Значение биомаркеров в диагностике и стадировании рака почки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.23, кандидат медицинских наук Дурнов, Денис Андреевич

• Дурнов, Денис Андреевич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дурнов, Денис Андреевич

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

Основы диагностики объёмных образований почек

1.1 Заболеваемость и клиническая особенность течения РП.

1.2 Значение лучевых методов диагностики объёмных образований почек.

1.3 Этиопатогенез и значение молекулярно-генетических методов исследования при раке почки.

Глава 2. Материалы и методы.

Глава 3. Значения исследования онкомаркера ТиМ2Рк в диагностике и стадировании РП.

Глава 4. Диагностические значения исследования ангиогенных цитокинов

ИЛ8, ИЛ 12) и ФНОа в диагностике и стадировании РП.

Глава 5. Диагностические значения исследования матриксных металлопротеиназ (ММРЗ, ММР9) в диагностике и стадировании РП.

Глава 6. Диагностические значения исследования ФРЭС в сыворотке крови в диагностике и стадировании РП.

Глава 7. Диагностическое значение изменения содержания ФРЭС в сыворотке крови у пациентов в послеоперационном периоде.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение биомаркеров в диагностике и стадировании рака почки»

Актуальность исследования

Почечно-клеточный рак представляет собой в настоящее время одну из наиболее важных проблем онкоурологии в связи с ежегодно возрастающими показателями заболеваемости [120, 91, 84].

В России по темпам прироста рак почки (РП) занимает первое место, в общей популяции - 2-е место после рака предстательной железы у мужчин. В 2008 году в нашей стране диагностировано 17653 больных РП, при этом число умерших от этого заболевания достигло 8370 [55, 56, 57]. Уровень поздней диагностики РП в 3 раза выше, чем при других урологических новообразованиях. У многих пациентов РП обнаруживают случайно во время профилактического УЗИ [55, 56, 57, 9, 7].

В последние годы в диагностике РП был рекомендован к использованию целый ряд биомаркеров, таких как БСС, СА 125, СЕА, СА 19-9, СА 15-3 [85, 122, 197, 199].

Одним из принципиально новых типов метаболических опухолевых маркеров стал ТиМ2Рк [33, 42, 197, 199].

Кроме того, установлено, что выделение 4 гистологических вариантов РП соответствует специфическим генетическим изменениям. Так, для наиболее распространенного светлоклеточного РП (75% случаев) характерна инактивация гена УНЬ в результате мутации (34—56 %), делеции или метилирования (5,4—19%). В результате этого развивается аномальная гиперпродукция целого ряда цитокинов, факторов роста и матриксных металлопротеиназ. Наиболее важными из них являются такие цитокины, как ИЛ8, ИЛ 12, ФНОа, факторы роста: сосудисто-эндотелиальный фактор роста (ФРЭС), фактор роста, исходящий из тромбоцитов (РОвР), трансформирующий фактор роста (ТвР) и матриксные металлопротеиназы ММПЗ,

ММР9. В результате нарушения баланса между ангиогенными и 5 антиангиогенными факторами, прежде всего, гиперпродукции ФРЭС, активируются опухолевый рост и процессы метастазирования. В последние годы начато активное изучение всех вышеперечисленных биомаркеров в качестве показателей активности опухолевого роста и метастазирования при РП. Полученные данные показывают, что каждый из биомаркеров -участников ангиогенеза, может иметь значение в диагностике рака почки. Однако, несмотря на достаточно широкое использование биомаркеров в диагностике рака почки, до сих пор не определены диагностическое и прогностическое значения каждого из них, а так же перспективы их дальнейшего применения в клинической практике.

Цель исследования

Установить диагностическую и прогностическую ценность применения биомаркеров (Ти М2 пируваткиназы, ИЛ8, ИЛ 12, ФНОа, ФРЭС, ММР9, ММРЗ) в диагностике рака почки.

Задачи исследования:

1. Установить характер изменения содержания в крови биомаркеров: метаболического онкомаркера - Ти М2 пируваткиназы, ангиогенных цитокинов - ИЛ8, ИЛ 12, ФНОа, фактора роста эндотелия сосудов -ФРЭС, матриксных металлопротеиназ - ММР9, ММРЗ у больных с доброкачественными и злокачественными объемными образованиями почек.

2. Выявить особенности изменения содержания в крови биомаркеров (Ти М2 пируваткиназы, ИЛ8, ИЛ 12, ФНОа, ФРЭС, ММР9, ММРЗ) в зависимости от стадии РП.

3. Определить диагностическую значимость биомаркеров (Ти М2 пируваткиназы, ИЛ8, ИЛ 12, ФНОа, ФРЭС, ММР9, ММРЗ) у пациентов в дифференциальной диагностике между доброкачественными объёмными образованиями почек и РГ1.

4. Изучить диагностическую специфичность и чувствительность биомаркеров (Ти М2 гшруваткиназы, ИЛ8, ИЛ 12, ФНОа, ФРЭС, ММР9, ММРЗ) в зависимости от стадии заболевания РГ1.

5. На основании полученных результатов выявить наиболее значимый биомаркер при проведении дифференциальной диагностики у больных доброкачественными и злокачественными объемными образованиями почек для оценки стадии РП, прогноза его течения, доклинического выявления рецидивов.

Научная новизна;

1. Обоснованы диагностические и прогностические значения группы биомаркеров (Ти М2 пирувагкиназа, Ил8, Ил 12, ФНОа, ФРЭС, ММР9, ММРЗ) в дифференциальной диагностике объёмных образований почек.

2. Установлено, что наибольшую специфичность и чувствительность в диагностике РП имеют исследование в плазме крови Ти М2 пируваткиназы, в сыворотке крови ФРЭС, Ил 12, ММР9.

3. Доказано, что в диагностике стадии РП наибольшую специфичность и чувствительность имеет исследование в плазме крови Ти М2 пируваткиназы, в сыворотке крови - ФРЭС и Ил 12.

4. В диагностике рецидивов РП наибольшее значение имеет исследование в сыворотке крови ФРЭС.

Практическая значимость:

1. Определение уровня ФРЭС в сыворотке крови рекомендуется в комплексной диагностике объёмных образований почек.

2. Установлены значения уровня ФРЭС у пациентов РП для дифференциальной диагностики объёмных образований почек и выбора тактики и метода лечения.

3. Наибольшее значение для диагностики рецидивов РП имеет исследование уровня ФРЭС в сыворотке крови до и через 6 месяцев после оперативного лечения.

4. Исследование ФРЭС в сыворотке крови у больных РП может быть использовано для контроля эффективности таргетной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных раком почек на стадии Т1- ТЗ в крови увеличивается содержание основных показателей ангиогенеза (Ил 12, ФРЭС) и уровня метаболического онкомаркера Ти М2 пируваткиназы.

2. Диагностическая специфичность при определении стадии РП для Ти М2 пируваткиназы (70%), Ил 12(64%), ФРЭС (72,7%). Диагностическая чувствительность: Ти М2 пируваткиназы (75%), Ил 12(75%), ФРЭС (71,4%).

