Защитное и сигнальное действие оксида азота II на волокна скелетных мышц при различных уровнях сократительной активности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Ломоносова, Юлия Николаевна

• Ломоносова, Юлия Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ломоносова, Юлия Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Ж)-синтаза: структура и функции

1.1.1. Оксид азота II

1.1.2. Функции Ь-аргинина

1.1.3. Структура нейрональной Ж)-синтазы. Образование N0

1.1.4. Изоформы Ж)-синтазы

1.1.5. Механизмы действия N0

1.2. Функциональная разгрузка скелетной мышцы

1.2.1. Модель функциональной разгрузки. Вывешивание

1.2.2. Вывешивание и мышечная масса

1.2.3. Механизмы ответственные за потерю белка в скелетной мышце

1.2.4. Участие N0 в регуляции метаболизма скелетной мышцы при функциональной разгрузке

1.3. Функция N0 в сокращающейся мышце. Регуляция кальпаин-опосредованного цитоскелетного протеолиза

1.4. Регуляция убиквитин-протеасомной системы после физической нагрузки

1.5. Роль кальция в разрушении цитоскелетных белков при эксцентрической нагрузке

2. ОРГАНИЗАЦИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Экспериментальные методы и подходы

2.1.1. Объект исследований

2.1.2. Вывешивание крыс. Применение Ь-аргинина

2.1.3. Пассивное растяжение т. 8о1еш на фоне вывешивания. Введение б локатора нейрональной Ж)-синтазы Ь-ЫАМЕ

2.1.4. Эксцентрическая нагрузка крыс. Применение предшественника N0 Ь-аргинина и блокатора нейрональной ТчЮ-синтазы Ь^АМЕ

2.1.5. Эксцентрическая нагрузка крыс. Эффект блокады кальциевых каналов Ь-типа

2.2. Методики обработки биоматериала и анализ данных

2.2.1. ДДС-электрофорез с последующим вестерн-блоттингом

2.2.2. Исследование экспрессии генов

2

2.2.3. Иммуногистохимическое выявление дистрофина

2.2.4. Описание теста на работоспособность

2.3. Анализ полученных данных

2.3.1. Анализ блотов

2.3.2. Анализ данных ПЦР-РВ

2.3.3. Анализ препаратов после иммуногистохимической реакции

2.4. Статистическая обработка данных

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Исследование действия Ь-аргинина на атрофию т. 8о1еи8 при вывешивании

3.2. Оценка вклада нейрональной ]ЧО-синтазы в предотвращение атрофии в скелетной мышце при ее растяжении на фоне снижения двигательной активности

3.3. Оценка действия Ь-аргинина и эффекта блокирования пЖ)8 на цитоскелетные белки скелетной мышцы при ее эксцентрическом сокращении

3.4. Эффект блокады Ь-кальциевых каналов при эксцентрической нагрузке

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Защитное действие предшественника N0 Ь-аргинина на белки скелетной мышцы при функциональной разгрузке

4.2. Роль активности нейрональной ТЧО-синтазы в предотвращении атрофии растянутой т. 8о1еш крыс

4.3. Действие предшественника N0 Ь-аргинина и б локатора >Ю-синтазы Ь-ЫАМЕ на цитоскелетные белки при эксцентрической нагрузке

4.4. Блокирование Ь-кальциевых каналов при эксцентрической нагрузке

ВЫВОДЫ:

Список литературы

Список сокращений.

MB - мышечное волокно

НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат ФАД - флавинадениндинуклеотида ФМН - флавинмононуклеотида

ЭГТА - этиленгликоль-бис(2-аминоэтил-эфир)тетрауксусная кислота ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

атрогин-1/MAFbx - ЕЗ-убиквитин-лигаза (атрогин-1 /muscle atrophy F-box)

Akt/PKB — протеинкиназа В

ВН4 - (6R)- 5,6,7,8 ,-тетрагидробиоптерина

СаМ - кальмодулин

DHPR - дигидропиридиновые рецепторы eNOS - эндотелиальная синатаза оксида азота II

eIF2B - фактор инициации трансляции 2В, способствующий замене ГДФ на ГТФ в нуклеотидсвязывающем сайте eIF2 eIF2 - фактор инициации трансляции

eIF4E - фактор инициации трансляции 4Е ( 5'-сар-связывающий фактор) Foxo - транскрипционный фактор

GSK3ß - киназа гликоген-синтазы 3ß (glycogen sintase kinase 3ß)

IGF-1 - инсулиноподобный фактор роста

L-NAME - ]Ч-(омега)-нитро-Ь-аргинин метиловый эфир

MuRF-1 - ЕЗ-убиквитин-лигаза (muscle ring finger 1)

m. soleus - musculus soleus;

mTOR - белок, активность которого блокируется рапамицином (mammalian target of rapamicin)

NF-kB - транскрипционный фактор (nuclear factor-кВ transcription factor)

nNOS - нейрональная синтаза оксида азота II

PHAS-1/4E-BP1 - связывающий фактор инициации трансляции 4Е

p70S6k - киназа S 6 рибосомального белка р70

P-p70S6k - фосфорилированная форма p70S6k

4

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Защитное и сигнальное действие оксида азота II на волокна скелетных мышц при различных уровнях сократительной активности»

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность работы.

Известно, что при функциональной разгрузке мышц их цитоскелетные и сократительные белки подвергаются деструкции [1-3]. Было показано, что функциональная разгрузка уже через 14 дней приводит к тому, что атрофия т. 8о1еи8 достигает 40-45%. При этом наибольший вклад в снижение мышечной массы при разгрузке вносят сократительные белки [1,3]. В то же время в значительной степени страдают и многие белки цитоскелетного аппарата мышцы [1]. Клеточные факторы, запускающие процессы протеолиза белков при атрофии исследованы недостаточно. Известна роль кальция в процессе запуска протеолиза цитоскелетных белков [4, 5]. Было показано, что кальций активирует цистеиновые протеазы кальпаины [5]. Так же известно, что кальпаины в свою очередь активируют убиквитин-протеасомную систему протеолиза, которая представляет собой наиболее мощную протеолитическую систему в клетке [6, 7]. В то же время появляется все больше свидетельств того, что N0 также может участвовать в процессах регуляции белкового метаболизма скелетных мышц. Так наряду с увеличением концентрации кальция в ряде работ было показано снижение содержания нейрональной ЫО-синтазы (п1Ч08) при длительном уменьшении двигательной активности и разрушении мышечных белков [8, 9], а увеличение содержания N0 частично предотвращает распад цитоскелетных белков, вызванный введением кальциевых ионофоров в культуре мышечных клеток [10]. Более того, предшественник N0 Ь-аргинин повышает содержание утрофина в мышах шёх [11, 12]. Такие данные наводят на мысль о том, что эти процессы взаимосвязаны. Было предположено, что введение Ь-аргинина может поддержать вероятное снижение сигнальной молекулы N0, что приведет к снижению степени атрофии при функциональной разгрузке т. 8о1еш. При этом были оценены основные компоненты системы распада, а именно ЕЗ-убиквитин-лигазы, и синтеза белка, р7086-киназы и их фосфорилированная форма.

Одним из способов предотвращения атрофии m. soleus во время функциональной разгрузки является её пассивное растяжение [13, 14]. Механизмы, которые приводят к такому положительному действию при применении растяжения, изучены весьма слабо. Одним из претендентов, поддерживающим белковый гомеостаз мышцы и предотвращающим атрофию таким способом, с высокой вероятностью является nNOS т.к. она ассоциирована с мембранным дистрофин-саркогликановым комплексом. Таким образом, растяжение может активировать работу nNOS, тем самым, повышая продукцию N0. Так, к примеру, помимо упомянутого эффекта NO препятствовать распаду белков в культуре мышечной ткани [10-12], было показано, что количество данной молекулы увеличивается при сокращении волокна [15] и растяжении скелетно-мышечных клеток [16], при этом увеличивается активность nNOS и синтез некоторых цитоскелетных белков. Все эти работы свидетельствуют о том, что существует явная связь между метаболизмом цитоскелетных белков, продукцией N0 и активностью nNOS в мышечных волокнах. Проведенные ранее исследования были выполнены с использованием культур ткани, однако их результаты позволяют провести аналогию с эффектами, которые наблюдаются в мышце in vivo при её растяжении. Предположение об участии в поддержании белкового метаболизма проверялось блокированием nNOS с помощью L-NAME при растяжении на фоне функциональной разгрузки. Если данная гипотеза верна, то будет обнаружена атрофия в растянутой мышце при применении L-NAME.

