Зависимость противоопухолевой активности от структуры в ряду новых производных актиномицина D тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Голубева, Ирина Сергеевна

• Голубева, Ирина Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Голубева, Ирина Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.стр.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Актиномицин D.стр.

1.2 Противоопухолевые свойства.стр.

1.3 Фармакокинетика и метаболизм.стр.

1.4 Механизм действия.стр.

1.5 Производные актиномицина D.стр.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Выбор основной модели для исследования противоопухолевых свойств аналогов актиномицина D.стр.

2.2 Экспериментальные модели опухолевого роста.стр.

2.3 Использованные препараты.;.стр.

2.4 Режимы введения и дозы препаратов.стр.

2.5 Оценка результатов.стр.

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СВОЙСТВ АНАЛОГОВ

АКТИНОМИЦИНА D.стр.

3.1. Исследование противоопухолевых свойств производных актиномицина D на модели Са-755.стр.

3.2 Исследование противоопухолевых свойств производных актиномицина D с остатками аминоспиртов и аминоуг-леводов на модели Са-755.стр.

3.3.1 Исследование противоопухолевых свойств амидов акти-ноцина с заместителями, содержащими катионоидные центры и амфолит, на модели Са-755.стр. 4£

3.3.2 Исследование противоопухолевых свойств соединения XXI: из серии производных с катионоидными центрами на моделях Р-388, В-16, LLC, РШМ-5.стр. 5е

- з

3.4.1 Исследование противоопухолевых свойств липидоинтер-каляторов на основе актиноцина на Са-755. стр.

3.4.2 Исследование противоопухолевых свойств липидоинтер-каляторов на Р-388, В-16, LLC, РИМ-5. стр.

3.5.1 Полифункциональные производные на основе актиноми-цина D. стр.

3.5.2 Исследование противоопухолевых свойств полифункциональных производных актиноцина. стр.

ГЛАВА 4 ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СВОЙСТВ ПРОИЗВОДНЫХ АКТИНОЦИНА С ФРАГМЕНТАМИ КРАУН-СОЕДИНЕНИЙ.

4.1 Краун-соединения. стр.

4.2 Исследование противоопухолевых свойств производных актиноцина, содержащих краун-фрагменты, присоединенные к амидным группам хромофора на Са-755. стр.

4.3 Исследование противоопухолевых свойств производных актиноцина с краун-фрагментами, отделенными от хромофора остатками аминокислот, на Са-755. стр.

4.4 Исследование противоопухолевых свойств соединения

XLI на Р-388, В-16, LLC, РШМ-5. стр.

ГЛАВА 5. ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СВОЙСТВ АМИДОВ КСАН-ТОНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ.

5.1 Кеантоны. стр.

5.2 Исследование противоопухолевых свойств амидов ксан-тонкарбоновых кислот на Са-755. стр.

5.3 Исследование противоопухолевых свойств амидов ксан-тонкарбоновых кислот на В-16, LLC, РШМ-5. стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Зависимость противоопухолевой активности от структуры в ряду новых производных актиномицина D»

Актуальность проблемы.

Наиболее активные из известных противоопухолевых веществ относятся к агентам, воздействующим на наследственный аппарат клетки - ДЕК. Среди них агенты, действие которых связано с нарушением матричной функции ДНК в результате блокирования различными комплекс ообразователями. К числу таких препаратов, нашедших практическое применение, принадлежит актиномицин 0.

В настоящее время актиномицин Б является одним из важных компонентов, используемых в комбинированной химиотерапии опухолевых заболеваний и входит в состав 15 комбинаций.

Механизм противоопухолевого действия обусловлен его воздействием на ДНК, с.которой он образует устойчивые обратимые комплексы, препятствующие продвижению ферментов вдоль ДНК-матрицы.

Существенным недостатком актиномицина Б является узкий диапазон терапевтических доз, что проявляется в довольно высокой токсичности препарата.

По этой причине во многих исследовательских центрах ведутся работы по синтезу аналогов актиномицина 0 с целью получить более эффективные соединения с улучшенными терапевтическими и фармакологическими свойствами [85,86,116,120,132,133,134,135].

Несмотря на многочисленные исследования, вопросы о связи структуры аналогов актиномицина Б с их противоопухолевой активностью и токсичностью остаются открытыми. До настоящего времени не удалось получить аналога, превосходящего актиномицин Б по своим свойствам.

Некоторые природные и синтетические биологически активные соединения, образующие комплексы с ДНК, содержат группировки, способные координировать катионы металлов. В настоящей работе предполагалось выяснить роль краун-группировки в составе комплексонов ДНК в противоопухолевой активности. До настоящей работы систематического исследования влияния краун-группировки в составе комплексона ДНК на взаимодействие с ДНК и биологическую активность не проводилось.