3. Диагностически значимые уровни ФРЭС в сыворотке крови позволяют подтвердить: доброкачественный процесс от 85,3 до 207,5 пг/мл;

РП Т1-2 стадии > 207,5 до 633 пг/мл;

РП Т 3 стадии > 633 пг/мл и более.

4. Снижение содержания ФРЭС в сыворотке крови после оперативного вмешательства у больных РП до 215 пг/мл позволяют прогнозировать длительный безрецидивный период, подъём уровня ФРЭС в сыворотке крови выше 215 пг/мл свидетельствует о возможности развития рецидива в течении 6-12 месяцев после операции.

Внедрение результатов

Разработанные методы диагностики используются в клинике урологии Клинической больницы им. С.Р. Миротворцева СГМУ; в урологическом отделении ГУЗ «Областная клиническая больница»; урологическом отделении МУЗ «Городская клиническая больница №8». В учебном процессе на кафедрах урологии, клинической лабораторной диагностики ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского Минздравсоцразвития России.

Личный вклад автора в результаты исследования

Автор принимал непосредственное участие в лабораторном обследовании всех пациентов. Собран материал для проведения исследования факторов роста и ангиогенеза и онкомаркеров.

Проанализированы клинико-лабораторные обследования пациентов, дополнительные исследования, выполненные с помощью ИФА; выполнена статистическая обработка полученных результатов.

Автор лично принимал участие в организации обследования и лечения больных раком почки на базе клиники урологии Клинической больницы имени С.Р. Миротворцева ГБОУ ВПО СаратовскийГМУ им. В.И.Разумовского Минздравсоцразвития России; в проведении лабораторных исследований с использованием метода твердофазного иммуноферментного анализа в лаборатории иммунологии ЦНИЛ. Статистическая обработка материала проведена лично автором.

Апробация работы

Основные результаты и положения диссертационной работы доложены и обсуждены:

1. На межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием «Молодёжь и наука: итоги и перспективы» (Саратов, 2009), по итогам доклада присуждён диплом I степени.

2. На заседании Саратовского отделения Общероссийской общественной организации «Российское общество специалистов клинической лабораторной диагностики» (Саратов, 2009).

3. На IV конгрессе Общероссийской общественной организации «Российское общество онкоурологов» (Москва, 2009).

4. На V конгрессе Общероссийской общественной организации «Российское общество онкоурологов» (Москва, 2010).

5. На межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием «Молодёжь и наука: итоги и перспективы» (Саратов, 2010).

6. На заседании Саратовского отделения Общероссийской общественной организации «Российское общество урологов» (Саратов, 2010).

7. На Всероссийской научной конференции «Молекулярно - генетические основы функционирования цитокиновой сети в норме и при патологии» (Новосибирск, 2010).

8. На межкафедральном заседании кафедр урологии, клинической лабораторной диагностики, патологической анатомии, ЦНИЛ ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского Минздравсоцразвития России»; лаборатории физиологии и патофизиологии отдела лабораторной и функциональной диагностики ФГУ «СарНИИТО Росмедтехнологий»(Саратов, 201 1).

Публикации результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 13 работ; 3 статьи в журнале, рекомендованном ВАК, Минобрнауки РФ.

Заключение диссертации по теме «Урология», Дурнов, Денис Андреевич

Выводы

1. У больных РП имеет место значимое увеличение содержания метаболического онкомаркера - Ти М2 пируваткиназы в плазме крови, ангиогенного цитокина - Ил 12 во взвеси мононуклеаров, фактора роста эндотелия сосудов - ФРЭС в сыворотке крови; уровни биомаркеров Ил8, ФНОа, ММРЗ во взвеси мононуклеаров и сыворотке крови не зависят от характера объемного образования.

2. Диагностическая специфичность при дифференциальной диагностике объемных образований почек для ФРЭС в сыворотке крови - 79,4%, Ти М2 пируваткиназы в плазме крови - 79,8%, Ил 12 во взвеси мононуклеаров - 85%. Диагностическая чувствительность при дифференциальной диагностике объемных образований почек для ФРЭС в сыворотке крови - 93,7%, Ти М2 пируваткиназы в плазме крови - 70, Ил 12 во взвеси мононуклеаров 80%.

3. Нарастание содержания метаболического онкомаркера - Ти М2 пируваткиназы в плазме крови, ангиогенного цитокина - Ил 12 во взвеси мононуклеаров, фактора роста эндотелия сосудов - ФРЭС в сыворотке крови у больных РП коррелирует со стадией опухолевого роста.

4. Диагностическая специфичность при определении стадии заболевания у больных РГ1 для ФРЭС в сыворотке крови - 72,7%; Ти М2 пируваткиназы в плазме крови - 70%; Ил 12 во взвеси мононуклеаров - 64%. Диагностическая чувствительность при дифференциальной диагностике объемных образований почек для ФРЭС в сыворотке крови -71,4%; Ти М2 пируваткиназы в плазме крови -75%; Ил 12 во взвеси мононуклеаров - 75%.

5. Степень снижения уровня ФРЭС у больных РП в послеоперационном периоде характеризует эффективность проводимого хирургического вмешательства. Результаты исследования уровня ФРЭС в сыворотке крови могут быть использованы для выявления рецидивов заболевания в послеоперационном периоде, а так же оценки эффективности проводимого лечения.

Практические рекомендации:

1. С целью дифференциальной диагностики между доброкачественными объёмными образованиями почек и раком почки можно использовать такие биомаркеры, как ФРЭС, Ил 12 и Ти М2 пируваткиназа. Для доброкачественного процесса характерно значение ФРЭС - до 207,5 пг/мл, для Ил 12 - до 49,3 пг/мл, для ТиМ2Рк - до 23,2 Ед/мл.

2. С целью стадирования РП по ТЫМ целесообразно использовать такие биомаркеры, как ФРЭС, Ил 12 и Ти М2 пируваткиназа. Для РП Т1-2 характерно значение ФРЭС от 207,5 до 633 пг/мл, для Ил 12 от 49,3 до 102,8 пг/мл, для ТиМ2Рк - от 23,Здо 48,5 Ед/мл. Для РП ТЗ характерно значение ФРЭС от 633 пг/мл и выше, для ИЛ 12 - от 102,8 пг/мл и выше, для ТиМ2Рк - от 48,5 Ед/мл и выше.

3. Для прогнозирования длительного безрецидивного периода после оперативного лечения больных РП можно рекомендовать использование ФРЭС. Снижение содержания ФРЭС до 215 пг/мл позволяет прогнозировать длительный безрецидивный период; подъём уровня ФРЭС в сыворотке крови выше 215 пг/мл свидетельствует о возможности развития рецидива в течение 6-12 месяцев после операции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дурнов, Денис Андреевич, 2011 год

1. Аксель, Е. М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России в 2003 г. / Е. М. Аксель // Онкоурология. 2005. - N 1. - С. 6-9.

