Желудочково-артериальное взаимодействие при компенсированной сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса. Эффекты разноуровневой блокады РААС. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Ахметов, Роман Евгеньевич

• Ахметов, Роман Евгеньевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Ахметов, Роман Евгеньевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Концепция левожелудочково-артериального взаимодействия и ее роль при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса

1.2. Миокардиальный фиброз у больных сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса: оценка, прогностическое значение, эффекты терапии

1.3. Обоснование разноуровневой блокады РААС при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса: предпосылки использования прямого ингибитора ренина алискирена

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса, включенных в исследование

2.2. Клиническое и биохимическое исследование крови

2.3. Оценка функционального состояния почек

2.4. Оценка активности ренин-ангиотензиновой системы

2.5. Оценка структурно-функционального состояния миокарда

2.6. Оценка фиброза миокарда левого желудочка

2.7. Оценка артериальной жесткости и характеристик центральной пульсовой волны

2.8. Оценка левожелудочково-артериального взаимодействия и эффективности работы левого желудочка

2.9. Статистический анализ результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Результаты изучения характеристик левожелудочково-артериального взаимодействия, эффективности работы левого

желудочка, артериальной ригидности и их клинических ассоциаций у больных артериальной гипертонией и компенсированной сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса

3.1.1. Левожелудочково-артериальное взаимодействие и

эффективность работы левого желудочка

Характеристики левожелудочково-артериального

взаимодействия, эффективности работы левого желудочка и артериальной ригидности в зависимости от:

3.1.2. клинико-демографических характеристик (пола, возраста, курения, сахарного диабета)

3.1.3. функционального класса сердечной недостаточности

3.1.4. от уровня мозгового натрийуретического пептида

3.1.5. Клинические ассоциации характеристик левожелудочково-артериального взаимодействия, эффективности работы левого желудочка и артериальной ригидности

3.2. Результаты изучения прогностического значения характеристик левожелудочково-артериального взаимодействия, эффективности работы левого желудочка и артериальной ригидности в отношении неблагоприятных исходов

3.3. Результаты изучения эффектов 12-недельной терапии рамиприлом, комбинацией рамиприла и алискирена в отношении биомаркеров РААС и функционального состояния почек

3.3.1. Дизайн исследования

3.3.2. Характеристика группы пациентов, включенных в клинико-фармакологическое исследование

Эффекты 12-недельной терапии рамиприлом, комбинацией рамиприла и алискирена в отношении:

3.3.3. уровня мозгового натрий-уретического пептида

3.3.4. активности РААС

3.3.5. уровня клинического АД, ЧСС

3.3.6. функционального состояния почек

3.3.7. Изучение безопасности терапии рамиприлом, комбинацией рамиприла и алискирена

3.4. Результаты изучения ассоциации сывороточных маркеров миокардиального фиброза с характеристиками левожелудочково-артериального взаимодействия и эффективности работы левого желудочка, эффектов добавления алискирена к стандартной терапии сердечной недостаточности, включающей блокатор РААС

3.4.1. Дизайн исследования и характеристика группы пациентов, включенных в клинико-фармакологическое исследование

3.4.2. Ассоциации сывороточных маркеров миокардиального фиброза с характеристиками левожелудочково-артериального взаимодействия и эффективности работы левого желудочка

3.4.3. Динамика исследуемых параметров

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Желудочково-артериальное взаимодействие при компенсированной сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса. Эффекты разноуровневой блокады РААС.»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

Артериальная гипертония (АГ) и ассоциированные с ней осложнения - самая частая причина хронической сердечной недостаточности (ХСН) со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) [РКО/ОССЫ, 2012], которая остается важной медико-социальной проблемой во всем мире, несмотря на достигнутый прогресс в медикаментозном и аппаратном лечении [Беленков Ю.Н., 2011; McMurray J, 2012; Yancy С, 2013]. Изучение патогенетических механизмов развития и прогрессирования сердечной недостаточности и ее осложнений может стать основой для разработки новых терапевтических подходов.

Концепция левожелудочково-артериального взаимодействия (ЛЖАВ), т.е. взаимодействия между сердцем как насосом и артериальной системой как нагрузкой, занимает важное место в современных исследованиях по изучению патофизиологических аспектов ХСН и поиску новых мишеней терапевтического воздействия [Chantier Р, 2008, Burkhoff D, 2013; Chirinos J, 2013]. Валидация неинвазивных методов оценки компонентов ЛЖАВ и эффективности работы ЛЖ и возможность их применения в реальной клинической практике обусловили рост интереса к данной проблеме. Однако до настоящего времени клинические исследования сердечно-сосудистой системы с позиций этой концепции остаются немногочисленными, а их результаты - неоднозначными. В частности, не изучены прогностическое значение параметров ЛЖАВ в отношении краткосрочного и отдаленного прогнозов и их динамика на фоне терапии.

Фундаментальное значение для поддержания структуры и функции сердца имеет внеклеточный матрикс [Jellis С, 2010; Segura А, 2012]. Поскольку миокардиальный фиброз может оказывать влияние на левожелудочковый эластанс, актуально изучение эффектов медикаментозной терапии в отношении неинвазивных маркеров фиброза и параметров ЛЖАВ.

Рекомендованной терапевтической стратегией при ХСН со сниженной ФВ, улучшающей выживаемость больных, является блокада ренин-ангиотензин-

альдостероновой системы (РААС) с использованием ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) или антагонистов ATI-рецепторов ангиотензина II. Одной из гипотез, объясняющих наличие остаточного риска при лечении сердечной недостаточности, является феномен реактивации ангиотензина II и ускользания альдостерона при терапии ингибиторами АПФ [Athyros V, 2007]. Перспективной может быть дополнительная блокада РААС на более ранних этапах каскада с использованием прямого ингибитора ренина алискирена [Shroten N, 2012; Friedrich S., 2013; Rajagopalan S, 2013]. Учитывая указания на повышенный риск гипотонии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек в популяции больных сахарным диабетом 2 типа и СКФ <60 мл/мин при комбинированной терапии ингибиторами АПФ или антагонистами ATI-рецепторов ангиотензина II и алискиреном [Parving Н, 2012], необходима оценка безопасности данной стратегии у больных ХСН со сниженной ФВ.

Цель исследования. Изучить клинические ассоциации параметров левожелудочково-артериального взаимодействия и эффективности работы левого желудочка у больных артериальной гипертонией и компенсированной сердечной недостаточностью со сниженной фракцией и оценить эффекты разноуровневой блокады РААС.

Задачи исследования.

У больных артериальной гипертонией и компенсированной сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса:

1. Изучить характеристики и клинические ассоциации левожелудочково-артериального взаимодействия, эффективности работы левого желудочка и артериальной ригидности.

2. В двухлетнем проспективном наблюдении изучить прогностическое значение характеристик левожелудочково-артериального взаимодействия, эффективности работы левого желудочка и параметров артериальной

ригидности в отношении смерти от любой причины и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности

3. Изучить эффекты 12-недельной терапии рамиприлом, комбинацией рамиприла и алискирена в отношении биомаркеров РААС (плазменных концентраций ангиотензина II и ренина, активности ренина плазмы, концентрации альдостерона в моче), функционального состояния почек.

4. Изучить ассоциации сывороточных маркеров миокардиального фиброза с характеристиками левожелудочково-артериального взаимодействия и эффективности работы левого желудочка и оценить эффекты добавления прямого ингибитора ренина алискирена к стандратной терапии сердечной недостаточности, включающей блокатор РААС.

Научная новизна.

У больных АГ и компенсированной сердечной недостаточностью со сниженной ФВ изучено функционирование сердечно-сосудистой системы на основании неинвазивной оценки петли взаимосвязи «давление-объем». Установлено, что нарушением функционирования сердечно-сосудистой системы в виде повышения индекса левожелудочково-артериального взаимодействия (отношения артериального и левожелудочкового эластансов) >1,2 (оптимальный диапазон 0,5-1,2) характеризуются 87% больных. Увеличение этого индекса преимущественно обусловлено снижением левожелудочкового эластанса.

Установлено, что нарушение функционирования сердечно-сосудистой системы, оцененное по индексу левожелудочково-артериального взаимодействия, ассоциировано с выраженностью ремоделирования ЛЖ, тяжестью сердечной недостаточности (меньшей ФВ, более высокими уровнем МНУП и функциональным классом сердечной недостаточности), большей артериальной ригидностью и снижением индекса масса тела. Взаимосвязь повышения индекса левожелудочково-артериального взаимодействия и снижения эффективности работы ЛЖ с тяжестью сердечной недостаточности носит независимый от возраста, ИММЛЖ и индекса массы тела характер.

В проспективном двухлетнем наблюдении установлено, что характеристики левожелудочково-артериального взаимодействия, эффективности работы ЛЖ и артериальной ригидности являются независимыми предикторами прогноза наряду с ФВ и уровнем клинического АД. Риск смерти и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности повышают: индекс левожелудочково-артериального взаимодействия >3,3, эффективность работы ЛЖ <38%, индекс прироста >25%, время отраженной волны <135 мсек, ФВ <25%. Риск смерти от любой причины повышают: эффективность работы ЛЖ <48%, индекс прироста >35%, время отраженной волны <116 мсек, клинического САД <120 мм рт.ст. и ДАД <70 мм рт.ст.

Впервые показано, что в данной популяции больных имеет место диссоциация между значениями центрального систолического и пульсового АД и характеристик артериальной ригидности в зависимости от тяжести и исходов сердечной недостаточности: пациенты с более тяжелым/неблагоприятным течением сердечной недостаточности характеризуются меньшими значениями центрального систолического и пульсового АД, но более высокими - СРПВ и индекса прироста Установлена прямая корреляция центрального систолического и пульсового АД с ФВ ЛЖ и отрицательная - с СРПВ и индексом прироста, что указывает на утрату центральным систолическим и пульсовым АД значения как характеристик артериальной ригидности и сохранение - как показателей, отражающих сердечный выброс.