В данной работе не осталось без внимания одна из самых повреждающих физических нагрузок, а именно эксцентрическая (сокращение мышцы на фоне её растяжения). При этом разрушаются многие цитоскелетные белки (десмин, дистрофии, спектрин, актинин) [17], как в мышцах человека, так и в мышцах животных, что приводит к значительному снижению их работоспособности. Десмин и дистрофии - цитосклетные белки, обеспечивающие интеграцию внутриклеточных структур мышечного

6

волокна и сократительную функцию мышц [1]. Поэтому исследование распада этих белков при эксцентрической нагрузке представляет существенный интерес. Ранее было показано, что эксцентрическая нагрузка приводит к увеличению концентрации кальция в мышечном волокне [18], а как было отмечено выше, кальций необходим для запуска работы протеаз кальпаинов [5], функция которых может блокироваться N0 [19]. В рамках данной работы была проверена гипотеза о защитной функции Ь-аргинина и N0 на содержание цитоскелетных белков и при однократной эксцентрической нагрузке, а также оценена работоспособность животных через 24 часа.

Дополнительный эксперимент с эксцентрической нагрузкой был проведен для решения задачи, касающейся путей поступления кальция в миоплазму мышечного волокна, т.к. данный вопрос достаточно не изучен. Кальций может проникать из внеклеточного пространства через различные типы наружных кальциевых каналов, а также просачиваться из структур саркоплазматического ретикулума. В настоящей работе был проанализирован один из путей поступления кальция в миоплазму, а именно через кальциевые каналы Ь-типа. Было предположено, что введение нифедипина, блокатора кальциевых каналов Ь-типа, предотвратит распад цитоскелетных белков при эксцентрической нагрузке и повысит работоспособность животных.

В связи с вышеизложенным целью настоящего исследования являлся анализ фундаментальной проблемы клеточной физиологии, связанной с исследованием механизмов защитного и сигнального действия N0 на скелетно-мышечные волокна при функциональной разгрузке, их растяжении на фоне разгрузки, а также при эксцентрическом сокращении.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить влияние введения предшественника N0 Ь-аргинина на степень атрофии т. 8о1еш, содержание цитоскелетного белка десмина во время вывешивания крыс; выявить действие N0 на сигнальный путь убиквитин-протеасомной деградации, ЕЗ-лигазы, и синтеза белка, р7086-киназы, при функциональной разгрузке крыс.

2. Охарактеризовать вклад нейрональной КО-синтазы в предотвращение атрофии, разрушения цитоскелетного белка десмина и миофибриллярного а-актина, проанализировать работу сигнальных путей, участвующих в белковом обмене (Ак1>тТОН-р7086к, ЕЗ-лигазы) в т. 8о1еш, во время растяжения т. 8о1еи8 на фоне ее функциональной разгрузки.

3. Исследовать эффект введения предшественника N0 Ь-аргинина на трансформацию тяжёлых цепей миозина (ТЦМ) I типа в сторону ТЦМ II типа при снижении функциональной активности т. 8о1еш и оценить влияние нейрональной 1\Ю-синтазы на экспрессию ТЦМ I типа при растяжении т. 8о1еш на фоне разгрузки.

4. Оценить защитную функцию Ь-аргинина и N0 на содержание цитоскелетных белков т. 8о1еш при однократной эксцентрической нагрузке, а также исследовать влияние применения Ь-аргинина на работоспособность крыс, подвергшихся однократной эксцентрической нагрузке.

5. Изучить роль кальциевых каналов Ь-типа в протеолизе цитоскелетных белков т. 8о1еш, а также в изменении работоспособности крыс после однократной эксцентрической нагрузки.

Положения, выносимые на защиту.

1. Введение предшественника N0 L-аргинина позволяет предупредить разрушение цитоскелетных белков в скелетной мышце, как при интенсивной эксцентрической нагрузке, так и функциональной разгрузке; увеличивает работоспособность после однократной эксцентрической нагрузки. Более того, нейрональная NO-синтаза участвует в регуляции экспрессии мРНК тяжёлых цепей миозина (ТЦМ) I типа.

2. Растяжение скелетной мышцы приводит к предотвращению атрофии во время функциональной разгрузки, но роль нейрональной NO-снитазы в поддержании массы мышцы незначительна.

3. Предотвращение поступления кальция через кальциевые каналы L-типа в мышечное волокно препятствует повреждению цитоскелетных белков при однократной эксцентрической нагрузке и снижению работоспособности после неё.

Научная новизна работы.

1. Впервые показано, что введение L-аргинина при функциональной разгрузке и перед однократной эксцентрической нагрузкой приводит к увеличению в m. soleus концентрации N0. Более того, обнаружено защитное действие L-аргинина на белковый метаболизм скелетных мышц при функциональной разгрузке, а также однократной эксцентрической нагрузке. Введение L-аргинина при функциональной разгрузке поддерживает экспрессию мРНК MAFbx, MuRF-1 и содержание р7086-киназ на контрольном уровне.

2. Впервые оценен вклад NO-зависимой сигнальной системы в поддержание белкового метаболизма скелетных мышц in vivo при их растяжении на фоне функциональной разгрузки. Обнаружено, что блокирование нейрональной NO-синтазы (nNOS) при растяжении т.

8о1еи8 на фоне разгрузки не приводит к развитию атрофии и увеличениею экспрессии мРНК МАЬЬх и МиШМ.

3. Впервые обнаружено, что п1Ч08 принимает участие в регуляции тяжелых цепей миозина (ТЦМ) I типа. Введение предшественника N0 Ь-аргинина при функциональной разгрузке т. 8о1еш поддерживает содержание мРНК ТЦМ I типа на контрольном уровне, а блокирование п!ЧГ08 при растяжении т. 8о1еш на фоне разгрузки приводит к снижению содержания мРНК ТЦМ I типа.

4. Впервые показано, что одним из путей поступления кальция в мышечное волокно при однократной эксцентрической нагрузке являются кальциевые каналы Ь-типа, их блокирование существенно снижает степень разрушения цитоскелетных белков в скелетной мышце при однократной эксцентрической нагрузке и увеличивает работоспособность после неё.

Научно-практическая значимость.

Значение работы состоит в получении новых фундаментальных знаний о физиологических и клеточных механизмах, запускающих процесс адаптации скелетных мышц к разным режимам сократительной активности. Идентификация N0 как сигнального фактора, участвующего в регуляции белкового синтеза, является фундаментальным направлением, которое может найти приложение в нейрологии, экстремальной и реабилитационной медицине, в разработке новых программ тренировки спортсменов. Предшественник N0 Ь-аргинин может быть применен в качестве средства профилактики разрушения цитоскелетных белков скелетных мышц при эксцентрической нагрузке, а также при атрофии мышц, вызванной гипокинезией и/или гравитационной разгрузкой, с целью устранения их негативных последствий. Более того, введение Ь-аргинина может препятствовать возникновению отставленной мышечной боли, вызванной протеолизом, у спортсменов после интенсивных эксцентрических нагрузок,

10

тем самым, повышая их работоспособность. Увеличение концентрации N0 может быть использовано для снижения экспрессии ЕЗ-убиквитин-лигаз, участвующих в протеасомной деградации белков и для предотвращения снижения экспрессии тяжелых цепей миозина I типа. Результаты работы позволяют сделать вывод о том, что МО-зависимая система способна обеспечить высокую степень профилактики, а применение Ь-аргинина практически исключает негативные побочные эффекты.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Ломоносова, Юлия Николаевна

ВЫВОДЫ:

1. Поддержание концентрации N0 в ш. 8о1еш на уровне группы контроля с помощью введения его предшественника Ь-аргинина при 14-дневном вывешивании крыс снижает степень атрофии мышцы и предотвращает уменьшение содержания десмина; чему способствует как отсутствие увеличения уровня компонентов системы протеасомной деградации (атрогин-1 /М АБЬх, МиЯР-1), так и поддержание интенсивности синтеза белка рибосомальной р7086-киназой.

2. Нейрональная ]МО-синтаза не вносит существенного вклада в предотвращение атрофии и не вызывает уменьшение содержания ЕЗ-убиквитин-лигаз (атрогин-1/МАРЬх, МиЯР-1) во время растяжения т. 8о1еи8 при 14-дневном вывешивании крыс, но участвует в поддержании экспрессии миофибриллярного белка а-актина. Система синтеза Ак1-тТ(Ж-р7086к не принимает участия в предотвращении атрофии во время растяжения.

3. Введение предшественника N0 Ь-аргинина при 14-дневном вывешивании крыс предотвращает снижение мРНК тяжелых цепей миозина (ТЦМ) I типа; кроме того, блокирование нейрональной ТЧО-синтазы во время растяжения на фоне разгрузки способствует снижению экспрессии мРНК ТЦМ I типа.