2. Алексеев, Б. Я. Новые возможности таргетной терапии метастатического рака почки / Б. Я.Алексеев, А. С. Калпинский // Онкоурология. 2009. - N 3. - С. 8-12.

3. Аль-Агбар, Н. И. Пункционная биопсия опухоли почки под ультразвуковым наведением : автореф. дис. . канд. мед. наук / Н. И. Аль-Агбар. М., 1998. - 22 с.

4. Аляев, Ю. Г. Двухсторонний рак почек. / Ю. Г. Аляев // Материалы Европейской школы по онкологии. М., 2001. - С. 1-18.

5. Аляев, Ю. Г. Диагностика и лечение опухоли почки / Ю. Г. Аляев // Пленум правления Всероссийского общества урологов : тез. докл. Кемерово, 1995. - С. 4-32.

6. Аляев, Ю. Г. Рак почки: диагностика и лечение / Ю. Г. Аляев // Новый мед. журнал. 1997. - N 1. - С. 23-28.

7. Аляев, Ю. Г. Резекция почки при раке / Ю. Г. Аляев, А. А. Крапивин. М. : Медицина, 2001. - 224 с.

8. Андреева, Ю. 10. Морфологические и молекулярно-биоло1ические факторы прогноза рака мочевого пузыря : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Ю. Ю. Андреева,- М., 2009. 45 с.

9. Ахмедов, Б. П. Метастатические опухоли / Б. П. Ахмедов. М. : Медицина, 1984. - 46 с.

10. Буйлов, В. М. Спиральная компьютерная томография при опухолях почки / В. М. Буйлов, А. В. Борисанов, А. П. Иванов. М. : Практическая медицина, 2009. - 112 с.10а. Власов, В. В. Эффективность диагностических исследований / В.

11. В. Власов. М. : Медицина, 1988. - 246 с.

12. Гринстейн, Б. Наглядная биохимия / Б. Гринстейн, А. Гринстейн. -М. : ГЭОТАР Медицина, 2000. 119 с.

13. Гуторов, С. Л. Прогностическое значение экспрессии тимидинфосфорилазы, Вс1-2 Ь Кл-67 при раке почки Т1-21Ч0М0 / С. Л. Гуторов, Е. В.Степанова, Я. В. Вишневская // Онкоурология. -2007.-N4. -С. 21-25.

14. Давыдов, М. И. Хирургическое лечение местнораспространённого и метастатического рака почки / М. И. Давыдов, В. Б. Матвеев. М. : Вердана, 1999.-С. 64-72.

15. М.Данильченко, Д. И. Клиническая оценка и внедрение новых малоинвазивных методов диагностики рака мочевого пузыря : автореф. дис. . д-ра мед. наук : Д. И. Данильченко. СПб., 2008. -38 с.

16. Денискова, М. В. Ультразвуковые допплеровские исследования при опухоли почки : дис. . канд. мед. наук / М. В. Денискова. М., 2000,- С. 38-74.

17. Заболеваемость злокачественными новообразованиями почек в России 1990-1999гг. / В. В. Старинский и др. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции. Уфа, 2001. - С. 162-163.

18. Злокачественные опухоли паренхимы почки / Н. А. Лопаткин и др. // Кремлевская медицина. 1999. - N 1. - С. 44-46.

19. Исследование серологического опухолевого маркера Ти М2-Рк у больных раком почки / Н. С. Сергеева и др. // Российский онкологический журнал. 2005. - N 3. - С. 30-32.

20. Кадагидзе, 3. Г. Опухолевые маркеры в современной клинической практике / 3. Г. Кадагидзе, В. М. Шелепова // Вестник Московского онкологического общества. 2007. - N 1. - С. 56-59.

21. Капустин, В. В.Количественная оценка васкуляризации различных гистологических типов почечно-клеточного рака при мультиспиральной компьютерной томографии / В. В. Капустин, В. И. Широкорад, М. Б. Анахасян // Онкоурология. 2008. - N 1. - С. 15-18.

22. Карякин, О. Б. Эффективность сунитинибау больных диссеминированным почечно-клеточным раком / О. Б. Карякин, А. М. Попов // Онкоурология. 2008. - N 1. - С. 25-28.

23. Ким, Е. А. Прогностическое значение исследования маркеров ангиогенеза у больных первичным раком молочной железы: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е. А. Ким. М., 2009. - 25 с.

24. Клиническая онкоурология / под ред. Б. П. Матвеева. М. : Вердана, 2003 .-717 с.

25. Коган Е. А. Автономный рост и прогрессия опухолей / Е. А. Коган // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - Т. 12, N 4. - С. 45-49.

26. Коган Е. А. Межклеточные взаимодействия при опухолевом росте / Е. А. Коган // Пальцев М. А. Межклеточные взаимодействия / М. А. Пальцев, А. И. Иванов. М„ 1995.-С. 127-189.

27. Кушлинский Н. Е. Биологические маркеры опухолей в клинике -достижения, проблемы, перспективы / Н. Е. Кушлинский, Е. С. Герштейн // Молекулярная медицина. 2008. - N 3. - С. 48-55.

28. Кушлинский Н. Е. Биологические маркеры опухолей: методические аспекты и клиническое применение / Н. Е. Кушлинский, Е. С. Герштейн, Н. В. Любимова // Вестник Московского онкологического общества. 2007. - N 1. - С. 5-7.

29. Ленинжер А. Биохимия / А. Ленинжер. М. : Мир, 1976. - 956 с.

30. Лопаткин Н. А. Диагностика злокачественных опухолей почки / Н.

31. A. Лопаткин // Тез. докл II Всесоюзного съезда урологов. Киев, 1978. - С. 259-271.

32. Матвеев, Б. П. Рак почки / Б. П. Матвеев // Руководство по урологии / под ред. Н. А. Лопаткина. М. : Медицина, 1998. - С. 1897

33. Махачев, С. М. Механическое стимулирование ангиогенеза / С. М. Махачев, А. О. Османов, М. Р. Рамазанов. М. : Медицина, 2003. -160 с.

34. Михайленко, Д. С. Молекулярно-генетические маркеры рака почки / Д. С. Михайленко, М. В. Немцова // Российский онкологический журнал. 2007. - N 4. - С. 48-51.

35. Мовсесян, В. В. Диагностическая значимость опухолевого маркера ТиМ2Рк при новообразованиях почки : дис. . канд. мед. наук / В.

36. B. Мовсесян. М., 2006. - 92с.

37. Молекулярно-генетические нарушения в гене УНЬ и метилирование некоторых генов супрессоров в спорадических светлоклеточных карциномах почки / Д. С. Михайленко и др. // Онкоурология. - 2010. - N 2. - С. 32-36.

38. Некоторые вопросы клиники и диагностики ангиомиолипомы почки / Г. А. Кучинский и др. // Урология и нефрология. 1995. -N2.-С.41-45.

39. Носов, А. К. Клинические проявления, диагностика и стадирование рака паренхимы почки / А. К. Носов // Практическая онкология. -2005. Т. 6, N З.-С. 148-155.

40. Опухоль почки / Ю. Г. Аляев и др.. М. : Гэотар-Мед, 2002. - 53 с.