На кафедре органической химии Санкт-Петербургского государственного технологического института ССПбГТЮ ведутся оригинальные работы по направленному синтезу производных актиноцина ("аналогов актиномицина 0"), содержащих в качестве заместителей группировки различной природы: алкильные заместители, фрагменты аминокислот и их эфиров, диалкиламиноалкильные группы, фрагменты полиолов и краунсоединений, а также группировки антибиотиков дистамицинового и блеомицинового рядов, ответственные за взаимодействие с ДНК.

Исследование противоопухолевой активности этих групп веществ должно было выявить влияние той или иной группы заместителей, вводимых в состав актиноцина, на противоопухолевый эффект получаемых соединений. Анализ полученных данных о противоопухолевой активности этих соединений даст возможность использовать активные заместители при конструировании противоопухолевых препаратов на основе других хромофоров, способных к комплексообразованию с ДНК, например, ксантона. Изучение биологической активности 53 новых соединений составило предмет настоящего исследования.

Цель и задачи исследования.

Цель данного исследования - изучение зависимости противоопухолевой активности новых аналогов .актиномицина 0 от изменения структуры хромофора или пептидлактонных колец, как основы для создания новых противоопухолевых препаратов.

Для достижения вышеуказанной цели необходимо было решить следующие задачи:

1) Выбрать модель для изучения противоопухолевой активности новых соединений - аналогов актиномицина 0.

2) Провести сравнительное изучение биологической активности 53 новых производных, в том числе:

- 9 производных актиноцина с простейшими радикалами

- 7 с полиолами

- 4 с алкильными и аралкильными радикалами

- 10 с катионоидными центрами

- 6 липидоинтеркаляторов

- 4 полифункциональных производных

- 6 с краун-фрагментами

- 7 производных ксантона с краун-фрагментами

3) Провести анализ полученных результатов с целью установления зависимости активности от структуры изучаемых соединений, их физико-химических свойств.

Научная новизна.

1. Впервые проведен анализ и установлена зависимость между структурой молекулы и противоопухолевой активностью производных актиномицина 0, представленных в данной работе.

2. Впервые выявлены производные актиноцина с противоопухолевой активностью, превышающей на некоторых экспериментальных опухолях противоопухолевую активность актиномицина 0, и со спектром действия, отличным от актиномицина Б: среди них липидоинтеркаля-торы, содержащие в амидных группах хиноидного и бензоидного ядер различные по природе заместители - алкильные радикалы различной протяженности, радикалы с катионоидными центрами, и производные актиноцина, содержащие в обеих амидных группах краун-фрагменты.

Научно-практическая значимость.

Полученные результаты могут быть использованы как основа для дизайна новых противоопухолевых препаратов с более высокой специфической активностью, меньшей токсичностью, иным спектром действия.

Представленные в диссертационной работе данные свидетельствуют о целесообразности дальнейшей разработки данного направления исследований.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Голубева, Ирина Сергеевна

выводы.

1. Карцинома молочной железы мышей Са-755 может служить основной моделью для первичного отбора аналогов актиноцина.

2. Противоопухолевая активность в ряду производных актиноцина коррелирует с их способностью к образованию комплекса с ДНК в бесклеточной системе и липофильно-гидрофильными свойствами их молекул.

3. Заместители с катионоидными центрами в карбамоильных группах амидов актиноцина, не препятствующие образованию комплексов с ДНК, придают производным актиноцина противоопухолевую активность.

4. Противоопухолевая активность производных актиноцина коррелирует с определенным уровнем соотношения их липофильно-гидрофильных свойств, при этом липофильно-гидрофильную подвижность молекулы можно регулировать путем введения в альфа- и бета- карба-моильные группы диамидов актиноцина различных по природе заместителей.

5. Введение в состав производных актиноцина фрагментов кра-ун-соединений, также приводит к появлению у них противоопухолевой активности. Фрагмент крауна, селективный к катиону N3, максимально повышает противоопухолевую активность фармакофора (для производных актиномицина Б).

6. Крауи-фрагменты, повышающие в ряду производных актиноцина противоопухолевые свойства, и в ряду соединений с другим хромофором (ксантонкарбоновые кислоты), также придают этим соединениям противоопухолевую активность.

7. Результаты проведенного анализа зависимости противоопухолевых свойств от структуры соединений с (двумя) разными видами хромофоров позволили выявить перспективные направления в конструировании новых противоопухолевых веществ, или основы для создания более эффективных противоопухолевых препаратов.

В заключение мы хотели бы отметить, что наши выводы о наиболее перспективных направлениях синтеза новых аналогов актиномицина D нашли подтверждение при исследовании некоторых из изученных в этой работе соединений в Национальном центре рака (NCI, США) в соответствии с Программой научного сотрудничества ОНЦ РАМН--EORTC-NCI.

На изучение по скрининговой программе NCI [89] были переданы 12 соединений, в том числе: липидоинтеркаляторы (XXXVII и XXXVIII); производные актиноцина (XLI, XLII, XLII, XLIV) и производные ксантона (XLIX, L, LII, LUI), содержащие краун-фрагменты; производные ксантона, содержащие в положениях 2 и 4 хромофора диметиламинопропиламид (XLVIII, LI).

