.И. Гипергомоцистеинемия: клиническое значение, возрастные особенности, диагностика и коррекция [Текст] / Г.И. Костюченко // Клиническая геронтология. - 2007. - Т. 13, №4. - С. 32-40.

12. Медведев, Д.В. Изучение дисфункции митохондрий кардиомиоцитов в условиях гипергомоцистеинемии и дефицита оксида азота [Текст] / Д.В.Медведев, В.И. Звягина // Казанский медицинский журнал. -2015. - Т. 96, №5. - С. 837-843.

13. Медведев, Д.В. Способ моделирования тяжелой формы гипергомоцистеинемии у крыс [Текст] / Д.В.Медведев, В.И. Звягина, М.А. Фомина // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2014. - №4. - С. 42-46.

14. Метаболические изменения в митохондриях лёгких при экспериментальной гипергомоцистеинемии у крыс [Текст] / Д.В. Медведев [и др.] // Биомедицинская химия. - 2017. - Т. 63, №3. - С. 248-254.

15. Метельская, В.А. Скрининг-метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови человека [Текст] / В.А. Метельская, Н.Г. Гуманова // Клинич. лаб. диагностика. - 2005. - №6. - С. 15-18.

16. Методы биохимических исследований (липидный и энергетический обмен) [Текст] / под ред. М.И. Прохоровой. - Л.: Издательство Ленинградского университета, 1982. - 327с.

17. Мещерякова, О.В. Митохондриальный лактат-окисляющий комплекс и его значение для поддержания энергетического гомеостаза клеток [Текст]/ О.В. Мещерякова, М.В. Чурова, Н.Н. Немова // Современные проблемы физиологии и биохимии водных организмов: сборник научных статей / Российская академия наук, Отделение биол. наук РАН и др.; редкол.: Н. Н. Немова [и др.]. - Петрозаводск, 2010. - С. 163-171.

18. Новиков, В.Е. Митохондриальная синтаза оксида азота и ее роль в механизмах адаптации клетки к гипоксии [Текст]/ В.Е. Новиков, О.С. Левченкова, Е.В. Пожилова // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2016. - Т.14,№2. - С. 38-46. DOI: 10.17816/RCF14238-46

19. Оганов, Р.Г. Сердечно-сосудистые заболевания в начале XXI века: медицинские, социальные, демографические аспекты и пути профилактики [Текст] / Р.Г. Оганов // Здравоохранение России: Федеральный справочник. - М., 2013. - Т. 13. - С. 257-264.

20. Одинак, М.М. Уровень гомоцистеина плазмы, риск цереброваскулярных заболеваний и витамины группы В [Текст] / М.М. Одинак,С.Н. Янишевский, И.А. Вознюк // Медлайн-Экспресс. - 2008. - №1. -С. 20-23.

21. Окислительная модификация белков сыворотки крови человека, метод её определения [Текст] / Е.Е. Дубинина [и др.] // Вопр. мед. химии. -1995. - Т.41,№ 1. - С. 24-26.

22. Особенности функционирования митохондрий миокарда у крыс со спонтанной гипертензией (SHR) на фоне экспериментального сахарного диабета и атеросклероза [Текст] / М.Ю. Колесник [и др.] // Запорожский медицинский журнал. - 2012. - №2 (71). - С. 26-30.

23. Пат. 2414755 РФ, МПК 11G09B23/28. Способ моделирования гипергомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции [Текст] / С.Г. Емельянов [и др.]; патентообладатель: Государственное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Юго-Западный государственный университет» (ЮЗГУ) (RU). - №2009138639/14; заявл. 19.10.2009; опубл. 20.03.2011, Бюл. 8.

24. Пат. 2524667 РФ, МПК 11, G01N33/52. Способ комплексной оценки содержания продуктов окислительной модификации белков в тканях и биологических жидкостях [Текст] / заявители: М.А. Фомина [и др.]; патентообладатель: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Рязанский государственной медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU); № 2013102618/15; заявл. 21.01.2013; опубл. 27.07.2014; Бюл. № 21. - 9с.

25. Покровский, А.А. Лизосомы [Текст] / А.А. Покровский, В.А. Тутельян. - М.: Наука, 1976. - 378с.

26. Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации об утверждении СП 2.2.1.3218-14 "Санитарно-эпидемиологические требования к устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев)" № 51 от 29.08.2014 [Текст]. - М.,2014.

27. Токсикологические последствия окислительной модификации белков при различных патологических состояниях (обзор литературы) [Текст] / Ю.И. Губский [и др.] // Современные проблемы токсикологии. -2005. - Т. 8, № 3. - С. 20-27.

28. A kinase-related protein stabilizes unphosphorylated smooth muscle myosin minifilaments in the presence of ATP [Тех^/ V.P. Shirinsky [et al.] // J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268, №22. - P. 16578-83.

29. A novel nickel-containing superoxide dismutase from Streptomyces spp [Тех^/ Hong-Duk Youn [et al.] // Biochemical Journal. - 1996. - Vol. 318, № 3. -P. 889-896.DOI: 10.1042/bj3180889

30. Adam-Vizi, V. Production of reactive oxygen species in brain mitochondria: contribution by electron transport chain and non-electron transport chain sources [Text]/V. Adam-Vizi // Antioxid. Redox. Signal. - 2005. - Vol. 7. -P. 1140-1149.

31. Almeida, A. A transient inhibition of mitochondrial ATP synthesis by nitric oxide synthase activation triggered apoptosis in primary cortical neurons [Text]/ A. Almeida, J.P. Bolanos // Journal of Neurochemistry. - 2001. - Vol. 77.

- P. 676-690. DOI: 10.1046/j.1471-4159.2001.00276.x

32. Antioxidantactivity of Tween-20 and Tween-80 evaluated through different in-vitro tests [Text] / R.Perez-Roses [et al.] // Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 2015. - Vol. 67, № 5. - P. 666-672.

33. Arrangement of subunits in intact mammalian mitochondrial ATP synthase determined by cryo-EM [Text]/ Lindsay A. Baker [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2012. -Vol. 109. - P. 11675-11680. DOI: 10.1073/pnas.1204935109

34. Association of homocysteine with ventricular dilatation and brain atrophy in Parkinson's disease [Text] / S. Sapkota [et al.] // Movement Disorders. -Vol. 29, Issue 3. - P. 368-374.

35. Association of mitochondrial nitric oxide synthase activity with respiratory chain complex I [Text]/ M.S. Parihar[et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2008. - Vol. 366, №1. - P. 23-28. 10.1016/j.bbrc.2007.11.056

36. Biochemistry and Physiology of Heart Mitochondrial Nitric Oxide Synthase [Text]/ T. Zaobornij [et al.] // Biochemistry of Oxidative Stress. - 2016.

- Vol. 16. - P. 37-48.

37. Blom, Henk J. Overview of homocysteine and folate metabolism.With special references to cardiovascular disease and neural tube defects [Text] / Henk J. Blom, Yvo. Smulders // Journal of Inherited Metabolic Disease. - 2011. - Vol. 34. - P. 75-81.