41. Органосохраняющие операции при опухоли почки / Ю. Г. Аляев и др.. М. : Геотар-Медиа, 2009. - 272 с.

42. Пасечкин, Д. Г. Прогностические факторы при раке почки / Д. Г. Пасечкин // Материалы школы по онкологии. М., 2001. - С. 17-36.

43. Переверзев, А. С. Хирургия почки и верхних мочевых путей / А. С. Переверзев. Харьков, 1997. - 392 с.

44. Регуляция ангиогенеза при злокачественных новобразованиях почки и мочевого пузыря / Л. В. Спирина и др. // Сибирский онкологический журнал. 2008. - N 4. - С. 65-70.

45. Родина, И. А. Исследования значимости опухолеассоциированных ИБС ТиМ2Рк и ТрБ в онкоурологии : дис. . канд. мед. наук / И. А. Родина. М., 2006. - 126 с.

46. Роль бевацизумаба в лечении метастатического почечно-клеточного рака / Б. Я. Алексеев и др. // Онкоурология. 2009. - N 4.-С. 68-73.

47. Роль диспансерного ультразвукового исследования в выявлении и дифференциальной диагностике доброкачественных опухолей почки

48. H. A. Лопаткин и др. // Урология и нефрология. 1989. - N 5. - С. 3-6.

49. Сай, Е. В. Результыты лечения местных рецидивов почечно-клеточного рака / Е. В. Сай, В. Б. Матвеев, М. И. Волкова // Онкоурология. -2008. -N 1. С. 9-15.

50. Серегин, А. В. Органосохраняющие операции при раке почки : дис. . д-ра мед. наук / А. В. Серегин. М., 2002. - 185 с.

51. Степанова, Е. В. Оценка ангиогенеза опухолей человека / Е. В.Степанова, А. Ю. Барышников, М. Р. Личиницер // Успехи современной биологии. 2000. - Т. 120 (6). - С. 599-604.

52. Трапезников, H. Н. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1998 г. / H. Н. Трапезников, Е. М. Аксель. М., 1997. - с. 64

53. Трапезникова, М. Ф. Ангиогенные факторы при почечно-клеточном раке / М. Ф. Трапезникова, П. А. Глыбин, А. П. Морозов // Онкоурология. 2008. - N 5. - С. 82-87.

54. Трапезникова, М. Ф. Опухоли почек / М. Ф. Трапезникова. М. : Медицина, 1978. - 183 с.

55. Трапезникова М. Ф. Опухоли почек: клиника, диагностика, лечение / М. Ф. Трапезникова. М. : Медицина, 1972. - 218 с.

56. Фактор роста эндотелия сосудов и его рецептор 2-го типа в сыворотке крови, опухоли и паренхиме почки больных почечно-клеточным раком / М. Ф. Трапезникова и др. // Урология. — 2010.— N4.-С. 3-7.

57. Факторы апоптоза и пролиферации при раке почки / О. Б. Лоран и др. // Онкоурология. 2008. - N 2. - С. 16-21.

58. Фильченков А. А. Терапевтический потенциал ингибиторов ангиогенеза / А. А. Фильченков // Онкология. 2007. - N 9. - С. 321328.

59. Чиссов, В. И. Основные показатели состояния онкологической помощи населению Российской Федерации в 1994 г. / В. И. Чисов, В. В. Старинский, J1. В. Ременник. М. : Медицина, 1995. - 163 с.

60. Чиссов, В. И. Злокачественные новообразования в России в 2007 году / В. И. Чиссов, В. В. Старинский, Г. В. Петрова. М. : Медицина, 2008. - 184 с.

61. Чиссов, В. И. Злокачественные новообразования в России в 2008 году / В. И. Чиссов, В. В. Старинский, Г. В. Петрова. М. : Медицина, 2010. - 244 с.

62. Abnormalities in pericytes on blood vessels and endothelial sprouts in tumors / S. Morikawa et al. // Am J Pathol . 2002. - Vol. 160. - P. 985-1000.

63. Angiogenesis and other markers for prediction of survival in metastatic renal cell carcinoma / F. I. Alamdari et al. // Scand J Urol Nephrol. -2007.-Vol.41 (1).-P. 5-9.

64. Angiogenesis in cancer / O. Sezer et al. // J Clin Oncol. 2001. - Vol. 19.-P. 3299-3301.

65. Angiogenesis in cancer: molecular mechanism, clinical impact / M. E. Einchorn et al. // Langenbecks Arch. Surg. 2007. - Vol. 392, N 2. - P. 371-379.

66. Angiogenesis in renal cell carcinoma: Evaluation of microvessel density, vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinases / X. Zhang et al. // Int J Urol. 2002. - Vol. 9 (Issue 9). - P. 509-514.

67. Azuma H. Molecular targeting therapy for bladder cancer / H. Azuma, Y. Katsuoka // Hinyokika Kiyo. 2008. - Vol. 54, N 1. - P. 67-75.

68. Basic and applied aspects of metabolic diversity: the phosphoenopyruvate node / F. Valle et al. // Journal of Industrial Microbiology. 1996. -Vol. 17.-P. 458-462.

69. Benjamin L. E. A plasticity window for blood vessel remodeling is defined by pericyte coverage of the preformed endothelial network and is regulated by PDGF-B and VEGF / L. E. Benjamin, I. Hemo, E. Keshet // Development. 1998.-Vol. 125.-P. 1591-1598.

70. Bischoff J. Cell adhesion and angiogenesis / J. Bischoff // J Clin Invest. 1995. - Vol. 99 (3). - P. 373-376.

71. Black W. C. Advances in diagnostic imaging and overestimations of disease prevalence and the benefits of therapy / W. C. Black, H. G. Welch // N Engl J Med. 1993. - Vol. 328. - P. 1237-1243.

72. Calpains mediate a von Hippel-Lindau protein-independent destruction of hypoxia-inducible factor-la / J. Zhou et al. // Mol. Biol. Cell. 2006. -Vol. 17.-P. 1549-1558.

73. Cao Y. Tumor angiogenesis and therapy / Y. Cao // Biomed. Pharmacother. 2005. - Vol. 59. - P. 340-343.

74. Carmeliet P. Angiogenesis in cancer and other diseases / P. Carmeliet, R. K. Jain // Nature. 2000. - Vol. 407. - P. 249-257.

75. Carmeliet P. Angiogenesis in life, disease and medicine / P. Carmeliet // Nature. 2005. -Vol. 438. - P. 932-936.

76. Carmeliet P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis / P. Carmeliet /7 Nature medicine. 2000. - Vol. 6. - P. 389-395.

77. CDC-42 regulates E-cadherin ubiquitination and degradation through EGF receptor to Srcmediated pathway / Y. Shen et al. // J. Biol. Chem. -2008.-Vol. 283.-P. 5127-5137.

78. Charleswirth P. J. S. Mechanism of disease: angiogenesis in urologic malignancies / P. J. S. Charleswirth, A. L. Harris //Nature Clin. Pract. -2006,-Vol. 3.- P. 157-169.

