Значение генетических факторов липидного метаболизма у больных ИБС, подвергающихся чрескожным коронарным вмешательствам тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Какауридзе, Майя Акакиевна

• Какауридзе, Майя Акакиевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Какауридзе, Майя Акакиевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА ПЕРВАЯ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Основные механизмы атерогенеза, современные концепции

1.2. Генетические основы дислипидемий и атеросклероза

1.3. Проблема рестеноза после чрескожных коронарных вмешательств

1.4. Гиполипидемическая терапия во вторичной профилактике коронарной болезни сердца и ее осложнений

1.5. Влияние генетических факторов на эффективность терапии ^ статинами

ГЛАВА ВТОРАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ 62 ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Электрокардиография

2.2.2. Эхокардиография

2.2.3. Стресс-эхокардиография с тредмил- тестом

2.2.4. Коронарография

2.2.5. Лабораторная диагностика

2.2.6. Молекулярно-генетический анализ

2.3. Статистический анализ

ГЛАВА ТРЕТЬЯ СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ

3.1. Сравнительный анализ клинических, эхокардиографических, ангиографических, лабораторных данных за период наблюдения в двух группах больных ИБС, в зависимости от достижения клинических ^ конечных точек после ЧКВ

3.1.1. Сравнительная клиническая характеристика больных на начало наблюдения в двух группах больных, в зависимости от достижения клинических конечных точек

3.1.2. Динамика объемных показателей и сократительной функции ЛЖ за период наблюдения в двух группах больных, в зависимости от достижения клинических конечных точек

3.1.3. Данные стресс-эхокардиография с тредмил-тестом за период наблюдения в двух группах больных, в зависимости от достижения

86

клинических конечных точек

3.1.4. Данные коронарографии и характеристика выполненных первичных ЧКВ в двух группах больных, в зависимости от достижения клинических конечных точек

3.1.5. Динамика показателей функциональной активности тромбоцитов в двух группах больных, в зависимости от достижения клинических конечных точек

93

3.1.6. Динамика показателей липидограммы за период наблюдения в двух группах больных, в зависимости от достижения клинических

95

конечных точек

3.1.7. Отдаленные результаты лечения в двух группах больных, в

зависимости от достижения клинических конечных точек

3.2. Влияние генетических факторов метаболизма липидов на отдаленные результаты плановых чрескожных коронарных вмешательств

3.2.1. Влияние генетического полиморфизма липопротеинлипазы LPL rs285 на эффективность терапии статинами и клинические

116

результаты ЧКВ у больных ИБС

3.2.2. Влияние генетического полиморфизма липопротеинлипазы LPL rs328 на эффективность терапии статинами и клинические результаты ЧКВ у больных ИБС

3.2.3. Влияние генетического полиморфизма липопротеинлипазы LPL rs2083637 на эффективность терапии статинами и клинические результаты ЧКВ у больных ИБС

3.2.4. Влияние генетического полиморфизма липопротеинлипазы LPL rs 10096633 на эффективность терапии статинами и клинические

148

результаты ЧКВ у больных ИБС

3.2.5. Влияние генетического полиморфизма ангиотензин-1-превращающего фермента (АСЕ) (Ins/Del) rs4341 на клинические результаты ЧКВ у больных ИБС

3.2.6. Влияние генетического полиморфизма пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 PCSK9 rs505151 на эффективность терапии статинами и клинические результаты

165

ЧКВ у больных ИБС

3.3. Влияние генетических факторов на эффективность терапии статинами

173

у пациентов после плановых чрескожных коронарных вмешательств

3.3.1. Влияние генетического полиморфизма Аполипопротеина Е АроЕ rs405509 на эффективность терапии статинами и клинические

результаты у пациентов после плановых ЧКВ

179

3.3.2. Влияние генетического полиморфизма АРОЕ ^429358+^7412 на эффективность терапии статинами и клинические результаты у 189 пациентов после плановых ЧКВ

3.4. Предикторы развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС в средне-отдаленные сроки после чрескожных коронарных

вмешательств

3.5. Описание клинических случаев развития неблагоприятных сердечно -сосудистых событий после чрескожных коронарных вмешательств, анализ причин

199

202

3.5.1. Развитие рестеноза стента

3.5.2. Развитие рестеноза стента и прогрессирование коронарного атеросклероза вне зоны стентирования

213

3.5.3. Развитие тромбоза стента, прогрессирование коронарного атеросклероза

220

227

ГЛАВА ЧЕТВЕРТАЯ ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ...

Выводы

283

Практические рекомендации

284

Литература

286

Список сокращений.

ИБС Ишемическая болезнь сердца

ИМ Инфаркт миокарда

СС-смерть Смерть от сердечно-сосудистых причин

ФК Функциональный класс

ХСН Хроническая сердечная недостаточность

ЧКВ Чрескожное коронарное вмешательство

ЛЖ Левый желудочек

ФВ ЛЖ Фракция выброса левого желудочка

КДО Конечно- диастолический объем

КСО Конечно- систолический объем

ЛКА Левая коронарная артерия

ПМЖВ Передняя межжелудочковая ветвь

ДВ Диагональная ветвь

ОВ Огибающая ветвь

ВТК Ветвь тупого края

ПКА Правая коронарная артерия

ЗМЖВ Задняя межжелудочковая ветвь

ЛПНП Липопротеины низкой плотности

ЛПВП Липопротеины высокой плотности

ТГ Триглицериды

ЛПОНП Липопротеины очень низкой плотности

ЛП (а) Липопротеин (а)

GWAS

SNP

LDLR

PCSK9

АРОВ

АРОЕ

LPL

АСЕ

АДФ

СРБ

ОШ

95%ДИ

НД

Всегеномное исследование ассоциаций Однонуклеотидный полиморфизм Рецептор ЛПНП

Пропротеин конвертаза субтилизин/кексинтип тип

Аполипопротеин В Аполипротеин Е Липопротеинлипаза

Ангиотензин-1-превращающий фермент

Аденозиндифосфат

С-реактивный белок

Отношение шансов

95% доверительный интервал

Различия статистически недостоверны

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение генетических факторов липидного метаболизма у больных ИБС, подвергающихся чрескожным коронарным вмешательствам»

ВВЕДЕНИЕ.

Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) претерпели значительную эволюцию за последние десятилетия. Интенсивное развитие интервенционных технологий привело к существенному улучшению эффективности и безопасности интервенционных процедур, количество которых увеличивается с каждым годом. Значительный прогресс в интервенционной кардиологии обусловлен разработкой и введением в клиническую практику стентов с лекарственным покрытием, применением высокоэффективных антиагрегантов. Современные технологии позволяют проводить восстановление кровотока в области бифуркаций, устьев коронарных артерий, разработаны методы оценки оптимальности имплантации стента. Это явилось предпосылками для расширения показаний к использованию стентирования у различных категорий больных ИБС, в том числе с множественным поражением коронарных артерий, с поражением ствола левой коронарной артерии (Бокерия Л.А., Алекян Б.Г., 2008г. [12], Алекян Б.Г., 2017г. [1]).

Несмотря на значительные достижения в области разработки стентов и совершенствующиеся подходы к медикаментозному сопровождению, развитие рестеноза стента, прогрессирование коронарного атеросклероза, тромбоз коронарной артерии, остаются основными факторами, определяющими развитие сердечно-сосудистых событий после интервенционных вмешательств. Дальнейший прогресс в этой области будет строиться вокруг стратегий, которые еще более повысят безопасность эндоваскулярных вмешательств и снизят частоту кардиальных осложнений после ЧКВ. В связи с этим выявление маркеров, связанных с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после ЧКВ имеет важнейшее значение.

В ФГБУ «НМИЦ ССХ им.А.Н.Бакулева» МЗ РФ накоплен большой опыт выполнения ЧКВ у различных категорий больных ИБС. Первая транслюминальная баллонная ангиопластика коронарных артерий была выполнена в 1984г., впервые в нашей стране, профессором Петросяном Ю.С., первое коронарное стентирование- в 1995г. профессором Алекяном Б.Г. Центр сердечно-сосудистой хирургии им.А.Н.Бакулева стоял у истоков внедрения и развития катетеризации сердца, методов ангиографии и коронарографии, был пионером в развитии интервенционных вмешательств в нашей стране.

В ФГБУ «НМИЦ ССХ им.А.Н.Бакулева» МЗ РФ ведутся научные исследования по прогнозированию результатов эндоваскулярных вмешательств у больных ИБС, выявлению предикторов неблагоприятных результатов и разработке оптимальных стратегий ведения данных пациентов на протяжении многих лет.

Исследование Кипиани Р.В., 2006г. [ 21 ], посвященное изучению возможностей профилактики прогрессирования атеросклероза у больных ИБС после стентирования коронарных артерий, показало, что в течение первого года наблюдения после ЧКВ рецидив стенокардии преимущественно обусловлен развитием рестенозов, независимо от типа использованных стентов, в небольшом количестве случаев возврат ишемических симптомов связан с прогрессированием атеросклероза. Для более отдаленных сроков наблюдения в качестве основной причины возврата ишемических синдромом на первый план выступает прогрессирование атеросклероза. Исследование установило, что прогрессирование атеросклероза после ЧКВ связано с дис- и гиперлипидемией. Применение статинов связано с меньшей частотой прогрессирования атеросклероза после коронарного стентирования.

В исследовании Церетели Н.В., 2009г. [ 25 ] изучалось влияние длительного приема антиагрегантных препаратов на биомаркеры воспаления

и функцию эндотелия у больных ИБС при стентировании коронарных артерий. Исследование показало, что процедуры ЧКВ приводят к усугублению местных и системных воспалительных процессов, сопутствующих атеросклерозу и ИБС, причем эти изменения сохраняются в течение длительного времени- до 1 года. Коронарное стентирование приводит также к стойкому и длительному усугублению исходно имеющейся дисфункции эндотелия. Характер воспалительной реакции после проведения эндоваскулярного вмешательства не связан с применением антиагрегантных препаратов, а зависит исключительно от специфики самой процедуры стентирования и типа используемого стента.

Исследование Ахмедяровой Л.Б., 2011г. [8] было посвящено изучению нарушения чувствительности к антиагрегантным препаратам, принципам ее диагностики и возможностям медикаментозной коррекции. Была разработана методология тестирования функциональной активности тромбоцитов методом оптической агрегометрии и доказана клиническая роль высокой агрегации тромбоцитов в развитии негативных клинических исходов. Более чем у 50% больных как при подготовке к стентированию коронарных артерий, так и после проведенного вмешательства, регистрируются неудовлетворительные показатели функциональной активности тромбоцитов, в связи с чем эти пациенты находятся в группе высокого риска последующих кардиальных событий. Дисфункция эндотелия после имплантации стентов тесно связана с повышенной активностью тромбоцитов и может являться одной из причин негативных исходов эндоваскулярного вмешательства. Результаты данного исследования позволили заключить, что решение о необходимости изменения стандартной схемы антиагрегантной терапии должно приниматься индивидуально на основании результатов тестирования функции тромбоцитов. Достижение и сохранение целевых уровней агрегации тромбоцитов в течение всего срока

наблюдения позволяет существенно снизить риск негативных кардиальных событий после ЧКВ.