Исследование в NGI проводилось на клеточных культурах 59 линий из 9 человеческих опухолей: лейкоз, немелкоклеточный рак легкого, рак толстой кишки, опухоль мозга, меланома, рак яичника, рак почки, рак простаты, рак молочной железы.

Для дальнейшего изучения in vivo в NCI отобраны 3 соединения:

1) производное актиноцина (XXXVIII), содержащее циклогек-сильный фрагмент в положении 9 хромофора. Это соединение проявило активность на: лейкозах (4 из 5 линий), раке толстой кишки (5 из 7 линий, меланоме (3 из 8 линий);

2) производное актиноцина (XLI), в котором краун-фрагмент бензо-15-краун-5 введен непосредственно в амидные группы хромофора. Это производное проявило несколько иной спектр цитотоксичес-кой активности на клеточных культурах пяти человеческих опухолей, чем предыдущее соединение. Чувствительными к препарату оказались: немелкоклеточный рак легкого (4 из 7 линий), рак толстой кишки (5 из 7 линий), опухоль мозга (5 из 6 линий), меланома (5 из б линий) , рак молочной железы (5 из 7 линий);

3) производное ксантона (ХЫХ), содержащее в положении 4 хромофора фрагмент бензо-15-краун-5 селективно подавляло рост только клеточных линий рака почки.

Таким образом, в результате изучения зависимости противоопухолевой активности от модификации структуры в ряду производных актиномицина Б и ксантона, нами выявлены следующие перспективные направления для конструирования новых противоопухолевых препаратов:

1) синтез производных актиноцина - липидоинтеркаляторов,

2) синтез соединений с краун-группами в ряду производных актиноцина и ксантона.

- из

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Голубева, Ирина Сергеевна, 1998 год

1.Е., Андронникова Г.П., Глибин E.H. Синтез аналогов актиномицина. XV1.I. Производные актиноцина, содержащие битиазольный фрагмент блеомицина. ЖОрХ.1993,29,8,1619-1623.

2. Белоусова А.К. Молекулярно-биологические подходы к терапии опухолей. М. ВИНИТИ,1993.с.203

3. Белоусова А. К. Противоопухолевые препараты как индукторы диф-ференцировки опухолевых клеток. Вопр.мед.хим. 1991,37,2,10-14.

4. Блохин H.H. ,Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. М. Медицина 1984 с.303.

5. Бондарева A.C. Актиномицины. Противоопухолевые антибиотики. ред.Маевский М.М.,М.Медицина,1962,с.94-149.

6. Власов Г.П., Лашков В.Н. Синтез противоопухолевого антибиотика актиномицина D и его аналогов. Целенаправленный поиск новых противораковых и противовирусных препаратов. Рига, Зи-натне 1978,с.164-170.

7. ГаузеГ.Ф., Дудник Ю.В. Противоопухолевые антибиотики. Москва, "Медицина" 1987.

8. Гаузе Г.Ф., Дудник Ю.В. Успехи в области изыскания и применения противоопухолевых антибиотиков в СССР. Мед.реф.журн. III, 1978,12,с.79-86.

9. Гинзбург О. Ф., Глибин-Е.Н. Поиск противоопухолевый препаратов среди комплексонов ДНК на основе хромофора актиноцина. Хим.терапия опухолей в СССР 1982,37,с.56-59.

10. Гинзбург О.Ф., Глибин E.H., Севбо Д.П., Софьина З.П., Яворская Н.П. Изыскание противоопухолевых соединений среди веществ, образующих комплексы с ДНК. "Целенаправленный поиск новых противоопухолевых и противовирусных препаратов".

11. Рига, Зинатне, 1978, с.122-126.

12. Гинзбург О.Ф., Глибин E.H., Колодкин Н.И, Коробицин Л.П., Кривцова М. А., ЛотоваН.П., Софьина З.П., Яворская Н.П.

13. А. с. 790658 /СССР/ N- (4,6-Дихлорциннабарил) -бис-D-глюкозоа-мин, обладающий противоопухолевым действием. Б.И. 1992, 15.

14. Глибин E.H., Гинзбург О.Ф. Синтез аналогов актиномицина. I. Получение 2-амино-4,6-дихлор-3-феноксазон-1,9-дикарбоновой кислоты и ее метилового эфира. ХГС,1969,1,с.40-42.

15. Глибин E.H., Коршунова З.й., Гинзбург О.Ф., Ларионов Л.Ф. Синтез аналогов актиномицина. II. Валиновые производные акти-ноцина и его хлораналога. ХГС.,1969,4,с.602-605.

16. Глибин E.H., Гинзбург О.Ф., Яворская Н.П. Изыскание противоопухолевых веществ среди простейших аналогов актиноцина. Хим.терапия опухолей в СССР 1980,32,с.126-133.