Установлены ассоциации сывороточных маркеров фиброза миокарда с показателями структурно-функционального состояния ЛЖ, левожелудочково-артериального взаимодействия, эффективности работы ЛЖ и артериальной ригидности. Показано, что включение алискирена в стандартный терапевтический режим сердечной недостаточности,включающий блокатор РААС, может замедлять деградацию коллагена.

Изучены эффекты комбинированной терапии ингибитором АПФ и алискиреном по сравнению с монотерапией ингибитором АПФ в отношении

биомаркеров РААС. Установлено, что комбинированная терапия ингибитором АПФ и алискиреном ассоциирована с потенциально благоприятными изменениями маркеров РААС и безопасна в отношении уровня АД и функции почек.

Практическая значимость.

У больных АГ и компенсированной сердечной недостаточностью со сниженной ФВ для параметров левожелудочково-артериального взаимодействия и артериальной ригидности установлено независимое прогностическое значение в отношении неблагоприятных исходов и определены пороги повышения риска.

Установлена возможность использования для расчета индекса левожелудочково-артериального взаимодействия формулы, основанной на ФВ, вместо формулы, основанной на определении левожелудочкового и артериального эластансов.

Установлены потенциально благоприятные для сердечной недостаточности со сниженной ФВ эффекты комбинированной терапии ингибитором АПФ и алискиреном в отношении маркеров РААС и миокардиального фиброза.

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных АГ и компенсированной сердечной недостаточностью со сниженной ФВ нарушение функционирования сердечно-сосудистой системы проявляется существенным увеличением индекса левожелудочково-артериального взаимодействия (отношения артериального и левожелудочкового эластансов) преимущественно за счет снижения левожелудочкового эластанса и снижением механической эффективности работы ЛЖ.

2. Степень нарушения левожелудочково-артериального взаимодействия ассоциирована с большей выраженностью ремоделирования ЛЖ, тяжестью сердечной недостаточности (более низкой ФВ, увеличением МНУП, более

высоким функциональным классом СН), большей артериальной ригидностью и снижением индекса масса тела.

3. Параметры левожелудочково-артериального взаимодействия, эффективности работы ЛЖ и артериальной жесткости являются независимыми предикторами неблагоприятных исходов (смерть от любой причины и/или госпитализация по поводу сердечной недостаточности) в течение 24 месяцев наряду с ФВ ЛЖ и клиническим АД.

4. Пациенты с более тяжелым/неблагоприятным течением СН характеризуются диссоциацией между значениями центрального систолического и пульсового АД и характеристиками артериальной ригидности (СРПВ и индекс прироста). В данной популяции больных центральное систолическое и пульсовое АД утрачивают значение как характеристики артериальной ригидности и сохраняют - как показатели, отражающие сердечный выброс.

5. Сывороточные маркеры фиброза миокарда взаимосвязаны с показателями структурно-функционального состояния ЛЖ, левожелудочково-артериального взаимодействия и артериальной жесткости. Добавление алискирена к стандартной терапии сердечной недостаточности приводит к изменениям сывороточных маркеров фиброза, которые могут быть расценены как снижение деградации коллагена.

6. Комбинированная терапия ингибитором АПФ и алискиреном по сравнению с монотерапией ингибитором АПФ ассоциирована с потенциально благоприятными нейрогуморальными сдвигами (снижением плазменной концентрации ангиотензина II и активности ренина плазмы) при отсутствии повышения риска гипотонии, гиперкалиемии или ухудшения функции почек.

Внедрение в практику.

Результаты работы используются в учебном процессе на кафедрах пропедевтики внутренних болезней, факультетской терапии РУДН, кафедре внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии ФПКМР РУДН,

в практической работе кардиологических и терапевтических отделений, отделения функциональной диагностики ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ (Москва).

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней РУДН, кафедры факультетской терапии медицинского факультета РУДН, кафедры внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии ФПКМР РУДН и сотрудников ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ г. Москвы 22 мая 2013 г. Основные положения диссертации доложены на Конгрессах Общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2011, 2012), Европейских конгрессах по сердечной недостаточности (Гетеборг, 2011; Лиссабон, 2013), Европейских конгрессах по артериальной гипертонии (Осло, 2010; Милан, 2011, 2013), Европейских кардиологических конгрессах (Мюнхен, 2012).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Концепция желудочково-артериального взаимодействия и ее роль при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса.

Основной детермннантой функционирования сердечно-сосудистой системы является левожелудочково-артериальное взаимодействие (ЛЖАВ) - т.е. взаимодействие между ЛЖ как насосом и сосудистой системой как нагрузкой [82, 87, 133, 215]. Концепция желудочково-артериального взаимодействия имеет ключевое значение для понимания патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний.

ЛЖАВ оказывает влияние на выраженность и эффективность передачи ударной работы ЛЖ сосудам [97]. Возможности организма в отношении регуляции сердечного выброса и артериального давления (АД) в ответ на изменение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и преднагрузки определяются характеристиками как сердца, так и сосудов, в которые сердце изгоняет кровь. Максимальная работа сердца и эффективность ЛЖ достигаются при поддержании АД и сердечного выброса в физиологическом диапазоне [133].

ЛЖАВ может быть количественно описано с использованием кривой «давление-объем» как отношение Ea/Ees [85, 114, 135, 137, 140], где Еа -артериальный эластанс, Ees - конечно-систолический желудочковый эластанс. Возможность использования кривых «давление-объем» и взаимодействий «давление-объем» для характеристики механических свойств ЛЖ было продемонстрировано О. Frank еще в 1895 г. Кульминацией исследований, выполненных в XX столетии, стало формирование теории о сократимости ЛЖ [223, 226] и о желудочковом эластансе как не зависимом от нагрузки индексе сократимости [225]. В начале 1980-х гг. в фундаментальной и клинической медицине анализ кривой «давление-объем» рассматривали в качестве золотого стандарта оценки механических свойств ЛЖ. Однако в действительности этот подход не стал золотым стандартом в клинической практике или научных исследованиях. Во многом это было связано с необходимостью выполнения

инвазивных методик для оценки давления и объема, что неприменимо в рутинной практике. В последние годы ситуация изменилась, так как технологические достижения и переосмысление концепции позволили использовать неинвазивную оценку взаимосвязей «давление-объем» [84, 141, 143]. Неинвазивные методики были валидированы [84, 141, 143], использовались в исследованиях как с небольшим количеством участников [69, 163, 126,], так и в крупных исследованиях [80, 150].

Артериальный эластанс отражает артериальную нагрузку (изменение давления в ответ на изменение объема) [230]. До 1980 гг. артериальную постнагрузку определяли инвазивно по импедансу аорты и описывали частотными показателями, а сокращение ЛЖ - временными показателями, что затрудняло сравнение функции аорты и ЛЖ. В 1983 г. предложены показатели артериальной нагрузки (Еа) и сокращения ЛЖ (Ees), имеющие одинаковые единицы измерения, - эластансы.

На петле «давление-объем» Еа определяется как прямая с отрицательным наклоном, соединяющая точки, соответствующие конечно-систолическому давлению (КСД) и конечно-диастолическому объему (КДО) (рис. 1). Артериальный эластанс может быть оценен инвазивно и неинвазивно (с использованием ЭХО КГ) как отношение КСД к ударному объему (УО). УО определяется как разница между конечно-диастолическим (КДО) и конечно-систолическим (КСО) объемами ЛЖ. При неинвазивной оценке КСД рассчитывают по формуле: КСД = 0,9 х САД в плечевой артерии. Альтернативным - более точным - методом оценки КСД может быть его определение при аппланационной тонометрии.

t Ко*е«иоч:истат«ессое ' отнсше«ие давление-объем

/ Í

Vo

У

—Г

ксо

т-

кдо

Объем ЛЖ

Рисунок 1.1. Анализ петли «давление-объем». КСО - конечно-систолический объем, КДО - конечно-диастолический объем, УО - ударный объем, KCJI -конечно-систолическое давление, Еа -артериальный эластанс, Ees -желудочковый эластанс, V0 - объем при давлении ЛЖ, равным 0.

Артериальный эластанс является интегральным показателем, который включает импеданс аорты, артериальный комплайнс, периферическое сосудистое сопротивление, а также длительность систолы и диастолы. Таким образом, артериальный эластанс зависит от многих факторов - АД, ЧСС, характеристик сосудов разного калибра (артерий эластического типа, мелких артерий и микроциркуляторного русла) [83]. В состоянии покоя Еа определяется, в основном, общим периферическим сопротивлением и ЧСС, чей вклад в артериальный эластанс примерно в 3 раза превышает вклад артериального комплайнса [210]. Во время физической нагрузки доминирующим становится влияние эластичности артерий. Диапазон значений Еа у здоровых лиц составляет 2,3±1 мм рт.ст./мл [83].

Интегральным показателем функционирования ЛЖ является левожелудочковый конечно-систолический эластанс (Ees). Ees отражает жесткость ЛЖ в конце систолы и считается относительно независимым от нагрузки параметром. На петле «давление-объем» Ees определяется как прямая с положительным наклоном, соединяющая точки, соответствующие КСД и объем

V0 (рис. 1.1). VO - точка пересечения прямой, отражающей отношение «конечно-систолическое давление-объем» с горизонтальной осью. В физиологических условиях нагрузки значением V0 пренебрегают. Ees рассчитывается как КСД / (KCO-VO). Ees отражает сократимость ЛЖ, однако на этот интегральный показатель оказывают влияние ремоделирование ЛЖ и биохимические свойства миокарда (жесткость и комплайнс кардиомиоцитов, соотношение мышечных элементов, фиброзной ткани и коллагена в стенке ЛЖ) [72]. Анализ Ees в покое дает представление о левожелудочковой сократимости и геометрии, в то время как исследование этого параметра при нагрузке (физической или фармакологической) позволяет оценить производительность ЛЖ. Диапазон значений Ees у здоровых лиц составляет 2,2±0,8 мм рт.ст./мл [83].