38. Bottari, S.P. Protein tyrosine nitration: A signaling mechanism conserved from yeast to man [Text]/ S.P. Bottari // Proteomics. - 2015. - Vol. 15. - P.185-187. DOI: 10.1002/pmic.201400592

39. Brand, M.D. Assessing mitochondrial dysfunction in cells [Text]/ M.D. Brand, D.G. Nicholls // Biochemical Journal. - 2011. - Vol. 435, №2. - P. 297-312. DOI: 10.1042/BJ20110162

40. Brand, M.D. The sites and topology of mitochondrial superoxide production [Text]/ M.D. Brand // Exp. Gerontol. - 2010. - Vol. 45. - P. 466-472.

41. Brooks, G.A. Cell-cell and intracellular lactate shuttles [Text]/ G.A. Brooks // J. Physiol. - 2009. - Vol. 587. - P. 5591-5600. DOI: 10.1113/jphysiol.2009.178350

42. Brown, G.C. Inhibition of mitochondrial respiratory complex I by nitric oxide, peroxynitrite and S-nitrosothiols [Text]/ G.C. Brown, V. Borutaite // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics. - 2004. - Vol. 1658. - P. 44-49. DOI: 10.1016/j.bbabio.2004.03.016

43. Brustolin, S. Genetics of homocysteine metabolism and associated disorders [Text] / S.Brustolin, R. Giugliani, T.M. Félix // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. - 2010. - Vol. 43. - P. 1-7.

44. Bunik, V.I. Inactivation of the 2-oxo acid dehydrogenase complexes upon generation of intrinsic radical species [Text]/ V.I. Bunik, C. Sievers // Eur. J. Biochem. - 2002. - Vol. 269. - P. 5004-5015.

45. Butz, Lewis W. The formation of a homologue of cystine by the decomposition of methionine with sulfuric acid [Text] / Lewis W. Butz, Vincent du Vigneaud // The journal of biological chemistry. - 1932. - Vol. 99. - P. 135142.

46. Cadenas, S. Mitochondrial reprogramming through cardiac oxygen sensors in ischaemic heart disease [Text] / S.Cadenas, J. Aragones, M.O. Landazuri // Cardiovasc. Res. - 2010. - Vol. 88. - P. 219-228. DOI: 10.1093/cvr/cvq256

47. Cardiomyocyte-restricted overexpression of extracellular superoxide dismutase increases nitric oxide bioavailability and reduces infarct size after ischemia/reperfusion [Text]/ Detlef Obal [et al.]// Basic Res Cardiol. - 2012. -Vol. 107, Issue 305. DOI 10.1007/s00395-012-0305-1

48. Carson, N.A. Metabolic abnormalities detected in a survey of mentally backward individuals in Northern Ireland [Text] / N.A. Carson, D.W. Neill // Arch Dis Child. - 1962. - Vol. 37. - P.505-15.

49. Catalase takes part in rat liver mitochondria oxidative stress defense [Text]/ M. Salvi [et al.] // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282. - P. 24407-24415.

50. Chinnery, P.F. Epidemiology and treatment of mitochondrial disorders [Text]/ P.F. Chinnery, D.M. Turnbull // Am. J. Med. Genet. (Semin. Med. Genet.).

- 2001. - Vol.106, № 1. -P. 94-101.D0I: 10.1002/ajmg.1426

51. Chinnery, P.F. Mitochondrial Disorders Overview: Gene reviews [Text]/ P.F. Chinnery. - Seattle: University of Washington, 2014.

52. Choline deficiency in mice and humans is associated with increased plasma homocysteine concentration after a methionine load [Text]/ Kerry-Ann Da Costa [et al.]// The American journal of clinical nutrition. - 2005. - Vol. 81. - P. 440-444.

53. Control of respiration by nitric oxide in Keilin-Hartree particles, mitochondria and SH-SY5Y neuroblastoma cells [Text]/ D. Mastronicola [et al.] // Cellular and Molecular Life Sciences CMLS. - 2003. - Vol. 60, №8. - P. 17521759. DOI: 10.1007/s00018-003-3127-3

54. Converging evidence of mitochondrial dysfunction in a yeast model of homocysteine metabolism imbalance [Text] / K. Arun [et al.] // The Journal of Biological chemistry. - 2011. - Vol. 286, № 24. - P. 21779-21795.

55. Coronary heart disease mortality, plasma homocysteine, and B-vitamins: a prospective study [Text] / A. De Bree [et al.] // Atherosclerosis. - 2003.

- Vol. 166. - P. 369-377.

56. Crystal Structure of Mitochondrial Respiratory Membrane Protein Complex II [Text]/ Fei Sun [et al.] // Cell. - 2005. - Vol. 121, № 7. - P.1043-1057. DOI: 10.1016/j.cell.2005.05.025

57. Decreases in manganese superoxide dismutase expression and activity contribute to oxidative stress in persistent pulmonary hypertension of the newborn [Text]/ Adeleye J. Afolayan [et al.] // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. -2012. - Vol. 303. - P. L870-L879. doi:10.1152/ajplung.00098.2012.

58. Dedkova, E.N. Modulation of mitochondrial Ca2+ by nitric oxide in cultured bovine vascular endothelial cells [Text]/ E.N. Dedkova, L.A. Blatter // American Journal of Physiology - Cell Physiology. - 2005. - Vol. 289, №4. -C836-C845. DOI: 10.1152/ajpcell.00011.2005

59. Deniziak, M.A. Methionyl-tRNA synthetase [Text] / M.A.Deniziak, J. Barciszewski // Acta biochimica polonica. - 2001. - Vol. 48, №2. - P. 337-350.

60. Derakhshan, B. Balancing reactivity against selectivity: the evolution of protein S-nitrosylation as an effector of cell signaling by nitric oxide [Text]/ B. Derakhshan, G. Hao, S.S. Gross // Cardiovasc. Res. - 2007. - Vol. 75, №2. - P. 210-219. DOI: 10.1016/j.cardiores.2007.04.023

61. Derbyshire, E.R. Structure and regulation of soluble guanylate cyclase [Text]/ E.R. Derbyshire, M.A. Marletta // Annual Review of Biochemistry. - 2012. - Vol. 81. - P. 533-559. DOI: 10.1146/annurev-biochem-050410-100030

62. Detection of catalase in rat heart mitochondria [Text]/ R. Radi [et al.] // J. Biol. Chem. - 1991. - Vol. 266. - P. 22028-22034.

63. Dexras1, a small GTPase, is required for glutamate-NMDA neurotoxicity [Text]/ Yong Chen [et al.] // J Neurosci. - 2013. - Vol. 33, № 8. - P. 3582-3587. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1497-12.2013

64. Differential Regulation of Homocysteine Transport in Vascular Endothelial and Smooth Muscle Cells [Text] / X. Jiang [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2007. - Vol. 27. - P. 1976-1983. DOI: 10.1161/ATVBAHA.107.148544

65. Dimethylarginine dimethylaminohydrolase 2, a newly identified mitochondrial protein modulating nitric oxide synthesis in normal human chondrocytes [Text] / B. Cillero-Pastor [et al.] // Chondrocyte biology. - 2012. -Vol. 64, №1. - P. 204-212. DOI: 10.1002/art.30652

66. Dinitrosyliron complexes and the mechanism(s) of cellular protein nitrosothiol formation from nitric oxide [Text]/ C.A. Bosworth [et al.] // Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. - 2009. - Vol. 106. - P. 4671-4676. DOI: 10.1073/pnas.0710416106

67. Drapier, J.C. Differentiation of murine macrophages to express nonspecific cytotoxicity for tumor cells results in L-arginine-dependent inhibition of mitochondrial iron-sulfur enzymes in the macrophage effector cells [Text]/ J.C. Drapier, J.B. Hibbs Jr. // The Journal of immunology. - 1988. - Vol. 140, №8. - P. 2829-2838.