17. Глибин E.H., Цукерман Б.В., Коршунова З.И., Гизбург О.Ф. Актиноцил-бис-(8-диметиламиноэтил)-амин и его дисаминокислая соль. ЖОрХ. 1980,16,5,с.1105-1106.

18. Глибин E.H., Цукерман Б.В., Гинзбург О.Ф. Синтез аналогов актиномицина D. X. Полифункциональные комплексоны ДНК-производные актиномицина. ЖОрХ,1981,17,3,с.657-663.

19. Глибин E.H., Гинзбург О.Ф., Кривцова М.А. Синтез аналогов актиномицина. XI. 4,6-дизамещенные циннабарил-бис-N-трис(ок-симетил)метиламины. ЖОрХ 1982.18.2 с.368-391.

20. Глибин E.H., Гинзбург О.Ф., Кривцова М.А. Конструированиепротивоопухолевых препаратов на основе производных 4,6-диза-мещенной циннабариновой кислоты. Хим.терапия опухолей в СССР 1987,50,с.105-109.

21. Глибин E.H., Овчинников Д.В., Плеханова И.Г., Коршунова З.И. Синтез аналогов актиномицина. XX. Амиды актиноцина, содержащие краун-группировки. ЖОрХ.1991,32, 3,с.406-408.

22. Глибин E.H., Кривцова М.А.Пироллкарбаксамидные комплексоны ДНК и родственные им соединения. ЖПХ, 1993,т.66,N6,с. 1339-1359.

23. Глибин E.H., Овчинников Д.В., Плеханова И.Г. Синтез аналогов актиномицина. XXI. Бензокраун-4-илкарбамоил-алкиламиды актиноцина. ЖОрХ. 1997,33,10,с.1573-1576.

24. Глызин В.И. Природные ксантоны. Новосибирск.Наука.Сиб.отд.1986

25. Грачеров И.П. Краун-соединения в органическом синтезе. Киев. Наук.думка 1994.

26. Дудник Ю.В. Проблемма избирательного действия противоопухолевых антибиотиков, подавляющих синтез нуклеиновых кислот. Антибиотики.1978,23,11,с.1037-1047.

27. Егоров Л.В., Рещиков В.П., Фертукова Н.М., Иванова JI.E., Кузнецова Т.В. Первичный поиск противоопухолевых препаратов. Эксперим.онкология,1991,13,3,с.46-48.

28. Захарьевич Н.Г., Герасимова Г.К., Пименов A.A. Цитотоксичес-кий эффект нового аналога актиномицина D и его комбинации с фактором некроза опухоли-альфа. Химиотер. опухолей.1993,60,

29. Иваницкая Л.П., Макухо Л.В. О первичном отборе противоопухолевых антибиотиков. Москва-Киев, II Всес.конф. по хим.терапии злокач.опухолей. Тезисы докладов. 1973,с.178-179.

30. Коршунова 3.И., Захс Э.Р., Гинзбург О.Ф. Синтез аналогов актиномицина. I. Лизиновые производные актиномицина. ЖОрх. 1970,6в,3,с.504-510.

31. Коршунова 3. И., Попова Е. Б., Глибин E.H., Гинзбург О.Ф.

32. Об окислении орто-аминофенолов. III. Совместное окисление производных 3-гидрооксиантрапиловой кислоты,. отличающихся заместителями в положении 4. ЖОрХ.1991,27,2,с.369-376.

33. Коршунова 3.И., Захс Э.Р., Гинзбург О.Ф. Синтез аналогов актиномицина. IV. Лизиновые производные актиноцина. ЖОрХ. 1970,6,3,с.504-510.

34. Кривцова М.А., Морошкина Е.Б., Хамман X., Глибин E.H. Взаимодействие ДНК с актиноцил-бисбитиазолом. Мол.биол.1995,29, 1,с.144-148.

35. Кривцова М.А, Морошкина Е.Б., Глибин E.H., Фрисман Э.В. Взаимодействие ДНК с низкомолекулярными лигандами различной структуры. II. Комплексы ДНК с актиномином и его аналогами. Мол.биол. 1982 ,16.1,149-155.

36. Кривцова М. А., Глибин E.H. Комплексы производных циннабарино-вой кислоты с ДНК. Хим.тер.опухол. в СССР, 37,1982 49-55.

37. Кривцова М. А., Морошкина Е.Б., Глибин E.H. и др. Взаимодействие ДНК с низкомолекулярными лигандами различной структуры. Молекул, биолог. 1984,18,4,с.950-958.

38. Кривцова М.А., Глибин E.H., Коршунова З.И., Попова Е.Б., Петрова Э.О. Конструирование противоопухолевых соединений на основе объединения в одной молекуле фрагментов краун-соединений и группировок, ответственных за комплексообразование с

39. ДНК. Научн.основы создания химиотерап.средств. Сб. тезисов докладов межвузовской конференции. Екатеринбург: УГТУ-УПИ, 1993,с.10.