Одним из преимуществ анализа кривых «давление-объем» является возможность графического представления результатов, что позволяет визуально оценивать преднагрузку, постнагрузку, сократимость и ремоделирование и их

оСшМ (иг»

Рисунок 1.2. Изменения петли «давление-объем» при сердечной недостаточности со сниженной ФВ.

Например, по мере прогрессирования клинических признаков сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (ФВ) (нарастания функционального класса (ФК) ЫУНА), кривые «давление-объем» смещаются вправо в сторону больших объемов, отражая более выраженное ремоделирование [79]. Наряду с этим уменьшается ширина петли «давление-объем» (так как

уменьшается ударный объем) и высота петли (вследствие уменьшения давления). Также наблюдается незначительное повышение индекса постнагрузки Еа [230]. Повышение сократимости отражается ростом угла наклона и смещением кривой, характеризующей взаимосвязь КСД и КСО влево. Такие изменения отражают то, что ЛЖ генерирует больше давления на данный объем ЛЖ.

Помимо оценки желудочкового и артериального эластансов как интегральных характеристик функционирования ЛЖ и преднагрузки, анализ петли «давление-объем» позволяет описать энергетику ЛЖ. Для этого используются параметры «область давление-объем» (pressure-volume area - PVA), внешняя работа ЛЖ, или работа ЛЖ по изгнанию (выбросу) (stroke work - SW), потенциальная энергия (potential energy - РЕ), механическая эффективность работы ЛЖ (SW/PVA) (рис. 1.3).

А IV volume, ml

Рисунок 1.3. Оценка эффективности работы ЛЖ по петле «давление-объем»

Область внутри петли «давление-объем» соответствует работе ЛЖ по выбросу («полезной» работе). Площадь треугольника, ограниченного прямой Ees и левой границей петли «давление-объем», отражает потенциальную энергию, т.е. эластическую потенциальную энергию, накопленную в стенке ЛЖ к концу систолы. Сумма потенциальной энергии и внешней работы составляет общую механическую энергию, произведенную сокращением ЛЖ к концу систолы (PVA). В эксперименте установлено, что общая механическая энергия сильно и линейно коррелирует с потреблением миокардом кислорода (МУ02) [224].

Однако, несмотря на несомненную ассоциацию общей механической энергии с потреблением миокардом кислорода у отдельного человека, подобная взаимосвязь становится менее очевидной при анализе группы людей [88]. На основании экспериментальных данных предложен и в настоящее время является общепризнанным индекс механической эффективности, определяемый как отношение внешней работы ЛЖ к общей механической энергии (8\\7РУА).

Существуют различные подходы к оценке эффективности функционирования сердечно-сосудистой системы. Оптимальным считается такое взаимодействие сердца и сосудов, при котором либо обеспечивается максимальная внешняя работа ЛЖ по изгнанию, либо наблюдается максимальная механическая эффективность ЛЖ. В экспериментальных моделях установлено, что максимальная работа ЛЖ по изгнанию достигается при Еа/Ееэ, близком к 1, в то время как наибольшая эффективность работы ЛЖ - при Еа/Еез, близком к 0,5 [137]. В целом, максимальная работа, мощность и эффективность ЛЖ отмечается при Еа/Ее8 в диапазоне 0,5-1,2 [83, 99], и именно этот диапазон значений индекса ЛЖАВ признан оптимальным.

Валидация неинвазивных методик оценки желудочково-артериального взаимодействия и возможность их применения в реальной клинической практике обеспечили возрождение интереса исследователей и клиницистов к данной проблеме. Однако до настоящего времени исследования ЛЖАВ остаются немногочисленными, а их результаты - неоднозначными.

ЛЖАВ и его изменения изучаются при различных состояниях. У пожилых лиц наблюдается увеличение как артериальной, так и желудочковой жесткости, что сопровождается сохранением ЛЖАВ, близким к нормальным значениям, в покое, однако характеризуется нестабильностью гемодинамики, лабильностью АД и сниженным кардиальным резервом во время нагрузки [114, 133]. Наряду с этим, повышение жесткости артерий и желудочков является одним из патофизиологических механизмов формирования сердечной недостаточности с сохранной ФВ [138].

При сердечной недостаточности со сниженной ФВ значения ЛЖАВ далеки от оптимальных, поскольку наблюдается снижение Ees (дисфункция насоса) и увеличение Еа (вследствие повышения импеданса и снижения комплайнса). При очень высоких значениях Ea/Ees ЛЖАВ существенно нарушено и отражает неэффективность сократительной активности. Имеются данные, свидетельствующие о нарушениях ЛЖАВ еще до развития тяжелой дисфункции ЛЖ как насоса [197]. В ряде ранее выполненных исследований с использованием точных инвазивных методик показано нарушение ЛЖАВ у больных с сердечной недостаточностью и сниженной ФВ, однако эти исследования не обладали достаточной мощностью для изучения взаимосвязей параметров ЛЖАВ с клиническими исходами.

Особым состоянием, ассоциированным с нарушением ЛЖАВ, является трансплантация сердца, при которой взаимосвязи между трансплантированным сердцем и сосудами изменяются таким образом, чтобы достичь максимальной работы ЛЖ по выбросу при субоптимальной эффективности работы [170, 172].

Показано, что нарушенное ЛЖАВ влияет на перфузию миокарда путем увеличения пропорции коронарного кровотока, приходящегося на систолу (до 50%). Другим неблагоприятным эффектом изменения коронарного кровотока вследствие повышенной желудочково-артериальной жесткости является усугубление регионарной коронарной ишемии при снижении систолической функции ЛЖ и снижении САД [133].

Данные о взаимосвязи ЛЖАВ и других маркеров функции ЛЖ немногочисленны. У 41 пациента с анамнезом инфаркта миокарда выявлены ассоциации Ea/Ees с мозговым натрийуретическим пептидом (МНУП), причем более сильные, чем связи МНУП с ФК NYHA, ФВ ЛЖ, объемами и массой ЛЖ, параметрами диастолической функции ЛЖ. При многофакторном анализе с включением таких влияющих факторов, как пол и возраст, ЛЖАВ оказался независимым предиктором МНУП. [56]. Ассоциации между МНУП и ЛЖАВ выявлены у пациентов с трансплантированным сердцем и нарушением ЛЖАВ [170,172].

Немногочисленны также данные о прогностическом значении ЛЖАВ. У 41 пациента с анамнезом инфаркта миокарда изучено прогностическое значение ЛЖАВ по сравнению с МНУП [56]. Установлено, что ЛЖАВ, оцененное неинвазивно по отношению Ea/Ees, обладает независимым предсказывающим значением в отношении риска сердечно-сосудистой смертности в течение 5 лет. Однако отношение Ea/Ees не показало дополнительного к ФВ ЛЖ прогностического значения в отношении сердечно-сосудистой смертности.

Известно, что в популяции больных с сердечной недостаточностью и сниженной ФВ существует корреляция между ФВ ЛЖ и смертностью, однако неизвестно, какая детерминанта ФВ в большей степени предопределяет прогноз. ФВ ЛЖ зависит от сократимости ЛЖ, постнагрузки и преднагрузки. Преднагрузка связана с КДО и КДД, взаимосвязь между этими двумя параметрами (взаимосвязь конечно-диастолическое давление-объем) отражает выраженность ремоделирования ЛЖ.

У 466 пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной ФВ определены количественные ЭХО КГ характеристики, влияющие на ФВ ЛЖ: размеры ЛЖ (КДО), желудочковый эластанс, индекс ЛЖАВ (Ea/Ees). Изучены ассоциации между характеристиками ФВ ЛЖ и неблагоприятными исходами: комбинированной конечной точкой (смерть, трансплантация сердца, искусственный ЛЖ) и кардиальные госпитализации [149]. Через 3,4 года наблюдения зарегистрировано 76 смертей, 52 трансплантации сердца, 14 искусственных ЛЖ, 684 кардиальные госпитализации. С риском комбинированной конечной точки была независимо ассоциирована ФВ ЛЖ (ОР 3,0; 95% ДИ от 1,8 до 5,0 при сравнении 3-го и 1-го терцилей), КДО (ОР 2,6; 95% ДИ от 1,5 до 4,2); V0 (ОР 3,6; 95% ДИ от 2,1 до 6,1), ЛЖАВ (ОР 2,1; 95% ДИ от 1,3 до 3,3). КДО, V0 и ЛЖАВ также были ассоциированы с риском кардиальных госпитализаций. Желудочковый эластанс не был ассоциирован ни с одним из исходов. Таким образом, было установлено, что характеристики ремоделирования ЛЖ и ЛЖАВ являются наиболее значимыми детерминантами ФВ, определяющими прогноз у больных с СН и сниженной ФВ. Напротив, Ees как

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ахметов, Роман Евгеньевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н., Фомин И.В. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации - данные ЭПОХА-ХСН // Сердечная Недостаточность. 2006 - 7 (1) — С. 112-115.

2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Лечение сердечной недостаточности в XXI веке: достижения, вопросы и уроки доказательной медицины // Кардиология. - 2008. - Т.48 - № 2 - С. 6-16.

3. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. и др. Истинная распространенность ХСН в европейской части Российской Федерации (исследование ЭПОХА, госпитальный этап) // Сердечная недостаточность. - 2011. - Т. 12 - № 2 - С. 63-68.