Однако, многие вопросы, касающиеся целесообразности индивидуального подхода к применению антитромбоцитарных средств на основании фено-/генотипирования тромбоцитарного ответа на двойную антиагрегантную терапию остаются неразрешенными.

Исследование Рябининой М.Н., 2014г. [24] было посвящено разработке оптимальных стратегий дезагрегантной терапии у больных ИБС после стентирования коронарных артерий с учетом генетического статуса. Было установлено, что у пациентов с гетерозиготным и гомозиготным носительством СТР2С19*2 средние показатели активности тромбоцитов выше по сравнению с пациентами с нормальным генотипом. Повышение значений агрегации тромбоцитов по данным световой агрегометрии и значений PRU у данной группы пациентов увеличивало риск ишемических событий.

Арутюновой Я.Э. в 2016г. [7] было завершено исследование, в котором изучалась клиническая значимость фено- и генотипирования тромбоцитарного ответа на двойную антиагрегантную терапию в развитии негативных кардиальных исходов у пациентов с ИБС, направляемых на плановые чрескожные коронарные вмешательства. Исследование установило, что гиперреактивность тромбоцитов на фоне стандартных доз двойной антиагрегантной терапии и отсутствие эффекта при удвоении дозы клопидогрела достоверно взаимосвязаны с полиморфизмом СТР2С19*2, снижающим активность метаболизма клопидогрела. Носительство полиморфной аллели СТР2С19*2 среди пациентов с ишемическими/тромботическими последствиями после ЧКВ определено только в 21,4% случаев. Следовательно, СТР2С19*2, несет ответственность за повышение тромбоцитарной активности, а не за клинические исходы.

Настоящее диссертационное исследование- это продолжение серии научных работ, посвященных выявлению предикторов неблагоприятных результатов ЧКВ и разработке оптимальных стратегий ведения данных пациентов. Сегодня является несомненным фактом, что дислипидемия- один из интегральных компонентов развития и прогрессирования атеросклеротического процесса. Идентификация генов-кандидатов липидного метаболизма глубоко изменили определение дислипидемии, смещая понимание данного синдрома от фенотипического к молекулярному. Открытие новых патофизиологических и защитных регуляторных путей может вскоре изменить медицинские подходы к липидным нарушениям и атеросклерозу. Генетические исследования в перспективе могут дать новое видение биологических механизмов, лежащих в основе развития атеросклероза, рестеноза после ЧКВ, атеротромбоза и позволят наметить принципиально новые стратегии в профилактике и лечении. Чему и посвящено настоящее исследование.

Глава первая ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей причиной смертности. В Европе ежегодно умирает 4 млн. человек от сердечнососудистых заболеваний: более 2,2 млн. (55%) женщин и более 1,8 млн (45%) мужчин, хотя в возрасте до 60 лет сердечно-сосудистая смертность преобладает у мужчин (Townsend К, et а1., 2015г. [192]). Россия как страна с высокими показателями сердечно- сосудистой смертности >450/100 000 для мужчин или >350/100 000 для женщин (согласно статистике ВОЗ в 2012г.) относится к странам высокого сердечно-сосудистого риска.

С момента первого успешного выполнения в 1977г. чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) широко вошли в клиническую практику лечения больных коронарной болезнью сердца. Дальнейшее интенсивное развитие интервенционных технологий привело к существенному улучшению эффективности и безопасности интервенционных процедур, количество которых увеличивается с каждым годом. Значительный прогресс в интервенционной кардиологии обусловлен разработкой и введением в клиническую практику стентов с лекарственным покрытием, применением высокоэффективных антиагрегантов, таких как клопидогрел, прасугрел, блокаторы гликопротеиновых рецепторов ПЬ/Ша тромбоцитов- абциксимаб, монофран. Современные технологии позволяют проводить восстановление кровотока в области бифуркаций, устьев коронарных артерий, разработаны методы оценки оптимальности имплантации стента (внутрисосудистое ультразвуковое исследование). Это явилось предпосылками для расширения показаний к использованию стентирования у различных категорий больных ИБС, в том числе с множественным поражением коронарных артерий, с поражением ствола левой коронарной артерии (Бокерия Л.А., Алекян Б.Г., 2008г. [12], Алекян Б.Г., 2017г. [1].

Эффективность ЧКВ у больных со стабильной ИБС (относительно влияния на прогноз и уменьшения симптомов ИБС) была продемонстрирована рядом рандомизированных контролируемых исследований (FAME-2, COURAGE, MASS II и др.), мета-анализов и крупных регистров. Однако, не смотря на достигнутый успех, у пациентов после ЧКВ продолжают развиваться ишемические события как в ранние, так и средне-отдаленные сроки. Основными причинами развития ишемических событий (таких как возврат стенокардии и/или эпизодов ишемии миокарда, развитие острого инфаркта миокарда и коронарной смерти) после ЧКВ являются формирование рестеноза стента, прогрессирование атеросклеротического процесса с появлением новых атеросклеротических бляшек и/или прогрессирование имевшихся умеренно выраженных атером, тромбоз коронарного сосуда. Понимание механизмов развития и стратификация риска кардиальных осложнений после ЧКВ является фундаментом, позволяющим вырабатывать оптимальные стратегии в их профилактике и лечении.

1.1. Основные механизмы атерогенеза, современные концепции.

Сегодня атеросклероз рассматривается как воспалительный процесс, который развивается как ответ на аккумуляцию липидов внутри артериальной стенки. Процесс начинается с повышения уровней липидов плазмы крови, который приводит к изменению проницаемости эндотелиальных клеток артерий, что позволяет проникать липидам, особенно ЛПНП в артериальную стенку, где они связываются с экстрацелюллярным матриксом, богатым протеогликанами. Кроме того, происходит адгезия циркулирующих моноцитов к эндотелиальным клеткам, которые экспрессируют адгезивные молекулы (VCAM-1) и селектины, что приводит к миграции моноцитов посредством диапедеза через эндотелиальные «щели» в субэндотелиальное пространство. Моноциты затем приобретают

характеристики макрофагов и преобразуются в пенистые клетки. Длительное пребывание частиц ЛПНП в субэндотелиальном пространстве приводит к их окислению и другим химическим изменениям. Окисленные ЛПНП-потенциальные хемоаттрактанты, индуцируют секрецию эндотелиальными клетками макрофагального хемоатрактантного белка-1 (macrophage-chemotactic protein-1 (MCP-1)). Более того, макрофаги экспрессируют несколько рецепторов- «поглотителей» (scavenger receptors (SR)): SR A и B1, CD36, CD68 и рецепторы- «поглотители» для фосфатидилсерина и окисленных ЛПНП, которые могут связывать широкий спектр лигандов, включая нативные липопротеины, измененные липопротеины, анионные фосфолипиды, многие из которых способствуют массивному накоплению внутриклеточного холестерина (Sakakura K. et al., 2013г. [177]).

Хотя иммунные реакции связаны с различными типами клеток, мононуклеарные клетки играют ключевую роль в атерогенезе. Макрофаги экспрессируют различные рецепторы: SR A и B1, CD36, CD68 и Toll-like рецепторы (TLR), которые распознают молекулярные структуры, чуждые организму, например, бактериальные патогены. Было показано, что некоторые формы бактериальных токсинов связываются с рецепторами SR-AI и SR-AII in vitro и удаляются из кровообращения in vivo с помощью рецепторов SRs. Toll-like рецепторы (TLR) являются одним из тех видов рецепторов, которые играют важную роль в патогенез многих сердечнососудистых заболеваний. Toll-like рецепторы активируют сигнальный каскад MyD88/IRAK, который активирует транскрипциию провоспалительного ядерного фактора каппа-В (nuclear factor kappa-B (NF-B)) и регуляторный путь митоген-активированной протеинкиназы (mitogen-activated protein kinase (MAPK)), что приводит к продукции цитокинов, которые, в свою очередь, индуцируют локальное воспаление в сосудистой стенке и пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток. Фактор некроза опухолей-альфа (TNF-a) высвобождается TLR-2 и TLR-4 рецепторами из

циркулирующих в кровообращении клеток. Кроме того, было установлено, что рецепторы TLR-4 являются сигнальными рецепторами для эндотоксинов, экспрессируются макрофагами и богатыми липидами атеросклеротическими бляшками. Поглощение окисленных ЛПНП трансформирует макрофаги в пенистые клетки. Макрофаги продуцируют многочисленные цитокины (интерлейкин-1, Т№-а), которые регулируют функцию различных клеток и участвуют в процессе атерогенеза (Sаkаkurа К. et а1., 2013г.[177]).

Эндотелиальные клетки также являются ключевым фактором в воспалительных реакциях, которые приводят к активации лейкоцитов, повышению сосудистой проницаемости, отеку сосудистой стенки и другим процессам, развивающимся при атеросклерозе. Более того, несколько исследователей показали активацию эндотелиальных клеток и ангиогенеза посредством активации рецепторов СЭ40Ь и высвобождения нескольких матриксных металоопротеиназ (ММРб), экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), Сох-2, фактора роста фибробластов (Lutgens Е, et а1., 2003г.[127], Ь^вепБ Е. et а1., 2002г. [128]).

Со временем в эндотелиальном слое появляются микроскопические трещины между пенистыми клетками и внеклеточным матриксом. В эту зону притягиваются тромбоциты, агрегирующие с выделением медиаторов. Дальнейшая эволюция атеросклероза связана с миграцией в интиму артерий и резкой пролиферацией гладкомышечных клеток, также накоплением в них липидов под влиянием различных хемоаттрактантов (прежде всего тромбоцитарного фактора роста, выделяющегося из разрушенных тромбоцитов, повышенного содержания холестерина и атерогенных ЛПНП). В норме гладкомышечные клетки находятся преимущественно во внешнем и среднем слоях сосудистой стенки, а во внутреннем слое (интиме) гладкомышечных клеток почти нет. В процессе формирования атеросклеротических бляшек ЛПНП приобретают антигенные свойства. В

ответ на это макрофаги начинают выделять медиаторы клеточного иммунитета и ростовые факторы, стимулирующие пролиферацию гладкомышечных клеток как «реакцию на повреждение», происходит усиленная миграция гладкомышечных клеток в интиму и их пролиферация. После миграции в интиму и пролиферации гладкомышечных клеток превращаются из нормальных клеток контрактильного типа в метаболически активные синтезирующего типа. Они начинают продуцировать коллаген, эластин (соединительнотканную основу будущей бляшки), хемотаксические факторы для моноцитов и способны при взаимодействии с модифицированными ЛПНП накапливать эфиры холестерина в цитоплазме. Скопление в интиме гладкомышечных клеток приводит к образованию «подушечек» (чаще они локализуются в зонах деления артерий) — небольших выпячиваний эндотелия в просвет сосуда.