68. Effect of chronic alcohol consumption on total plasma homocysteine level in rats [Text] / F. Stickel [et al.] // Alcoholism: clinical and experimental research. - 2000. - Vol. 24, issue 3. - P. 259-264.

69. Effect of methionine loading on pulse wave analysis in elderly volunteers [Text] / S.R. Hart [et al.] // Postgrad Med J. - 2006. - Vol.82. - P. 524527.

70. Effect of N-homocysteinylation on physicochemical and cytotoxic properties of amyloid ß-peptide [Text] / Sirus Khodadadi [et al.] // Febs letters. -2012. - Vol. 586, Is. 2. - P. 127-131.

71. Effects of mild hyperhomocysteinemia on electron transport chain complexes, oxidative stress, and protein expression in rat cardiac mitochondria [Text] / V. Timkova [et al.] // Mol. Cell. Biochem. - 2016. - Vol. 411, № 1-2. - P. 261-270.

72. Electron-Transfer Pathways in the Heme and Quinone-Binding Domain of Complex II (Succinate Dehydrogenase) [Text]/ Robert F. Anderson [et

al.] // Biochemistry. - 2014. - Vol. 53, № 10. - P. 1637-1646. DOI: 10.1021/bi401630m

73. Elevated homocysteine levels in young male patients with schizophrenia [Text] / J. Levine[et al.] // The American Journal Of Psychiatry. -2002. - Vol. 159, Issue 10. - P. 1790-1792.

74. Elfering, S.L.Biochemistry of mitochondrial nitric-oxide synthase [Text]/ S.L.Elfering, T.M. Sarkela, C. Giulivi // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277. - P. 38079-38086.doi: 10.1074/jbc.M205256200

75. Endothelial nitric oxide synthase regulates N-Ras activation on the Golgi complex of antigen-stimulated T cells [Text]/ S. Ibiza [et al.] // Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. - 2008. - Vol. 105. - P. 10507-10512. DOI: 10.1073/pnas.0711062105

76. Endothelial type nitric oxide synthase in skeletal muscle fibers: mitochondrial relationships [Text]/ L. Kobzik [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1995. - Vol.211. - P. 375-381.

77. Evidence for in vivo transport of bioactive nitric oxide in human plasma [Text]/ T. Rassaf [et al.] // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 109, №9. - P. 1241-1248. DOI: 10.1172/JCI14995

78. Fas-Induced Caspase Denitrosylation [Text]/ J.B. Mannick [et al.] // Science. - 1999. - Vol. 284, №5414. - P. 651-654. DOI: 10.1126/science.284.5414.651

79. Fedorova, Maria. Protein carbonylation as a major hallmark of oxidative damage: Update of analytical strategies [Text] / Maria Fedorova, Ravi Chand Bollineni, Ralf Hoffmann // Mass srectrometry reviews. - 2014. - Vol. 33, issue 2. - P. 79-97. DOI: 10.1002/mas.21381

80. Feng, Juan. Homocysteine activates T cells by enhancing endoplasmic reticulum-mitochondria coupling and increasing mitochondrial respiration [Text] /

Juan Feng, Xian Wang// Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. -2015. - Vol. 35. - P.A621.

81. Finkelstein, James D. Methionine metabolisme in mammals [Text] / James D. Finkelstein // The journal of nutritional biochemistry. - 1990. - Vol. 1. -P. 228-237.

82. Finkelstein, James D. Methionine metabolisme in mammals. Adaptation to methionine excess [Text] / James D.Finkelstein, John J. Martin // The journal of biological chemistry. - 1986. - Vol. 261, № 4. - P. 1582-1587.

83. Fluid shear stress and NO decrease the activity of the hydroxy-methylglutaryl coenzyme A reductase in endothelial cells via the AMP-activated protein kinase and FoxO1 [Text] / B. Fisslthaler[et al.] // Circ. Res. - 2007. - Vol. 100. - P. e12-e21. DOI: 10.1161/01.RES.0000257747.74358.1c

84. Frandsen, U. Localization of nitric oxide synthase in human skeletal muscle [Text]/ U. Frandsen, M. Lopez-Figueroa, Y. Hellsten // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1996. - Vol.227. - P. 88-93.

85. Frohnert, B.I. Protein Carbonylation, Mitochondrial Dysfunction, and Insulin Resistance [Text]/ Brigitte I. Frohnert, David A. Bernlohr // Advances in nutrition. - 2013. - №4. - P. 157-163. DOI:10.3945/an.112.003319

86. Galkin, A. Nitric oxide and hypoxia [Text]/ A. Galkin, A. Higgs, S. Moncada // Essays Biochem. - 2007. - Vol. 43. - P. 29-42.DOI: 10.1042/bse0430029

87. Gerritsen, T. The identification of homocystine in the urine [Text] / T. Gerritsen, J.G. Vaugnn, H.A. Waisman // Biochemical and biophysical research communications. - 1962. - Vol. 9, № 6. - P. 493-496.

88. Gresser, M.J. Catalytic site cooperativity of beef heart mitochondrial F1 adenosine triphosphatase. Correlations of initial velocity, bound intermediate, and oxygen exchange measurements with an alternating three-site model [Text]/

M.J. Gresser, J.A. Myers, P.D. Boyer // The Journal of Biological Chemistry. -1982. - Vol. 257, №20. - P. 12030-12038.

89. Grivennikova, V.G. What are the sources of hydrogen peroxide production by heart mitochondria? [Text]/ V.G. Grivennikova, A.V. Kareyeva, A.D. Vinogradov // Biochim. Biophys. Acta. - 2010. - Vol. 1797. - P. 939-944.

90. Guikema, B. Chemical considerations and biological selectivity of protein nitrosation: implications for NO-mediated signal transduction [Text]/ B. Guikema, Q. Lu, D. Jourd'heuil // Antioxid. Redox Signal. - 2005. - Vol. 7. - P. 593-606. DOI: 10.1089/ars.2005.7.593

91. Hansen, J.M. Differential oxidation of thioredoxin-1, thioredoxin-2, and glutathione by metal ions [Text]/ J.M. Hansen, H. Zhang, D.P. Jones // Free Radic. Biol. Med. - 2006. - Vol. 40. - P. 138-145.

92. Hashimoto, T. Mitochondrial Lactate Oxidation Complex and an Adaptive Role for Lactate Production [Text]/ T. Hashimoto, G.A. Brooks // Medicine & Science in sports & Exercise. - 2008. - Vol. 40, №3. - P. 486-494.DOI: 10.1249/MSS.0b013e31815fcb04

93. Herrmann, W. Homocysteine: a biomarker in neurodegenerative diseases [Text]/ W. Herrmann, R. Obeid // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM). - 2011. - Vol. 49, Issue 3. - P. 435-441.

94. High Prevalence of Hyperhomocysteinemia in Chinese Adults Is Associated with Low Folate, Vitamin B-12, and Vitamin B-6 Status [Text] / Ling Hao [et al.] // The journal of nutrition. - 2007. - Vol. 137, № 2. - P. 407-413.