4. Беленков Ю.Н., Фомин И.В., Мареев В.Ю и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации-данные ЭПОХА-ХСН (часть 2) // Журнал Сердечная Недостаточность. 2006 - 7 (3) - С. 3-7.

5. Бойцов С.А. Взаимосвязи артериосклероза, атеросклероза и артериальной гипертонии - старый вопрос в свете новых данных // Терапевтический архив. 2009-Т. 81 -№ 12-С. 5-11.

6. Бойцов С.А. Изучение патогенеза гипертонической болезни продолжается // Терапевтический архив. 2006 - Т. 78 - № 9 - С. 1-12.

7. Бойцов С.А. Профилактика неинфекционных заболеваний в стране от «что делать» до «как делать» // "Профилактическая медицина. 2012 - Т. 15 - № 2 -С. 3-10.

8. Бойцов С.А., Оганов Р.Г. Опыт профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в стране // Терапевтический архив. 2012 - Т. 84 - № 9 - С. 4-10.

9. Бойцов С.А., Рогоза А.Н., Канищева Е.М., Лукьянов М.М. Повышенная жесткость артерий значимый, но не обязательный фактор наличия

артериальной гипертонии у лиц старше 60 лет // Терапевтический архив. 2011-Т. 83 - № 9 - С. 5-9.

10. Голухова Е.З., Алиева A.M. Клиническое значение определения натрийуретических пептидов у больных с хронической сердечной недостаточностью // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2007. -47(1)-С. 45-51.

11. Джаиани H.A., Косицына И.В., Гнидкина H.A., Терещенко С.Н. Сравнительная оценка эффективности терапии левосименданом и допамином у больных с рефрактерной сердечной недостаточностью // Терапевтический архив. 2011 - Т. 83 - № 6 - С. 53-59.

12. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности. Российские рекомендации, третий пересмотр // Сердечная недостаточность. — 2010. - Т. 11 (№ 1).-С. 69-160.

13. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Моисеев B.C. Артериальная гипертония. Ключи к диагностике и лечению. // Москва, 2009. Сер. Библиотека врача-специалиста. - 864 с.

14. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Неинвазивные методы исследования сосудистого русла в клинической практике // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009 - Т. 8. - № 4. - С. 5-7.

15. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Маркова М.А., Виллевальде C.B. Высокое систолическое давление. Акцент на эластичиские свойства артерий // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006 - Т. 5 - № 6 - С. 1.

16. Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д. Анализ пульсовой волны: новая жизнь старого метода // Сердце: журнал для практикующих врачей. 2008 - Т. 6 - № 3-С. 133.

17. Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д. Аортальное давление. Современные представления о клиническом и прогностическом значении его показателей // Медицинский совет. 2013 - № 9 - С. 26-33.

18. Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д. Центральное давление в клинической практике: современное состояние проблемы // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009 - Т. 8. -№ 4 - С. 8-13.

19. Кузьмина Т.С., Индилова Н.И., Ткачева О.Н., Стражеско И.Д., Дудинская E.H. Современные теории старения // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. 2012 - № 5 - С. 17-20.

20. Лопатин Ю.М., Илюхин О.В. Контроль жесткости сосудов. Клиническое значение и способы коррекции. // Сердце 2007. - 6 - 3 - С. 128-132.

21. Лопатин Ю.М., Илюхин О.В., Илюхина М.В. и др. Эластичность артерий и скорость пульсовой волны у больных с хронической сердечной недостаточностью различной этиологии // Сердечная недостаточность. 2004 -№5 (4)-С. 130-41.

22. Лукьянов М.М., Бойцов С.А. Жесткость артериальной стенки как фактор сердечно-сосудистого риска и прогноза в клинической практике // Сердце: журнал для практикующих врачей. 2010 - Т. 9 - № 3 - С. 156-159.

23. Милягин В.А., Комиссаров В.Б. Современные методы определения жесткости сосудов // Артериальная гипертензия. СПб.: Медицинская литература, 2010 - Т. 16 - NN 2 - С. 134-143.

24. Милягин В.А., Филичкин Д.Е., Шнырев К.Е. и др. Контурный анализ пульсовой волны у здоровых людей и больных артериальной гипертензией // Артериальная гипертензия. 2009 - Т. 15 - № 1 - С. 78-85.

25. Моисеев B.C., Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д. Центральное артериальное давление: необходимый показатель для оценки сердечно-сосудистого риска и оценки эффективности антигипертензивной терапии? // Кардиология. 2007 -Т. 47. - № 9 - С. 15-23.

26. Моисеев B.C., Киякбаев Т.К. Кардиомиопатии и миокардиты // Москва, 2012. Сер. Библиотека врача-специалиста. 352 с.

27. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., Моисеев C.B. Внутренние болезни с основами доказательной медицины и клинической формакологией // Руководство для врачей. Москва, 2013. 832 с.

28. Моисеев B.C. Проблемы клинических исследований новых лекарств как основы современной медицины, основанной на доказательствах // Терапевтический архив. 2008 - Т. 80 - № 12 - С. 5-10.

29. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д. Острая сердечная недостаточность // Руководство Москва, 2012. 328 с.

30. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Клинико-генетические аспекты артериальной гипертонии и гипертрофии левого желудочка // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003 - Т. 2 - № 4 - С. 8-10.

31. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН, четвертый пересмотр // Сердечная Недостаточность. - 2013. -Т. 14 (№7). -с. 379-472.

32. Овчинников А.Г., Сербул В.М., Агеев Ф.Т. Эффекты блокаторов ренин-ангиотензиновой системы на гипертрофию левого желудочка и баланс биохимических маркеров коллагена у пациентов с гипертонической гипертрофией левого желудочка // Терапевтический архив. 2009. - 81(5) - С. 64-71.

33. Олейников В.Э., Матросова И.Б., Борисочева Н.В. Клиническое значение исследования ригидности артериальной стенки. Часть 1 // Кардиология. 2009. - 1 - С. 59-64.

34. Ольбинская Л.И. и др. Фармакотерапия хронических сердечно-сосудистых заболеваний // руководство для врачей. Москва, 2011. (Изд. 2-е, перераб. и доп.) 268 с.

35. Орлова Я.А., Агеев Ф.Т. Жесткость артерий как интегральный показатель сердечно-сосудистого риска: физиология, методы оценки и медикаментозной коррекции // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2006. - Т. 5 - №2 -С. 65-69.

36. Орлова Я.А., Агеев Ф.Т. Жесткость артерий как предиктор сердечнососудистых осложнений при ишемической болезни сердца // Терапевтический архив. - 2010. - Т. 82 - №1 - С. 68-73.

37. Осмоловская Ю.Ф., Глечан A.M., Мареев В.Ю. Жесткость артериальной стенки у пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной и сохранной систолической функцией левого желудочка // Кардиология, 2010 - Т. 50 - N 10 - С.86-92.

38. Осмоловская Ю.Ф., Мареев В.Ю., Глечан A.M., Балахонова Т.В. Значение жесткости артерий, характеристик центральной отраженной волны и показателей вазомоторной функции эндотелия микроциркуляторного русла при ХСН различной этиологии и тяжести декомпенсации // Сердечная недостаточность. 2011. - Т. 12 - №5 (67) - С. 270-276.

39. Оттева Э.Н. Артериальная ригидность - маркер развития сердечнососудистых заболеваний // Клиническая медицина 2012 - Т. 90 - N 1 - С. 4-12

40. Рогоза А.Н. Неинвазивные методы определения эластичности свойств сосудистой стенки // Кардиология. 2010 - Т. 3 - № 54 - С. 23.

41. Рогоза А.Н., Балахонова Т.В., Чихладзе Н.М. и др. Современные методы оценки состояния сосудов у больных артериальной гипертонией // Москва. 2008 - 72 с.

42. Скворцов A.A., Мареев В.Ю., Насонова С. II. и др. Рекомендована ли тройная комбинация нейрогормональных модуляторов для лечения умеренной и тяжелой ХСН? (результаты исследования САДКО - ХСН) // Терапевтический Архив. 2006. - 78 (8) - С. 14-20.

43. Стражеско И.Д., Акашева Д.У., Дудинская E.H., Ткачева О.Н. Старение сосудов: основные признаки и механизмы // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012 - Т. 11 - № 4 - С. 93-100.

44. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Хроническая сердечная недостаточность в XXI веке. // Терапевтический архив. 2011 - Т. 83 - № 9 - С. 60-66.

45. Терещенко С.Н., Жиров И.В., Кочетов А.Г., Успенская О.В. «Новые» классы препаратов в лечении хронической сердечной недостаточности и их доказательная база // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012 - Т. 8-№2-С. 211-219 .

46. Терещенко С.Н., Косицына И.В., Джаиани Н.А. и др. Анализ клинико-демографических показателей пациентов с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011 - Т. 10 - № 2 - С. 75-80.

47. Уразалина С.Ж., Рогоза А.Н., Балахонова Т.В., Коткина Т.И., Власик Т.Н., Бойцов С.А. Взаимосвязь «сосудистого» возраста с показателями субклинического атеросклеротического поражения артериальной стенки у женщин с низким и умеренным сердечно-сосудистым риском по шкале «SCORE» // Сердце: журнал для практикующих врачей. 2010 - Т. 9 - № 5 - С. 271-276.

48. Уразалина С.Ж., Рогоза А.Н., Балахонова Т.В., Кухарчук В.В., Карпов Ю.А., Бойцов С.А. Роль показателей доклинического поражения артериальной стенки в оценке риска развития сердечно-сосудистых осложнений // Кардиология. 2012 - Т. 52 - № 4 - С. 53-59.

49. Фомин И.В. Эпидемиология хронической сердечной недостаточности в Российской Федерации. В кн.: Хроническая сердечная недостаточность [Агеев Ф.Т. и соавт.] // Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - с. 7-77.