Эволюция бляшки— процесс динамичный, по мере пролиферации гладкомышечных клеток и распада внеклеточного матрикса, постепенно растут размеры бляшки, она уплотняется. Это зависит от ряда факторов: интенсивности миграции гладкомышечных клеток, числа их делений и депонирования внеклеточного матрикса. Эти составные находятся в состоянии динамического равновесия, определяемого увеличением их синтеза и распада. Усиленный (посредством металлопротеиназ) распад внеклеточного матрикса позволяет «расти» бляшке в просвете артерии и вызывать появление препятствия току крови. В ходе эволюции атеросклероза в развивающейся атероме происходит программированная гибель (апоптоз) перегруженных липидами пенистых клеток и гладкомышечных клеток под действием провоспалительных цитокинов и цитотоксических Т-лимфоцитов.

Схематическое представление механизмов атерогенеза, последовательность событий, которые приводят к атеросклеротическим изменениям в сосудистой стенке и прогрессированию атеросклеротического процесса изображены на Рис. № 1.

Рисунок № 1.

Патофизиология механизмов атерогенеза. 1.2. Генетические основы дислипидемий и атеросклероза.

Таким образом, дислипидемия- один из ведущих механизмов атерогенеза. В 1913г. отечественными учеными Н.Аничковым и С.Халатовым была сформулирована липидная теория атеросклероза [4]. А в 1961г. в статье под заглавием «Факторы риска развития коронарной болезни сердца» ("Factors of Risk in the Development of Coronary Heart Disease'') доктор Уильям Канель и его коллеги опубликовали результаты исследования Framingham Heart Study, в котором установили взаимосвязь уровня общего

холестерина плазмы крови с риском развития ишемической болезни сердца (Kannel et al. [105], 1961г.). Эпидемиологические исследования, такие как Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) показали, что повышение уровня общего холестерина плазмы крови сопровождается увеличением риска смерти. Увеличение общего холестерина на 1% сопровождается увеличением риска развития ИБС на 2% (MRFIT study. Martin MJ et al, 1986г. [133]). С тех пор были выявлены сотни биомаркеров, сочетающихся с риском коронарной болезни сердца.

На сегодняшний день липопротеины плазмы: ЛПНП, ЛПВП (низкие уровни), Липопротеин (а) и триглицериды установлены как факторы, сочетающиеся с высоким риском коронарной болезни сердца, во многих эпидемиологических обсервационных исследованиях (Di Angelantonio E. et al., 2009г. [66], . Sarwar N. et al., 2007г. [181], Erqou S. et al., 2009г. [70]. Уровни этих липидов во многом генетически детерминированы- около половины межиндивидуальных различий в их концентрации обусловлены носительством генетических вариантов.

Начиная с 70хх годов XX века (начиная с работ Goldstein J.L. и Brown M.S., 1974г.) с помощью различных генетических методов были идентифицированы гены, участвующие в липидном метаболизме, влияющие на риск атеросклероза и коронарной болезни сердца (см. Рис. № 2-6). Были выявлены гены, ответственные за развитие семейной гиперхолестеринемии, а также другие наследственные нарушения липидного метаболизма. Развитие этих патологических синдромов связано как с носительством редких генетических вариантов (которые имеют частоту в популяции <0,01), вызывающих мутации, приводящие к снижению/отсутствию или усилению функции кодируемого белка, так что это приводит к синтезу значительно измененного продукта.

Рисунок № 2.

Генетические локусы, связанные с развитием дислипидемических синдромов, идентифицированные различными генетическими

методами.

(Извлечено из: S.Kathiresan, D.Srivastava. //Cell.-2012.-№ 148 (16).-Р. 12421257) [109]

Распространенные генетические варианты (частота встречаемости которых в популяции составляет >0,05), оказывающие умеренное воздействие на функцию гена, также модулируют уровни липидов в плазме, хотя это воздействие осуществляется в полигенной форме (т.е. принимает участие большое количество генов). Чрезвычайно перспективным направлением является использование метода всегеномного исследования ассоциаций (GWAS), в котором крупные когорты пациентов генотипируются на миллионы однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphisms (SNP)) целого генома. Затем для каждого SNP пациенты с одним генотипом сравниваются с пациентами с другим генотипом для оценки, существует ли фенотипическая разница. Такой подход позволяет выявлять геномные локусы, содержащие ген или его функциональный элемент, влияющие на фенотип. Относительно уровней липидов плазмы

крови методом GWAS идентифицировано в исследовании на 100000 человек 95 локусов, влияющих на уровни ЛПНП, ЛПВП, триглицеридов и общего холестерина (Тев1оу1еЬ Т.М., е1 а1., 2010г. [190]), в последующем исследовании ^Шег С.! е1 а1., 2013г. [213]) было идентифицировано 157 локусов.

Рисунок № 3.

Локусы, показавшие ассоциации с уровнями общего холестерина по

данным исследований GWAS.

(Извлечено из: Jeemon P. et al.// World J.Cardiol.-2011.-N 26.-3 (7).-P. 230-247) [98]

Рисунок № 4.

Локусы, показавшие ассоциации с уровнями ЛПНП по данным

исследований GWAS.

Рисунок № 5.

Локусы, показавшие ассоциации с уровнями ЛПВП по данным

исследований GWAS.

(Извлечено из: Jeemon P. et al.// World J.Cardiol.-2011.-N 26.-3 (7).-P. 230-247) [98].

Рисунок № 6.

Локусы, показавшие ассоциации с уровнями триглицеридов по данным

исследований GWAS.

Генетические локусы, влияющие на уровни ЛПНП.

Первоначальные исследования пациентов с семейной гиперхолестеринемией идентифицировали мутацию в гене рецептора ЛПНП- LDLR, вызывающую отсутствие функции данного гена, что сочетается с высокими уровнями ЛПНП, ранней манифестацией ИБС, проявляющейся еще в детстве (пионерские исследования Brown и Goldstain в 1985г. [46], [47]). Биологический механизм, лежащий в основе развития гиперхолестеринемии заключается в том, что белковый продукт гена LDLR- рецептор ЛПНП, находится на плазматической мембране и отвечает за поглощение частиц ЛПНП из кровотока в клетку, внутри которой частицы ЛПНП деградируют. Нарушение функции данного рецептора приводит к значительному повышению уровней ЛПНП в плазме крови (Lehrman M.A. et al. 1985г. [123] [124]). Мутации в гене LDLR обуславливают от 85% до 90% случаев семейной гиперхолестеринемии. Распространенные мутации гена LDLR включают: инсерции, делеции, мисенс, нонсенс изменения, нарушающие основные этапы функционирования рецептора ЛПНП.

В дальнейшем были идентифицированы мутации в генах APOB и PCSK9 у пациентов с семейной гиперхолестериенемией (Soria L.F. et al., 1989г. [186], Abifadel M. et al., 2003г. [27]). Ген APOB кодирует Аполипопротеин B (ApoB)- ключевой компонент частиц ЛПНП, являющийся белком, через который рецептор ЛПНП связывается с частицами ЛПНП- и способствует их поглощению клетками. Конкретные мутации APOB приводят к нарушению взаимодействия между рецептором ЛПНП и его лигандом ApoB, что приводит к увеличению концентрации ЛПНП в плазме, раннему развитию атеросклероза и ИБС.

PCSK9 кодирует белок пропротеин конвертазу субтилизин/кексинтип тип 9, которая является секретируемой протеазой, опосредующей деградацию рецептора к ЛПНП. PCSK9 секретируется в плазму печенью и

связывается с подобной эпидермальному фактору роста (EGF) последовательностью внутри внеклеточного домена рецептора ЛПНП. После интернализации связывание PCSK9 с рецептором ЛПНП усиливается, не позволяя рецепторам ЛПНП циркулировать на поверхность клетки и приводя к их разрушению внутри клеток. Чрезмерная экспрессия PCSK9 у трансгенных мышей или инфузия рекомбинантного PCSK9 снижают уровень рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, приводя к гиперхолестеринемии (Young S.G. et al., 2012г. [218]).

Мутации гена PCSK9, вызывающие повышение функции белка PCSK9, приводят к развитию семейной гиперхолестеринемии, вследствие ингибирования удаления частиц ЛПНП из кровотока. Наоборот, мутации, вызывающие снижение функции белка PCSK9, приводят к увеличению уровней рецептора ЛПНП и уменьшению концентрации ЛПНП в сыворотке крови.

Таким образом, раскрытие биологической и клинической роли вариантов LDLR, APOB и PCSK9 дают сильный аргумент в пользу причинно-следственной связи между уровнями ЛПНП в сыворотке и риском ИБС. Мутации в данных генах вызывают нарушения механизмов одного биологического пути- поглощения частиц ЛПНП рецепторами ЛПНП, который непосредственно модулирует концентрацию ЛПНП в плазме (см. Рис. № 7).

Рисунок № 7.

Генетические варианты (LDLR, PCSK9, APOB), вызывающие семейную гиперхолестеринемию, биологические механизмы развития.

(объяснение см. в тексте).

Исследования, изучавшие влияние генетических вариантов PCSK9, снижающих функцию фермента PCSK9 и связанных со снижением уровней ЛПНП в плазме крови, и их влияние на снижение риска развития коронарной болезни сердца и неблагоприятных коронарных событий, инициировали разработку нового метода терапии- моноклональных антител к PCSK9 для снижения ЛПНП.

Так, Cohen J.C. et al., 2006г. [59] изучали частоту коронарной болезни сердца (включая инфаркт миокарда, фатальную ИБС, коронарную реваскуляризацию) на протяжении 15 лет в исследовании ARIC в зависимости от наличия или отсутствия мутаций в гене PCSK9, которые ассоциируются со снижением уровней ЛПНП в плазме крови. В исследование выло включено 3363 представителя черной расы, среди которых 2,6% были носителями нонсенс-мутаций в гене PCSK9. Эти мутации

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Какауридзе, Майя Акакиевна, 2018 год

ЛИТЕРАТУРА.

1. Алекян Б.Г. «Рентгенэндоваскулярная хирургия» под редакцией академика РАН Б.Г. Алекяна. - Москва : Литтерра, — Москва : 2017.

2. Алекян Б.Г. Большие кардиальные осложнения при чрескожных коронарных вмешательствах - предикторы, причины, методы профилактики и алгоритмы лечебных мероприятий./Алекян Б.Г., Бузиашвили Ю.И., Голухова Е.З., Никитина Т.Г., Стаферов А.В., Закарян Н.В., Зимин В.Н., Фозилов Х.Г.//Креативная кардиология. 2011.-№ 1.- С. 28-40.

3. Алекян Б.Г. Тромбоз коронарных стентов с антипролиферативным покрытием в отдаленном периоде. /Б.Г.Алекян, А.В.Абросимов, Д.Г.Гительзон // The 8th International Scientific Teleconference "Cardiovascular Surgery and Angiology - 2010". Bulletin of the International Scientific Surgical Association.- 2010.- Vol. 5.- Р. 2-3.

4. Аничкин Н.Н. Новые данные по вопросу о патологии и этиологии атеросклероза./ Аничкин Н.Н.// Русский врач.-1915.-№8.- С.184-186.