95. Homocysteine disrupts outgrowth of microvascular endothelium by an iNOS-dependent mechanism [Text] / Jamie N. Mayo [et al.] // Microcirculation. -2014. - Vol. 21, № 6. - P. 541-550.

96. Homocysteine Impairs the Nitric Oxide Synthase Pathway. Role of Asymmetric Dimethylarginine [Text] / Markus C. Stühlinger [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 104. - P. 2569-2575.

97. Homocysteine induced SH-SY5Y apoptosis through activation of NADPH oxidase in U251MG cells [Text] / Yoshika Fujiki [et al.] // Neuroscience Research. - 2012. - Vol. 72, is. 1. - P. 9-15.

98. Homocysteine induces endothelial dysfunction via inhibition of arginine transport [Text] / L. Jin [et al.] // Journal of physiology and pharmacology. - 2007. - Vol. 58, № 2. - P. 191-206.

99. Homocysteine induces oxidative-nitrative stress in heart of rats: prevention by folic acid [Text] / Janaina Kolling [et al.] // Cardiovascular toxicology. - 2011. - Vol. 11. - P. 67-73.

100. Homocysteine stimulates NADPH oxidase-mediated superoxide production leading to endothelial dysfunction in rats [Text] / Vathsala E.R. Edirimanne [et al.] // Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. - 2007. - Vol. 85, № 12. - P. 1236-1247.

101. Homocysteine, coagulation, platelet function and thrombosis [Text] / Antonio Coppola [et al.]// Seminars in thrombosis and hemostasis. - 2000. - Vol. 26, № 3. - P. 243-254.

102. Homocystinuria: an enzymatic defect [Text] / S.H. Mudd [et al.] // Science, New Series. - 1964. - Vol. 143, № 3613. - P. 1443-1445.

103. Hong, Lin Inhibition of Human Dimethylarginine Dimethylaminohydrolase-1 by S-Nitroso-L-homocysteine and Hydrogen Peroxide: analysis,quantification, and implications forhyperhomocysteinemia[Text] / Lin Hong, Walter Fast// J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282. - P.34684-34692. doi: 10.1074/jbc.M707231200

104. Hunt,M.J.Peroxisome proliferators compete and ameliorate Hcy-mediated endocardial endothelial cell activation [Text] / M.J.Hunt,S.C.Tyagi // Am J Physiol Cell Physiol. - 2002. - Vol. 283. - P.C1073-C1079.

105. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for the neuronal system disorders [Text]/ M. Petras [et al.]// The Journal of Physiology and Pharmacology. - 2014. - Vol. 65, Is. 1. - P. 15-23.

106. Hyperhomocysteinemia in chronic alcoholism: correlation with folate, vitamin B-12, and vitamin B-6 status [Text] / M.L. Cravo [et al.] // The American journal of clinical nutrition. - 1996. - Vol. 63, № 2. - P. 220-224.

107. Hyperhomocysteinemia, a cardiac metabolic disease. Role of nitric oxide and the p22phox subunit of NADPH oxidase [Text] / Justin S. Becker [et al.]// Circulation. - 2005. - Vol. 111. - P. 2112-2118.DOI: 10.1161/01.CIR.0000162506.61443.15

108. Identification of a neuronal nitric oxide synthase in isolated cardiac mitochondria using electrochemical detection [Text]/ A.J. Kanai [et al.] // Proc. Natl Acad. Sci. U. S. A. - 2001. - Vol. 98. - P. 14126-14131.

109. IFCC primary reference procedures for the measurement of catalytic activity concentrations of enzymes at 37°C. Part 3: reference procedure for the measurement of catalytic concentration of lactate dehydrogenase [Text] / G. Schumann [et al.] // Clin Chem Lab Med. - 2002. - Vol. 40, №6. - P. 643-648.

110. Immunocytochemical evidence for a mitochondrially located nitric oxide synthase in brain and liver [Text]/ T.E. Bates [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1995. - Vol. 213. - P. 896-900.

111. Inactivation and nitration of human superoxide dismutase (SOD) by fluxes of nitric oxide and superoxide [Text]/ Veronica Demicheli[et al.] // Free Radical Biology and Medicine. - 2007. - Vol. 42, Issue 9. - P. 1359-1368. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2007.01.034

112. Influence of methionine synthase (A2756G) and methionine synthase reductase (A66G) polymorphisms on plasma homocysteine levels and relation to risk of coronary artery disease [Text] / A. Laraqui [et al.] // Acta cardiologica. -2006. - Vol. 61, № 1. - P. 51-61.

113. Isolation and in silico analysis of Fe-superoxide dismutase in the cyanobacterium Nostoc commune[Text]/ Minu Kesheri[et al.] // Gene. - 2014. -Vol. 553, Issue 2. - P. 117-125.

114. Jakubowski, Hieronim. Translational Incorporation of S-Nitrosohomocysteine into Protein [Text] / Hieronim Jakubowski / The journal of biological chemistry. - 2000. - Vol. 275, № 29. - P. 21813-21816.

115. Junge, W. Nature's Rotary Electromotors / Wolfgang Junge, Nathan Nelson [Text]// Science. - 2005. - Vol. 308, issue 5722. - P. 642-644.DOI: 10.1126/science. 1112617

116. Kane, L.A. Post-translational modifications of ATP synthase in the heart: biology and function [Text]/ Lesley A. Kane, Jennifer E. Van Eyk // J Bioenerg Biomembr. - 2009. - Vol. 41. - P. 145-150. DOI 10.1007/s10863-009-9218-6

117. Kanwar, Y.S. Morphologic studies in a patient with homocystinuria due to 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase deficiency [Text] / Y.S. Kanwar, J.R. Manaligod, W.K. Wong // Pediatr Res. - 1976. - Vol. 10, № 10. - P. 598609.

118. Keung, Wai. Homocysteine-induced endothelial dysfunction [Text] / Wai Keung, Christopher Lai, Ming Yin Kan // Ann. Nutr. Metab. - 2015. - Vol. 67. - P. 1-12. DOI: 10.1159/000437098.

119. Kim, S.F. Inducible nitric oxide synthase binds, S-nitrosylates, and activates cyclooxygenase-2 [Text]/ S.F. Kim, D.A. Huri, S.H. Snyder // Science. -2005. - Vol. 310. - P. 1966-1970. DOI: 10.1126/science. 1119407

120. Kinetic model of the inhibition of respiration by endogenous nitric oxide in intact cells [Text]/ E. Aguirre [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics. - 2010. - Vol. 1797, №5. - P. 557-565. DOI: 10.1016/j.bbabio.2010.01.033

121. Krumdieck, Carlos L. Mechanisms of Homocysteine Toxicity on Connective Tissues: Implications for the Morbidity of Aging [Text] / Carlos L. Krumdieck, Charles W. Prince // The journal of nutrition. - 2000. - P. 365-368.

122. Kwang-Hwan, Jhee. The role of cystathionine-ß-synthase in homocysteine metabolism [Text] / Jhee Kwang-Hwan, Warren D. Kruger // Antioxidants & redox signaling. - 2005. - Vol. 7, № 5. - P. 813-822.

123. Lactate oxidation in human skeletal muscle mitochondria [Text]/ R.A. Jacobs [et al.] // American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism.