4. Введение предшественника N0 Ь-аргинина при однократном эксцентрическом беге крыс предотвращает уменьшение содержания цитоскелетных белков, дистрофина и десмина, увеличивает работоспособность крыс, а блокирование нейрональной 1Ч0-синтазы при той же нагрузке приводит к их разрушению и снижению работоспособности животных.

5. Блокирование кальциевых каналов Ь-типа при однократной эксцентрической нагрузке предотвращает или существенно снижает степень разрушения дистрофина и десмина, а также приводит к предотвращению снижения работоспособности крыс.

95

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ломоносова, Юлия Николаевна, 2012 год

Список литературы

1. Chopard A., Pons F., Marini J.-F. Cytoskeletal protein contents before and after hindlimb suspension in a fast and slow rat skeletal muscle // Am. J. Physiol. Regulatory Integrative. Сотр. Physiol., 2001; 280: p.323-330.

2. Thomason D.B., Biggs R.B., Booth, F.W. Protein metabolism and beta-myosin heavy-chain mRNA in unweighted soleus muscle // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol., 1989; 257: p.300-5.

3. Thomason D.B., Booth F.W. Atrophy of the soleus muscle by hindlimb unweighting // J. Appl. Physiol., 1990; 68(1): p.1-12.

4. Шенкман B.C., Немировская Т.JI. Роль кальций-зависимых механизмов в развитии атрофических процессов в постуральной мышце в условиях гравитационной разгрузки // Авиакосмическая и экологическая медицина, 2009; 43(4): с.12-20.

5. Ingalls С.Р., Warren G.L., Armstrong R.B. Intracellular Ca2+ transients in mouse soleus muscle after hindlimb unloading and reloading // J. Appl. Physiol., 1999; 87(1): p.386-390.

6. Smith I.J., Dodd S.L. Calpain activation causes a proteasome dependent increase in protein degradation and inhibits the Akt signalling pathway in rat diaphragm muscle // Exp. Physiol., 2007; 92(3): p.561-573.

7. Kramerova I., Kudryashova E., Venkatraman G., Spencer M.J. Calpain 3 participates in sarcomere remodeling by acting upstream of the ubiquitin-proteasome pathway // Hum. Mol. Genet., 2005; 14(15): p.2125-2134.

8. Salanova M., Schiffl G., Puttmann В., Schoser B.G., Blottner D. Molecular biomarkers monitoring human skeletal muscle fibres and microvasculature following long-term bed rest with and without countermeasures // J. Anat., 2008; 212: p.306-318.

9. Tidball J.G., Lavergne E., Lau K.S., Spencer M.J., Stull J.T., Wehling M., Mechanical loading regulates NOS expression and activity in developing and adult skeletal muscle // Am. J. Physiol., 1999; 275: p.260-266.

10. Timothy J.K., Tidball J.G. Nitric oxide inhibits calpain-mediated proteolysis of talin in skeletal muscle cells // Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2000; 279: p.806-812.

11. Barton E.R., Morris L., Kawana M., Bish L.T., Toursel T. Systemic administration of L-arginine benefits mdx skeletal muscle function // Muscle Nerve., 2005; 32(6): p.751-760.

12. Voisin V., Matecki S., Gillet Yu H.B., Ramonatxo M., De la Porte S. L-arginine improves dystrophic phenotype in mdx mice // Neurobiol. Dis., 2005; 20(1): p.123-130.

13. Goldspink D.F. The influence of immobilization and stretch on protein turnover of rat skeletal muscle // J. Physiol., 1977; 264(1): p.267-282.

14. Jaspers S.R., Fagan J.M., Satarug S., Cook P.H., Tischler M.E. Effects of immobilization on rat hind limb muscles under non-weight-bearing conditions // Muscle Nerve., 1988; 11(5): p.458-466.

15. Pye D., Palomero J., Kabayo T., Jackson M.J. Real-time measurement of nitric oxide in single mature mouse skeletal muscle fibres during contractions // J. Physiol. 2007; 581(1): p.309-318.

16. Zhang J.S., Kraus W.E., Truskey G.A. Stretch-induced nitric oxide modulates mechanical properties of skeletal muscle cells // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2004; 287(2): p.292-299.

17. Fridén J., Lieber R.L. Eccentric exercise-induced injuries to contractile and cytoskeletal muscle fibre components // Acta Physiol. Scand., 2001; 171(3): p.321-326.

18. Lynch G.S., Fary C.J., Williams D.A. Quantitative measurement of resting skeletal muscle [Ca2+]i following acute and long-term downhill running exercise in mice // Cell Calcium., 1997; 22(5): p.373-383.

19. Michetti M., Salamino F., Melloni E., Pontremoli S. Reversible inactivation of calpain isoforms by nitric oxide // Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995; 207(3): p.1009-1014.

20. Furchgott R., Zawadzki J. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature, 1980; 288: p.373-376.

21. Stamler J.S., Singel D.J., Loscalzo J. Biochemistry of nitric oxide and its redox-activated forms // Science, 1992; 258: p.1898-1902.

22. Kerwin J.F., Lancaster J.R., Feldman P.L. Nitric oxide: a new paradigm for second messengers // J. Med. Chem., 1995; 38: p.4343-4362.

23. Montvale N.J. PDR for Nutritional Supplements // Thompson PDR. 2001.

24. Tong B.C., Barbul A. Cellular and physiological effects of arginine. Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 2004; 4(8): p.823-832.

25. Wu G., Morris S.M. Arginine metabolism: nitric oxide and beyond // Biochem. J., 1998; 336: p.1-17.

26. Сосунов А. Оксид азота как межклеточный посредник // Соросовский образовательный жунрал, 2000; 6(12): с.27-34.

27. Sessa W. The nitric oxide synthase family of proteins // J. Vase. Res., 1994; 31: p.131-143.

28. Palmer R.M., Rees D.D., Ashton D.S., Moncada S. L-arginine is the physiological precursor for the formation of nitric oxide in endothelium-dependent relaxation//Biochem. Biophys. Res. Commun., 1988; 153: p.1251-1256.

29. Мушкамбаров H.H, Кузнецов С.Л., Молекулярная биология. Учебное пособие для студентов медицинских вузов // Медицинское информационной агентство, 2003; с.544.

30. Guggenheim Е.А. Dimerization of gaseous nitric oxide // Mol. Phys., 1966; 10: p.401-404.

31. Stuehr D.J., Kwon N.S., Nathan C.F., Griffith O.W., Feldman P.L., Wiseman J. Nco-hydroxy-L-arginine is an intermediate in the biosynthesis of nitric oxide from L-arginine // J. Biol. Chem., 1991; 266: p.6259-6263.

32. Feldman P.L., Griffith O.W., Stuehr D.J. Irreversible inactivation of macrophage and brain nitric oxide synthase by L-NG-methylarginine requires NADPH-dependent hydroxylation. // J. Med. Chem., 1993; 36(4): p.491-496.

98

33. Forstermann U., Closs E.I., Pollock J.S., Nakane M., Schwarz P., Gath I., Kleinert H. Nitric oxide synthase isozymes. Characterization, purification, molecular cloning, and functions // Hypertension, 1994; 23: p. 1121 -1131.

34. Lancaster J.R., Hibbs J.B. EPR demonstration of iron-nitrosyl complex formation by cytotoxic activated macrophages // Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 1990; 87: p.1223-1227.

35. Marsden P.A., Heng H.H., Scherer S.W., Stewart R.J., Hall A.V., Shi X.M., Tsui L.C., Schappert K.T. Structure and chromosomal localization of the human constitutive endothelial nitric oxide synthase gene // J. Biol. Chem., 1993; 268: p. 17478-17488.

36. Xu W.M., Gorman P., Sheer D., Bates G., Kishimoto J., Lizhi L., Emson P. Regional localization of the gene coding for human brain nitric oxide synthase (NOS1) to 12q24.2—>24.31 by fluorescent in situ hybridization // Cytogenet. Cell. Genet., 1993; 64: p.62-63.

37. Charles I.G., Palmer R.M., Hickery M.S., Bayliss M.T., Chubb A.P., Hall V.S., Moss D.W., Moncada S. Cloning, characterization and expression of a cDNA encoding an inducible nitric oxide synthase from the human chondrocyte // Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 1993; 90: p.l 1419-11423.

38. Sherman P.A., Laubach V.E., Reep B.R., Wood E.R. Purification and cDNA sequence of an inducible nitric oxide synthase from a human tumor cell line // Biochemistry, 1993; 32: p.l 1600-11605.