5. Арабидзе Г.Г. Клиническая иммунология атеросклероза - от теории к практике / Г. Г. Арабидзе // Атеросклероз и дислипидемии. - 2013. -№1. -С.4-19. - Библиогр.: с. 15- 19.

6. Аронов Д.М. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза. / Лупанов В.П. Аронов Д.М.// Атеросклороз и дислипидемии. -2011. -N1 . -P. 48-55.

7. Арутюнова Я.Э. Значение функционально - генетических взаимодействий в индивидуализации подхода к двойной антиагрегантной терапии у пациентов с ИБС, направляемых на плановое чрескожное коронарное вмешательство. /Дис.канд.мед.наук.- Москва.- 2016.

8. Ахмедярова Л.Б. Коронарное стентирование у больных ИБС и нарушение чувствительности к антиагрегантным препаратам : принципы

диагностики и возможности медикаментозной коррекции. / Дис.канд.мед.наук.- Москва.- 2011.

9. Бокерия Л. А. Рентгенэндоваскулярная диагностика и лечение заболеваний сердца и сосудов в Российской Федерации — 2014 год. / Л. А. Бокерия, Б. Г. Алекян. — М. : НЦССХ им. А. Н. Бакулева, 2015. — С. 206.

10. Бокерия Л. А. Стентирование в лечении больных ишемической болезнью сердца с поражением незащищенного ствола левой коронарной артерии. / Бокерия Л. А., Алекян Б. Г., Бузиашвили Ю. И., Голухова Е. З., Никитина Т. Г., Стаферов А. В., Закарян Н. В., Акбашева М. Т. // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия.- 2011.- № 4.- С. 9- 13.

11. Бокерия Л.А. Оценка поздних тромбозов при использовании стентов «CYPHER» В в лечении больных с разлычними формами ишемической болезни сердца / Бокерия Л.А., Алекян Б.Г., Бузиашвили Ю.И., Голухова Е.З., Никитина Т.Г., Закарян Н.В., Стаферов А.В., Абросимов А.В. // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия.- 2010.- № 1.- С. 31-35.

12. Бокерия Л.А. Руководство по рентгенэндоваскулярной хирургии сердца и сосудов. /Бокерия Л.А., Алекян Б.Г., . — Москва : НЦССХ им. А. Н. Бакулева, 2008.

13. Бубнова М.Г. Ключевые положения новых европейских рекомендаций. , // Кардиология . -2016. -№19. -P.12.

14. Бузиашвили Ю.И. Возможности генотипирования в сочетании с терапевтическим лекарственным мониторингом у пациентов с заболеваниями сердцечно-сосудистой системы./ Бузиашвили Ю.И., Мацкеплишвили С.Т., Лисица А.В., Мирошниченко Ю.В., Арипов М.А., Суркичина Е.М. //Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания.- 2009. - Т. 10. -№ 5.- С. 28-37.

15. Бузиашвили Ю.И. Пути решения актуальной клинической задачи : к вопросу о «резистентности» к антиагрегантной терапии./ Бузиашвили

Ю.И., Ахмедярова Л.Б., Иошина В.И., Самсонова Н.Н., Климович Л.Г., Фокина Н.С., Плющ М.Г.//Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. - 2010.- Т. 11.-№ 6.- С. 24-32.

16. Бузиашвили Ю.И. Возможности оценки тромборезистентности и неоэндотелизации сосудистой стенки после коронарного стентирования у больных сахарным диабетом ll типа . /Бузиашвили Ю.И., Самсонова Н.Н., Мацкеплишвили С.Т., Климович Л.Г., Асымбекова Э.У., Арипов М.А., Иошина В.И., Шамлиди Х.С., Жожадзе Ш.Ш., Церетели Н.В.//Клиническая физиология кровообращения.- 2007.-№ 2. С.- 38-41.

17. Бузиашвили Ю.И. Функциональное состояние эндотелия у больных ишемической болезнью сердца при коронарном стентировании в зависимости от типа имплантируемого стента ./ /Бузиашвили Ю.И., Иошина В.И., Церетели Н.В., Мацкеплишвили С.Т., Самсонова Н.Н., Климович Л.Г., Плющ М.Г., Фокина Н.С., Лобжанидзе Т.Г., Алпенидзе В.А., Ахмедярова Л.Б.//Клиническая физиология кровообращения.- 2008.-№ 2.- С. 62-68.

18. Грацианский Н.А. Средства, снижающие уровень холестерина липопротеинов низкой плотности в крови во вторичной профилактике коронарной болезни сердца и ее осложнений./ http: //athero .ru/Gratsiansky-Med_vestnik-web.htm.

19. Грацианский.Н.А. Новости и достижения кардиологии 2016. Атеросклероз (дислипидемии). /Грацианский.Н.А. // http: //athero .ru/17-02-15-web-fin-p.pdf.

20. Грацианский.Н.А. Элементы персонализированной медицины и коронарная болезнь сердца. Симпозиум журнала Атеротромбоз «Концепция персонализированной медицины и некоторые состояния при атеротромботичеких заболевания»/Грацианский.Н.А.// http://athero.ru/1-Genomics-cp.pdf.

21. Кипиани Р.В. . Возможности профилактики прогрессирования атеросклероза у больных ИБС после стентирования коронарных артерийю/ Дис.канд.мед.наук.- Москва.- 2006.

22. Кошечкин В.А. Практическая липидология с методами медицинской генетики./ Малышев П.П., Рожкова Т.А. // .- Москва.- 2015 .

23. Мацкеплишвили С.Т. Роль генетических факторов в развити резистентности к клопидогрелу у больных, направляемых на чрескожные коронарные вмешательства./Мацкеплишвили С.Т., Прохорчук Е.Б., Арутюнова Я.Э., Кокшенева И.В., Шахназарян Л.С., Сандухадзе Б.Р., Скрябин К.Г., Мелерзанов А.В., Бузиашвили Ю.И.//Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2013.- Т. 12.-№ 4.- С. 21-25.

24. Рябинина М.Н. . Оптимизация дезагрегантной терапии после стентирования коронарных артерий при ИБС. / Дис.канд.мед.наук. -Москва.- 2014.

25. Церетели Н.В.. Влияние длительного приема антиагрегантных препаратов на воспалительный ответ и эндотелиальную функцию у больных ИБС после стентирования коронарных артерий. / Дис.канд.мед.наук.- Москва.-2009.

26. Abbound S. Associations of apolipoprotein E gene with ischemic stroke and intracranial atherosclerosis. / Abbound S, Viiri L.E., Lutjohann D., et.al. // Eur J Hum Genet. -2008. -№16(8). -P.955-60 .

27. Abifadel M. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia./ Abifadel M ., Varret M., Rabes J.P., et . al. // Nat Genet . -2003. -№34(2) . -P.154-6.

28. Abraham G. Genomic prediction of coronary heart disease. / Abraham G, Havulinna AS, Bhalala O.G. et. al. // Eur Heart J. -2016 . -№ 37(43). -P.3267-3278.

29. Agema W.R. Genetic aspects of restenosis after percutaneous coronary interventions: towards more tailored therapy./ Agema W.R., Jukema J.W., Pimstone S.N., et.al. // Eur Heart J.-2001.- №22(22). -P.2058-74.

30. Ahmadi Z. The Association of Lipoprotein Lipase Genes, HindIII and S447X Polymorphisms With Coronary Artery Disease in Shiraz City./ Ahmadi Z., Senemar S., Toosi S., et.al.// Cardiovasc Thorac Res.-2015 .-N7(2). -P.63-7.

31. Ahman T. Physical activity modifies the effect of LPL, LIPC, and CETP polymorphisms on HDL-C levels and the risk of myocardial infarction in women of European ancestry./ Ahman T., Chasman D.I., Buring J.E., et.al. // Circ. Cardiovasc Genet. -2011.-№4(1). -P.74-80.

32. Anand S.S. Genetic variants associated with myocardial infarction risk factors in over 8000 individuals from five ethnic groups: The INTERHEART Genetics Study. / Anand S.S., Xie C., Paré G., et.al. // Circ. Cardiovasc Genet. -2009. -№2(1). -P. 16-25.

33. Anderson J.L. Association of lipoprotein lipase gene polymorphisms with coronary artery disease./Andreson J.L.,King G.J., Bair T.L., et.al // J. Am. Coll. Cardiol. -1999 -№33(4). -P.1013-20.

34. Artiga MJ . Allelic polymorphisms in the transcriptional regulatory region of apolipoprotein E gene. / Artiga M.J., Bullido M.J., Sastre I., et. al. // F.E.B.S. Lett. -1998 .- №421(2). -P.105-8.

35. Audrey Y. Chu. Differential Genetic Effects on Statin-Induced Changes Across Low-Density Lipoprotein-Related Measures./ Audrey Y., Franco Giulianini., Bryan J., et.al // Circ. Cardiovasc. Genet. -2015. -№8(5). -P.688-695.

36. Audrey Y. Pharmacogenetic meta-analysis of genome-wide association studies of LDL cholesterol response to statins./ Audrey Y., Trompet S., Deshmukh H.A.,et. al. // Nat. Commun. -2014. -P.5068.

37. Aulchenko Y.S. Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts./ Aulchenko Y.S., Ripatti S., Lindqvist I., et.al. // Nat. Genet.-2009. -№41(1). -P.47-55.

38. Ayyappa K.A. High fat diet modifies the association of lipoprotein lipase gene polymorphism with high density lipoprotein cholesterol in an Asian Indian population./ Ayyappa K.A., Shatwan I., Bodhini D., et.al. // Nutr. Metab. (Lond).-2017.-№4. -P.8.

39. Bahrami M. Lipoprotein lipase gene variants: Association with acute myocardial infarction and lipid profiles. /Bahrami M., Hamzeh B., Mohammad M.J., et al. // Egyptian Journal of Medical Human Genetics. - 2015. -№ 16 (4). -P.327-332.

40. Barker T.A. Angiotensin II type 2 receptor expression after vascular injury: differing effects of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin receptor blockade. / Barker T.A., Massett M.P., Korshunov V.A., Et.al // Hypertension. - 2006 .-№48 (5). -P.942-949.

41. Beilby J.P. Apolipoprotein E gene polymorphisms are associated with carotid plaque formation but not with intima-media wall thickening: results from the Perth Carotid Ultrasound Disease Assessment Study (CUDAS). / Beiby J.P., Hunt C.C., Palmer L.J., et.al // Stroke. - 2003. -№34(4). -P.869-74.

42. Bennet A.M. Association of apolipoprotein E genotypes with lipid levels and coronary risk. / Bennet A.M.,Di Angelantonio E.,Ye Z., et.al. // JAMA. -2007 -№298(11). -P.1300-1311.

43. Bodzioch M. The gene encoding ATP-binding cassette transporter 1 is mutated in Tangier disease. / Bodzioch M., Orsó E., Klucken J. et.al. // Nat. Genet. -1999. -№ 22(4) -P.347-351.

44. Brar S. Impact of platelet reactivity on clinical outcomes after percutaneous coronary intervention. A collaborative meta-analysis of individual participant data. / Brar S., ten Berg J., Marcucci R., et.al. //J. Am. Coll. Cardiol. -2011. -№ 58(19).-1945-54.