50. Шальнова С.А., Конради А.О., Карпов Ю.А., Концевая А.В., Деев А.Д., Капустина А.В., Худяков М.Б., Шляхто Е.В., Бойцов С.А. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской федерации, учавствующих в исследовании «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России» // Российский кардиологический журнал. 2012 - № 5 - С. 6-11.

51. Abulhul Е., McDonald К., Marios R. et al. Long-term statin therapy in patients with systolic heart failure and normal cholesterol: effects on elevated serum markers of collagen turnover, inflammation, and B-type natriuretic peptide. Clin Ther 2012;34:91-100.

52. Aggarwal A., Wong J., Campbell D.J. Carvedilol reduces aldosterone release in systolic heart failure. Heart Lung Circ. 2006;15(5):306-9.

53. Alla F., Kearncy-Schwartz A., Radauceanu A. et al. Early changes in serum markers of cardiac extra-cellular matrix turnover in patients with uncomplicated hypertension and type II diabetes. Eur J Heart Fail. 2006;8:147-53.

54. Anand I.S., Bishu K., Rector T.S. et al. Proteinuria, chronic kidney disease, and the effect of an angiotensin receptor blocker in addition to an angiotensin-converting enzyme inhibitor in patients with moderate to severe heart failure. Circulation 2009;120:1577-84.

55. Aneja A., Tang W.H., Bansilal S. et al. Diabetic cardiomyopathy: insights into pathogenesis, diagnostic challenges, and therapeutic options. Am J Med 2008;121 (9):748-57.

56. Antonini-Canterin F., Enache R., Popescu B.A. et al. Prognostic value of ventricular-arterial coupling and B-type natriuretic peptide in patients after myocardial infarction: a five-year follow-up study. J Am Soc Echocardiogr 2009;22:1239-45.

57. Aronson D., Burger A.J. Relation between pulse pressure and survival in patients with decompensated heart failure. 2004;93(6):785-8.

58. Asanoi H., Sasayama S., Kameyama T. Ventriculoarterial coupling in normal and failing heart in humans. Circulation research 1989;65:483-93.

59. Azizi M., Ménard J. Renin inhibitors and cardiovascular and renal protection: an endless quest? Cardiovasc Drugs Ther 2013;27(2):145-53.

60. Azizi M., Webb R., Nussberger J. , et al. Renin inhibition with aliskiren: where are we now, and where are we going? J Hypertens 2006;24:243-56.

61. Barasch E., Gottdiener J.S., Aurigemma G. et al. Association between elevated fibrosis markers and heart failure in the elderly: the cardiovascular health study. Circ Heart Fail 2009;2:303-10.

62. Barasch E., Gottdiener J.S., Aurigemma G. et al. The relationship between serum markers of collagen turnover and cardiovascular outcome in the elderly: the Cardiovascular Health Study. Circ Heart Fail 2011;4:733-9.

63. Barasch E., Gottdiener J.S., Aurigemma G., ct al. Association between elevated fibrosis markers and heart failure in the elderly: the cardiovascular health study. Circ Heart Fail. 2009;2:303-10.

64. Barton P.J., Birks E.J., Felkin L.E., et al. Increased expression of extracellular matrix regulators TIMP1 and MMP1 in deteriorating heart failure. J Heart Lung Transpl. 2003;22:738-44.

65. Bauersachs J. Regulation of myocardial fibrosis by MicroRNAs. J Cardiovasc Pharmacol 2010;56(5):454-9.

66. Berk B.C., Fujiwara K., Lehoux S. ECM remodeling in hypertensive heart disease. J Clin Invest 2007;117(3):568-75.

67. Berry C., Doughty R.N. Meta-analysis Global Group in Chronic Heart Failure (MAGGIC). The survival of patients with heart failure with preserved or reduced left ventricular ejection fraction: an individual patient data meta-analysis. Eur Heart J. 2012;33:1750-7.

68. Berry M.F., Engler A.J., Woo Y.J. et al. Mesenchymal stem cell injection after myocardial infarction improves myocardial compliance. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006;290(6):H2196-203.

69. Bhuiyan T., Helmke S., Patel A.R. et al. Pressure-volume relationships in patients with transthyretin (ATTR) cardiac amyloidosis secondary to V122I mutations and wild-type transthyretin: Transthyretin Cardiac Amyloid Study (TRACS). Circ Heart Fail 2011;4:121-8.

70. Biagi P., Gussoni G., Iori I. et al. CONFINE Study Group. Clinical profile and predictors of inhospital outcome in patients with heart failure: the FADOI "CONFINE" Study. Int J Cardiol. 2011;152:88-94.

71. Biolo A., Rohde L.E., Goldraich L.A. et al. Serum procollagen type III is associated with elevated right-sided filling pressures in stable outpatients with congestive heart failure. Biomarkers 2009;14:438-42.

72. Borlaug B.A., Kass D.A. Ventricular-vascular interaction in heart failure. 2008;4(l):23-36.

73. Borlaug B.A., Melenovsky V., Redfield M.M. ct al. Impact of arterial load and loading sequence on left ventricular tissue velocities in humans. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1570-7.

74. Brancalhao E.O., Ochiai M.E., Cardoso J.N. et al. Haemodynamic effects of aliskiren in decompensated severe heart failure. 2011;13(l):128-32.

75. Brilla C.G. Aldosterone and myocardial fibrosis in heart failure. Herz 2000;25(3);299-306.

76. Bruckner B.A., Stetson S.J., Perez-Verdia A. et al. Regression of fibrosis and hypertrophy in failing myocardium following mcchanical circulatory support. J Heart Lung Transpl Off Public Int Soc Heart Transpl 2011;20(4):457-64.

77. Bruggink A.H., van Oosterhout M.F., de Jonge N. et al. Reverse remodeling of the myocardial extracellular matrix after prolonged left ventricular assist device support follows a biphasic pattern. J Heart Lung Transpl Off Public Int Soc Heart Transpl 2006;25(9): 1091-8.

78. Bui A.L., Horwich T.B., Fonarow G.C. Epidemiology and risk profile of heart failure. Nat Rev Cardiol. 2011;8:30-41.

79. Burkhoff D. Pressure-volume loops in clinical research: a contemporary view. J Am Coll Cardiol. 2013;62(13):1173-6.

80. Burkhoff D., Mirsky I., Suga H. Assessment of systolic and diastolic ventricular properties via pressure-volume analysis: a guide for clinical, translational, and basic researches. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005;289:H501-12.

81. Cavallari L.H., Momary K.M., Groo V.L. et al. Association of beta-blockcr dose with serum procollagen concentrations and cardiac response to spironolactone in patients with heart failure. Pharmacotherapy 2007;27:801-12.

82. Chantler P.D., Lakatta E.G. Arterial-ventricular coupling with aging and disease. 2012;3:90.

83. Chantler P.D., Lakatta E.G., Najjar S.S. Arterial-ventricular coupling: Mechanistic insights into cardiovascular performance at rest and during exercise. J Appl Physiol 2008;105:1342-51.

84. Chen C.H., Fetics B., Nevo E. et al. Noninvasive single-beat determination of left ventricular end-systolic elastance in humans. J Am Coll Cardiol 2001;38:2028-34.

85. Chen C.H., Nakayama M., Ncvo E. et al. Coupled systolic-ventricular and vascular stiffening with age: implications for pressure regulation and cardiac reserve in the elderly. J Am Coll Cardiol 1998;32:1221-7.

86. Chen S., Evans T., Mukherjee K. et al.Diabetes-induced myocardial structural changes: role of endothelin-1 and its receptors. J Mol Cell Cardiol 2000;32(9):1621-9.

87. Chirinos J.A. Arterial stiffness: basic concepts and measurement techniques. 2012;5(3):243-55.

88. Chirinos J.A., Kips J.G., Jacobs D.R. et al. Arterial wave reflections and incident cardiovascular events and heart failure: MESA (Multiethnic Study of Atherosclerosis). 2012;60(21):2170-7.

89. Chirinos J.A., Rietzschel E.R., De Buyzere M.L. Arterial load and ventricular-arterial coupling: physiologic relations with body size and effect of obesity. 2009;54(3):558-66.

90. Chirinos J.A., Segers P. Noninvasive evaluation of left ventricular afterload: part 1: pressure and flow measurements and basic principles of wave conduction and reflection. 2010;56(4):555-62.

91. Cicoira M., Rossi A., Bonapace S., et al. Independent and additional prognostic value of aminoterminal propeptide of type III procollagen circulating levels in patients with chronic heart failure. J Card Fail. 2004; 10:403-11.

92. Cohn J.N., Tognoni G. Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001;345:1667-75.

93. Connelly K.A. , Advani A., Advani S. et al. Combination angiotensin converting enzyme and direct renin inhibition in heart failure following experimental myocardial infarction. Cardiovasc Ther 2013;31(2):84-91.

94. Cooper L.T. Jr. Myocarditis. N Engl J Med 2009;360(15): 1526-38.

95. Curtis S.L., Zambanini A., Mayet J. et al. Rcduccd systolic wave generation and increased peripheral wave reflection in chronic heart failure. 2007;293(1):H557-

62.

96. Dawson A., Davies J.I., Morris A.D. et al. B-type natriuretic Peptide is associated with both augmentation index and left ventricular mass in diabetic patients without heart failure. 2005;18(12 Pt 1):1586-91.

97. De Boer R.A., Azizi M., Danser A.H.J, et al. Dual RAAS suppression: recent developments and implications in light of the ALTITUDE study. 2012;13:409-12.

98. De Jong S., van Veen T.A., dc Bakker J.M. et al. Biomarkers of myocardial fibrosis. J Cardiovasc Pharmacol 2011;57:522-35.