40. Колодкин Н.И., Тимофеева З.Н., Глибин E.H. Синтез дигидрохло-рида 1,1- бис/3-диметиламшюпропил/2-амино-4,6-диацетиламино--3-оксофеноксазин-1,9дикарбаксамид. ХТО в СССР,1979,29,44-50.

41. Колодкин Н.И., Глибин E.H., Гинзбург О.Ф. Синтез аналогов актиномицина. XII. 4,6-диацетилциннабариновая кислота и ее производные. ЖОрХ. 1982,18,6 с.1281-1286.

42. Колодкин Н.И., Коршунова З.Й., Глибин E.H. Синтез дигидрохло-рида N,М1бисЗ/диметиламинопропил/2-амино-4,6-диацетиламино--3-оксофеноксазин-1,9-дикарбоксамид. ЖОрХ.1987,23 с.1123-25.

43. Крылов A.C. Молекулярные модели комплексов с ДНК противоопухолевых антибиотиков, специфичных к определенным основаниям ДНК. Антибиотики, 1982,3 с.221-234.

44. Михайлов М.В., Никитин С.М., Заседателев A.C. и др. Изучение связывания с ДНК аналогов актиномицина D, содержащих заместители в положении 7 хромофора антибиотика. Биофизика,1980,25, 6,803-808.

45. Михайлов М.В., Никитин С.М., Заседателев A.C. и др. Производные актиномицина D, узнающие две GC-пары ДНК: бис-актиномицин D. Докл. АН СССР, 1981,260,1,с.239-244.

46. Мороз Л.В., Астрахан В.И., Переводчикова Н.И. и др. Некоторые аспекты комбинированной химиотерапии злокачественныхопухолей на примере лечения диссеминированной меланомы. Вестн.АМН СССР,1974,7,с.44-48.

47. Никитин С.М., Жузе А.Л., Крылов A.C. и др. Лиганды обладающие сродством к определенным парам оснований ДНК. IV. Аналоги актиномицина D. Амидные производные актиномицина с заместителями в положении 7. Биоорган.химия 1980,6,5,с.743-751.

48. Новикова Л.А., Савинова В.Ф. Химиотерапия при хориоэпители-оме матки. Вестн.АМН СССР. 1968,6,с.53-57.

49. Норов Ш.К. Комплексообразующие и мембрано-активные свойства краун эфиров. Ташкент.Фан. 1991.

50. Овчинников Ю. А., Иванов В.Т., Шкроб A.M. Мембрано-активные комплексоны. М. Мир, 1986,463с.

51. Овчинников Ю.А. Биоорганическая химия. М. Просвещение 1987.

52. Противоопухолевая химиотерапия. Под ред.Н.И.Переводчиковой М.Медицина 1986,208 с.

53. Перельсон М.Е., Шейнкер Ю.Н., Савина A.A. Спектры и строение кумаринов, хромонов и ксантонов. М.Медицина,1975,223с.

54. Плеханова Н.Г., Глибин E.H., Гинзбург О.Ф. "Несимметричные" производные циннабариновой кислоты амфолиты. Хим.терапия опухолей в СССР.1983,38,с.22-25.

55. Плеханова Н.Г., Глибин E.H., Гинзбург О.Ф. Синтез аналогов актиномицина. XV. "Несимметричные" производные циннабариновой кислоты амфолиты. ЖОрХ.1987,23,6, с.1100-1107.

56. Плеханова Н.Г., Попова Е.Б., Глибин E.H., Гинзбург О.Ф.

57. Синтез аналогов актиномицина. XVI. Актиноцин-бис-w-аминоацил -N-аминоспирты. ЖОрХ. ,1988,24,8,с.1720-1726.

58. Попова Е. Б., Коршунова 3. И., Глибин E.H., Гинзбург О.Ф. Водорастворимые производные 4,6-дизамещенных циннабариновых кислот. Хим.терапия опухолей в СССР.,1987,50,с.101-104.

59. Попова Е.Б., Плеханова И.Г., Коршунова З.й., Глибин E.H. Синтез аналогов актиномицина. XIX. Амиды актиноцина с первичными аммонийными функциями. ЖОрХ,1994,30,1,с.118-122.

60. Прокопенко В.М., Беляева И.Д., Нефедова М.В. Биологические свойства модифицированных актиномицинов, синтезируемых продуцентом аурантина. Антибиотики. 1978,23,2 с.99-103.

61. Рейх Э., Сиреми А., Уорд Д. Актиномицин. Механизм действия антибиотиков. Пер.с англ. М. Мир 1969,с.676-687.

62. Силаев А.Б., Катруха Г.С. Исследование в области химии антибиотиков-полипептидов в Московском университете. Антибиотики 1977,.22.11 с.1031-1047.

63. Солнцева Т.И., Власенкова Н.К., Белоусова А.К. Высокоаффинные рецепторы актиномицина D на поверхности опухолевых клеток. Актуальн.пробл.эксперим.химиотерапии опух.: Материалы Всес.совещ.Черноголовка,1987,II,с.67-69.