45. Brook-Wilson . Mutations in ABC1 in Tangier disease and familial high-density lipoprotein deficiency./ Brook-Wilson., Marcil M., Clee S.M. et.al. //Nat. Genet. -1999 . -№22(4). -P.336-45.

46. Brown M.S. The LDL receptor and HMG-CoA reductase--two membrane molecules that regulate cholesterol homeostasis. / Brown M.S., Goldstein JL. // Curr. Top. Cell. Regul. -1985 . -№.26 . -P.3-15.

47. Brown M.S. The receptor model for transport of cholesterol in plasma./ Brown M.S., Goldstein JL., // Ann. N. Y. Acad. Sci. -1985 . -№ 454 . -P.178-82.

48. Buffon A. Preprocedural serum levels of C-reactive protein predict early complications and late restenosis after coronary angioplasty. / Buffon A., Liuzzo G., Biasucci L.M., et. al. // J. Am. Coll. Cardiol. -1999. -№34(5) . -P.1512-21.

49. Cambien F. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction./ Cambien F., Poirier O., Lecerf L. et.al. // Nature. -1992. -№359(6396). -P.641-4.

50. Camps L. Lipoprotein lipase: cellular origin and functional distribution. / Camps L., Reina M., Llobera M. et.al. // Am. J. Physiol. -1990. -№ 258(4 Pt 1). -P.C673-81.

51. Catapano A.L. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation!, Reiner Z.ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) . // Catapano A.L., De Backer G., Graham I. et. al. // Eur. Heart J. -2011 . -№32(14). -P.1769-818.

52. Cavelier . Lipid efflux by the ATP-binding cassette transporters ABCA1 and ABCG1./ Cavelier., Lorenzi I., Rohrer L. et. al. // Biochim. Biophys. Acta. -2006. -№1761(7). -P.655-66.

53. Chao-Chien Chang. Coronary Restenosis/ Chao-chein Chang., Eng-Thiam Ong., // Acta. Cardial. sin . -2005. -№21. -P.177-89.

54. Chasman D.L. Genetic determinants of statin-induced low-density lipoprotein cholesterol reduction: the Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) trial./ Chasman D.L.,

Giulianini F., MacFadyen J. et. al. // Cire. Cardiovasc. Genet. -2012 . -№ 5(2). -P.257-64.

55. Cheung B.M. Meta-analysis of large randomized controlled trials to evaluate the impact of statins on cardiovascular outcomes./ Cheung B.M. // Br. J. Clin Pharmacol. -2004. -№57(5). -P.640-51.

56. Christidis D.S. The effect of apolipoprotein E polymorphism on the response to lipid-lowering treatment with atorvastatin or fenofibrate. / Christidis D.S., Liberopoulos EN., Kakafika AI. et.al. // J..Cardiovasc. Pharmacol. Ther. -2006. -№11(3). -P.211-21.

57. Clarke R. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. / Clarke R., Peden J.F., Hopewell J.C., et.al. // N. Engl. J. Med. -2009. -№361(26) . -P.2518-28.

58. Cohen J.C. Multiple rare alleles contribute to low plasma levels of HDL cholesterol. / Cohen J.C., Kiss RS., Pertsemlidis A., et. al. // Science. -2004 . -№305(5685). -P.869-72.

59. Cohen JC. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. / Cohen J.C., Boerwinkle E., Mosley T.H. et.al. // N. Engl. J. Med. -2006 . -№354(12). -P.1264-72.

60. Collet J.P. Bedside monitoring to adjust antiplatelet therapy for coronary stenting. / Collet J.P.,Cuisset T., Rangé G., et.al. // N. Engl. J. Med. - 2012. -№ 367(22). -P.2100-9.

61. Corbo R.M. Apolipoprotein B, apolipoprotein E, and angiotensin-converting enzyme polymorphisms in 2 Italian populations at different risk for coronary artery disease and comparison of allele frequencies among European populations. / Corbo R.M., Scacchi R., Mureddu L. et.al. // J.Hum. Biol. -1999. -№71(6). -P.933-45.

62. Crosry J. Loss-of-function mutations in APOC3, triglycerides, and coronary disease. / Crosry J., Peloso GM., Auer P.L. et. al. // N. Engl. J. Med. -2014 . -№3;371(1). -P.22-31.

63. Curtiss L.K. ApoE in atherosclerosis : a protein with multiple hats. / Curtiss L.K., // Arterioscler. Thromb. Vasc Biol. -2000. -№20(8). -P. 1852-3.

64. Curtiss L.k. Apolipoprotein E and atherosclerosis. / Curtiss L.K., Boisvert W.A. // Curr. Opin. Lipidol. -2000 .-№11(3). -P.243-51.

65. Deo R.C. Genetic differences between the determinants of lipid profile phenotypes in African and European Americans: the Jackson Heart Study./ Deo R.C., Reich D., Tandon A., et.al. // J. PLoS. Genet. -2009. -№5(1). -P.1000342.

66. Di Angelantonio E. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease / Di Angelantonio., Sarwan N., Perry P. et.al. // JAMA. -2009 . -N302 (18). -P.1993-2000.

67. Do R.W. Common variants associated with plasma triglycerides and risk for coronary artery disease. / Do R.W., Willer C.J., Schmidt EM. et. al. // Nat. Genet. -2013. -№ 45(11). -P.1345-52.

68. Duman B.S. Lipoprotein lipase gene polymorphism and lipid profile in coronary artery disease./ Duman B.S., Turkoglu C., Akpinar B. et.al. // Arch. Pathol. Lab. Med. -2004. -№128(8). -P.869-74.

69. Emberson J. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials./ Emberson J., Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration1.,Baigent C., Blackwell L. et.al. // Lancet. -2010. -№376(9753). -P.1670-81.

70. Erqou S. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality. / Erqou S., Kaptoge S., Perry P.L. et.al. // JAMA . -2009 . -№302(4). -P.412-23.

71. Escaned J. Propensity and mechanisms of restenosis in different coronary stent designs: complementary value of the analysis of the luminal gain-loss relationship./ Escaned J., Goicolea J., Alfonso F., et.al. // J. Am. Coll. Cardiol. -1999. -№34(5). -P.1490-7.

72. Eto H . Angiotensin II type 1 receptor participates in extracellular matrix production in the late stage of remodeling after vascular injury. / Eto H., Biro S., Miyata M. et.al. // Cardiovasc Res. -2003. -№59(1). -P.200-11.

73. Faustinella F.Catalytic triad residue mutation (Asp156—Gly) causing familial lipoprotein lipase deficiency. Co-inheritance with a nonsense mutation (Ser447—Ter) in a Turkish family./ Faustinella F., Chang A., Van. Biervliet J.P.et.al. // Biol. Chem. -1991. -№266(22). -P.14418-24.

74. Faxon DP.MARCATOR Faxon DP1. Effect of high dose angiotensin-converting enzyme inhibition on restenosis: final results of the MARCATOR Study, a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of cilazapril. The Multicenter American Research Trial With Cilazapril After Angioplasty to Prevent Transluminal Coronary Obstruction and Restenosis (MARCATOR) Study Group. // Am. Coll. Cardiol. -1995 . -№25(2). -P.362-9.

75. Fishbein M.C. The vulnerable and unstable atherosclerotic plaque./Fishbein M.C. // Cardiovasc Pathol. -2010. -№19(1). -P.6-11.

76. Frikkle-Schmidt . Association of loss-of-function mutations in the ABCA1 gene with high-density lipoprotein cholesterol levels and risk of ischemic heart disease. / Frikkle-Schmidt., Nordestgaard B.G., Stene M.C. et.al. // JAMA. -2008 . -№ 4;299(21). -P.2524-32.

77. Ganesh S.K. Genomics of in-stent restenosis: early insights into a complex disease. / Ganesh S.K., Nabel EG. // Circulation. -2005 . -№112(16). -P.2378-9

78. Ganesh S.K. Rationale and study design of the CardioGene Study: genomics of in-stent restenosis./ Ganesh S.K., Skelding K.A., Mehta L. et.al. // Pharmacogenomics. -2004. -№5(7). -P.952-1004.

79. Geng H. APOE genotype-function relationship: evidence of -491 A/T promoter polymorphism modifying transcription control but not type 2 diabetes risk. / Geng H., Law P.P., Ng MC. et.al. // PLoS. One. - 2011 .- № 6(10). -P.e24669 .

80. Gensini F. [I/D polymorphism of the ACE gene and A1166C of the AT1R gene as risk factors for restenosis after coronary angioplasty]./ Gensini F.,Battaglini B., Fatini C., et.al. // Minerva. Cardioangiol. -1999. -№47(12). -P.516.

81. Georgoulias P. Impact of ACE and ApoE polymorphisms on myocardial perfusion: correlation with myocardial single photon emission computed tomographic imaging. / Georgoulias P., Wozniak G., Samara M. et.al. //J.Hum. Genet. -2009. -№54(10). -P.595-602.

82. Giltay E.J. Serum cholesterol, apolipoprotein E genotype and depressive symptoms in elderly European men: the FINE study. / Giltay E.J., van. Reedt Dortland A.K., Nissinen A. et.al. // J. Affect. Disord. -2009. -№115(3). -P.471-7.

83. Goel P.K. Platelet aggregability and occurrence of restenosis following coronary angioplasty. / Goel P.K., Shahi M., Agarwal A.K. et.al. // Int. J. Cardiol. -1997. -№ 60(3). -P.227-31.

84. Greenow K. The key role of apolipoprotein E in atherosclerosis./ Greenow K., Pearce N.J., Ramji DP. // J. Mol. Med. (Berl). -2005. -№83(5). -P.329-42.

85. Guarda E. [D/D genotype of the gene for angiotensin converting enzyme as a risk factor for post-stent coronary restenosis (see comments)] El genotipo D/D del gen de la enzima conversiva de la angiotensina como factor de riesgo de reestenosis post-stent coronario. / Guarda E., Fajuri A., Marchant E. et al. // Rev. Esp. Cardiol .-1999. -№52. -P.475-80.

86. Haan M.N. C-reactive protein and rate of dementia in carriers and non carriers of Apolipoprotein APOE4 genotype. / Haan M.N., Aiello A.E, West N.A. et.al. // Neurobiol. Aging. -2008. -№29(12). -P.1774-82.

87. Haan M.N. Apolipoprotein E Genotype and Cardiovascular Diseases in the Elderly. / Haan M.N., Mayeda E.R. // Curr. Cardiovasc. Risk. Rep. -2010. -№ 4(5). -P.361-368.

88. Hai-Wei Miao. Association of ACE insertion or deletion polymorphisms with the risk of coronary restenosis after percutaneous coronary intervention: A meta-analysis. / Hai-Wei Miao., Hui Gong., /Journal of the Renin-AngiotensinAldosterone System. -2015 . - № 16(4). -P.982-994.