99. De Tombe P.P., Jones S., Burkhoff D. et al. Ventricular stroke work and efficiency both remain nearly optimal despite altered vascular loading. 1993;264(6 Pt 2):H1817-24.

100.Denardo S.J., Nandyala R., Freeman G.L. et al. Pulse wave analysis of the aortic pressure waveform in severe ventricular systolic dysfunction. Circ Heart Fail. 2010;3:149-56.

101.Denardo S.J., Nandyala R., Freeman G.L., et al. Pulse wave analysis of the aortic pressure waveform in severe left ventricular systolic dysfunction. Circ Heart Fail. 2010;3(l):149-56.

102.Devereux R.B., Roman M.J., Paranicas M. et al. Impact of diabetes on cardiac structure and function: the strong heart study. Circulation 2000;101(19):2271-6

103.Diez J. Mechanisms of cardiac fibrosis in hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 2007;9(7):546-50.

104.Diez J. Towards a new paradigm about hypertensive heart disease. Med Clin North Am 2009;93(3):637^45.

105.Dostal D.E., Baker K.M. The cardiac renin-angiotensin system: conceptual, or a regulator of cardiac function? Circ Res 1999;85(7):643-50.

106.Drakos S.G., Kfoury A.G., Selzman C.H. et al. Left ventricular assist device unloading effects on myocardial structure and function: current status of the field and call for action. Curr Opin Cardiol 2011;26(3):245-55.

107.Du X.J., Xu Q., Lekgabe E. et al. Reversal of cardiac fibrosis and related dysfunction by relaxin. Ann N Y Acad Sci 2009;1160:278-84.

lOS.Fedak P.W., Verma S., Weisel R.D. et al. Cardiac remodeling and failure from molecules to man (Part II). Cardiovasc Pathol 2005;14(2):49-60.

109.Feldman A.M., McNamara D. Myocarditis. N Engl J Med 2000;343(19):1388-98

110.Fisher N.D., Jan Danser A.H., Nussberger J., et al. Renal and hormonal responses to direct renin inhibition with aliskiren in healthy humans. Circulation 2008;117:3199-205.

111.Fisher N.D., Meagher E.A. Renin inhibitors. J Clin Hypertens (Greenwich) 2011;13:662-6.

112.Francis G.S., Cohn J.N., Johnson G. et al. The V-HeFT VA Cooperative Studies Group. Plasma norepinephrine, plasma renin activity, and congestive heart failure. Relations to survival and the effects of therapy in V-HeFT II. Circulation 1993;87:VI40-8.

113.Frantz S., Stork S., Michels K., et al. Tissue inhibitor of metalloproteinases levels in patients with chronic heart failure: an independent predictor of mortality. Eur J Heart Fail. 2008;10:388-95.

114.Frenneaux M., Williams L. Ventricular-arterial and ventricular-ventricular interactions and their relevance to diastolic filling. Prog Cardiovasc Dis 2007;49:252-62.

115.Friedrich S., Schmieder R.E.. Review of direct renin inhibition by aliskiren. 2013;14(3):193-6.

116.Frustaci A., Kajstura J., Chimenti C. et al. Myocardial cell death in human diabetes. Circ Res 2000;87(12):1123-32.

117.Fujimoto N., Onishi K., Tanabe M. et al. Nitroglycerin improves left ventricular relaxation by changing systolic loading sequence in patients with excessive arterial load. 2005;45(3):211-6.

118.Gandhi M.S., Kamalov G., Shahbaz A.U. et al. Cellular and molecular pathways to myocardial necrosis and replacement fibrosis. Heart Fail Rev 2011;16(l):23-34.

119.Gheorghiade M., Albaghdadi M., Zannad F. et al. on behalf of the ASTRONAUT Investigators and Coordinators. Rationale and design of the multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled Aliskiren Trial Acute Heart Failure Outcomes (ASTRONAUT). Eur J Heart Fail 2011;13:100-6.

120.Gheorghiade M., Bôhm M., Greene S.J. for the ASTRONAUT Investigators and Coordinators. Effect of aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure: The ASTRONAUT Randomized Trial. JAMA. 2013;309(11):1125-35.

121.Gheorghiade M., Shin D.D., Thomas T.O. et al. Congestion is an important diagnostic and therapeutic target in heart failure. Rev Cardiovasc Med 2006;7(Suppl. 1):S12-S24.

122.Gonzalez A., Ravassa S., Beaumont J. et al. New targets to treat the structural remodeling of the myocardium. J Am Coll Cardiol 2011;58(18):1833-43.

123.Gradman A.H., Papademetriou V. Combined reninangiotensin-aldoslerone system inhibition in patients with chronic heart failure secondary to left ventricular systolic dysfunction. Am Heart J 2009;157(6 Suppl);S17-S23.

124.Guarracino F, Baldassarri R, Pinsky MR. Ventricular-arterial decoupling in acutely altered hemodynamic states. Critical Care. 2013;17:213-220.

125.Guarracino F., Cariello C., Danella A. et al. Effect of levosimendan on ventriculo-arterial coupling in patients with ischemic cardiomyopathy. 2007;51(9):1217-24.

126.He K.L., Burkhoff D., Leng W.X. et al. Comparison of ventricular structure and function in Chinese patients with heart failure and ejection fractions >55% versus 40% to 55% versus <40%. Am J Cardiol 2009;103:845-51.

127.Heffernan K.S., Patvardhan E.A., Hession M., et al. Elevated augmentation index derived from peripheral arterial tonometry is associated with abnormal ventricular-vascular coupling. Clin Phisiol Funct Imaging 2010;30(5):313-7.

128.Hein S., Arnon E., Kostin S. et al. Progression from compensated hypertrophy to failure in the pressure-overloaded human heart: structural deterioration and compensatory mechanisms. Circulation 2003;107(7):984-91.

129.HFSA 2010 Comprehensive Heart Failure Practice Guideline. J Card Fail. 2010;16 (6):el-194.

130.Hollenberg N.K., Fisher N.D., Nussberger J., et al. Renal responses to three types of renin-angiotensin system blockers in patients with diabetes mellitus on a highsalt diet: a need for higher doses in diabetic patients? J Hypertens. 2011 ;29(12):2454-6.

131.Irons B.K., Trujillo A., Seifert C.F. et al. Effects of direct renin inhibition on atherosclerotic biomarkers in patients with stable coronary artery disease and type 2 diabetes mellitus. 2013;18(5):427-32.

132.Jordan A., Roldan V., Garcia M., et al. Matrix metalloproteinase-1 and its inhibitor, TIMP-1, in systolic heart failure: relation to functional data and prognosis. J Intern Med. 2007;262:385-92.

133.Kass D.A. Age-related changes in ventricular-arterial coupling: pathophysiologic implications. Heart Failure Rev 2002;7:51-62.

134.Kass D.A. Ventricular arterial stiffening. Integrating the pathophysiology. Hypertension 2005;46:185-93.

135.Kass D.A. Ventricular arterial stiffening: integrating the pathophysiology. Hypertension. 2005; 46:185-93.

136.Kass D.A., Kelly R.P. Ventriculo-arterial coupling: concepts, assumptions, and applications. 1992;20(l):41-62.

137.Kass D.A., Maughan W.L. From "Emax" to pressure-volume relations: a broader view. Circulation 1988;77:1203-12.;

138.Kawaguchi M., Hay I., Fetics B. et al. Combined ventricular systolic and arterial stiffening in patients with heart failure and preserved ejection fraction: implications for systolic and diastolic reserve limitations. Circulation 2003;107:714-20.

139.Kawashiro N., Kasanuki H., Ogawa H. et al. Heart Institute of Japan-Department of Cardiology (HIJC) Investigators. Clinical characteristics and outcome of hospitalized patients with congestive heart failure: results of the HIJC-HF registry. Circ J. 2008;72:2015-20.

140.Kelly R.P., Ting C.T., Yang T.M. et al. Effective arterial elastance as index of arterial vascular load in humans. Circulation 1992;86:513-21.

141.Klotz S., Dickstein M.L., Burkhoff D. A computational method of prediction of the end-diastolic pressure-volume relationship by single beat. Nat Protoc 2007;2:2152-8.

142.Klotz S., Foronjy R.F., Dickstein M.L., Gu A. et al. Mechanical unloading during left ventricular assist device support increases left ventricular collagen cross-linking and myocardial stiffness. Circulation 2005;112(3):364-74.

143.Klotz S., Hay I., Dickstein M.L. et al. Single-beat estimation of end-diastolic pressure-volume relationship: a novel method with potential for noninvasive application. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006;291:H403-12.

144.Krum H. Role of renin in heart failure and therapeutic potential of direct renin inhibition. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2008;9:177-80.

145.Krum H., Elsik M., Schneider H.G. et al. Relation of peripheral collagen markers to death and hospitalization in patients with heart failure and preserved ejection fraction: results of the I-PRESERVE collagen substudy. Circ Heart Fail 2011;4:561-8.

146.Krum H., Massie B., Abraham W.T. et al. ATMOSPHERE Investigators. Direct renin inhibition in addition to or as an alternative to angiotensin converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale and design of the Aliskiren Trial to Minimize OutcomeS in Patients with HEart failuRE (ATMOSPHERE) study. Eur J Heart Fail 2011;13:107-14.

147.Kumar R., Singh V.P., Baker K.M. The intracellular reninangiotensin system in the heart. Curr Hypertens Rep 2009;11(2):104-10.

148.Kupari M., Laine M., Turto H. et al. Circulating collagen metabolites, myocardial fibrosis and heart failure in aortic valve stenosis. J Heart Valve Dis 2013;22:166-76.

149.Ky B., French B., May Khan A. et al. Ventricular-arterial coupling, remodeling, and prognosis in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2013;62(13):1165-72.