- 2013. - Vol. 304, №7. - P. E686-694. DOI: 10.1152/ajpendo.00476.2012

124. Lactate sensitive transcription factor network in L6 myocytes: activation of MCT1 expression and mitochondrial biogenesis[Text]/ T. Hashimoto [et al.]// FASEB J. - 2007. - Vol. 21. - P. 2602-2612. DOI: 10.1096/fj.07-8174

125. Lactate up-regulates the expression of lactate oxidation complex-related genes in left ventricular cardiac tissue of rats [Text]/ Daniele Gabriel-Costa [et al.] // PLoS OnNE. - 2015. - Vol. 10, №5. - P. e0127843. DOI: 10.1371/journal.pone.0127843

126. Lancaster, J.R. EPR demonstrationof iron-nitrosyl complex formation by cytotoxic activated macrophages [Text]/ J.R. Lancaster, J.B. Hibbs // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.

- 1990. - Vol. 87, №3. - P. 1223-1227.

127. Lau, W.C.Y. Subnanometre-resolution structure of the intact thermus thermophilus H+-driven ATP synthase [Text]/ W.C.Y. Lau, J.L. Rubinstein // Nature. - 2012. - Vol. 481. - P. 214-218. DOI: 10.1038/nature10699

128. Lentz, S.R. Mechanisms of homocysteine-induced atherothrombosis [Text] / S.R. Lentz // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2005. - № 3. - P. 1646-1654.

129. Lopez, J. Mitochondrial apoptosis: killing cancer using the enemy within [Text]/ J. Lopez, S.W.G. Tait //British Journal of Cancer. - 2015. - Vol. 112. - P. 957-962. DOI:10.1038/bjc.2015.85

130. Low density lipoprotein S-homocysteinylation is increased in acute myocardial infarction patients [Text] / Angelo Zinellu [et al.] // Clinical Biochemistry. - 2012. - Vol.45, Is. 4-5. - P. 359-362.

131. Lung Mitochondrial Dysfunction in Pulmonary Hypertension Syndrome. I. Site-Specific Defects in the Electron Transport Chain [Text] / M. Iqbal [et al.]// Poultry Science. - 2001. - Vol. 80, № 4. - P. 485-495. DOI: 10.1093/ps/80.4.485

132. MacMillan-Crow, L.A. Tyrosine Modifications and Inactivation of Active Site Manganese Superoxide Dismutase Mutant (Y34F) by Peroxynitrite [Text]/ L.A. MacMillan-Crow, J.A. Thompson // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 1999. -Vol. 366, №1. - P. 82-88. DOI: 10.1006/abbi. 1999.1202

133. Malinowska, JoannaComparison of the effect of homocysteine in the reduced form, its thiolactone and protein homocysteinylation on hemostatic properties of plasma [Text] /Joanna Malinowska, Pawel Nowak, Beata Olas // Thrombosis Research. - 2011. - Vol. 127, Is. 3. - P. 214-219.

134. Manganese superoxide dismutase: beyond life and death [Text]/ Aaron K. Holley [et al.] // Amino Acids. - 2012. - Vol. 42, Issue 1. - P. 139-158.

135. Marszall, M. Smoking influence on the level of homocysteine and 5-methyltetrahydrofolic acid in active and non smokers [Text] / M.Marszall, W. Czarnowski // Przeglad Lekarski. - 2007. - Vol. 64, № 10. - P. 685-688.

136. Martinez-Ruiz, A. Nitric oxide signaling: classical, less classical, and nonclassical mechanisms [Text]/ A. Martinez-Ruiz, S. Cadenas, S. Lamas // Free Radical Biology & Medicine. - 2011. - Vol. 51. - P. 17-29.

137. Martinez-Ruiz, A. S-nitrosylation of Hsp90 promotes the inhibition of its ATPase and endothelial nitric oxide synthase regulatory activities [Text]/ A. Martinez-Ruiz // Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. - 2005. - Vol. 102. - P. 8525-8530. DOI: 10.1073/pnas.0407294102

138. Masuda, W. InsP3R-associated cGMP Kinase Substrate Determines Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptor Susceptibility to Phosphoregulation by

Cyclic Nucleotide-dependent Kinases [Text]/ W. Masuda, M.J. Betzenhauser, D.I. Yule //J Biol Chem. - 2010. - Vol. 285, № 48. - P. 37927-37938. DOI: 10.1074/jbc.M110.168989

139. McCully, K.S. Hyperhomocysteinemia and arteriosclerosis: historical perspectives [Text] / K.S. McCully // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM). - 2005. - Vol. 43, Issue 10. - P. 980-986.

140. McCully, K.S. Vascular Pathology of Homocysteinemia: Implications for the Pathogenesis of Arteriosclerosis [Text] / K.S. McCully // Am. J. Pathol. -1969. - Vol. 56, № 1. - P. 111-128.

141. Mechanisms of the antioxidant effects of nitric oxide [Text] / D.A. Wink [et al.] // Antioxidants and redox signaling. - 2001. - Vol. 3, №2. - P. 203213.

142. Methionine and homocysteine modulate the rate of ROS generation of isolated mitochondria in vitro [Text]/ Jose Gomez [et al.]// Journal Of Bioenergetics And Biomembranes. - 2011. - Vol. 43. - P. 377-386.

143. Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene Polymorphism and Serum Homocysteine Levels in Nonalcoholic Fatty Liver Disease[Text]/ M.J.Franco Brochado [et al.]// Ann. Nutr. Metab. - 2013. - Vol. 63, № 3. - P. 193-199.

144. Mitochondria and L-lactate metabolism [Text]/ S. Passarella [et al.] // FEBS Lett. - 2008. - Vol. 582. - P. 3569-3576. DOI: 10.1016/j.febslet.2008.09.042

145. Mitochondrial Complex II Can Generate Reactive Oxygen Species at High Rates in Both the Forward and Reverse Reactions [Text]/ Casey L. Quinlan [et al.] // The Journal of Biological Chemistry. - 2012. - Vol. 287, №32. - P. 27255-2726.

146. Mitochondrial dysfunction precedes insulin resistance and hepatic steatosis and contributes to the natural history of non-alcoholic fatty liver disease in an obese rodent model [Text]/ R. Scott Rector[et al.] // Journal of Hepatology. -Vol. 52, № 5. - P. 727-736. DOI: 10.1016/j.jhep.2009.11.030

147. Mitochondrial Nitric Oxide Synthase Participates in Septic Shock Myocardial Depression by Nitric Oxide Overproduction and Mitochondrial Permeability Transition Pore Opening [Text]/ C. Xu [et al.] // Shock. - 2012. -Vol. 37, №1. - P. 110-115. DOI: 10.1097/SHK.0b013e3182391831

148. Mitochondrial nitric oxide synthase: a ubiquitous regulator of oxidative phosphorylation? [Text]/ T.E. Bates [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1996. - Vol. 218. - P. 40-44.

149. Mitochondrial Superoxide Dismutase - Signals of Distinction[Text] / Miriyala Sumitra [et al.] // Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. - 2011. -Vol. 11, №2. - P. 181-190. DOI: 10.2174/187152011795255920

150. MTHFR gene C677T and A1298C polymorphisms and homocysteine levels in primary open angle and primary closed angle glaucoma [Text] / Shazia Micheal [et al.] // Molecular vision. - 2009. - Vol. 15. - P. 2268-2278.