89. Halon D.A. Identifying patients at high risk for restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty for unstable angina pectoris. / Halon D.A,, Merdler A., Shefer A. et.al. // Am. J. Cardiol . -1989. -№ 64(5). -P.289-93.

90. Hamon M, Dual determination of angiotensin-converting enzyme and angiotensin-II type 1 receptor genotypes as predictors of restenosis after coronary angioplasty. /Hamon M., Amant C., Bauters C., et. al. //Am. J. Cardiol. -1998. -№81. -P.79-81.

91. Hamon M. ACE polymorphism, a genetic predictor of occlusion after coronary angioplasty. / Hamon M., Amant C., Bauters C. et.al. // Am. J. Cardiol. -1996. -№78. -P.679-81.

92. Hatters D.M . Apolipoprotein E structure: insights into function. /Hatters D.M. ,Peters-Libeu C.A., Weisgraber K.H. // Trends. Biochem. Sci. -2006. -№31(8). -P.445-54.

93. Heenman S. Angiotensin-converting enzyme and vascular remodeling./ Heenman S., Sluimer J.C., Daemen M.J. // Circ. Res. -2007. -№101(5). -P.441-54.

94. Hermans W.R. Patient, lesion, and procedural variables as risk factors for luminal re-narrowing after successful coronary angioplasty: a quantitative analysis in 653 patients with 778 lesions. Multicenter European Research Trial with Cilazapril after Angioplasty to prevent Transluminal Coronary Obstruction and Restenosis (MERCATOR) Study Group. / Hermans W.R., Rensing B.J., Foley D.P. et. al. //J. Cardiovasc. Pharmacol. -1993. -№.22 Suppl 4. -P.S45-57 .

95. Hopewell J.C. Impact of common genetic variation on response to simvastatin therapy among 18 705 participants in the Heart Protection Study./ Hopewell J.C., Parish S., Offer A., et. al. // Eur. Heart. J. -2013. -N34(13). -P.982-92.

96. Ishiwata S. Postangioplasty restenosis: platelet activation and the coagulation-fibrinolysis system as possible factors in the pathogenesis of restenosis. / Ishiwata S.,Tukada T., Nakanishi S. et.al. // Am. Heart. J. -1997. -№133(4). -P.387-92.

97. Jaramillo-Correa J.P. Population genetic analysis of the genes APOE, APOB(3'VNTR) and ACE in some black and Amerindian communities from Colombia. / Jaramillo-Correa J.P., Keyeux G., Ruiz-Garcia M. et.al. // Hum. Hered. -2001.- №52(1). -P.14-33.

98. Jeemon P. Implications of discoveries from genome-wide association studies in current cardiovascular practice. /Jeemon P. // World. J..Cardiol. -2011. -№26.3 (7). - P.230-247.

99. Jofre-Monseny L .Impact of apoE genotype on oxidative stress, inflammation and disease risk. / Jofre-Monseny L., Minihane A.M., Rimbach G. // Mol. Nutr. Food. Res. - 2008. -№52(1). -P-131-45.

100. Jofre-Monseny L. Influence of apolipoprotein E genotype and dietary alpha-tocopherol on redox status and C-reactive protein levels in apolipoprotein E3 and E4 targeted replacement mice. / Jofre-Monseny L., Huebbe P., Stange I. // Br. J. Nutr. -2008. -№100(1). -P.44-53.

101. J0rgensen A.B. Loss-of-function mutations in APOC3 and risk of ischemic vascular disease./ J0rgensen A.B., Frikke-Schmidt R., Nordestgaard B. et.al. // N.Engl.J. Med. -2014. -№3 . -P.32-41

102. Jorgensen E. Predictors of coronary in-stent restenosis: importance of angiotensin- converting enzyme inhibitors. / Jorgensen E., Kelbaek H., Helqvist S. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001. -№ 38 (5). - P.1434- 1439.

103. Jukema J.W. The controversies of statin therapy: weighing the evidence. / Jukema J.W., Cannon CP., de Craen AJ., et.al. // J. Am. Coll. Cardiol. -2012 . -№60(10). -P.875-81.

104. Kajinami K. Pharmacogenetics of HMG-CoA reductase inhibitors: exploring the potential for genotype-based individualization of coronary heart disease management./ Kajinami K. // Atherosclerosis. -2004. -№177(2). -P.219-34.

105. Kannel W.R.. Factors of Risk in the Development of Coronary Heart Disease / Thomas R. Dawber, Abraham Kagan, Nicholas RevotskieI. / Kannel W.R.// -1961 . -№55 . -P. 49.

106. Kastrati A. Predictive factors of restenosis after coronary stent placement. / Kastrati A., Schomig A., Elezi S.,et.al. / J. Am. Coll Cardiol. -1997. -№30(6). -P. 1428-36.

107. Kathiresan S. Lp(a) lipoprotein redux--from curious molecule to causal risk factor. / Kathiresan S. // N. Engl. J. Med. -2009. -№361(26). -P.2573-4.

108. Kathiresan S. Polymorphisms associated with cholesterol and risk of cardiovascular events./ Kathiresan S., Anevski D, Guiducci C. et.al. // N. Engl. J. Med.-2008. -N358(12). -P.1240-9.

109. Kathiresan. S. Genetics of human cardiovascular disease. / Kathiresan.S., Srivastava.D., // N.Eng. J Med.-2012 . -№148(16).6. -

P.1242-1257.

110. Keskitalo J.E. Different effects of the ABCG2 c.421C>A SNP on the pharmacokinetics of fluvastatin, pravastatin and simvastatin. / Keskitalo J.E., Pasanen M.K., Neuvonen PJ. et.al. // Pharmacogenomics. -2009 . -№10(10). -P.1617-24.

111. Keskutalo J.E. ABCG2 polymorphism markedly affects the pharmacokinetics of atorvastatin and rosuvastatin. / Keskutalo J.E. Zolk O., Fromm M.F., et. al. // Clin. Pharmacol. Ther. -2009 . -N 86(2) . -P.197-203.

112. Keskutalo J.E. No significant effect of ABCB1 haplotypes on the pharmacokinetics of fluvastatin, pravastatin, lovastatin, and rosuvastatin. /

Keskutalo J.E., Kurkinen K.J., Neuvonen M., et. al. // Br. J. Clin. Pharmacol. -2009 . -№68(2). -P.207-13.

113. Klos KL. Genetic determinants of HDL: monogenic disorders and contributions to variation. / Klos K.L.,Klos Kullo IJ. // Curr. Opin. Cardiol. -2007 . -№ 22(4). -P.344-51.

114. Kobayashi J. A heterozygous mutation (the codon for Ser447—a stop codon) in lipoprotein lipase contributes to a defect in lipid interface recognition in a case with type I hyperlipidemia./ Kobayashi J.A., Nishida T, Ameis D. et.al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1992. -N182(1). -P.70-7.

115. Kobayashi N. Critical role of bradykinin-eNOS and oxidative stress-LOX-1 pathway in cardiovascular remodeling under chronic angiotensin-converting enzyme inhibition. /Kobayashi N., Honda T., Yoshida K., et.al. // Atherosclerosis. -2006 .-№187(1). -P.92-100.

116. Koch W. Angiotensin I-converting enzyme (ACE) inhibitors and restenosis after coronary artery stenting in patients with the DD genotype of the ACE gene. / Kochi W., Mehilli J., von Beckerath N., et.al. // J. Am. Coll. Cardiol. -2003. -№41(11) .-P.1957-61.

117. Komurcu Bayrak .E. The APOE -219G/T and +113G/C polymorphisms affect insulin resistance among Turks. / Komurcu Bayrak E., Onat A., Yuzbasiogullari B., et. al. // Metabolism. -2011 .- № 60(5). -P.655-63

118. Kotamaki M. Influence of continued smoking and some biological risk factors on restenosis after percutaneous tra-\nsluminal coronary angioplasty./ Kotamaki M., Laustiola K., Syvanne M. et.al.//J. Intern. Med. -1996. -№240(5). -P.293-301.

119. Kravitz B.A. High levels of serum C-reactive protein are associated with greater risk of all-cause mortality, but not dementia, in the oldest-old: results from The 90+ Study. / Kravitz B.A., Corrada M.M., Kawas C.H. // J. Am. Geriatr. Soc. -2009.- №57(4). -P.641-6.

120. Kume N. Molecular mechanisms of coronary atherosclerotic plaque formation and rupture./Kume N. // Nihon. Rinsho. -2010. -№68(4). -P.637-41.

121. Kusunoki M. Activation of lipoprotein lipase increases serum high density lipoprotein 2 cholesterol and enlarges high density lipoprotein 2 particles in rats./Kusunko M., Kume N. // Eur. J. Pharmacol. -2011. -N668(1-2). -P.337-9.

122. Lambert J.C. Independent association of an APOE gene promoter polymorphism with increased risk of myocardial infarction and decreased APOE plasma concentrations-the ECTIM study. / Lambert J.C., Brousseau T., Defosse V. et.al. // J - Hum. Mol. Genet. - 2000 .-№9(1). -P.57-61.

123. Lehrman M.A. Internalization-defective LDL receptors produced by genes with nonsense and frameshift mutations that truncate the cytoplasmic domain./ Lehrman M.A.,Brown M.S, Russell D.W. et.al. // J. Cell. -1985 . -№41(3) . -P.735-43.

124. Lehrman M.A. Mutation in LDL receptor: Alu-Alu recombination deletes exons encoding transmembrane and cytoplasmic domains. / Lehman M.A., Schneider WJ, Sudhof T.C. et.al. // Science. -1985 . -№227(4683). -P.140-6.

125. Link E. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy--a genomewide study./Link E., Parish S., Armitage J. et.al.// N. Engl. J. Med. -2008. -№359. -P. 789-99.

126. Lucotte G. Pattern of gradient of apolipoprotein E allele *4 frequencies in western Europe. / Lucotte G. Loirat F, Hazout S. // Hum. Biol. - 1997 . № 69(2) . -P.253-62.

127. Lutgens E. Atherosclerotic plaque rupture: local or systemic process?. /Lutgegs E., van Suylen R.J., Faber B.C.. et.al . // Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol. - 2003 . -23(12) .-P.2123-30

128. Lutgens E. CD40-CD40L interactions in atherosclerosis. / Lutgans E., Daemen M.J. // Trends Cardiovasc. Med. -2002. -N12(1). -P.27-32.

129. Malin R. Paraoxonase genotype modifies the effect of pravastatin on high-density lipoprotein cholesterol. / Malin R. // Pharmacogenetics. -2001.-№11(7).-P.625-33.

130. Mamputu J.C. Lipoprotein lipase enhances human monocyte adhesion to aortic endothelial cells./ Mamputu J.C., Desfaits A.C., Renier G. // J. Lipid. Res. -1997. -№38(9).-P.1722-9.

131. Manegold C.Prior cytomegalovirus infection and the risk of restenosis after percutaneous transluminal coronary balloon angioplasty. / Manegold C., Alwazzeh M, Jablonowski H. et.al. // Circulation. -1999. -N99(10). -P.1290-4.