79. Circulating protein biomarkers of pharmacodynamic activity of sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma: modulation of VEGF and VEGF-related proteins / S. E. Deprimo et al. // J Transl Med. 2007. -Vol. 5.-P. 32.

80. Clinical factors associated with outcome in patients with metastatic clearcell renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted therapy / T. K. Choueiri et al. // Cancer. 2007. - Vol. 110. - P. 543-550.

81. Cohen H. T. Renal-cell carcinoma / H. T. Cohen, F. J. McGovern // N Engl J Med. 2005. - Vol. 353. - P. 2477-2490.

82. Comparison of CTand angiography in the evaluation of renal cell carcinoma / P. J. Weyman et al. // Radiology. 1980. - Vol. 137. - P. 417-424.

83. Comparison of the Tumors markers Tu M2-PK, CEA, CYFRA 21-1, NSE and SCC in the diagnosis of Lung Cancer/ J. Schneider, H. Vercovsky, H. Morr et al. // Anticancer Research. 2000. - Vol. 20. -P. 5053-5058.

84. Concentration of vascular endothelial growth factor (VEGF) in the serum of patients with malignant bone tumors / G. Holzer et al. // Med Pediatr Oncol. 2001. - Vol. 36. - P. 601 -604.

85. Costa J. L. Renal cell carcinima: new developments in molecular biology and potential for targeted therapies / J. L. Costa, H. A. Drabkin // The oncologist. 2007. - Vol. 12.-P. 1404-1415.

86. Courley M. Angiogenesis: new targets for the development of anticancer chemotherapies / M. Courley, J. S. Williamson // Curr. Pharm. Des. 2000. - Vol. 6, N 4. - P. 417-439.

87. Delta-like 4 Notch ligand regulates tumor angiogenesis, improves vascular function, and promotes tumor growth in vivo / J.Li et al. // Cancer Res. 2007. - Vol. 67, N 23. - P. 1 1244-11253.

88. Dhanabal M. Endogenous angiogenesis inhibitors as therapeutic agents: historical perspectives and future direction / M. Dhanabal, N. Sethuraman // Recent Patients Anticancer Drug Discov. 2006. - Vol. 1, N 2. - P. 223-236.

89. Diagnosis and management of renal cell carcinoma / D. G. Skinner et al. //Cancer. 1971.-Vol. 28.-P. 165-177.

90. Different isoform patterns for vascular endothelial growth factor between clear cell and papillary renal cell carcinoma / J. Jacobsen et al. // Br. J. Urol. Int. 2006. - Vol. 97 (5). - P. 1102-1108.

91. Dor Y. Vascular endothelial growth factor and vascular adjustments to perturbations in oxygen homeostasis /Y. Dor, R. Porat, E. Keshet // Am J Physiol Cell Physiol.-2001.-Vol. 280 (6).-P. 1367-1374.

92. Dvorak H. F. Tumors: wounds that do not heal. Similarities between tumor stroma generation and wound healing / H. F. Dvorak // N Engl J Med. 1986,-Vol. 315.-P. 1650-1659.

93. Dvorak H. F. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor: a critical cytokine in tumor angiogenesis and a potential target for diagnosis and therapy / H. F. Dvorak // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20. -P. 4368-4380.

94. Evaluation of hypoxia-inducible factor 1 alpha overexpression as a predictor of tumor recurrence and progression in superficial urothelial bladder cancer / V. E. Theodoropoulos et al. // BJU. Int. 2005. - Vol. 95.-P. 425-431.

95. Expression of cyclooxogenase -2 in renal cell carcinoma: correlation with tumor cell proliferation, apoptosis, angiogenesis, expression of matrix metalloproteinase-2, and survival / Y. Miyta et al. // Clin. Cancer Res. -2003,- Vol. 9.-P. 1741-1749.

96. Expression of vascular endothelial growth factor in renal cell carcinomas / V. Paradis et al. // Virchows Arch. 2000. - Vol. 436 (4).-P. 351356.

97. Expression of vascular endothelial growth factor protein in human renal cell carcinoma / J. Jacobsen et al. // BJU Int. 2004. - Vol. 93. - P. 297-302.

98. Expression pattern Tof D114 during chick embryogenesis / N. Suresh et al. // Histochem. Cell Biol. 2007. - Vol. 128. - P. 147-152.

99. Feldman A. L. Progress in antiangiogenic gene therapy of cancer / A. L. Feldman, S. K. Libutti // Cancer. 2000. - Vol. 89. - P. 1181-1194.

100. Ferrara N. Role of vascular endothelial growth factor in regulation of physiological angiogenesis / N. Ferrara // Am. J. Phesiol. Cell Physiol. -2001.-Vol. 280.-P. 1358-1366.

101. Ferrara N. The biology of vascular endothelial growth factor / N. Ferrara, T. Davis-Smyth // Endocr Rev. 1997. - Vol. 18. - P. 4-25.

102. Ferrara N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H. P. Gerber, J. LeCouter // Nat Med. 2003. - Vol. 9. - P. 669-676.

103. Ferrara N. The role of vascular endothelial growth factor in pathological angiogenesis / N. Ferrara // Breast Cancer Res Treat. 1995. - Vol. 36 (2).- P. 127-137.

104. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: basic biology and clinical implications / N. Ferrara, B. Keyt // EXS. 1997. - Vol. 79. - P. 209-232.

105. Figg W. D. Angiogenesis: An Integrative Approach From Science To Medicine / W. D. Figg, J. E. Folxman. Edited by New York : «Random House», 2008.-P. 601.

106. Folberg R. Vasculogenic mimicry / R. Folberg, A. J. Maniotis // APMIS. 2004. - Vol. 112. - P. 508-525.

107. Folkman J. A new link in ovarian cancer angiogenesis: lysophosphatidic acid and vascular endothelial growth factor expression / J. Folkman // J Natl Cancer Inst. 2001Vol. 93 (10).-P. 734-735.

108. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease/J. Folkman//Nat Med. 1995,-Vol. 1 (1). - P. 27-31.

109. Folkman J. Angiogenic factors / J. Folkman, M. Klagsburn // Science. -1987,-Vol. 235.-P. 442-447.

110. Folkman J. Anti-angiogenesis: new concept for therapy of solid tumors /J. Folkman Ann. Surg. 1972. - Vol. 175 (3). - P. 409-416.

111. Folkman J. Clinical applications of research on angiogenesis / J. Folkman // New England Journal of Medicine. 1995. - Vol. 333 (26). -P. 1757-1763.

112. Folkman J. Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis / J. Folkman // Semin. Oncol. 2002. - Vol. 29. - P. 15-18.

113. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications / J. Folkman //N. Engl. J. Med. 1971.-Vol. 285.-P. 1182-1186.

114. Folkman J. What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent? / J. Folkman // J Natl Cancer Inst. 1990. - Vol. 82 (1). - P. 4-7.