150.Lam C.S., Roger V.L., Rodeheffer R.J. et al. Cardiac structure and ventricular-vascular function in persons with heart failure and preserved ejection fraction from Olmsted County, Minnesota. Circulation. 2007;115:1982-90.

151.Landmesser U., Wollert K.C., Drexler H. Potential novel pharmacological therapies for myocardial remodelling. Cardiovasc Res 2009;81(3):519-27.

152.Lang C.C. Struthers A.D.. Targeting the renin-angiotensin-aldosterone system in heart failure. Nat Rev Cardiol 2013;10(3):125-34.

153.Latini R., Masson S., Anand I. et al. The comparative prognostic value of plasma neurohormones at baseline in patients with heart failure enrolled in Val-HeFT. Eur Heart J 2004;25:292-9.

154.Leask A., Fbeta T. G., cardiac fibroblasts, and the fibrotic response. Cardiovasc Res 2007;74(2):207-l 2.

155.Lee D.S., Ghosh N., Floras J.S. et al. Association of blood pressure at hospital discharge with mortality in patients diagnosed with heart failure. Circ Heart Fail. 2009;2:616-23.

156.Li Y.Y., Feng Y., McTiernan C.F. et al. Downregulation of matrix metalloproteinases and reduction in collagen damage in the failing human heart after support with left ventricular assist devices. Circulation 2001;104(10):1147-52.

157.Lijnen P.J., Maharani T., Finahari N. et al. Serum collagen markers and heart failure. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets 2012;12:51-5.

158.Lijnen P.J., Petrov V.V., Fagard R.H. Induction of cardiac fibrosis by transforming growth factor-beta(l). Mol Genet Metab 2000;71(l-2):418-35.

159.Lopez 13., Gonzalez A., Diez J. Circulating biomarkers of collagen metabolism in cardiac diseases. Circulation 2010;121(14):1645-54.

160.Lopez 13., Querejeta R., Gonzalez A., et al. Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turnover in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2028-35.

161.Ma T.K., Kam K.K., Yan B.P., et al. Renin-angiotensinaldosteronc system blockade for cardiovascular diseases: current status. Br J Pharmacol 2010;160(6):1273-92.

162.Maggioni A.P., Latini R., McMurray J.J. et al. on behalf of the ALOFT Investigators. Efficacy and tolerability of aliskiren added to optimized medical therapy in diabetic patients with heart failure. Eur Heart J 2008;29(suppl 1):255-503.

163.Maurer M.S., Sackner-Bernstein J.D., Rumbarger L.E. et al. Mechanisms underlying improvements of ejection fraction with carvedilol in heart failure. Circ Heart Fail 2009;2:189-96.

164.Maybaum S., Mancini D., Xydas S. et al. Cardiac improvement during mechanical circulatory support: a prospective multicenter study of the LVAD working group. Circulation 2007;115(19):2497-505.

165.McMurray J. Clinical practice. Systolic heart failure. N Engl J Med. 2010;362 (3):228-38.

166.McMurray J.J., Adamopoulos S., Anker S.D. et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 Eur J Heart Fail. 2012;14 (8):803-69.

167.McMurray J.J., Ostergren J., Swedberg K. et al. CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003;362:767-71.

168.McMurray J.J., Pitt B., Latini R. et al. Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment (ALOFT) Investigators. Effects of the oral direct renin inihibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure. Circ Heart Fail 2008;1:17-24.

169.McMurray J.J.V. , Abraham W.T., Dickstein K. et al. Aliskiren, ALTITUDE, and the implications for ATMOSPHERE. Eur J Heart Fail 2012;14:341-3.

170.Mehra M.R., Milani R.V., Richie M.B. et al. Ventricular-vascular uncoupling increases expression of B-type natriuretic peptide in heart transplantation. Transpl Proc 2004;36:3149-51.

171.Mihai G., Varghese J., Kampfrath T. et al. Aliskiren effect on plaque progression in established atherosclerosis using high resolution 3d mri (alpine): A double-blind placebo-controlled trial. J Am Heart Assoc. 2013;2(3):e004879.

172.Milani R.V., Mehra M.R., Lavie C.J. et al. Comparison of cardiac and peripheral arterial stiffening and ventriculovascular uncoupling in patients with uncomplicated hypertension versus patients with hypertension after heart transplantation. Am J Cardiol 2006;98:789-92.

173.Miner E.C., Miller W.L. A look between the cardiomyocytes: the extracellular matrix in heart failure. Mayo Clin Proc 2006;81(l):71-6.

174.Moore L., Fan D., Basu R. et al. Tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMPs) in heart failure. Heart Fail Rev 2012;17:693-706.

175.Morganti A., Lonati C. Aliskiren: the first direct renin inhibitor available for clinical use. J Nephrol 2011;24:541-9.

176.Morishita Y., Hanawa S., Chinda J. et al. Effects of aliskiren on blood pressure and the predictive biomarkers for cardiovascular disease in hemodialysis-dependent chronic kidney disease patients with hypertension. Hypertens Res 2011;34:308-13.

177.Morishita Y., Yasui T., Numata A. et al. Aliskiren suppresses the renin-angiotensin-aldosterone system and reduces blood pressure and albuminuria in elderly chronic kidney disease patients with hypertension. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2012;5:125-33.

178.Moriyama T., Tsuruta Y., Kojima C. et al. Beneficial cffect of aliskiren combined with olmesartan in reducing urinary protein excretion in patients with chronic kidney disease. International urology and nephrology. 2012;44:841-5.

179.Najjar S.S., Schulman S.P., Gerstenblith G. et al. Age and gender affect ventricular-vascular coupling during aerobic exercise. J Am Coll Cardiol. 2004;44:611-7.

ISO.Nakamura T., Sato E., Amaha M. et al. Addition of aliskiren to olmesartan ameliorates tubular injury in chronic kidney disease patients partly by reducing proteinuria. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2012;13:122-7.

181 .Nichols W.W., O'Rourke M.F., Avolio A.P. et al. Effects of age on ventricular-vascular coupling. 1985;55(9):1179-84.

182.Nohria A., Hasselblad V., Stebbins A et al Cardiorenal interactions: insights from the ESCAPE trial. J Am Coll Cardiol 2008;51:1268-74.

183.0'Riordan E., Mendelev N., Patschan S. et al. Chronic NOS inhibition actuates endothelial-mesenchymal transformation. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007;292(1 ):H285-94.

184.O'Brien E., Barton J., Nussberger J. et al. Aliskiren reduces blood pressure and suppresses plasma renin activity in combination with a thiazide diuretic, an angiotensin-converting enzyme inhibitor, or an angiotensin receptor blocker. Hypertension 2007;49:276-84.

185.0gihara T., Rakugi H. Which strategy in inhibition of the renin-angiotensin system is the most efficient for heart failure? J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2008;9:184-5.

186.0kada H., Takemura G., Kosai K., Li Y. et al. Postinfarction gene therapy against transforming growth factor-beta signal modulates infarct tissue dynamics and attenuates left ventricular remodeling and heart failure. Circulation 2005;lll(19):2430-7.

187.Ooi H., Chung W., Biolo A. Arterial stiffness and vascular load in heart failure. 2008;14(l):31-6.

188.O'Rourke M.F., Safar M.E. Relationship between aortic stiffening and microvascular disease in brain and kidney: cause and logic of therapy. 2005;46(l):200-4.

189.Parving H.H., Brenner B.M., McMurray J.J. et al. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints (ALTITUDE): rationale and study design. Nephrol Dial Transplant 2009;24:1663-71.

190.Parving H.H., Persson F., Lewis J.B. et al. Aliskiren combined with losarían in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2008;358:2433-46.

191.Paul M., Poyan Mehr A., Kreutz R. Physiology of local renin-angiotensin systems. Physiol Rev 2006;86(3):747-803.

192.Persson F., Lewis J.B., Lewis E.J. et al. Impact of glycaemic control on the effect of direct renin inhibition in the avoid study. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2012;13:250-3.

193.Persson F., Rössing P., Reinhard H. et al. Optimal antiproleinuric dose of aliskiren in type 2 diabetes mellitus: A randomised crossover trial. Diabetologia. 2010;53:1576-80.

194.Petrie C.J., Voors A.A., Robertson M. et al. A low pulse pressure predicts mortality in subjects with heart failure after an acute myocardial infarction: a post-hoc analysis of the CAPRICORN study. Clin Res Cardiol. 2012;101:29-35.

195.Pitt B., Latini R., Maggioni A.P. et al. Neurohumoral effects of aliskiren in patients with symptomatic heart failure receiving a mineralocorticoid reccptor antagonist: the Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment study. Eur J Heart Fail 2011;13:755-64.

196.Plaksej R., Kosmala W., Frantz S. et al. Relation of circulating markers of fibrosis and progression of left and right ventricular dysfunction in hypertensive patients with heart failure. J Hypcrtens 2009;27: 2483-91.

197.Prabhu S.D. Altered left ventricular-arterial coupling precedes pump dysfunction in early heart failure. Heart Vessels 2007;22:170-7.

198.Quercjeta R., Lopez B., Gonzalez A. et al. Increased collagen type I synthesis in patients with heart failure of hypertensive origin: relation to myocardial fibrosis. Circulation 2004;110:1263-8.

199.Rajagopalan S., Bakris G.L., Abraham W.T. et al. Complete rennin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) blockade in high-risk patients. Recent insights from rennin blockade studies. Hypertension 2013;62(3):444-9.

200.Raphael C.E., Whinnett Z.I., Davies J.E. et al. Quantifying the paradoxical effcct of higher systolic blood pressure on mortality in chronic heart failure. Heart. 2009;95:56-62.