132. Marian A.J,. Interactions between angiotensin-I converting enzyme insertion/deletion polymorphism and response of plasma lipids and coronary atherosclerosis to treatment with fluvastatin: the lipoprotein and coronary atherosclerosis study./ Marian A.J. // J. Am. Coll. Cardiol. -2000.-№35(1).-P.89-95.

133. Martin. M.J.Serum cholesterol, blood pressure, and mortality: implications from a cohort of 361 662 men / Martin. M.J., Warren S. browner. Stephen B.Hulley. Lewis H.Kuller . // The Lancet . -1986 . -N25 . -P.936.

134. Meades L.

135. Medina M.W. Alternative splicing of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase is associated with plasma low-density lipoprotein cholesterol response to simvastatin./ Medina M.W., Gao F., Ruan W., et.al. // Circulation. -2008 .-N118(4). -P.355-62.

136. Medina M.W. The role of HMGCR alternative splicing in statin efficacy./ Medina M.W.,Krauss RM. // Trends. Cardiovasc. Med.- 2009 .-N19(5) .-P.173-7.

137. Mega J.L. Genetic risk, coronary heart disease events, and the clinical benefit of statin therapy: an analysis of primary and secondary prevention trials./ Mega J.C. , Stitziel NO, Smith J.G. et.al. // Lancet. -2015. -N385(9984). -P.2264-2271.

138. Mercator .Does the new angiotensin converting enzyme inhibitor Cilazapril prevent restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty? Results of the MERCATOR study: a multicenter, randomized, double-blind placebo-controlled trial. Multicenter European Research Trial with Cilazapril after Angioplasty to Prevent Transluminal Coronary Obstruction and Restenosis (MERCATOR) Study Group. // Circulation.-1992.- №86(1).-P.100-10.

139. Miller M. Genetic determinants of low high-density lipoprotein cholesterol. / Miller M., Zhan M. // Curr. Opin. Cardiol. -2004. -№19. -P.380-384.

140. Miller, M. 'Genetics of HDL regulation in humans'./ Miller M., Rhyne, J., Hamlette, S. et al. // Curr. Opin. Lipidol. Vol. -2003 . N 14 . -P. 273-279.

141. Mintz G.S. Intravascular Ultrasound Assessment of the Mechanisms and Predictors of Restenosis Following Coronary Angioplasty. / Mint. G.S., Popma J.J., Pichard A.D. et.al. // J. Invasive. Cardiol. -1996. -N 8(1). -P. 1-14.

142. Mintz G.S. Intravascular ultrasound to discern device-specific effects and mechanisms of restenosis. / Mintz G.S., Popma J.J., Hong MK. et.al. // Am. J. Cardiol. -1996. -N78(3A). -P.18-22.

143. Miyata M. Apolipoprotein E allele-specific antioxidant activity and effects on cytotoxicity by oxidative insults and beta-amyloid peptides. / Miyata M., Smith J.D. // Nat. Genet. -1996 .-№14(1) .-P.55-61.

144. Monraats P.S. Lipoprotein lipase gene polymorphisms and the risk of target vessel revascularization after percutaneous coronary intervention. / Monraat P.S., Rana J.S., Nierman M.C.et.al. // J. Am. Coll. Cardiol. -2005 .-N20. -P.46(6).

145. Montgomery H. Human gene for physical performance / Montrgomery H., Clarkson P., Hemingway H.R.et. al.// Nature. - 1998. -V 393. - P. 221..

146. Mora S. Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER)--can C-reactive protein

be used to target statin therapy in primary prevention?,/ Mora S., Ridker P.M. // Am. J. Cardiol. -2006. -N97(2A). -P.33A-41A.

147. Moreno J.A .The effect of dietary fat on LDL size is influenced by apolipoprotein E genotype in healthy subjects. / Moreno J.A., Pérez-Jiménez F, Marín C.et. al. // J. Nutr. -2004.- № 134(10) .-P.2517-22.

148. Moreno J.A. Apolipoprotein E gene promoter -219G->T polymorphism increases LDL-cholesterol concentrations and susceptibility to oxidation in response to a diet rich in saturated fat. / Moreno J.A. Pérez-Jiménez F, Marín C. et.al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2004.- № 80(5).-P.1404-9.

149. Moreno J.A. The influence of the apolipoprotein E gene promoter (-219G/ T) polymorphism on postprandial lipoprotein metabolism in young normolipemic males. / Moreno J.A. // J. Lipid. Res. - 2003 .-№44(11) .-P.2059-64.

150. Morishita . Antisense oligodeoxynucleotide inhibition of vascular angiotensin-converting enzyme expression attenuates neointimal formation: evidence for tissue angiotensin-converting enzyme function./Morishita ., Gibbons GH, Tomita N.et.al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -2000. №20(4).-P.915-22.

151. Mui S. A newly identified polymorphism in the apolipoprotein E enhancer gene region is associated with Alzheimer's disease and strongly with the epsilon 4 allele. / Mui S., Briggs M, Chung H. et.al. // Neurology. - 1996.-№47(1).-P.196-201.

152. Nikkila M,. High-density lipoprotein cholesterol and longevity. / Nikkala M., Heikkinen J. // Age. Ageing. -1990 . -N19 . -P.119-124.

153. Ohishi M.A potent genetic risk factor for restenosis[letter]./ Ohishi.M.A., Nat Fujii K, Minamino T., et al. // Genet. -1993.-№ 5.-P.324-5.

154. Ohtani K. Angiotensin II type 1 receptor blockade attenuates in-stent restenosis by inhibiting inflammation and progenitor cells. / Ohtani K.,

Egashira K., Ihara Y, Nakano K. et.al. // Hypertension. -2006. - №48(4).-P.664-70.

155. Oike Y. Angiotensin converting enzyme as a genetic risk factor for coronary artery spasm. Implication in the pathogenesis of myocardial infarction. / Oike Y., Hata A, Ogata Y.et.al. // J. Clin. Invest. - 1995 . -N 96(6) . -P.2975-9.

156. Okamura A, . Quinapril prevents restenosis after coronary stenting in patients with angiotensin-converting enzyme D allele. / Okamara A., Sone T, Kondo J. et. al. // Circ J. -2002 . - N66(4). -P.311-6.

157. Ordovas .The APOE locus and the pharmacogenetics of lipid response. / Mooser V. / Ormovas.,// Curr. Opin. Lipidol. - 2002.- №13(2) .-p.113-7.

158. Osanai H. Usefulness of enhanced insulin secretion during an oral glucose tolerance test as a predictor of restenosis after direct percutaneous transluminal coronary angioplasty during acute myocardial infarction in patients without diabetes mellitus./ Osanai H., Kanayama H, Miyazaki Y. et.al. // Am. J. Cardiol. -1998. -N81(6). -P.698-701.

159. Pare G,. Genetic analysis of 103 candidate genes for coronary artery disease and associated phenotypes in a founder population reveals a new association between endothelin-1 and high-density lipoprotein cholesterol. / Pare G., Serre D, Brisson D. et al. // American Journal of Human Genetics. -2007. -N.80 .-P.673-682.

160. Peters S. Valsartan for prevention of restenosis after stenting of type B2/C lesions: the VAL-PREST trial. / Peters S.,Gotting B, Trammel M. et.al // J. Invasive. Cardiol. -2001 .-№13(2).-P.93-7.

161. Petrovic D. Genetic markers of restenosis after coronary angioplasty and after stent implantation./ Petrovic D., Peterlin B. // Med. Sci. Monit. -2005. -N11(4). -P.127-35.

162. Pherson R .. Using Human Genetics to Predict the Effects and Side Effects of Lipoprotein(a) Lowering Drugs./ Pherson R., Tybjaerg-Hansen A. // J. Am. Coll. Cardiol. 2016 Dec 27;68(25):2773-2775.

163. Polisecki E. Genetic variation at the LDL receptor and HMG-CoA reductase gene loci, lipid levels, statin response, and cardiovascular disease incidence in PROSPER. / Polisecki E., Muallem H., Maeda N. et.al. // Atherosclerosis. -2008. -№200(1). -P.109-14.

164. Popma J.J. Quantitative analysis of factors influencing late lumen loss and restenosis after directional coronary atherectomy. / Popma J.J.,De Cesare N.B., Pinkerton CA. et.al. // Am. J. Cardiol. -1993. -N71(7). -P.552-7.

165. Popma J.J.Vascular complications after balloon and new device angioplasty./ Popma J.J., Satler L.F., Pichard A.D. et.al. // Circulation. - 1993. -N88(4 Pt 1) . -P.1569-78.

166. Postmus L. Pharmacogenetic meta-analysis of genome-wide association studies of LDL cholesterol response to statins./ Postumus L.,Trompet S, Deshmukh H.A. et.al. // Nat. Commun. -2014. -№5. -P.5068.

167. Pratt R.E. Pharmacological strategies to prevent restenosis: lessons learned from blockade of the renin-angiotensin system. / Pratt R.E., Dzau V.J. // Circulation. - 1996.- № 93(5).-P.848-52.

168. Price M.J. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial. / Price M.J., Berger P.B., Teirstein P.S. et.al. //JAMA. -2011. -№305(11). -P.1097-105.

169. Prisco D. No changes in PAI-1 levels after four-month n-3 PUFA ethyl ester supplementation in healthy subjects. / Prisco D., Paniccia R., Filippini M. et. al. // Thromb. Res. -1994. -№ 76(3). -P.237-44.

170. Radomski M.W. . Nitric oxide--biological mediator, modulator and factor of injury: its role in the pathogenesis of atherosclerosis. / Radomski M.W., Salas E. // Atherosclerosis. -1995. -№118. -P.S69-80

171. Rakugi H. Induction of angiotensin converting enzyme in the neointima after vascular injury. Possible role in restenosis. / Rakugi H., Kim D.K., Krieger J.E. et.al. // J. Clin. Invest. -1994 . -№93(1). -P.339-46

172. Rensing B.J. Luminal narrowing after percutaneous transluminal coronary angioplasty. A study of clinical, procedural, and lesional factors related to long-term angiographic outcome. Coronary Artery Restenosis Prevention on Repeated Thromboxane Antagonism (CARPORT) Study Group./ Rensing B.J., Hermans W.R., Vos J. et.al. // Circulation. -1993. -№88(3). -P.975-85.

173. Ribichini F. The pattern(focal/diffuse) of angiographic in-stent restenosis is associated to the I/D polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene. / Ribichini F., Steffenino G, Dellavalle A et al. //J. Am. Coll. Cardiol.-1997.-P I-87.

174. Robbani L.E. Relation of restenosis after excimer laser angioplasty to fasting insulin levels. / Robbani L.E., Edelman E.R., Ganz P. et. al. // Am. J. Cardiol. - 1994 . -№73(5). -P.323-7.

175. Romeo S. Population-based resequencing of ANGPTL4 uncovers variations that reduce triglycerides and increase HDL. / Romeo S., Pennacchio L.A., Fu Y. et.al. // Nat. Genet. -2007. - №39(4). -P.513-6.