151. Muller, F.L. Complex III releases superoxide to both sides of the inner mitochondrial membrane [Text]/ F.L. Muller, Y. Liu, H. Van Remmen // J. Biol. Chem.. - 2004. - Vol. 279. - P. 49064-49073

152. Murphy, M.P. How mitochondria produce reactive oxygen species [Text]/ M.P. Murphy // Biochem. J. - 2009. - Vol. 417. - P. 1-13.

153. Nicholls, D.G. Mitochondrial membrane potential and aging [Text]/ David J. Nicholls // Aging Cell. - 2004. - №3. - P. 35-40.

154. Nitric Oxide and Energy Metabolism in Mammals [Text]/ Zhaolai Dai [et al.] // BioFactors. - 2013. - Vol. 39, issue 4. - P. 383-391.

155. Nitric oxide and peroxynitrite cause irreversible increases in theKm for oxygen of mitochondrial cytochrome oxidase: in vitro and in vivo studies [Text]/ C.E. Cooper [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics. -2003. - Vol. 1607, №1. - P. 27-34. DOI: 10.1016/j.bbabio.2003.08.003

156. Nitric oxide as a cellular antioxidant: A little goes a long way [Text] / Stephen G. Hummel [et al.] // Free Radical Biology & Medicine. - 2006. - Vol. 40. - P. 501 - 506.

157. Nitric oxide inhibition of respiration involves both competitive (heme) and noncompetitive (copper) binding to cytochrome c oxidase[Text]/ M.G. Mason [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2006. - Vol. 103,№3. - P. 708-713. DOI: 10.1073/pnas.0506562103

158. Nitric oxide protects the heart from ischemia-induced apoptosis and mitochondrial damage via protein kinase G mediated blockage of permeability transition and cytochrome c release [Text]/ V. Borutaite [et al.] // Journal of Biomedical Science. - 2009. - Vol. 16. - P. 70. DOI: 10.1186/1423-0127-16-70

159. Nitric Oxide Regulates Mitochondrial Fatty Acid Metabolism through Reversible Protein S-Nitrosylation [Text]/ Paschalis-Thomas Doulias [et al.] // Sci Signal. - 2013. - Vol. 256, №5. - P.rs1. DOI: 10.1126/scisignal.2003252

160. Nitrocytochrome c: Synthesis, Purification, and Functional Studies [Text]/ J.M. Souza [et al.] // Methods in Enzymology. - 2008. - Vol. 441. - P. 197215. DOI: 10.1016/S0076-6879(08)01211-1

161. Nitroxia: the pathological consequence of dysfunction in the nitric oxide-cytochrome c oxidase signaling pathway / S. Shiva [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2005. - Vol. 38. - P. 297-306. DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2004.10.037

162. Nonalcoholic fatty liver disease and mitochondrial dysfunction [Text]/ Yongzhong Wei [et al.]// World journal of gastroenterology. - 2008. - Vol. 14, № 2. - P. 193-199.

163. Padmaja, S. The reaction of nitric oxide with organic peroxyl radicals [Text] / S. Padmaja, R.E. Huie // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1993. - Vol. 195. - P. 539-544.

164. Panfili, E. Distribution of glutathione peroxidases and glutathione reductase in rat brain mitochondria [Text]/ E. Panfili, G. Sandri, L. Ernster // FEBS Lett. - 1991. - Vol. 290. - P. 35-37.

165. Passarela, S. The mitochondrial L-lactate dehydrogenase affair [Text]/ S. Passarela, G. Paventi, R. Pizzuto // Front. Neurosci. - 2014. - Vol. 8. - P. 407. DOI: 10.3389/fnins.2014.00407

166. Pat. US 5631127 A, Int. Cl. C12Q 1/00, C12Q 1/34, G01N 33/53, A01N 55/02. Enzymatic assay for homocysteine and a kit therefor [Text] / E. Sundrehagen; Axis Biochemicals AS (Норвегия). - 422104; appl.16.05.1995; publ. 20.05.1997.

167. Peroxynitrite reactions and formation in mitochondria [Text]/ R. Radi [et al.] // Free Radical Biology & Medicine. - 2002. - Vol. 33, №11. - P. 14511464. DOI: 10.1016/S0891-5849(02)01111-5

168. Phosphorylation and regulation of G-protein-activated phospholipase C-beta 3 by cGMP-dependent protein kinases [Text]/ C. Xia [et al.] // J Biol Chem.

- 2001. - Vol. 276. - P. 19770-19777.

169. Plasma homocysteine is elevated in COPD patients and is related to COPD severity [Text] / T.A. Seemungal [et al.] // International journal of COPD.

- 2007. - Vol. 2. - P. 313-321.

170. Plasma homocysteine, folate and vitamin B12 levels in patients with lung cancer [Text] / D. Tastekin [et al.] // Experimental Oncology. - 2015. - Vol. 37. - P. 218-222.

171. Plasma homocysteine is elevated in COPD patients and is related to COPD severity[Text]/ Terence A.R .Seemungal [et al.]// International journal of COPD. - 2007. - Vol. 2, № 3. - P. 313-321.

172. Possible involvement of the alpha1 isoform of5'AMP-activated protein kinase in oxidative stress-stimulated glucose transport in skeletal muscle [Text] / T. Toyoda [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 287, №1. - P. E166-E173.DOI: 10.1152/ajpendo.00487.2003

173. Preconditioning Results in S-Nitrosylation of Proteins Involved in Regulation of Mitochondrial Energetics and Calcium Transport [Text]/ J. Sun [et

al.] // Circulation Research. - 2007. - Vol. 101. - P. 1155-1163. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.107.155879

174. Production of reactive oxygen species by mitochondria. Central role of Complex III [Text]/ Qun Chen[et al.] // The Journal of Biological Chemistry. -

2003. - Vol. 278, №38. - P. 36027-36031. doi: 10.1074/jbc.M304854200

175. Prooxidant and Antioxidant Functions of Nitric Oxide in Liver Toxicity [Text] / Jeffrey D. Laskin [et al.]// Antioxidants & Redox Signaling. -

2004. - Vol. 3, № 2. - P. 261-271. doi:10.1089/152308601300185214.

176. Protective Vascular and Cardiac Effects of Inducible Nitric Oxide Synthase in Mice with Hyperhomocysteinemia [Text]/ Sanjana Dayal [et al.]// PLoS ONE. - 2014. - №9. - P.e107734. 10.1371/journal.pone.0107734

177. Protein carbonyl groups as biomarkers of oxidative stress [Text]/ I. Dalle-Donne [et al.] // Clin Chim Acta. - 2003. - Vol. 329, №1-2. - P. 23-38. DOI: 10.1016/S0009-8981(03)00003-2.