201.Regnault V., Lagrange J., Pizard A. et al. Opposite predictive value of pulse pressure and aortic pulse wave velocity on heart failure with reduced left ventricular ejection fraction. Insights from an Eplerenone Post-Acute Myocardial

Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS) substudy. Hypertension. 2014;63:00-00. 202.Riccioni G. Aliskiren in the treatment of hypertension and organ damage.

Cardiovasc Ther. 2011;29(l):77-87. 203.Sakuragi S., Okawa K., Iwasaki J. et al. Aortic stiffness is an independent determinant of B-type natriuretic peptide in patients with coronary artery disease. 2007;107(2):140-6.

204.Schillaci G., Di Luzio S., Coluccini M. et al. A low pulse pressure is an independent predictor of mortality in heart failure: data from a large nationwide cardiology database (IN-CHF Registry). 2004;5(12):892-8. 205.Schnee J.M., Hsueh W.A. Angiotensin II, adhesion, and cardiac fibrosis.

Cardiovasc Res 2000;46(2):264-8. 206.Schncider M.P., Janka R., Ziegler T. Reversibility of the effects of aliskiren in the

renal versus systemic circulation. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:258-64. 207.Schroten N.F., Gaillard C.A., van Veldhuisen D.J., et al. New roles for renin and prorenin in heart failure and cardiorenal crosstalk. Heart Fail Rev.2012;17(2):191-201.

208.Schwartzkopff B., Fassbach M., Pelzer B., et al. Elevated serum markers of collagen degradation in patients with mild to moderate dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2002;4:439-44. 209.Seed A., Gardner R., McMurray J. et al. Neurohumoral effects of the new orally active renin inhibitor, aliskiren, in chronic heart failure. Eur J Heart Fail. 2007;9(11):1120-7.

210.Segers P., Stergiopulos N., Westerhof N. Relation of effective arterial elastance to

arterial system properties. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002;282:1041-6. 211.Sever P.S., Gradman A.H., Azizi M. Managing cardiovascular and renal risk: the potential of direct renin inhibition. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2009;10:65-76.

212.Shah S.J., Wasserstrom J.A. Increased arterial wave reflection magnitude: a novel form of stage B heart failure? 2012;60(21):2178-81.

213.Sharman J.E., Davies J.E., Jenkins C. et al. Augmentation index, left ventricular contractility, and wave reflection. Hypertension. 2009; 54:1099-105.

214.Sharov V.G., Kostin S., Todor A. et al. Expression of cytoskeletal, linkage and extracellular proteins in failing dog myocardium. Heart Fail Rev 2005;10(4):297-303.

215.Shim C.Y. Arterial-cardiac interaction: The concept and implications. J Cardiovasc Ultrasound. 2011;19(2):62-6.

216.Sidik N.P. , Solomon S.D., Latini R. et al. Effect of aliskiren in patients with heart failure according to background dose of ACE inhibitor: a retrospective analysis of the Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment (ALOFT) trial. Cardiovasc Drugs Ther 2011;25:315-21.

217.Siwik D.A., Colucci W.S., Regulation of matrix metalloproteinases by cytokines and reactive oxygen/nitrogen species in the myocardium. Heart Fail Rev 2004;9(1):43-51.

218.Solomon S.D., Appelbaum E., Manning W.J. et al. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren, the angiotensin receptor blocker losartan, or both on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy. Circulation 2009;119:530-7.

219.Solomon S.D., Shin S.H., Shah A. et al. for the ASPIRE Investigators. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren on left ventricular remodelling following myocardial infarction with systolic dysfunction. Eur Heart J 2011;32:1227-34.

220.SpinaIe F.G. Myocardial matrix remodeling and the matrix metalloproteinases: influence on cardiac form and function. Physiol Rev 2007;87(4):1285-342.

221.Spinale F.G., Coker M.L., Heung L.J., et al. A matrix metalloproteinase induction/activation system exists in the human left ventricular myocardium and is upregulated in heart failure. Circulation. 2000;102:1944-9.

222.Staessen J.A., Li Y., Richart T. Oral renin inhibitors. Lancet 2006;368:1449-56.

223.Suga H. Time course of left ventricular pressure-volume relationship under various extents of aortic occlusion. Jpn Heart J 1970;11:373-8.

224.Suga H. Ventricular energetics. Physiol Rev 1990;70:247-77.

225.Suga H., Sagawa K., Kostiuk DP. Controls of ventricular contractility assessed by pressure-volume ratio, Emax. Cardiovasc Res 1976;10:582-92.

226.Suga N. Time course of left ventricular pressure-volume relationship under various end diastolic volume. Jpn Heart J 1969;10:509-15.

227.Sun Y., Kiani M.F., Postlethwaite A.E. et al. Infarct scar as living tissue. Basic Res Cardiol 2002;97(5):343-7.

228.Sun Y., Weber K.T. Cardiac remodelling by fibrous tissue: role of local factors and circulating hormones. Ann Med 1998;30(Suppl l):3-8.

229.Sun Y., Weber K.T. Infarct scar: a dynamic tissue. Cardiovasc Res 2000;46(2):250-6.

230.Sunagawa K., Maughan W.L., Burkhoff D., Sagawa K. Left ventricular interaction with arterial load studied in isolated canine ventricle. Am J Physiol 1983;245:773-80.

231.Sunagawa K., Maughan W.L., Sagawa K. Optimal arterial resistance for the maximal stroke work studied in isolated canine left ventricle. 1985;56(4):586-95.

232.Tang S.C., Lin M., Tam S. et al. Aliskiren combined with losartan in immunoglobulin a nephropathy: An open-labeled pilot study. Nephrol Dial Transplant. 2012;27:613-8.

233.Tartiere J.M., Logeart D., Safar M.E. et al. Interaction between pulse wave velocity, augmentation index, pulse pressure and left ventricular function in chronic heart failure. 2006;20(3):213-9.

234.Thohan V., Stetson S.J., Nagueh S.F. et al. Cellular and hemodynamics responses of failing myocardium to continuous flow mechanical circulatory support using the DeBakey-Noon left ventricular assist device: a comparative analysis with pulsatile-type devices. J Heart Lung Transpl Off Public Int Soc Heart Transpl 2005 ;24(5):566-575.

235.Thum T., Gross C., Fiedler J. et al. MicroRNA-21 contributes to myocardial disease by stimulating MAP kinase signaling in fibroblasts. Nature 2008;456(7224):980^4.

236.Triposkiadis F., Karayannis G., Giamouzis G. ct al. The sympathetic nervous system in heart failure physiology, pathophysiology, and clinical implications. J Am Coll Cardiol 2009;54(19): 1747-62.

237.Tsutamoto T., Sakai H., Tanaka T. et al. Comparison of active renin concentration and plasma renin activity as a prognostic predictor in patients with heart failure. Circ J 2007;71:915-21.

238.Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.M. et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of the novel oral direct renin inhibitor aliskiren in elderly healthy subjects. J Clin Pharmacol 2007;47:453-60.

239.Vardeny O., Pouleur A.C., Takeuchi M. et al. Influence of diabetes on efficacy of aliskiren, losartan or both on left ventricular mass regression. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2012;13:265-72.

240.Von Lueder T.G., Sangaralingham S.J., Wang B.H., et al.Renin-angiotensin blockade combined with natriuretic peptide system augmentation: novel therapeutic concepts to combat heart failure. Circ Heart Fail. 2013;6:594-605

241.Voors A.A., Petrie C.J., Petrie M.C. et al. Low pulse pressure is independently related to elevated natriuretic peptides and increased mortality in advanced chronic heart failure. 2005;26(17):1759-64.

242.Wagman G., Fudim M., Kosmas C.E. et al. The neurohormonal network in the RAAS can bend before breaking. Curr Heart Fail Rep 2012;9(2);81-91.

243.Watanabe S., Shite J., Takaoka H et al. Myocardial stiffness is an important determinant of the plasma brain natriuretic peptide concentration in patients with both diastolic and systolic heart failure. 2006;27(7):832-8.

244.Weber K.T. Targeting pathological remodeling: concepts of cardioprotection and reparation. Circulation 2000;102(12):1342-5.

245.Weber K.T., Anversa P., Armstrong P.W. et al. Remodeling and reparation of the cardiovascular system. J Am Coll Cardiol 1992;20(1):3-16.

246.Weber T., Auer J., Lamm G. et al. Arterial stiffness, central blood pressures, and wave reflections in cardiomyopathy-implications for risk stratification. J Card Fail. 2007;13:353-9.

(9 ^y

247.Xiao H., Zhang Y.Y. Understanding the role of transforming growth factor-beta signalling in the heart: overview of studies using genetic mouse models. Clin Exp Pharmacol Physiol 2008;35(3):335-41.

248.Xu Y., Tang T., Ding Y. et al. Improved cardiac performance by rosuvastatin is associated with attenuations in both myocardial tumor necrosis factor-alpha and p38 MAP kinase activity in rats after myocardial infarction. Am J Med Sci 2010;340(2):121-7.

249.Yajima T., Knowlton K.U. Viral myocarditis: from the perspective of the virus. Circulation 2009;119(19):2615-24.

250.Yambe M., Tomiyama H., Koji Y et al. B-type natriuretic peptide and arterial stiffness in healthy Japanese men. 2006;19(5):443-7.

251.Zannad F., Alia F., Dousset B. et al. Limitation of excessive extracellular matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolactone therapy in patients with congestive heart failure: insights from the randomized aldactone evaluation study (RALES). RALES investigators. Circulation. 2000;102:2700-6.

252.Zannad F., Pitt B. Biomarkers of extracellular matrix turnover. Heart Fail Clin 2009;5:589-99.

253.Zannad F., Rossignol P., Iraqi W. Extracellular matrix fibrotic markers in heart failure. Heart Fail Rev 2010;15:319-29.