176. Rust, S.'Tangier disease is caused by mutations in the gene encoding ATP-binding cassette transporter 1'/ Rust. S., Rosier, M., Funke, H. et.al. // Nat. Genet. Vol. -1999. -№22. -P.352-355.

177. Sakakura K. Pathophysiology of Atherosclerosis Plaque Progression / Sakakura k., Masataka N., Fumiyuki.., et.al. // Heart lung and circulation. -2013 . -№22. -P.402.

178. Samani N.J . Apolipoprotein E polymorphism does not predict risk of restenosis after coronary angioplasty. / Samani N.J., Martin D.S., Brack M. et.al // Atherosclerosis. -1996. -№125(2). -P.209-16.

179. Sampietro M.L. A genome-wide association study identifies a region at chromosome 12 as a potential susceptibility locus for restenosis after percutaneous coronary intervention./ Sampietro M.L., Trompet S., Verschuren J.J. et.al. // Hum. Mol. Genet. -2011. -№20(23). -P.4748-57.

180. Santon R.D. Familial hypercholesterolemia: beware of lipoprotein(a). / Santon R.D. // Lancet Diabetes Endocrinol. -2016. -№4(7). -P.553-52016.

181. Sarwar N. Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525 participants in 29 Western prospective studies./ Sarwar .N., Danesh J., Eiriksdottir G. et.al. // Circulation . -2007. -№.115(4). -P.450-8

182. Sass C. Lipoprotein lipase (C/G)447 polymorphism and blood pressure in the Stanislas Cohort. / Sass C., Herbeth B., Siest G. et.al. // J. Hypertens. -2000. -№18(12). -P.1775-81.

183. Serrugs P.W. Periprocedural quantitative coronary angiography after Palmaz-Schatz stent implantation predicts the restenosis rate at six months: results of a meta-analysis of the BElgian NEtherlands Stent study (Benestent) I, Benestent II pilot, Benestent II and Music trials. Multicenter Ultrasound Stent In Coronaries. / Serrugs P.W., Kay IP, Disco C. et.al. // J. Am. Coll. Cardiol. -1999 . -№ 34(4) . -P.1067-74

184. Sirnes P.A. Predictors for restenosis after angioplasty of chronic coronary occlusions./ Sirnes P.A., M0lstad P., Myreng Y. et.al. // Int. J. Cardiol. -1998. -N67(2). -P. 111-8.

185. Song Y. Meta-analysis: apolipoprotein E genotypes and risk for coronary heart disease. / Song Y., Stampfer M.J., Liu S. // Ann. Intern. Med. -2004. -№141(2). -P.137-47.

186. Soria L.F./ Association between a specific apolipoprotein B mutation and familial defective apolipoprotein B-100./ Soria L.F., Ludwig E.H., Clarke H.R. et.al. //Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A . -1989 . -N86 (2). -P.581-91.

187. Stannard A.K. Cell-derived apolipoprotein E (ApoE) particles inhibit vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) expression in human endothelial cells. / Stannard A.K., Riddell D.R., Sacre S.M. et.al. // J. Biol. Chem. -2001. -№ 276(49). -P.46011-6.

188. Stitziel N. Human genetic insights into lipoproteins and risk of cardiometabolic disease./ Stitziel N. // Curr. Opin. Lipidol. -2017. -№28(2). -P.113-119.

189. Stitziel.N. Coding Variation in ANGPTL4, LPL, and SVEP1 and the Risk of Coronary Disease./ Stitziel N., Stirrups K.E., Masca N.G. et.al. // N. Engl. J. Med. -2016. -№374(12). -P.1134-44.

190. Teslovich T.M. Biological, Clinical, and Population Relevance of 95 Loci for Blood Lipids. / Teslovich T.M., Kiran Musunuru., Albert V. Smith. et.al. // Nature. -2010. -№ 499(7307). -P.707-713.

191. Thompson J.F. An association study of 43 SNPs in 16 candidate genes with atorvastatin response. /Thompson J.F., Man M., Johnson K.J. // Pharmacogenomics J. -2005. -№5(6). -P.352-8.

192. Thompson J.F. Comprehensive whole-genome and candidate gene analysis for response to statin therapy in the Treating to New Targets (TNT) cohort. / Thomposon J.F., Hyde C.L., Wood L.S. et. al. // Circ. Cardiovasc. Genet. -2009 .- №2(2). -P.173-81.

193. Townsend N, et al., 2015

194. Trenk D. A randomized trial of prasugrel versus clopidogrel in patients with high platelet reactivity on clopidogrel after elective percutaneous coronary intervention with implantation of drug-eluting stents: results of the TRIGGERPCI (Testing Platelet Reactivity In Patients Undergoing Elective Stent Placement on Clopidogrel to Guide Alternative Therapy With Prasugrel) study. / Trenk D.A., Stone GW, Gawaz M. // J. Am. Coll. Cardiol. -2012. - №59(24). -P.2159-64.

195. Tsutsumi K. Lipoprotein lipase and atherosclerosis. / Tsutsumi K. // Curr. Vasc. Pharmacol. -2003. -№1(1). -P.11-7.

196. Tybj^rg-Hansen A. The Sialylation Pathway and Coronary Artery Disease. Tybj^rg-Hansen A. / N. Engl. J. Med. -2016. -№374(22). -P.2169-71.

197. van Bockxmeer F.M.. Apolipoprotein epsilon 4 homozygosity--a determinant of restenosis after coronary angioplasty. / van Bockxmeer F.M., Mamotte C.D., Gibbons F.R. et. al. // Atherosclerosis. -1994. -№110(2). -P.195-202.

198. Van Vliet P. / Plasma levels of apolipoprotein E and risk of stroke in old age. / Van Vliet P., Mooijaart S.P., de Craen A.J. et.al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. -2007.- №1100 . -P.140-7.

199. Varbo A. Response: Lipoprotein subclass profiling reveals pleiotropy in the genetic variants of lipid risk factors for coronary heart disease: a note on Mendelian randomization studies./ Varbo., Benn M., Tybj^rg-Hansen A., et.al. // J. Am. Coll. Cardiol. -2013 . -№12;62(20). -P.1908-9.

200. Verschuren J.J. Systematic testing of literature reported genetic variation associated with coronary restenosis: results of the GENDER Study. / Verschuren J.J., Trompet S., Postmus I. et.al. // PLoS. One. -2012 . -№7(8). -P.e42401.

201. Viiri L.E. Interactions of functional apolipoprotein E gene promoter polymorphisms with smoking on aortic atherosclerosis. / Viiri L.E., Viiri K.M., Ilveskoski E. et.al. // Circ. Cardiovasc Genet. - 2008 . -№1(2). -P.107-16.

202. Viiri L.E. The association of the apolipoprotein E gene promoter polymorphisms and haplotypes with serum lipid and lipoprotein concentrations. / Viiri L.E., Loimaala A., Nenonen A. et.al. // Atherosclerosis. -2005.- №179(1). -161-7.

203. Viitanen L. Apolipoprotein E gene promoter (-219G/T) polymorphism is associated with premature coronary heart disease. / Viitanen L., Pihlajamaki J., Miettinen R.// Journal of molecular medicine.- 2001.- № 79(12),- P. 732-737.

204. Viitanen, L. Pihlajamaki, J., Miettinen, R., Karkkainen, P., Vauhkonen, I., Halonen, P., Kareinen, A., Lehto, S. & Laakso, M. 2001. Apolipoprotein E gene promoter (-219G/T) polymorphism is associated with premature coronary heart disease. Journal of molecular medicine, 79(12):732-737.

205. Volzke H. The Insertion/Deletion Polymorphism of the Angiotensin-Converting Enzyme Gene and the Risk for Restenosis After PTCA. / Volzke H., Hertwig S., Rettig R. // Int. J. Angiol. -2000. -№9(2). -P.82-86.

206. Völzke H. The angiotensinogen gene 235T variant is associated with an increased risk of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty./ Völzke H., Hertwig S., Rettig R. // Clin. Sci. (Lond). -2000 . -№99(1). -P.19-25.

207. Wang S.H. Genetic Polymorphism of Angiotensin Converting Enzyme and Risk of Coronary Restenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasties: Evidence from 33 Cohort Studies. / Wang S.H., Yuxiang Dai, Lingling Chen. et.al. // PLoS. One. -2013. - № 8(9) .-P.e75285 .

208. Ward H. APOE genotype, lipids, and coronary heart disease risk: a prospective population study. / Ward H., Mitrou P.N., Bowman R. et.al. // Arch. Intern. Med. -2009. -№169(15). -P.1424-9.

209. Weintraub W.S. Can restenosis after coronary angioplasty be predicted from clinical variables? / Weintraub W.S., Kosinski A.S., Brown C.L. et.al. / J. Am. Coll. Cardiol. -1993. -№21(1). -P.6-14.

210. Weintraub W.S. Examination of restenosis sites in patients with restenosis in one of two previously dilated coronary artery narrowings. / Weintraub W.S., Agarwal S.K., Hoffmeister J. et. al. // Am. J. Cardiol. -1993. -№71(10) . -P.867-9.

211. Weintraub W.S. Influence of age on results of coronary artery surgery. / Weintraub W.S., Craver J.M., Cohen C.L. et. al. // Circulation. -1991. -№84(5 Suppl) . -P.III226-35.

212. Weintraub W.S. Long-term clinical follow-up in patients with angiographic restudy after successful angioplasty. / Weintraub W.S., Ghazzal Z.M., Douglas J.S. et.al. // Circulation. -1993 . -№87(3). -P.831-40.

213. Welt F.G. Inflammation and restenosis in the stent era. /Rogers C. //J-Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2002 .-№22(11) .-P.1769-76 .

214. Willer C.J. Discovery and refinement of loci associated with lipid levels. / Willer C.J., Schmidt E.M., Sengupta. et.al. // Nat. Genet . -2013 . -№45(11) . -P.1274-1283.

215. Xie L.i .Lipoprotein Lipase (LPL) Polymorphism and the Risk of Coronary Artery Disease: A Meta-Analysis / Xie L.i.,You-Mei L.i. // Int. J. Environ. Res. Public. Health. -2017. -№14(1). -P.84.

216. Yamamoto H. Risk factors for restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty: role of lipoprotein (a)./ Yamamoto H., Imazu M., Yamabe T.et.al. // Am. Heart J. -1995. -№130(6). -P.1168-73.

217. Ye S. Independent effects of the -219 G>T and epsilon 2/ epsilon 3/ epsilon 4 polymorphisms in the apolipoprotein E gene on coronary artery disease: the Southampton Atherosclerosis Study. /Ye S., Dunleavey L., Bannister W. et.al. // Eur. J. Hum. Genet. - 2003. -№11(6). -P.437-43.

218. Young S.G. Lowering plasma cholesterol by raising LDL receptors-revisited./ Young S.G., Fong L.G. // N. Engl. J. Med. -2012. -№366(12) . -P.1154-5.

219. Zhou Y.F. Association between prior cytomegalovirus infection and the risk of restenosis after coronary atherectomy./ Zhou Y.S., Leon M.B., Waclawiw M.A. et.al. // N. Engl. J. Med. -1996. -№335(9). -P.624-30.