115. Fujii Y., Oruno T., Masuda M. // Hyniokika Kiyo. 1992. Vol.38. - P. 55-59

116. Furcht L. T. Critical factors controlling angiogenesis: cell products, cell matrix, and growth factors / L. T. Furcht // Lab Invest. 1986. - Vol. 55 (5).- P. 505-509.

117. Global cancer statistics, 2002 / D. M. Parkin (et al.J // CA Cancer J Clin.-2005.-Vol. 55.-P. 74-108.

118. Gohji K. Serum basic fetoprotein in patients with renal cell carcinoma / K. Gohji, M. Ishii, H. Nagata//Cancer. 1990.-Vol. 65 (6). - P. 14051411.

119. Grankvist K. Evaluation of five glycoprotein tumor markers (CEA,CA-50,CA 19-9, Ca-125, CA-15-3) for the prognosis of renal cell carcinoma / K. Grankvist, B. Ljunberg, T. Rasmuson // Int J Cancer. 1997. - Vol. 74 (2).-P. 233-236.

120. Gupta M. K. Mechanism and its regulation of tumorinduced angiogenesis / M. K. Gupta, R. Y. Qin // World J. Gastroenterol. 2003. -Vol. 9, N 3.-P. 1144-1155.

121. Haltky L. Clinical application of antiangiogenic therapy: microvessel density, what it does and doesn't tell us / L. Haltky, P. Hahnfeldt, J. Folkman // J Natl Cancer Inst. 2002. - Vol. 94 (12). - P. 883-893.

122. Hanna S.C. mTOR pathway in renal cell carcinoma / S. C. Hanna, S. A. Heathcote, W. Y. Kim // Expert Rev Anticancer Ther. 2008. - Vol. 8. -P. 283-292.

123. Harper J. Molecular regulation of tumor angiogenesis: mechanism and therapeutic implication / J. Harper, M. A. Moses // EXS. 2006. - Vol. 96.-P. 223-268.

124. Heterogeneity of the angiogenic response induced in different normal adult tissues by vascular permeability factor vascular endothelial growth factor / A. Pettersson et al. // Lab Invest. 2000. - Vol. 80. - P. 99-115.

125. Hirschi K. K. Pericytes in the microvasculature / K. K. Hirschi, P. A. D'Amore // Cardiovasc Res. 1996. - Vol. 32. - P. 687-698

126. Histopathological nalysis of angiogenic factors in renal cell carcinoma / H. Yagasaki et al. // Int. J. Urol. 2003. - Vol. 10. - P. 220-227.

127. Hoffman J. Intraoperative and postoperative kinetics of serum tumor markers in patients with oral carcinoma / J. Hoffman, A. Munz, M. Krimmel // J

128. Oral-Maxillofac-Surg. 1998. - Vol. 56, N 12. - P. 3.

129. Hugo F. Quantitative Detection of tumor M2-PK in serum and plasma / F. Hugo, G. Fischer, E. Eigenbrodt // Anticancer Res. 1999. - Vol. 19. -P. 2753-2602.

130. Identification of the genes for kidney: opportunity for disease-specific targeted therapeutics / W. M. Lineban et al. // Clin. Cancer Res. 2007. -Vol. 15.-P. 671-679.

131. Impact of serum basic fibroblast growth factor on prognosis in human renal cell carcinoma / T. Rasmuson et al. // Eur. J. Cancer. 2001. -Vol. 37. - P. 2199-2203.

132. Kaelin W. G. Jr. The von Hippel-Lindau tummor supressor gene and kidney cancer / W. G. Jr. Kaelin // Clin. Cancer Res. 2004. - Vol. 10, N 18 (Pt. 2).-P. 6290-6295.

133. Kazama T. Serum and urinary tissue polipeptide antigen (TPA) in patients with urological cancer / T. Kazama, T. Katayama, N.Yamazaki // Hinyokika Kiyo. 1985,- Vol. 31 (12). - P. 2113-2119.

134. Kerbel R. Clinical translation of angiogenesis inhibitors / R. Kerbel, J. Folkman // Nat Rev Cancer. 2002. - Vol. 2. - P. 727-739.

135. Kim H.L., Seligson D., Liu X. et al. Using tumor markers to predict the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma / H. L. Kim et al.//J. Urol.-2005.-Vol. 173.-P. 1496-1501.

136. Kim W. Y. Role of VHL gene mutation in human cancer / W. Y. Kim, W. G. Kaelin // J. Clin. Oncol. 2004. - Vol. 22. - P. 4991-5004.

137. Kirstein M. N. Review of selected patients for cancer therapy targerting tumor angiogenesis / M. N. Kirstein, M. M. Moore, A. Z. Dudek // Recent Patients Anticancer Drug Discov. 2006. - Vol. 1, N 2. - P. 153161.

138. Large-scale evaluation of candidate genes identifies association between VEGF polymorphism and bladder cancer risk / M. Garcia-Closas et al. // Plos. Genet. 2007. - Vol. 3. - P. 287-293.

139. Lineban W. M. Focus on kidney cancer / W. M. Lineban, B. Zbar // Cancer Cell. 2004. - Vol. 6. - P. 223-228.

140. Ljungberg B. Tumor vascular endothelial growth factor (VEGF) mRNA in relation to serum VEGF protein levels and tumour progression in human renal cell carcinoma / B. Ljungberg, J. Jacobsen // Urol Res. -2003. Vol. 31 (5). - P. 335-340.

141. Luffiier D. Tumor type M2 Piruvate kinase expression in advanced Breast Cancer / D. Luffher, J. Mesterharm, C. Akrivakis // Anticancer Research. 2000. - Vol. 20. - P. 5077-5082.

142. Marker for renal cell carcinoma (RCC): the dimeric form of pyruvate kinase type M2 (Tu M2-PK) / H. Wechsel et al. // Anticancer Research. 1999. - Vol. 19. - P. 2583-2590.

143. Marine D. Tumor angiogenesis: new appoches to cancer therapy / D. Marine// Onkologie.- 2001.- Vol. 24. P. 1-5.

144. Maxwell P. H. Activation of the HIF pathway in cancer / P. H. Maxwell, C. W. Pugh, P. J. Ratcliffe // Curr Opin Genet Dev. 2001. -Vol. 11.- P. 293-299.

145. McCleannan B. L. The imaging evalution of renal cell carcinoma, diagnosis and staging / B. L. McCleannan, L. A. Deyoe // Radiol.Clin.North.Am. 1994. - Vol. 32. - P. 55-69.

146. McMahon G. VEGF receptor signaling in tumor angiogenesis / G. McMahon // The Oncologist. 2000. - Vol. 5 (suppl 11). - P. 3-10.

147. Microvessel density at presentation predicts subsequent muscle invasion in superficial bladder cancer / J. C. Goddard et al. // Clin. Cancer Res. -2003.-Vol. 9.-P. 2583-2586.

148. Molecular mechanism of tumor vascularization / P. Auguste et al. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2005. - Vol. 54, N 1. - P. 53-61.