178. Protein S-nitrosylation: purview and parameters [Text]/ D.T. Hess [et al.] // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2005. - Vol. 6. - P.150-166. DOI: 10.1038/nrm1569

179. Proteomic analysis of protein tyrosine nitration after ischemia reperfusion injury: Mitochondria as the major target [Text]/ B. Liu [et al.] // Biochim Biophys Acta. - 2009. - Vol. 1794, issue 3. - P. 476-485. DOI: 10.1016/j.bbapap.2008.12.008

180. Quillon, A. Endotelium microenvironment sensing leading to nitric oxide mediated vasodilatation: A review of nervous and biomechanical signals [Text]/ A. Quillon, B. Fromy, R. Debret // Nitric Oxide. - 2015. - Vol. 45. - P. 2026. DOI: 10.1016/j.niox.2015.01.006

181. Quinlan, C.L. Mechanisms of free radical production and their relationship to the aging process: The Hand-book of the Biology of Aging [Text]/C.L. Quinlan, J.R. Treberg, M.D. Brand. - Academic Press, 2011. - P. 4559. DOI: 10.1016/B978-0-12-378638-8.00003-8

182. Radi, R. Peroxynitrite, a stealthy biological oxidant [Text]/ R. Radi // The journal of biological chemistry. - 2013. - Vol. 288, № 37. - P. 26464-26472.

183. Redistribution of intracellular oxygen in hypoxia by nitric oxide: effect on HIF1alpha [Text] / T. Hagen [et al.] // Science. - 2003. - Vol. 302. - P. 1975-1978. DOI: 10.1126/science.1088805

184. Regulation of homocysteine-induced MMP-9 by ERK1/2 pathway [Text] / Karni S.Moshal [et al.] // American Journal of Physiology - Cell Physiology. - 2006. -Vol. 290, №3. - P. 883-891.

185. Relationship between polymorphism of cystathionine beta synthase gene and congenital heart disease in chinese nuclear families [Text] / Xiao-Ming Song [et al.] // Biomedical and environmental sciences. - 2006. - Vol. 19. - P. 452-456.

186. Reverse electron flow-mediated ROS generation in ischemia-damaged mitochondria: role of complex I inhibition vs. depolarization of inner mitochondrial membrane [Text] / Thomas Ross [et al.]// Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. - 2013. - Vol. 1830, issue 10. - P. 4537-4542.

187. Rhee, S.G. Peroxiredoxins: a historical overview and speculative preview of novel mechanisms and emerging concepts in cell signaling [Text]/ S.G. Rhee, H.Z. Chae, K. Kim // Free Radic. Biol. Med. - 2005. - Vol. 38. - P. 15431552.

188. Robb, G.W. Daily sperm production and epididymal sperm reserves of pubertal and adult rats [Text] / G.W. Robb, R.P. Amann, G.J. Killian // J Reprod Fert. - 1978. - Vol. 54. - P. 103-107.

189. Role of mitochondrial dysfunction in cachexia secondary to pulmonary arterial hypertension [Text]/ J. Justino[et al.] // Eur Heart J. - 2013. -Vol. 34, №1. - P. 300. DOI: 10.1093/eurheartj/eht307.P300

190. Role of nitric oxide-mediated glutathionylation in neuronal function: potential regulation of energy utilization [Text]/ L.-P. Yap [et al.] // Biochemical Journal. - 2010. - Vol. 428, №1. - P. 85-93. DOI: 10.1042/BJ20100164

191. Schurr, A. Lactate: the ultimate cerebral oxidative energy substrate? [Text]/ A. Schurr // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2006. - Vol. 26. - P. 142-152. DOI: 10.1038/sj .j cbfm.9600174

192. Semenza, G.L. Regulation of oxygen homeostasis by hypoxia-inducible factor 1 [Text] / G.L. Semenza // Physiology (Bethesda). - 2009. - Vol. 24, №2. - P. 97-106.D0I: 10.1152/physiol.00045.2008

193. Senal, L.A. Physiological Roles of Mitochondrial Reactive Oxygen Species [Text]/ Laura A. Senal, Navdeep S. Chandel // Molecular Cell. - 2012. -Vol. 48, issue 2. - P. 158-167.

194. Serum homocysteine levels and the risk of osteoporosis [Text] / S.Ravichandran [et al.]// International journal of medical research and review. -2016. - Vol. 4, №4. - P. 557-561.

195. S-Glutathiolation by peroxynitrite activates SERCA during arterial relaxation by nitric oxide [Text]/ T. Adachi [et al.] // Nature Medicine. - 2004. -Vol. 10. - P. 1200-1207. DOI: 10.1038/nm1119

196. S-glutathiolation by peroxynitrite of p21ras at cysteine-118 mediates its direct activation and downstream signaling in endothelial cells[Text]/ N. Clavreul [et al.] // The FASEB Journal. - 2006. - Vol. 20. - P. 518-520. DOI: 10.1096/fj.05-4875fje

197. S-glutathionylation uncouples eNOS and regulates its cellular and vascular function [Text]/ C.-A. Chen [et al.] // Nature. - 2010. - Vol. 468. - P. 1115-1118. DOI: 10.1038/nature09599

198. Shapira, A.H.V. Mitochondrial diseases [Text]/ A.H.V. Shapira // The Lancet. - 2012. - Vol. 379, issue 9828. - P. 1825-1834.

199. Somlyo, A.P. Ca2+ Sensitivity of Smooth Muscle and Nonmuscle Myosin II: Modulated by G Proteins, Kinases, and Myosin Phosphatase [Text]/ A.P. Somlyo, A.V. Somlyo // Physiological Reviews. - 2003. - Vol. 83, № 4. -P. 1325-1358. DOI: 10.1152/physrev.00023.2003

200. Souza, J.M. Protein tyrosine nitration—Functional alteration or just a biomarker? [Text]/ J.M. Souza, G. Peluffo, R. Radi // Free Radical Biology & Medicine. - 2008. - Vol. 45, №4. - P. 357-366. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2008.04.010

201. Spaeth, G.L. Homocystinuria in a mentally retarded child and her normal cousin [Text] / G.L. Spaeth, G.W. Barber // Trans Am Acad Opththalmol Otolaryngol. - 1965. - Vol.69. - P.912-30.

202. Starkov, A.A. Regulation of brain mitochondrial H2O2 production by membrane potential and NAD(P)H redox state [Text]/ A.A. Starkov, G. Fiskum // J. Neurochem. - 2003. - Vol. 86. - P. 1101-1107.

203. Starkov, A.A. The Role of Mitochondria in Reactive Oxygen Species Metabolism and Signaling [Text]/ A.A. Starkov // Annals of the New York academy of science. - 2008. - Vol. 1147. - P. 37-52. DOI: 10.1196/annals.1427.015

204. Steed, Mesia M. Mechanisms of cardiovascular remodeling in hyperhomocysteinemia [Text] / Mesia M.Steed, Suresh C. Tyagi // Antioxidants & redox signaling. - 2011. - Vol. 15, № 7. - P. 1927-1943.

205. Structure and conformational states of the bovine mitochondrial ATP synthase by cryo-EM [Text]/ Anna Zhou [et al.] // eLife. - 2015. - Vol. 4. - P. e10180. DOI: 10.7554/eLife.10180

206. Structure of a Complete ATP Synthase Dimer Reveals the Molecular Basis of Inner Mitochondrial Membrane Morphology [Text]/ Alexander Hahn [et al.] // Molecular Cell. - 2016. - Vol. 63, issue 3. - P. 445-456. DOI: 10.1016/j.molcel.2016.05.037

207. Structure, mechanism and regulation of peroxiredoxins [Text]/ Z.A. Wood [et al.] // Trends Biochem. Sci. - 2003. - Vol. 28. - P. 32-40.