39. Geller D.A., Lowenstein C.J., Shapiro R.A., Nussler A.K., Di S.M., Wang S.C., Nakayama D. K. Molecular cloning and expression of inducible nitric oxide synthase from human hepatocytes // Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 1993; 90: p.3491-3495.

40. Bredt D.S., Hwang P.M., Glatt C.E., Lowenstein C., Reed R.R., Snyder S.H. Cloned and expressed nitric oxide synthase structurally resembles cytochrome P-450 reductase // Nature, 1991; 351: p.714-718.

41. Nakane M., Schmidt H.H., Pollock J.S., Forstermann U., Murad F. Cloned human brain nitric oxide synthase is highly expressed in skeletal muscle // FEBS Lett., 1993; 316: p.175-180.

42. Janssens S.P., Shimouchi A., Quertermous T., Bloch D.B., Bloch K.D. Cloning and expression of a cDNA encoding human endothelium-derived relaxing factor/nitric oxide synthase // J. Biol. Chem., 1992; 267: p.14519-14522.

43. Marsden P.A., Schappert K.T., Chen H.S., Flowers M., Sundell C.L., Wilcox J.N., Lamas S., Michel T. Molecular cloning and characterization of human endothelial nitric oxide sythase // FEBS Lett., 1992; 307: p.287-293.

44. Sessa W.C., Harrison J.K., Barber C.M., Zeng D., Durieux M.E., D'Angelo D.D., Lynch K.R., Peach M.J. Molecular cloning and expression of a cDNA encoding endothelial cell nitric oxide synthase // J. Biol. Chem., 1992; 267: p. 15274-15276.

45. Forstermann U., Gorsky L.D., Pollock J.S., Ishii K., Schmidt H.H., Heller M., Murad F. Hormone-induced biosynthesis of endothelium-derived relaxing factor/nitric oxide-like material in N1E-115 neuroblastoma cells requires calcium and calmodulin // Mol. Pharmacol., 1990; 38: p.7-13.

46. Schmidt H.W., Pollock J.S., Nakane M., Gorsky L.D., Forstermann U., Murad F. Purification of a soluble isoform of guanylyl cyclase-activating-factor synthase // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1991; 88: p.365-369.

47. Pollock J.S., Forstermann U., Mitchell J.A., Warner T.D., Schmidt H.W., Nakane M., Murad F. Purification and characterization of particulate endothelium-derived relaxing factor synthase from cultured and native bovine aortic endothelial cells // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1991; 88: p.10480-10484.

48. Forstermann, U., Pollock, J. S., Schmidt, H. H., Heller, M., Murad, F. Calmodulin-dependent endothelium-derived relaxing factor/nitric oxide synthase activity is present in the particulate and cytosolic fractions of bovine aortic endothelial cells //Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1991; 88: p.1788-1792.

49. Stuehr D.J., Cho H.J., Kwon N.S., Weise M.F., Nathan C.F. Purification and characterization of the cytokine-induced macrophage nitric oxide synthase: an

100

FAD- and FMN-containing flavoprotein // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1991; 88: p.7773-7777.

50. Hevel J.M., White K.A., Marietta M.A. Purification of the inducible murine macrophage nitric oxide synthase: identification as a flavoprotein // J. Biol. Chem., 1991; 266: p.22789-22791.

51. Christopherson K.S., Bredt D.S. Nitric oxide in excitable tissues: physiological roles and disease // J. Clin. Invest., 1997; 100: p.2424-2429.

52. Andrew P.J., Mayer B. Enzymatic function of nitric oxide synthases // Cardiovasc. Res., 1999; 43: p.521-531.

53. Nakane M., Schmidt H.H., Pollock J.S., Forstermann U., Murad F. Cloned human brain nitric oxide synthase is highly expressed in skeletal muscle // FEBS Lett., 1993; 316(2): p.175-180.

54. Kobzik L., Reid M.B., Bredt D.S., Stamler J.S. Nitric oxide in skeletal muscle// Nature, 1994; 372(6506): p.546-548.

55. Brenman J.E., Chao D.S., Gee S.H., McGee A.W., Craven S.E., Santillano D.R., Wu Z., Huang F., Xia H., Peters M.F., Froehner S.C., Bredt D.S. Interaction of nitric oxide synthase with the postsynaptic density protein PSD-95 and alphal-syntrophin mediated by PDZ domains // Cell, 1996; 84(5): p.757-767.

56. Brenman J.E., Chao D.S., Xia H., Aldape K., Bredt D.S. Nitric oxide synthase complexed with dystrophin and absent from skeletal muscle sarcolemma in Duchenne muscular dystroph // Cell, 1995; 82(5): p.743-752.

57. Alderton W.K., Cooper C.E., Knowles R.G. Nitric oxide synthases: structure, function and inhibition // Biochem. J., 2001; 357(3): p.593-615.

58. Freeman B. Free radical chemistry of nitric oxide. Looking at the dark side // Chest, 1994; 105(3): p.79-84.

59. Stamler J.S. Redox signaling: nitrosylation and related target interactions of nitric oxide// Cell, 1994; 78(6): p.931-936.

60. Baldwin K.D., Haddad F. Skeletal muscle plasticity: cellular and molecular responses to altered physical activity paradigms // Am. J. Phys. Med. Rehabil., 2002; 81: p.40-51.

61. Novikov V.E., Ilyin E.A. Age-related reactions of rat bones to their unloading //Aviat. Space Environ. Med., 1981; 52(9): p.551-553.

62. Morey-Holton E.R., Globus R.K. Hindlimb unloading rodent model: technical aspects // J. Appl. Physiol., 2002; 92: p.1367-1377.

63. Fitts R.H., Riley D.R., Widrick J.J. Physiology of a microgravity environment: invited review: microgravity and skeletal muscle // J. Appl. Physiol., 2000; 89: p.823-839.

64. Edgerton V.R., Roy R.R. Neuromuscular adaptations to actual and simulated spaceflight. In: Handbook of Physiology. Exercise: Regulation and Integration of Multiple Systems // Oxford University Press, 1996; p.721-763.

65. Templeton G.H., Sweeny L., Timson B.F., Padalino M., Dudenhoefter G.A. Changes in fiber composition of soleus muscle during rat hindlimb suspension // J. Appl. Physiol., 1988; 65: p.l 191-1195.

66. Loughna P., Goldspink G., Goldspink D.F. Effect of inactivity and passive stretch on protein turnover in phasic and postural rat muscles // J. Appl. Physiol., 1986; 61(1): p.173-179.

67. Stevenson E.J., Giresi P.G., Koncarevic A., Kandarian S.C. Global analysis of gene expression patterns during disuse atrophy in rat skeletal muscle // J. Physiol., 2003; 551: p.33-48.

68. Kandarian S.C., Stevenson E.J. Molecular events in skeletal muscle during disuse atrophy // Exerc. Sport Sci. Rev., 2002; 30(3): p.l 11-116.

69. Немировская Т.Л., Шенкман B.C., Мухина A.M., Алтаева Э.Г. Роль кальциевых каналов L-типа в накоплении Са2+ в волокнах m. soleus крысы и изменении соотношения изоформ миозина и SERCA при гравитационной разгрузке // Росс, физиол. журнал им. И.М. Сеченова, 2006; 92(11): с.1285-1295.

70. Arutyunyan R.S., Kozlovskaya I.B., Nasledov G.A., Nemirovskaya T.L., Radzyukevitch T.L., Shenkman B.S. The contraction of unweighted fast and slow rat muscles in calcium-free solution // Basic Appl. Myol., 1995; 5(2): p. 169-175.

71. Ingalls C.P., Wenke J.C, Armstrong R.B. Time course changes in [Ca2+]j, force, and protein content in hindlimb-suspended mouse soleus muscles // Aviat. Space Environ. Med., 2001; 72(5): p.471-476.

72. Tischler M.E., Rosenberg S., Satarug S., Henriksen E.J., Kirby C.R., Tome M., Chase P. Different mechanisms of increased proteolysis in atrophy induced by denervation or unweighting of rat soleus muscle // Metabolism, 1990; 39(7): p.756-763.

73. Garcia Diaz B.E., Gauthier S., Davies P.L. Ca2+ dependency of calpain 3 (p94) activation // Biochemistry, 2006; 45: p.3714-3722.

74. Bartoli M., Richard I. Calpains in muscle wasting // Int. J. Biochem. Cell Biol., 2005; 37: p.2115-2133.

75. Enns D.L., Raastad T., Ugelstad I., Belcastro A.N. Calpain/calpastatin activities and substrate depletion patterns during hindlimb unweighting and reweighting in skeletal muscle // Eur. J. Appl. Physiol., 2007; 100(4): p.445-455.

76. Jagoe R.T., Goldberg A.L. What do we really know about the ubiquitin-proteasome pathway in muscle atrophy? // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 2001; 4: p.183-190.