149. Molecular pathogenetics of renal cancer / A. A. Skolarikos et al. // Am J Nephrol. 2006. - Vol. 26. - P. 218-231.

150. Nakamura T. Expression of CA 15-3 in renal cell carcinoma / T. Nakamura, M. Playama, M. Shimada // Pathol. Int. 1995. - Vol. 45 (10).-P.787-789.

151. Noden D. M. Embryonic origins and assembly of blood vessels / D. M. Noden //Am Rev Respir Dis. 1989.-Vol. 140 (4). - P. 1097-1103.

152. Oremek, G.M., Bickeboeller, R., SeifTert, U.B., Jonas, D. (1995) Aussagekraft des neuen Tumormarkers Tumor M2-PK bei Patienten mit Hodentumor 12. Symposium fur Experimentelle Urologie, Berlin, 16. v 18. Marz 1995.

153. Overexpression of fructose 2,6-bisphosphatase decreases glycolysis and delays cell cycle progression / J. Perez et al. // American Journal of Physiological Cell Physiology. 2000. - Vol. 279.-P. 1359-1365.

154. Pang R. W. Clinical implication of angiogenesis in cancers / R. W. Pang, R. T. Poon // Vase. Health Risk Manag. 2006. - Vol. 2, N 2. - P. 97-108.

155. Papetti M. Mechanisms of normal and tumor-derived angiogenesis / M. Papetti, I. M. Herman // Am J Physiol Cell Physiol. 2002. - Vol. 282 (5).-P. 947-970.

156. Parton M. Role of cytokine therapy in 2006 and beyond for metastatic renal cell cancer / M. Parton, M. Gore, T. Eisen // J Clin Oncol. 2006. -Vol. 24.-P. 5584-5592.

157. Phase II trial of antiepifermal growth factor receptor antibody C225 in patients with advanced renal cell carcinoma / R. J. Motzer et al. // Invest. New Drugs.-2003.-Vol. 21. P. 99-101.

158. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overall survival / B. Escudier et al. // J Clin Oncol. 2010. - Vol. 28. - P. 2144-2150.

159. PLA полиморфизм гена GP3A новый прогностический фактор рака почки / О. Б. Лоран и др. // Онкоурология. - 2007. - N 3. - С. 27-31.

160. Placental growth factor reconstitutes hematopoiesis by recruiting VEGFR1(+) stem cells from bone-marrow microenvironment / K. Hattori et al. //Nat Med.-2002,-Vol. 8. P. 841-849.

161. Predicting Recurrence and Progression of Noninvasive Papillary Bladder Cancer at Initial Presentation Based on Quantitative Gene Expression Profiles / M. Birkhahn et al. // Eur Urol. 2010. - Vol. 57. -P. 12-20.

162. Presence of active gelatinases in endometrial carcinoma and matrix metalloproteinase expression with increasing tumor grade and invasion / L. A. Di Nezza et al. // Cancer. 2002. - Vol. 94. - P. 1466-1475.

163. Present strategies in the treatment of metastatic renal cell carcinoma: an update on molecular targeting agents / J. Bellmunt et al. // BJU Int.- 2007. Vol. 99. - P. 274-280.

164. Prognostic role of Fuhrman grade and vascular endothelial growth factor in pTla clear cell carcinoma in partial nephrectomy specimens / D. Minardi et al.//J Urology. 2005. - Vol. 174 (Issue 4). - P. 12081212.

165. Prognostic significance of plasma placental growth factor levels in renal cell cancer: an association with clinical characteristics and vascular endothelial growth factor levels / K. Matsumoto et al. // Anticancer Res.- 2003. Vol. 23. - P. 4953-4958.

166. Prognostic significance of vascular endothelial growth factor expression in clear cell renal cell carcinoma / G. Djordjevic et al. // Pathol Res Pract. 2007. - Vol. 203 (2). - P. 99-106.

167. Rafii S. Efficient mobilization and recruitment of marrowderivedendothelial and hematopoietic stem cells by adenoviral vectors136expressing angiogenic factors / S. Rafii, B. Heissig, K. Hattori // Gene Ther.-2002.-Vol. 9.-P. 631-641.

168. Raica M. Immunohistochemical expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) does not correlate with microvessel density in renal cell carcinoma / M. Raica, A. M. Cimpean, A. Anghel // Neoplasma. 2007. - Vol. 54 (4). - P. 278-284.

169. Rapamycin inhibits in vitro growth and release of angiogenetic factors in human bladder cancer / G. Fechner et al. // Urology. 2009. - Vol. 73 (3).-P. 665-668.

170. Regulation of Notch 1 and D114 by vascular endothelial groath factor ii arterial endothelial cells: implications for modulating arteriogenesis and angiogenesis / Z. L. Liu et al. // Mol. Cell. Biol. 2003. - Vol. 23. - P 14-25.

171. Renal cell carcinoma: new frontiers in staging, prognostication and targeted molecular therapy / J. S. Lam et al. // J. Urol. 2005. - Vol. 173.-P. 1853-1862.

172. Rini B. I. Biology and clinical development of vascular endothelial growth factor-targeted therapy in renal cell carcinoma / B. I. Rini, E. J. Small //J. Clin. Oncol.-2005.-Vol. 23.-P. 1028-1043.

173. Rundhaug J. E. Matrix metalloproteinases and angiogenesis / J. E. Rundhaug // J. Cell. Mol. Med. 2005. - Vol. 9. - P. 267-285.

174. Schneider J., Schulze G.// Anticancer Research. 2003. - Vol. 23. - P 5089-5094.

175. Selective ablation of immature blood vessels in established human tumors follows vascular endothelial growth factor withdrawal / L. E. Benjamin et al. //J Clin Invest. 1999.-Vol. 103.-P. 159-165.137

176. Semenza G. L. H1F-1 and tumor progression: pathophysiology and therapeutics / G. L. Semenza // Trends Mol Med. 2002. - Vol. 8. - P. S62-S67.

177. Serum levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and endostatin in renal cell carcinoma patients compared to a control group / L. Schips et al. // Eur. Urol. 2007. - Vol. 51 (1).-P. 168-173.

178. Serum levels of vascular endothelial growth factor as a prognostic factor in bladder cancer / S. Bernardini et al. // J. Urol. 2001. - Vol. 166.-P. 1275-1279.

179. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renalcell carcinoma / R. J. Motzer et al. // N Engl J Med. 2007. - Vol. 356. - P. 115-124.

180. Synergistic effect of basic fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor in murine hepatocellular carcinoma / H. Yoshiji et al. // Hepatology. 2002. - Vol. 35. - P. 834-842.

181. Targeting von Hippel-Lindau pathway in renal cell carcinoma / P. H. Patel et al. // Clin. Cancer Res. 2006. - Vol. 12, N 24. - P. 7215-7220.

182. The expression of hypoxia-inducible factor 1 alpha is a favorable independent prognostic factor in renal cell carcinoma / A. Lidgren et al. /Clin. Cancer Res.-2005,-Vol. 11.-P. 1 129-1 135.

183. The prognostic value of angiogenesis and metastasis-related genes for progression of transitional cell carcinoma of the renal pelvis and ureter / K. Inoue et al. // Clin. Cancer. Res. 2002. - Vol. 8. - P. 1863-1870.