64. Софьина З.П. Методика создания противоопухолевых препаратов. Химиотерапия опух.заболев. М.Медицина,1984,11-42.

65. Ташмухамедова А.К., Мирходжаев У.З., Замараева М.В., Норов Ш.К. Синтез, мембрано-активные свойства и биологические эффекты краун-эфиров. Ташкент.Фан. 1983,гл.3,с.83-121.

66. Титиевская В.В. Результаты кооперированного клинического изучения противоопухолевого антибиотика дактиномицина. Антибиотики, 1972,10 с.953-958.

67. Терентьева Т.Г. Новый противоопухолевый антибиотик дактиномицин. Хим.фарм.журнал 1977,9,с.143-146.

68. Франкфурт О.С. Клеточные механизмы химиотерапии опухолей. М,"Медицина",1976,с.392.

69. Химиотерапия злокачественных опухолей. Под ред. H.H. Блохи-на. М., "Медицина", 1977, с.320.

70. Хираока М. Краун соединения. Свойства и применения. Москва, Мир,1986.

71. Хорошева Е.В., Власенкова Н.К., Солнцева Т. И. Изучение механизма действия ЛТИ-10287. Химиотерапия опухолей, 1993, 60,99-103.

72. Цукерман Б.В., Глибин E.H., Гинзбург Щ.Ф. Синтез аналогов актиномицина. XIII. Нессиметричные производные циннабарино-вой кислоты. ЖОрХ.1982,18,8,с.1721-1727.

73. Цымбалова С.С., Глибин E.H., Гинзбург Щ.Ф., Коршунова З.И. Синтез аналогов актиномицина. IX, Актиноцил-бис-Ы-аминоспир-ты. ЖОрХ.,1979,15,5,с.1064-1069.

74. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. Под ред. З.П.Софьиной, А.Б.Сыркина (СССР), А.Голдина, А.Кляйна (США). М.Медицина,1980. 296с.

75. Яворская Н.П. Зависимость противоопухолевой активности аналогов хромофора актиномицина D и квестиомишна А от их структуры. Химиотер. опухолей в СССР 1982,37,с.60-65.

76. Яворская Н.П. Использование первичных суспендированных культур опухолевых клеток для первичной оценки противоопухолевого действия новых препаратов. Москва-Киев II Всес.конф. по хим. терап.злокач.опухолей. Тезисы докладов. 1974 с.180-182.

77. Яворская Н.П., Голубева И.О., Кубасова И.Ю. О противоопухолевой активности липидоинтеркаляторов на основе циннобарино-вой кислоты. Хим.терап.опухолей Москва 1993,60,с.86-88.

78. Яворская Н.П., Голубева И.О., Кубасова И.Ю., Глибин E.H. Поиск противоопухолевых соединений в ряду производных актиноцина. Хим.фарм.Ж.,1996,12,30,с.21-26.

79. Aivasashvili V.A., Beabealashvili R.Sh. Seguence-specific inhibition of RNA elongation by actinomicin D. FEBS Letl. 1983,160,1-2,p.124-128.

80. Bachur N.R., Gee M.V., Gordon S.L. Enzymatic activation of actinomycin D (ACTI) to free radical state. Proc. Amer. Ass. Cancer Res.1978,19,p.75.

81. Bachur N.R., Gordon S.L., Gee M.B. A general mechanism for microsomal activation of guinone anticancer agents to- free radicals. Cancer Research, 1978,38,p.1745-1748.

82. Bendirdjian J.P., Delaporte C., Rogues B. et al. Efects of 7H-pyridocarbazole mono and bifunctional DNA-intercalators on Chinese hamster lung cells in vitro. Biochem. Pharmacol. 1984,33,22,p. 3681-3688.

83. Brachet J., Hulin N. Actinomycin binding in differentiating and dividing cells. Exp.cell.Res. 1970,59,p.486-488.

84. Brennan T.F., Sengupta S.K. DNA binding studies of 7-bulky-substituted actinomicin analogues. J.Med.Chem., 1983,3,26, p. 448-457.

85. Brockman H., Mixfeldt H. Konstitution and synthesen Actinomycin Chromophore. Angew.Chem.,1956,68,p.69-70.

86. Brocmann H. History and chemistry: modification of actinomycin molekule. Cancer Chem. Rep.,1974,58,p.9-20.

87. Brown S.C., Mullis K., Levenson C.,at all. Agueous solution structure of an intercalated actinomycin D-d ATGCAT complex by two-dimensional and one-dimensional proton NMR. Biochemistry, 1984, 23,3, p. 403-408.

88. Boyd M.R. Status of NCI Preclinical antitumor Drug Discovery Screen. Cancer Principles & Practices of Oncology 1989,3,10, p.1-12.

89. Chow Shu-wei, Kao Yee-chong, Chow Ching-hsu, Hsu Bin. Tumor Chemotherapy. XIV, Synthesis of compound related to actino-mycins derivatives of 2-aminophenoxozon. Sci.sinica (Peking), 1963,12,1,p.49-71.