77. Lecker S.H., Solomon V., Mitch W.E., Goldberg A.L. Muscle protein breakdown and the critical role of the ubiquitin-proteasome pathway in normal and disease states // J. Nutr, 1999; 129: p.227-237.

78. Jackman R.W, Kandarian S.C. The molecular basis of skeletal muscle atrophy // Am. J. Physiol. Cell Physiol, 2004; 287(4): p.834-843.

79. Dupont-Versteegden E.E, Fluckey J.D, Knox M, Gaddy D, Peterson C.A. Effect of flywheel-based resistance exercise on processes contributing to muscle atrophy during unloading in adult rats // J. Appl. Physiol, 2006; 101(1): p.202-212.

80. Reid M.B. Response of the ubiquitin-proteasome pathway to changes in muscle activity // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol, 2005; 288(6): p.1423-1431.

81. Centner T, Yano J, Kimura E, McElhinny A.S, Pelin K, Witt C.C, Bang M.L, Trombitas K, Granzier H, Gregorio C.C, Sorimachi H, Labeit S.

103

Identification of muscle specific ring finger proteins as potential regulators of the titin kinase domain // J. Mol. Biol., 2001; 306(4): p.717-726.

82. Cohen S., Brault J.J., Gygi S.P., Glass D.J., Valenzuela D.M., Gartner C., Latres E., Goldberg A.L. During muscle atrophy, thick, but not thin, filament components are degraded by MuRFl-dependent ubiquitylation // J. Cell Biol., 2009; 185(6): p.1083-1095.

83. Kedar V., McDonough H., Arya R., Li H.H., Rockman H.A., Patterson C. Muscle-specific RING finger 1 is a bona fide ubiquitin ligase that degrades cardiac troponin I // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2004; 101(52): p.18135-18140.

84. Clarke B.A., Drujan D., Willis M.S., Murphy L.O., Corpina R.A., Burova E., Rakhilin S.V., Stitt T.N., Patterson C., Latres E., Glass D.J. The E3 Ligase MuRFl degrades myosin heavy chain protein in dexamethasone-treated skeletal muscle // Cell Metab., 2007; 6(5): p.376-385.

85. Tintignac L.A., Lagirand J., Batonnet S., Sirri V., Leibovitch M.P., Leibovitch S.A. Degradation of MyoD mediated by the SCF (MAFbx) ubiquitin ligase // J. Biol. Chem., 2005; 280(4): p.2847-2856.

86. Li H.H., Kedar V., Zhang C., McDonough H., Arya R., Wang D.Z., Patterson C. Atrogin-1/muscle atrophy F-box inhibits calcineurin-dependent cardiac hypertrophy by participating in an SCF ubiquitin ligase complex // J. Clin. Invest., 2004; 114(8): p.1058-1071.

87. Stitt T.N., Drujan D., Clarke B.A., Panaro F., Timofeyva Y., Kline W.O., Gonzalez M., Yancopoulos G.D., Glass D.J. The IGF-1/PI3K/Akt pathway prevents expression of muscle atrophy-induced ubiquitin ligases by inhibiting FOXO transcription factors // Mol. Cell., 2004; 14(3): p.395-403.

88. Sandri M., Sandri C., Gilbert A., Skurk C., Calabria E., Picard A., Walsh K., Schiaffino S., Lecker S.H., Goldberg A.L. Foxo transcription factors induce the atrophy-related ubiquitin ligase atrogin-1 and cause skeletal muscle atrophy // Cell, 2004; 117(3): p.399-412.

89. Lecker S.H., Jagoe R.T., Gilbert A., Gomes M., Baracos V., Bailey J., Price S.R., Mitch W.E. Goldberg. Multiple types of skeletal muscle atrophy involve a

104

common program of changes in gene expression // AL. FASEB J, 2004; 18(1): p.39-51.

90. Giresi P.G, Stevenson E.J, Theilhaber J, Koncarevic A, Parkington J, Fielding R.A, Kandarian S.C. Identification of a molecular signature of sarcopenia // Physiol. Genomics, 2005; 21(2): p.253-263.

91. Kamei Y, Mizukami J, Miura S, Suzuki M, Takahashi N, Kawada T, Taniguchi T, Ezaki O. A forkhead transcription factor FKHR up-regulates lipoprotein lipase expression in skeletal muscle // FEBS Lett, 2003; 536(1-3): p.232-236.

92. Kamei Y, Miura S, Suzuki M, Kai Y, Mizukami J, Taniguchi T, Mochida K, Hata T, Matsuda J, Aburatani H, Nishino I, Ezaki O. Skeletal muscle FOXOl (FKHR) transgenic mice have less skeletal muscle mass, down-regulated Type I (slow twitch/red muscle) fiber genes, and impaired glycemic control // J. Biol. Chem, 2004; 279(39): p.41114-41123.

93. Cai D, Frantz J.D, Tawa N.E. Jr., Melendez P.A, Oh B.C., Lidov H.G, Hasselgren P.O., Frontera W.R, Lee J, Glass D.J, Shoelson S.E. IKKbeta/NF-kappaB activation causes severe muscle wasting in mice // Cell, 2004; 119(2): p.285-298.

94. Senf S.M, Dodd S.L, McClung J.M, Judge A.R. Hsp70 overexpression inhibits NF-kappaB and Foxo3a transcriptional activities and prevents skeletal muscle atrophy // FASEB J, 2008; 22(11): p.3836-3845.

95. Booth F.W, Criswell D.S. Molecular events underlying skeletal muscle atrophy and the development of effective countermeasures // Int. J. Sports, 1997: p.256-269.

96. Bodine S.C, Stitt T.N, Gonzalez M, Kline W.O, Stover G.L, Bauerlein R, Zlotchenko E, Scrimgeour A, Lawrence J.C, Glass D.J, Yancopoulos G.D. Akt/mTOR pathway is a crucial regulator of skeletal muscle hypertrophy and can prevent muscle atrophy in vivo // Nat. Cell Biol, 2001; 3(11): p.1014-1029.

97. Rhoads R.E. Signal transduction pathways that regulate eukaryotic protein synthesis//J. Biol. Chem, 1999; 274(43): p.30337-30340.

105

98. Yimlamai T. The effects of hindlimb unweighting and beta 2-agonist on the ubiquitin-proteasome pathway and insulin-like growth factiorl // Dissertation of the requirements for the degree of doctor of philosophy-2004.

99. Léger B., Cartoni R., Praz M., Lamon S., Dériaz O., Crettenand A., Gobelet C., Rohmer P., Konzelmann M., Luthi F., Russell A.P. Akt signalling through GSK-3beta, mTOR and Foxol is involved in human skeletal muscle hypertrophy and atrophy//J. Physiol., 2006; 576(3): p.923-933.

100. Stewart C., Rotwein P. Growth, differentiation, and survival: multiple physiological functions for insulin-like growth factors // Physiol., 1996, Rev 76: p.1005.

101. Allen R.E., Boxhorn. Regulation of skeletal muscle satellite cell proliferation and differentiation by transforming growth factor beta, insulin-like growth factor-1, and fibroblast growth factor// J. Cell Physiol., 1989; 138: p.311-315.

102. Vandenburgh H., Karlisch P., Shansky J., Feldstein R. Insulin and IGF-I induce pronounded hypertrophy of skeletal myofibrils in tissue culture. Am. J. Physiol., 1991; 260: p.475-484.

103. Florini J.R. Hormonal control of muscle growth // Muscle Nerve, 1987; 10: p.4029-4032.

104. Adams G.R. Insulin-like growth factor in muscle growth and its potential abuse by athletes // J. Sports Med, 2000; 34(6): p.412-413.

105. Yang S., Alanqeeb M., Simpson H., Goldspink G. Changes in muscle fiber type, muscle mass and IGF-I gene expression in rabbit skeletal muscle subjected to stretch // J. Anat, 1997; 190: p.631-622.

106. Adams G.R., Haddad F. The relationships between IGF-I DNA content, and protein accumulation during skeletal muscle hypertrophy // J. Appl. Physiol., 1996; 81: p.2509-2516.

107. Awede B., Thissen J.P., Gailly P., Lebacq J. Regulation of IGF-I, IGFBP-4 and IGFBP-5 gene expression by loading in mouse skeletal muscle // FEBS, 1999; 461: p.263-267.

108. Suliman I.A, Lindgren J.B, Gillberg P.G, Elhassan A.M., Monneron C, Adem A. Alteration of spinal cord IGF-I receptors and skeletal muscle IGF-I after hind-limb immobilization in rat // Neuro Rep, 1999; 10: p. 1195-1199.