184. The prognostic value of angiogenesis factor expression for predicting recurrence and metastasis of bladder cancer after neoadjuvant chemotherapy and radical cystectomy / K. Inoue et al. // Clin. Cancer. Res. 2000. - Vol. 6. - P. 4866-4873.138

185. The proteasome inhibitor bortezomib synergizes with gemtacitabine to block the growth of human 253JB-V bladder tumors in vivo / A. M. Kamat et al.J // Mol. Cancer. Ther. 2004. - Vol. 3, N 3. - P. 279-290.

186. The Pyruvate Kinase Isoenzyme Tumor M2(Tu M2-PK) as a tumor marker for renal carcinoma / G. Oremek, S. Teigelkamp, W. Kramer et al. // Anticancer Research. 1999. - Vol. 19. - P. 2599-2602.

187. The role of the vasular endothelial growth factor-Delta-like 4 Ligand/Notch4-Ephrin B2 cascade in tumor vessel remodeling and endothalial cell functions / P. Hainaud et al. // Cancer Res. 2006. -Vol. 66, N 17.-P. 8501-8510.

188. Tissue polypeptide antigen and carcinoembrionic antigen lack diagnostic accuracy in urothelial carcinoma / V. Stefanovic, M. Mitic-Zlatkovic, I. Ignjatovic et al. // Int J Urology and Nefrology. 1999. -Vol.31 (4).-P. 443-449.

189. Transforming growth factor (3 1 inhibits generation of angiostatin by human pancreatic cancer cells / C. A. Mahony et al. // Surgery. 1998. -Vol. 124.-P. 388-393.

190. Tu M2-PK( Pyruvate Kinase Type Tumor M2), Ca 19-9 and CEA in patients with benign, malignant and metastasizing Pancreatic lesions / H. Gerwenka et al. // Anticancer Research. 1999. - Vol. 19. - P. 849852.

191. Tumor M2-PK as a Marker for the Diagnosis of Malignant Tumors of the Kidney/G. M. Oremek et a!. //Tumor Biol. 1998.-Vol. 19 (suppl 2). - P. 42.

192. Tumor-associated trypsin inhibitor and renall cell carcinoma / P. Meria,

193. M. Toubert, O. Cussenot et al. // J European Urology. 1995. - Vol. 273..-P. 223-226.

194. Tumor-specific urinary matrix metalloproteinase fingerprinting: identification of high molecular weight urinary matrix metalloproteinase species / R. Roy et al. // Clinical Cancer Research. 2008. - Vol. 14 (20).-P. 6610-6617.

195. Tumour vascular endothelial growth factor (VEGF) mRNA in relation to serum VEGF protein levels and tumour progression in human renal cell carcinoma / B. Ljungberg et al. // Urol Res. 2003. - Vol. 31 (5). -P. 335-340.

196. Tung-Ping Poon R. Clinical implications of circulating angiogenic factors in cancer patients / R. Tung-Ping Poon, F. Sheung-Tat, J. Wong // J Clin One.-2001,-Vol. 4.-P. 1207-1225.

197. Understanding familial and non-familial renal cell cancer / D. Bodmer et al. // Hum. Mol. Genet. 2002. - Vol. 1 1. - P. 2489-2498.

198. Up-regulation of endothelial delta-like 4 expression correlates with vessel maturation in bladder cancer / N. S. Patel et al. // Clin. Cancer. Res. 2006. - Vol. 15. - P. 4836-4843.

199. Using tumor markers to predict the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma / H. L. Kim et al. // J. Urol. 2005. - Vol. 173. -P. 1496-1501.

200. Value of Tumor M2(Tu M2-PK) in patients with renal carcinoma / G. Oremek, N. Sapoutzis, W. Kramer et al. // Anticancer Research. 2000. -Vol. 20.-P. 5095-5098.

201. Value of tumor M2-PK in patients with renal carcinoma / G. M. Oremek, N. Sapoutzis, R. Bickeboeller et al. // Tumor Biology. 2000. -V. 21, S l.-P. 116.

202. Vascular endothelial growth factor and angiogenin in the serum of patients with osteosarcoma and Ewing's tumor / N. Kushlinskii et al. // Bull Exp Biol Med.-2000.-Vol. 30.-P. 691-693.

203. Vascular endothelial growth factor and angiopoietin-1 stimulate postnatal hematopoiesis by recruitment of vasculogenic and hematopoietic stem cells / K. Hattori et al. // J Exp Med. 2001. - Vol. 193.-P. 1005-1014.

204. Vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor inhibitor as anti- angiogenic agents in cancer therapy / A. Veeravagu et al. // Recent Patients Anticancer Drug Discov. 2007. -Vol. 2, N l.-P. 59-61.

205. Vascular endothelial growth factor as prognostic factor in renal cell carcinoma / J. Jacobsen et al. // Urol (Baltimore). 2000. - Vol. 163 (1).-P. 343-347.

206. Vascular endothelial growth factor expression in untreated osteosarcoma is predictive of pulmonary metastasis and poor prognosis / M. Kaya et al. // Clin Cancer Res. 2000. - Vol. 6. - P. 572-577.

207. Vascular endothelial growth factor inhibits programmed cell death of endothelial cells induced by clinorotation / M. Infanger et al. // J Gravit Physiol. 2004. - Vol. 11. - P. 199-200.

208. Vascular endothelial growth factor overexpression is correlated with von Hippel-Lindau tumor suppressor gene inactivation in patients with sporadic renal cell carcinoma / H. Igarashi et al. // Cancer. 2002. -Vol. 95 (1).-P. 47-53.

209. Vascular endothelial growth factor signalling in endothelial cell survival: a role for NFkappaB / J. Grosjean et al. // Biochem Biophys Res Commun. 2006. - Vol. 340. - P. 984-994.

210. VEGF and VEGFR-1 are coexpressed by epithelial and stromal cells of renal cell carcinoma / J. Rivet et al. // Cancer. 2008. - Vol. 112 (2). -P. 433-442.

211. VEGF-induced paracellular permeability in cultured endothelial cells involves urokinase and its receptor / M. A. Behzadian et al. // FASEB J. -2003,-Vol. 17.-P. 752-754.

212. Vessel cooption, regression, and growth in tumors mediated by angiopoietins and VEGF / J. Holash et al. // Science. 1999. - Vol. 284. - P. 1994-1998.

213. Voorhees P. M. The proteasome as target for cancer therapy / P. M. Voorhees, E. C. Dees, B. O'Neil // Clin. Cancer Res. 2003. - Vol. 9. -P. 6316-6325.

214. Wang H. Acute glucose intolerance in insulinoma cells with unbalanced overexpression of gluco kinase / H. Wang, P. B. Iynedjian // The Journal of Biological Chemistry. 1997.-Vol. 272.-P. 25731-25736.

215. Yan M. Delta-like 4/Notch signalling and its therapeutic implication / M. Yan, G. D. Plowman // Clin. Cancer Res. 2007. - Vol. 13, N 24. -P. 7243-7246.