90. Crooke S.T. Antitumor antibiotics. In: Cancer chemotherapy Ed.H.M.Pinedo. Amsterdam-Oxford: Excepta Medica,1980,84-94.

91. Denny W.A., Baguley B.C., Cain B.F. et al. Antitumor acridines. In: Molecular aspects of anticancer drug action. Eds.S.Neidle, M.J.Waring.-London: The Mac Millan Press., 1983,p.1-34.

92. Denny W.A. DNA-intercalating ligands as anticancer drugs: prospects for future design^ Anti-Cancer Drug Design. 1989, 4,p.241-245.

93. Evans D.H., Lee J.S., Morgan A. Metod for the specific inhibition of poly (A-T) synthesis using the A-T specific quinoxaline antibiotic TANDEM. Canad.J.Biochem. 1982,60,2, p.131-136.

94. Farber S., Mi tus A. Chemotherapy of Willms'tumor chemotherapy of cancer. Lea & Febinger. Philadelphia, Pensylvania. 1970,p.277-285.

95. Flitter W.D., & Mason R.P. The enzymatic redyction of ac-tinomycin D to a free radical species. Achives of Biochem. & Bioph. 1988,267,p.632-637.

96. Frei E. The clinical use of actinomycin. Cancer Chem. Rep. 1974,58,1,p.49-54.

97. Fukuda R., Takenaka S., Takagi M. Metal Ion Assisted DNA--intercalation of Crown Ether-linked Acridine Derivatives. J. Chem. Sos. Chem. Cjmnum. 1990,15, p.1028-1030.

98. Green D.M., Moksness J., Breslow N.E., & two others. The treatment of children with clear cell sarcoma of the Kidney (CCSK). A report from the national Wilms study (NWTS) Cancer Res. 1994,35,p.1428

99. Goldin A., Johnson R.R. Evaluation of Actinomycins in Experimental systems. Cancer Chem.Rep.Part 2.1974,5/l,p 21.

100. Griffin J.H., Dervan P.V. Metalloregulation in the seguence cpecific binding of synthetic molecules to DNA. 1987,2,vl09 p.6840-6842.

101. Hamilton L.D., Fuller W., Reich E. X-ray diffraction and molecular model muilding studies of the interaction of ac-tinomycin with nucleic acids. Nature 1963,198,p.538-540.

102. Hogan M., Dattagupta N., Crothers D.M. Transient electric dichroizm studies of the structure of the DNA complex with intercalated drugs. Biochemistry, 1979,18,2,p280-288.

103. Holstein U. Actinomycin. Chemistry and mechanism of action. Chem.Rev. 1973,74,p 625-652.

104. Horti A, Glibin E, Nesterov V. Retention behavior of crown ethers and actinomycin D in rebersed phase HPLC. Chromato-grafia. 1992, 34, 1, 154-158.

105. Jain P.C., Gupta S.P., Gupta M.P. at al. Potential antican-ceragents: synthesis of amides & esters of 2-amino-4,6-dime-til-3-oxophenoxazine-l,9-dicarboxylic Acid. Ind.J.Chem.1977, 158,2,p.163-164.

106. Kamitori S., Takusagava F. Crystal structure of the 2:1 complex between D (GAAGCTTC) and the antidrug Actinomycin D. J.Mol.Biol.1992,225,2,p.445-456.

107. Kinderziekenhuis Emma (Amsterdam). Treatment of Wilms tumor with peoperative chemoterapy. Eurocancer Pathol.Biol. 1994, 42,10,p.1030-1031.

108. Kuhlmann K.F., Mosher C.W. New dimeric analogues of ethidi-um: synthesis, interaction with DNA, and antitumor activity. J.med.Chem. 1981,24,11,p.1333-1336.

109. Li M.C., Whitemore W.F. Effects of combined drug therapy on metastatic cancer of the testis. J,A.M.A., 1960,174,p.1291--1299.

110. Li S.W.,Chu-Yen. Tumor chemotherapy syntesis of compounds related to actinomycins. Chem.Abstr.,1978,87,p.135-226.

111. Littman P., Rosenstock J.G., Bailey C. Radiation myelitis following1 craniospinal irradiation with concurrent actinomy-cin D therapy. Med.Ped.Oncol.,1978,5,p.145.

112. Livingston R.B., Carter S.K. Single agents in cancer ohemoterapy. New York. Plenum Press, 1970.

113. Mayger A.B. The actinomycins. In Topics in antibiotic chemistry. Ed.P.G. Sammts.Chichister: Ellis Horwodd. 1980, 5,p.229-306.

114. Miller M., Crothers D.M. Studies of binding of actinomycin and related compound to DNA. J.Mol.Biol.1968,35,p.251-290.

115. Meienhofer J., Atherton E. Structure-activity relationships in the actinomyces. Adv.Appl.Microbiol.,1973,16,p.203-300.