109. Adams G.R, McCue S.R. Localized infusion of IGF-I results in skeletal muscle hypertrophy in rats // J. Appl. Physiol, 1998; 84: p. 1716-1722.

110. Liu J.P, Baker J, Perkins A.S, Robertson E.J, Efstratiadis A. Mice carrying null mutation of the genes encoding insulin-like growth factor I (igf-1) and type 1 IGF receptor (igflr) // Cell, 1993; 75: p.59-72.

111. Musaro A, McCullagh K, Paul A, Houghton L, Sweeny H, Rosenthal N. Localized IGF-I transgene expression sustains hypertrophy and regeneration in senescent skeletal muscle // Nuture Genet, 2001; 27: p. 195-200.

112. Coleman M.E, Demayo F, Yin K.C. Mytogenic vector expression of insulinlike growth factor I stimulate muscle cell differentiation and myofiber hypertrophy intransgenic mice // J. Biol. Chem, 1995; 270: p.12109-12116.

113. Barton-Davis E.R, Shoturma D.I, Musaro A, Rosenthal N, Sweeney H.L. Viral mediated expression of insulin-like growth factor I blocks the aging-related loss of skeletal muscle function // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1998; 95: p.15603-15607.

114. Bodine S.C, Latres E, Baumhueter S, Lai V.K, Nunez L, Clarke B.A, Poieymirou W.T, Panaro F.J, Na E, Dhamarajan K, Pan Z.Q, Valenzuela D.M, DeChiara T.M, Stitt T.N, Yancopoulos G.D, Glass D.J. Identification of ubiquitin ligases requires for skeletal muscle atrophy // Science, 2001; 294: p.1704-1708.

115. Koh T.J, Tidball J.G. Nitric oxide inhibits calpain-mediated proteolysis of talin in skeletal muscle cells // Am. J. Physiol. Cell Physiol, 2000; 279(3): p.806-812.

116. Tidball J.G, Spencer M.J, Wehling M, Lavergne E. Nitric-oxide synthase is a mechanical signal transducer that modulates talin and vinculin expression // J. Biol. Chem, 1999; 274(46): p.33155-33160.

117. Kone B.C., Kuncewicz T., Zhang W., Yu Z.Y. Protein interactions with nitric oxide synthases: controlling the right time, the right place, and the right amount of nitric oxide // Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 2003; 285(2): p. 178-190.

118. Kone B.C. Protein-protein interactions controlling nitric oxide synthases // Acta Physiol. Scand., 2000; 168(1): p.27-31.

119. Gratton J.P., Fontana J., O'Connor D.S., Garcia-Cardena G., McCabe T.J., Sessa W.C. Reconstitution of an endothelial nitric-oxide synthase (eNOS), hsp90, and caveolin-1 complex in vitro. Evidence that hsp90 facilitates calmodulin stimulated displacement of eNOS from caveolin-1 // J. Biol. Chem., 2000; 275(29): p.22268-22272.

120. Garcia-Cardena G., Martasek P., Masters B.S., Skidd P.M., Couet J., Li S., Lisanti M.P., Sessa W.C. Dissecting the interaction between nitric oxide synthase (NOS) and caveolin. Functional significance of the nos caveolin binding domain in vivo // J. Biol. Chem., 1997; 272(41): p.25437-25440.

121. Piech A., Dessy C., Havaux X., Feron O., Balligand J.L. Differential regulation of nitric oxide synthases and their allosteric regulators in heart and vessels of hypertensive rats // Cardiovasc. Res., 2003; 57(2): p.456-467.

122. Bender A.T., Silverstein A.M., Demady D.R., Kanelakis K.C., Noguchi S., Pratt W.B., Osawa Y. Neuronal nitric-oxide synthase is regulated by the Hsp90-based chaperone system in vivo // J. Biol. Chem., 1999; 274(3): p. 1472-1478.

123. Papapetropoulos A., Fulton D., Lin M.I., Fontana J., McCabe T.J., Zoellner S., Garcia-Cardena G., Zhou Z., Gratton J.P., Sessa W.C. Vanadate is a potent activator of endothelial nitric-oxide synthase: evidence for the role of the serine/threonine kinase Akt and the 90-kDa heat shock protein // Mol. Pharmacol., 2004; 65(2): p.407-415.

124. Song Y., Zweier J.L., Xia Y. Heat-shock protein 90 augments neuronal nitric oxide synthase activity by enhancing Ca2+ /calmodulin binding // Biochem. J., 2001; 355(2): p.357-360.

125. Averna M., Stifanese R., De Tullio R., Salamino F., Pontremoli S., Melloni E. In vivo degradation of nitric oxide synthase (NOS) and heat shock protein 90

108

(HSP90) by calpain is modulated by the formation of a NOS-HSP90 heterocomplex // FEBS J., 2008; 275(10): p.2501-2511.

126. Minami Y., Kimura Y., Kawasaki H., Suzuki K., Yahara I. The carboxy-terminal region of mammalian HSP90 is required for its dimerization and function in vivo // Mol. Cell Biol., 1994; 14(2): p.1459-1464.

127. Billecke S.S., Bender A.T., Kanelakis K.C., Murphy P.J., Lowe E.R, Kamada Y., Pratt W.B., Osawa Y. hsp90 is required for heme binding and activation of apo-neuronal nitric-oxide synthase: geldanamycin-mediated oxidant generation is unrelated to any action of hsp90 // J. Biol. Chem., 2002; 277(23): p.20504-20509.

128. Dunbar A.Y., Kamada Y., Jenkins G.J, Lowe E.R., Billecke S.S., Osawa Y. Ubiquitination and degradation of neuronal nitric-oxide synthase in vitro: dimer stabilization protects the enzyme from proteolysis // Mol. Pharmacol., 2004; 66(4): p.964-969.

129. Osawa Y., Lowe E.R., Everett A.C., Dunbar A.Y., Billecke S.S. Proteolytic degradation of nitric oxide synthase: effect of inhibitors and role of hsp90-based chaperones // J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003; 304(2): p.493-497.

130. Peng H.-M., Morishima Y., Clapp K.M., Lau M., Pratt W.B., Osawa Y. Dynamic Cycling with Hsp90 Stabilizes Neuronal Nitric Oxide Synthase Through Calmodulin-Dependent Inhibition of Ubiquitination // Biochemistry, 2009; 48(35): p.8483-8490.

131. Lindquist S., Craig E.A. The heat shock proteins // Annu. Rev. Genet., 1988; 22: p.631-677.

132. Soti C., Nagy E., Giricz Z., Vigh L., Csermely P., Ferdinandy P. Heat shock proteins as emerging therapeutic targets // Br. J. Pharmacol., 2005; 146(6); p.769-780.

133. Sakurai T., Fujita Y., Ohto E., Oguro A., Atomi Y. The decrease of the cytoskeleton tubulin follows the decrease of the associating molecular chaperone alphaB-crystallin in unloaded soleus muscle atrophy without stretch // FASEB J., 2005; 19(9): p.1199-1201.

134. Seo Y, Lee K, Park K, Bae K, Choi I. A proteomic assessment of muscle contractile alterations during unloading and reloading // J. Biochem, 2006; 139(1): p.71-80.

135. Gamerdinger M, Manthey D, Behl C. Oestrogen receptor subtype-specific repression of calpain expression and calpain enzymatic activity in neuronal cells-implications for neuroprotection against Ca-mediated excitotoxicity // J. Neurochem, 2006; 97(1): p.57-68.

136. Araujo I.M, Ambrosio A.F, Leal E.C, Santos P.F, Carvalho A.P, Carvalho C.M. Neuronal nitric oxide synthase proteolysis limits the involvement of nitric oxide in kainate-induced neurotoxicity in hippocampal neurons // J. Neurochem, 2003; 85(3): p.791-800.

137. Hajimohammadreza I, Raser K.J, Nath R, Nadimpalli R, Scott M, Wang K.K. Neuronal nitric oxide synthase and calmodulin-dependent protein kinase Ilalpha undergo neurotoxin-induced proteolysis // J. Neurochem, 1997; 69(3): p.1006-1013.

138. Averna M, Stifanese R, De Tullio R, Salamino F, Bertuccio M, Pontremoli S, Melloni E. Proteolytic degradation of nitric oxide synthase isoforms by calpain is modulated by the expression levels of HSP90 // FEBS J, 2007; 274(23): p.6116-6127.

139. Hesselink M.K, Kuipers H, Geurten P, Van Straaten H. Structural muscle damage and muscle strength after incremental number of isometric and forced lengthening contractions // J. Muscle Res. Cell Motil, 1996; 17(3): p.335-341.