208. Stuehr, Dennis. Oxygen Reduction by Nitric-oxide Synthases [Text] / Dennis Stuehr, Sovitj Pou, Gerald M. Rosen // The journal of biological chemistry. - 2001. - Vol. 276, № 18. - P. 14533-14536.

209. Subcellular targeting and trafficking of nitric oxide synthases [Text]/ S. Oess [et al.] // Biochem. J. - 2006. - Vol. 396. - P. 401-409. DOI: 10.1042/BJ20060321.

210. Succinate modulation of H2O2 release at NADH: ubiquinone oxidoreductase (Complex I) in brain mitochondria [Text]/ Franco Zoccarato [et al.] // Biochem. J. - 2007. - Vol. 406, № 1. - P. 125-129. DOI: 10.1042/BJ20070215

211. The antioxidant function of cytochrome c [Text]/ S.S. Korshunov [et al.] // FEBS Lett. - 1999. -Vol. 462. - P. 192-198.

212. The chemistry of cell signaling by reactive oxygen and nitrogen species and 4-hydroxynonenal [Text]/ H.J. Forman [et al.] // Arch. Biochem. Biophys. - 2008. - Vol. 477. - P.183-195. DOI: 10.1016/j.abb.2008.06.011

213. The Hordaland homocysteine study a community-based study of homocysteine, its determinants, and assotiations with didease [Text] / H. Refsum [et al.] // Journal of nutrition. - 2006. - Vol. 136, № 6. - P. 1731-1740.

214. The kidney and homocysteine metabolism [Text] / A.N. Friedman [et al.] // American Society of nephrology. - 2001. - Vol. 12. - P. 2181-2189.

215. The kidney and homocysteine metabolism [Text] / A.N. Friedman [et al.] // J Am Soc Nephrol. - 2001. - Vol. 12. - P. 2181-2189.

216. The peroxidase activity of mitochondrial superoxide dismutase [Text]/ Kristine Ansenberger-Fricano[et al.] // Free Radical Biology and Medicine. -2013. - Vol. 54. - P. 116-124. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2012.08.573

217. The quinone binding site in Escherichia coli succinate dehydrogenase is required for electron transfer to the heme b [Text]/ Q.M. Tran [et al.] // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281. - P. 32310-32317.

218. The structure of human mitochondrial manganese superoxide dismutase reveals a novel tetrameric interface of two 4-helix bundles [Text]/ Gloria E.O. Borgstahl [et al.]// Cell. - 1992. - Vol. 71, №1. - P. 107-118. DOI: 10.1016/0092-8674(92)90270-M

219. Thioredoxin and Lipoic Acid Catalyze the Denitrosation of Low Molecular Weight and Protein S-Nitrosothiols[Text]/ D.A. Stoyanovski [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2005. - Vol. 127, №45. - P. 1581515823. DOI: 10.1021/ja0529135

220. Thioredoxin Catalyzes the Denitrosation of Low-Molecular Mass and Protein S-Nitrosothiols [Text]/ R. Sengupta [et al.] // Biochemistry. - 2007. - Vol. 46. - P. 8472-8483. DOI: 10.1021/bi700449x

221. Tretter, L. Generation of reactive oxygen species in the reaction catalyzed by a-ketoglutarate dehydrogenase [Text]/ L. Tretter, V. Adam-Vizi // J. Neurosci. - 2004. - Vol. 24. - P. 7771-7778.

222. Tripathi, Pratima. Molecular and biochemical aspects of homocysteine in cardiovascular diseases [Text] / Pratima Tripathi // International cardiovascular forum journal. - 2016. - Vol. 6. - P. 13-17. DOI: 10.17987/icfj.v6i0.240

223. Tyagi, Suresh C. Homocysteine and heart disease: pathophysiology of extracellular matrix [Text] / Suresh C. Tyagi// Clin Exp Hypertens. - 1999. -Vol.21. - P. 181-198.

224. Usefulness of Homocysteine as a Cancer Marker: Total Thiol Compounds and Folate Levels in Untreated Lung Cancer Patients [Text]/ Y. Özkan [et al.] // Anticancer research. - 2007. - Vol. 27, №2. - P. 1185-1190.

225. Valdez, L.B. Mitochondrial metabolic states and membrane potential modulate mtNOS activity [Text] / L.B. Valdez, T. Zaobornyj, A. Boveris //

Biochim. Biophys. Acta. - 2006. - Vol. 1757. - P. 166-172. DOI: 10.1016/j.bbabio.2006.02.013

226. Valdez, L.B. Mitochondrial nitric oxide synthase, a voltage-dependent enzyme, is responsible for nitric oxide diffusion to cytosol [Text] / L.B. Valdez, A. Boveris // Front. Biosci. - 2007. - Vol. 12. - P. 1210-1219. DOI: 10.2741/2139

227. Venditti, P. Mitochondrial metabolism of reactive oxygen species [Text]/ Paola Venditti, Lisa Di Stefano, Sergio Di Meo // Mitochondrion. - 2013. -Vol. 13, issue 2. - P. 71-82. DOI: 10.1016/j.mito.2013.01.008

228. Voltage-dependent anion channels control the release of the superoxide anion from mitochondria to cytosol [Text]/ D. Han [et al.] // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278. - P. 5557-5563.

229. Walker, J.E. The ATP synthase: the understood, the uncertain and the unknown [Text]/ J.E. Walker // Biochemical Society Transactions. - 2013. - Vol. 41, № 1. - P. 1-16. DOI: 10.1042/BST20110773

230. Welch, G.N. Homocysteine, oxidative stress, and vascular disease [Text] / G.N.Welch, G.F. Upchurch Jr., J. Loscalzo // Hospital practice. - 1997. -Vol. 32. - P. 81-92.

231. Zaobornyj, Tamara. Strategic localization of heart mitochondrial NOS: a review of the evidence [Text] / Tamara Zaobornyj, Pedram Ghafourifar // American journal of physiology - Heart and circulatory physiology. - 2012. - Vol. 303, № 11. - P. H1283-H1293. DOI: 10.1152/ajpheart.00674.2011

232. Zelko, I.N. Superoxide dismutase multigene family: a comparison of the CuZn-SOD (SOD1), Mn-SOD (SOD2), and EC-SOD (SOD3) gene structures, evolution, and expression [Text]/ Igor N. Zelko, Thomas J. Mariani, Rodney J. Folz // Free Radical Biology and Medicine. - 2002. - Vol. 33, №3. - P. 337-349.

233. Zick, Michael Cristae formation—linking ultrastructure and function of mitochondria [Text] / Michael Zick, Regina Rabl, Andreas S. Reichert //

Biochimica et Biophysica Acta 1793. - 2009. - P. 5-19. doi: 10.1016/j.bbamcr.2008.06.013

234. Zorov, D.B. Mitochondrial Reactive Oxygen Species (ROS) and ROS-Induced ROS Release [Text]/ Dmitry B. Zorov, Magdalena Juhaszova, Steven J. Sollott //Physiological Reviews. - 2014. - Vol. 94, №3. - P. 909-950.DOI: 10.1152/physrev.00026.2013

235. Zun, Yi Wang. Role of nitric oxide (NO) in ocular inflammation [Text] / Yi Wang Zun, Rolf Hakanson // British Journal of Pharmacology. - 1995. - Vol. 116. - P. 244-245.