116. Meienhofer J.,Atherton E. Structure-activity relationships in the actinomycin. In Structure-activity relationships among the semisynthetic antibiotics. (Ed Perlman L) Acad.Press.New Yourk 1977,p.427-525.

117. Mirau P.A., Shafer R.H. Role of actinomycin pentapeptides in actinomycin-deoxyribonuckeic acid binding and kinetics. Bio-cemistry, 1982,21,11,p.2626-2631.

118. Morf W.E., Amman D., Bissing E. at all. Chapter one cation selectivity of Neutral Macrocyclic chemistry. Ed by Izatt R.M., Christensen J.J. Pergamon Pres 1979,1, pl-61.

119. Parker R.J., Adamson R.H., Douros J.D. et al. Comparative pharmacologic studies of dactinomicin and pip-lb actinomicin Cancer treat.symp. 1983,1,p.45-50.

120. Pressman B.C. Ионофоры хелатирующие .агенты для щелочных металлов. Неорг.биохимия, ред. Г. Зйхорн, Мир, Москва, 1978.

121. Pommier Y., Zwelling L.А., Mattern M.R., et al. Effects of dimethyl sulfoxide and thiourea upon intercalator uncluced

122. DNA singlestrand break in mouse leukemia (L1210) cells. Cancer Res. 1983,43,12,p.5718-5724.

123. Preumont A.M., Stoffels G.L., De Reuck M. Nuclear size nuclear binding of tririated actinomicin D into epithelial cells of colon cancer patients with apparently normal colorectal mucosa. Cancer Res. 1981,41,5,p.2529-2533.

124. Reid D.G., Salisbury S.A., Williams D.H. Proton nuclear Over hauser effect study of the structure of an actinomycin D complex with aself-complementary tetranucleoside triphosphate. Biochemestry, 1983,22,6,p.1377-1385.

125. Rose W.C., Trader M.W., Laster W.R., Schabel E.M.Jr. Comparative antitumor activity of actinomycin analogs in mice bearing Ridgway osteogenic sarcoma or P388 leukemia. Cancer Treatment 1978,62,p.778-779.

126. Ross W.E., Bradley M.O. DNA double-strang breaks in mammalian cells afte exposure to intercalating agents. Biochim. biophys.Acta,1981,654,1,p.129-134.

127. Sawinski S.G., Goodman G.S. On the differential cytotoxcity of actinomycin D. J.Ceel.Biol. 1971,50,p.746-761.

128. Seela F. Actinomine and4,6-Didemetthyl~di-tert-butyl-acti nomine-Model Compounds for Studies of the Actinomycin-DNA interact ion. Z.Naturforsch,26b,9,p.875-878.

129. Scamrov A.V., Beabealashvilli R.S. Binding of actinomycin D to DNA revealed by DNASe I footprinting. FEBS Left., 1983, 164,1,p.97-101.

130. Sinha D.K., Cox M.G. Stimulation of superoxide formation by actinomycin D and N-substituted spin-labeled derivatives. Mol.Pharmacol. 1980,17,3,p.432-434.

131. Sengal R.K., Almossian B., Rosenbaum D.L., Zandrozny R., Sengupta S.K. Syntehesis and Biological Properties of Actinomycin D. Chromophoric Analogues Substituted at Carbon 7 with Aziridine and Cyclopropyl Functions. J.Med.Chem. 1988, 31,4,

132. Sengupta S.K., Anderson J.E., Kelley C. Carbon-7 substituted actinomycin D analogues as improved antitumor agents: Synthesis and DNA-binding and biological properti. J.Med.Chem.,1982, 25,10,p.1214-1219.

133. Sengupta S.K., Kelly C., Sehgal B. "Reverse" and "Symmetrical" analogues of Actinomycin D: Metabolic Activation and in Vitro and in Vivo/Tumor Growth Inhibitory Activities. /J.Med.Chem., 1985,28,5.p.620-625.

134. Sobell H.M., Jain S.C., Sakoke T.D. at all. Stereomistry of actinomycin-DNA binding. Nature New Biol. 1971,231,p.200-205.

135. Sobell H.M. Nucleic acid geometry and dynamics. Ed.Sarma R. Pergamon Press N.Y. 1980,p.289-323.

136. Stock J.A. The actinomycins experimental chemotherapy. Eds Schnitzer R.J., Howking F. Acad.Press. N.Y. 1966,4,p.243- 267.

137. Waring M.J. DNA- modification and cancer. Ann.Rev.Biochem., 1981,50,p.159-192.

138. Weilbur J.R., Sutow W.W., Sullivan M.P. et al. Chemotherapy of sarcomas. Cancer. 1975,36,p.765-769.

139. Yu F.-L. Actinomycin D-binding in vivo; Active chromatin preferred. FEBS Left 1983,156,1,p.83-87.

140. Yu M.N., Yung B.Y. Cell cycle phase dependent cytotoxicity of actinomycin D in Hella Cells. Eur.J.Pharmacol. 1994,270, (2-3),20,p.3-12.