140. Paddon-Jones D, Leveritt M, Lonergan A, Abernethy P. Adaptation to chronic eccentric exercise in humans: the influence of contraction velocity // Eur. J. Appl. Physiol, 2001; 85(5): p.466-471.

141. Allen D.G. Eccentric muscle damage: mechanisms of early reduction of force //Acta Physiol. Scand, 2001; 171(3): p.311-319.

142. Behm D.G, Baker K.M, Kelland R, Lomond J. The effect of muscle damage on strength and fatigue deficits II J. Strength Cond. Res. 2001; 15(2): p.255-263.

143. Paschalis V., Koutedakis Y., Jamurtas A.Z., Mougios V., Baltzopoulos V. Equal volumes of high and low intensity of eccentric exercise in relation to muscle damage and performance // J. Strength. Cond. Res., 2005; 19(1): p.184-188.

144. Komulainen J., Koskinen S.O., Kalliokoski R., Takala T.E., Vihko V. Gender differences in skeletal muscle fibre damage after eccentrically biased downhill running in rats // Acta Physiol. Scand., 1999; 165(1): p.57-63.

145. Lieber R.L., Schmitz M.C., Mishra D.K., Friden J.J. Contractile and cellular remodeling in rabbit skeletal muscle after cyclic eccentric contractions // Appl. Physiol., 1994; 77(4): p.1926-1934.

146. Germinario E., Esposito A., Megighian A., Midrio M., Biral D., Betto R., Danieli-Betto D.J Early changes of type 2B fibers after denervation of rat EDL skeletal muscle // Appl. Physiol., 2002; 92(5): p.2045-2052.

147. Lovering R.M., De Deyne P.G. Contractile function, sarcolemma integrity, and the loss of dystrophin after skeletal muscle eccentric contraction-induced injury // Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2004; 286(2): p.230-238.

148. Rey M.A., Davies P.L. The protease core of the muscle-specific calpain, p94, undergoes Ca2+-dependent intramolecular autolysis // FEBS Lett., 2002; 532(3): p.401-406.

149. Duguez S., Bartoli M., Richard I. Calpain 3: a key regulator of the sarcomere? // FEBS J., 2006; 273(15): p.3427-3436.

150. Murphy R.M., Goodman C.A., McKenna M.J., Bennie J., Leikis M., Lamb G.D. Calpain-3 is autolyzed and hence activated in human skeletal muscle 24 h following a single bout of eccentric exercise // J. Appl. Physiol., 2007; 103(3): p.926-931.

151. Murphy R.M., Snow R.J., Lamb G.D. ¡i-Calpain and calpain-3 are not autolyzed with exhaustive exercise in humans // Am. J. Physiol. Cell. Physiol., 2006; 290(1): p.l 16-122.

152. Garcia M., Bondada V., Geddes J.W. Mitochondrial localization of mu-calpain // Biochem. Biophys. Res. Commun., 2005; 338(2): p.1241-1247.

153. Michetti M, Salamino F, Melloni E, Pontremoli S. Reversible inactivation of calpain isoforms by nitric oxide // Biochem. Biophys. Res. Commun, 1995; 207(3): p.1009-1014.

154. Sellman J.E, DeRuisseau K.C, Betters J.L, Lira V.A, Soltow Q.A, Selsby J.T, Criswell D.S. In vivo inhibition of nitric oxide synthase impairs upregulation of contractile protein mRNA in overloaded plantaris muscle // J.Appl. Physiol. 2006; 100(1): p.258-265.

155. Nedergaard A, Vissing K, Overgaard K, Kjaer M, Schjerling P. Expression patterns of atrogenic and ubiquitin proteasome component genes with exercise: effect of different loading patterns and repeated exercise bouts // J. Appl. Physiol, 2007; 103(5): p.1513-1522.

156. Kostek M.C, Chen Y.W, Cuthbertson D.J, Shi R, Fedele M.J, Esser K.A, Rennie M.J. Gene expression responses over 24 h to lengthening and shortening contractions in human muscle: major changes in CSRP3, MUSTN1, SIX1, and FBX032 // Physiol. Genomics, 2007; 31(1): p.42-52.

157. Phillips S.M, Tipton K.D, Aarsland A, Wolf S.E, Wolfe R.R. Mixed muscle protein synthesis and breakdown after resistance exercise in humans // Am. J. Physiol, 1997; 273(lPt.l): p.99-107.

158. Yang Y, Jemiolo B, Trappe S. Proteolytic mRNA expression in response to acute resistance exercise in human single skeletal muscle fibers // J. Appl. Physiol, 2006; 101(5): p.1442-1450.

159. Deldicque L, Theisen D, Bertrand L, Hespel P, Hue L, Francaux M. Creatine enhances differentiation of myogenic C2C12 cells by activating both p38 and Akt/PKB pathways // Am. J. Physiol. Cell Physiol, 2007; 293(4): p.1263-1271.

160. Coffey V.G, Shield A, Canny B.J, Carey K.A, Cameron-Smith D, Hawley J.A. Interaction of contractile activity and training history on mRNA abundance in skeletal muscle from trained athletes // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab, 2006; 290(5): p.849-855.

161. Allen D.G., Whitehead N.P., Yeung E.W. Mechanisms of stretch-induced muscle damage in normal and dystrophic muscle: role of ionic changes // J. Physiol., 2005; 567(3): p.723-735.

162. Fredsted A., Gissel H., Madsen K., Clausen T. Causes of excitation-induced muscle cell damage in isometric contractions: mechanical stress or calcium overload // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol, 2007; 292(6): p.2249-2258.

163. Таракина M.B, Туртикова O.B, Немировская Т.JI, Коконцев А.А, Шенкман Б.С. Роль клеток-предшественников в поддержании морфологических характеристик m. soleus крыс при пассивном растяжении мышцы на фоне гравитационной разгрузки // Цитология, 2008; 50(2): с.140-146.

164. Baewer D.V, Hoffman М, Romatowski J.G, Bain J.L, Fitts R.H, Riley D.A. Passive stretch inhibits central corelike lesion formation in the soleus muscles of hindlimb-suspended unloaded rats. // J Appl Physiol, 2004; 97(3): p.930-934.

165. Miyazaki M, Noguchi M, Takemasa T. Intermittent reloading attenuates muscle atrophy through modulating Akt/mTOR pathway. // Med Sci Sports Exerc, 2008; 40(5): p.848-855.

166. Туртикова O.B, Алтаева Э.Г, Таракина M.B, Малашенко A.M., Немировская Т.Л, Шенкман Б.С. Клеточные эффекты функциональной разгрузки и пассивного напряжения m. soleus мышей, дефектных по дистрофину // Цитология, 2008; 50(2): с. 132-139.

167. Туртикова О.В. Ростовые процессы в постуральной мышце в условиях гравитационной разгрузки и мышечного напряжения на ее фоне. // Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук.-2008.

168. Viljoen G.J, Nel L.H, Crowther J.R. Molecular diagnostic PCR handbook, Published by Springer, The Netherlands, 2005, XVIII, p. 307.

169. Рылова М.Л. Методы исследования хронического действия вредных факторов среды в эксперименте. М.: «Медицина», 1964, 228 с.

113

170. Stevens L, Sultan K.R, Peuker H, Gohlsch B, Mounier Y, Pette D. Time dependent changes in myosin heavy chain mRNA and protein isoforms in unloaded soleus muscle of rat // Am. J. Physiol. Cell. Physiol, 1999; 277(6Pt.l): p.1044-1049.

171. Meissner J.D, Gros G, Scheibe R.J, Scholz M, Kubis H.P. Calcineurin regulates slow myosin, but not fast myosin or metabolic enzymes, during fast-to-slow transformation in rabbit skeletal muscle cell culture // J. Physiol, 2001; 533 (1): p.215-226.

172. Блюменфельд JI.А, Тихонов A.H. Электронный парамагнитный резонанс // Соросовский Образовательный Журнал, 1997; 9: с.91-99.

173. Оболенская М.Ю, Ванин А.Ф, Мордвинцев П.И, Дэкер К. Окись азота в регенерирующей печени крыс // Биополимеры и клетка, 1995; 11(2): с.76-81.

174. Balon T.W, Nadler J.L. Nitric oxide release is present from incubated skeletal muscle preparations // J. Appl. Physiol, 1994; 77(6): p.2519-2521.

175. Harris M.B, Mitchell B.M, Sood S.G, Webb R.C, Venema RC. Increased nitric oxide synthase activity and Hsp90 association in skeletal muscle following chronic exercise // Eur. J. Appl. Physiol. 2008; 104(5): p.795-802.

176. Ishihara A, Fujino H, Nagatomo F, Takeda I, Ohira Y. Gene expression levels of heat shock proteins in the soleus and plantaris muscles of rats after hindlimb suspension or spaceflight// J. Physiol. Sci, 2008; 58(6): 413-417.

177. Song Y, Zweier J.L, Xia Y. Determination of the enhancing action of HSP90 on neuronal nitric oxide synthase by EPR spectroscopy // Am. J. Physiol. Cell Physiol, 2001; 281: p.1819-1824.

178. Vermaelen M, Sirvent P, Raynaud F, Astier C, Mercier J, Lacampagne A, Cazorla O. Differential localization of autolyzed calpains 1 and 2 in slow and fast skeletal muscles in the early phase of atrophy // Am. J. Physiol. Cell Physiol, 2007; 292: p.1723-1731.

179. Dapp C, Schmutz S, Hoppeler H, Fluck M. Transcriptional reprogramming and ultrastructure during atrophy and recovery of mouse soleus muscle // Physiol. Genomics. 2004; Physiol. Genomics, 2004; 20: p.97-107.

180. Giger J.M, Bodell, P.W, Zeng M, Baldwin K.M, Haddad F. Rapid muscle atrophy response to unloading: pretranslational processes involving MHC and actin //J. Appl. Physiol., 2009; 107: p.1204-1212.

181. Wagatsuma A, Fujimoto K, Yamada S. Effect of treatment with nifedipine, an L-type calcium channel blocker, on muscular atrophy induced by hindlimb immobilization // Scand. J. Med. Sci. Sports, 2002; 12: p.26-30.

182. Chopard A, Arrighi N, Carnino A, Marini J.F. Changes in dysferlin, proteins from dystrophin glycoprotein complex, costameres, and cytoskeleton in human soleus and vastus lateralis muscles after a long-term bedrest with or without exercise // FASEB J, 2005; 19(12): p.1722-1724.

183. Pratt W.B, Morishima Y, Osawa Y. The Hsp90 chaperone machinery regulates signaling by modulating ligand binding clefts // J. Biol. Chem, 2008; 283(34): p.22885-22889.

184. Gwag T, Lee K, Ju H, Shin H, Lee J.W. Stress and signaling responses of rat skeletal muscle to brief endurance exercise during hindlimb unloading: a catchup process for atrophied muscle // Cell Physiol. Biochem. 2009; 24 (5-6): p.537-546.

185. Song Y.H, Godard M, Li Y., Richmond S.R, Rosenthal N, Delafontaine P. Insulin-like growth factor I-mediated skeletal muscle hypertrophy is characterized by increased mTOR-p70S6K signaling without increased Akt phosphorylation // J. Investig. Med, 2005; 53(3): p. 135-142.

186. Smith L.W, Smith J.D, CriswellJ D.S. Involvement of nitric oxide synthase in skeletal muscle adaptation to chronic overload // J. Appl. Physiol, 2002; 92: p.2005-2011.

187. Drenning J.A, Lira V.A, Simmons C.G, Soltow Q.A, Sellman J.E, Criswell D.S. Nitric oxide facilitates NFAT-dependent transcription in mouse myotubes // Am. J. Physiol. Cell Physiol, 2008; 294: p.1088-1095.

115

188. Chin E.R. Role of Ca2+ /calmodulin-dependent kinases in skeletal muscle plasticity // J. Appl. Physiol. 2005; 99: p.414-423.

189. Koh T.J, Tidball J.G. Nitric oxide synthase inhibitors reduce sarcomere addition in rat skeletal muscle // J. Physiol, 1999; 519 (1): p.189-196.

190. Loughna P, Goldspink G, Goldspink D.F. Effect of inactivity and passive stretch on protein turnover in phasic and postural rat muscles // J. Appl. Physiol, 1986; 61(1): p.173-179.

191. Chockalingam P.S, Cholera R, Oak S.A, Zheng Y, Jarrett H.W, Thomason D.B. Dystrophin-glycoprotein complex and Ras and Rho GTPase signaling are altered in muscle atrophy // Am. J. Physiol. Cell Physiol, 2002; 283(2): p.500-511.

192. Немировская Т.JI, Китина Ю.Н, Железнякова А.В, Вихляндцев И.М. Цитоскелетные белки и белки теплового шока 27 при эксцентрической нагрузке: эффект блокады L-кальциевых каналов // Физиологический журнал им.Сеченова, 2008; 94(3): с.293-300.

193. Kyparos A, Sotiriadou S, Mougios V, Cheva A, Barbanis S, Karkavelas G, Arsos G, Albani M, Matziari C. Effect of 5-day vitamin E supplementation on muscle injury after downhill running in rats // Eur. J. Appl. Physiol, 2011; 111(10): p.2557-2569

194. Nosaka K, Sakamoto K, Newton M, Sacco P. How long does the protective effect on eccentric exercise-induced muscle damage last? // Med. Sci. Sports Exerc, 2001; 33: p.1490-1495.

195. Sorichter S, Mair J, Koller A, Muller E, Kremser C, Judmaier W, Haid C, Calzolari C, Puschendorf B. Creatine kinase, myosin heavy chains and magnetic resonance imaging after eccentric exercise // J. Sports Sci, 2001; 19: p.687-691.

196. Jamurtas A.Z, Fatouros I.G, Buckenmeyer P, Kokkinidis E, Taxildaris K, Kambas A, Kyriazis G. Effects of plyometric exercise on muscle soreness and plasma creatine kinase levels and its comparison with eccentric and concentric exercise // J. Strength Cond. Res, 2000; 14: p.68-74.

197. Takekura H, Fujinami N, Nishizawa T, Ogasawara H, Kasuga N. Eccentric exercise-induced morphological changes in the membrane systems involved in

116

excitation-contraction coupling in rat skeletal muscle // J. Physiol, 2001; 533(2): p.571-583.

198. Murphy R.M, Verburg E, Lamb G.D. Ca2+ activation of diffusible and bound pools of mu-calpain in rat skeletal muscle // T. Physiol, 2006; 576(2): p.595-612.

199. Gomes M.D, Lecker S.H, Jagoe R.T, Navon A, Goldberg A.L. Atrogin-1, a muscle-specific F-box protein highly expressed during muscle atrophy // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2001; 98: p. 14440-14445.

200. Roberts C.K, Barnard R.J, Jasman A, Balon T.W. Acute exercise increases nitric oxide synthase activity in skeletal muscle // Am. J. Physiol, 1999; 277(2Pt.l): p.390-394.

201. Frandsen U, Lopez-Figueroa M, Hellsten Y. Localization of nitric oxide synthase in human skeletal muscle // Biochem. Biophys. Res. Commun, 1996; 227(1): p.88-93.

202. Armstrong R.B, Ogilvie R.W, Schwane J.A. Eccentric exercise-induced injury to rat skeletal muscle // J. Appl. Physiol, 1983; 54(1): p.80-93.

203. Duan C, Delp M.D, Hayes D.A, Delp P.D, Armstrong R.B. Rat skeletal muscle mitochondrial [Ca2+] and injury from downhill walking // J. Appl. Physiol, 1990; 68(3): p.1241-1251.

204. Lowe D.A, Warren G.L, Hayes D.A, Farmer M.A, Armstrong R.B. Eccentric contraction-induced injury of mouse soleus muscle: effect of varying [Ca2+]0 // J. Appl. Physiol, 1994; 76(4): p.1445-1453.

205. Belcastro A.N, Shewchuk L.D, Raj D.A. Exercise-induced muscle injury: a calpain hypothesis//Mol. Cell Biochem, 1998; 179(1-2): p.135-145.

206. Soza M, Karpati G, Carpenter S, Prescott S. Calcium-induced damage of skeletal muscle fibers is markedly reduced by calcium channel blockers // Acta Neuropathol, 1986; 71(1-2): p.70-75.

207. Peters D, Barash I.A, Burdi M, Yuan P.S, Mathew L, Friden J, Lieber R.L. Asynchronous functional, cellular and transcriptional changes after a bout of eccentric exercise in the rat // J. Physiol, 2003; 553(3): p.947-957.

208. Beaton L.J, Tarnopolsky M.A, Phillips S.M. Contraction-induced muscle damage in humans following calcium channel blocker administration // J. Physiol, 2002; 544(3): p.849-859.

209. Komulainen J, Takala T.E, Kuipers H, Hesselink M.K. The disruption of myofibre structures in rat skeletal muscle after forced lengthening contractions // Pflugers Arch. 1998; 436(5): p.735-741.

210. Barash I.A, Peters D, Fridén J, Lutz G.J, Lieber R.L. Desmin cytoskeletal modifications after a bout of eccentric exercise in the rat. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol, 2002; 283(4): p.958-963.