Закономерности удерживания и разделения энантиомеров профенов на хиральных неподвижных фазах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат химических наук Решетова, Елена Николаевна

• Решетова, Елена Николаевна
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Решетова, Елена Николаевна

Введение.

1. Хиральная хроматография 2-арилпропановых кислот обзор литературы).

Ы.Хиральные неподвижные фазы в высокоэффективной жидкостной хроматографии.

1.1.1. Хиральные неподвижные фазы Пиркла.

1.1.2. Хиральные неподвижные фазы, основанные на производных-полисахаридов: целлюлозы, амилозы.

1.1.3. Хиральные неподвижные фазы с привитыми макроциклическими селекторами.

1.1.4. Лигандообменные хиральные неподвижные фазы.

1.1.5. Хиральные неподвижные фазы на основе белков.

1.2. Влияние различных факторов на энантиоселективное разделение

1.2.1. Состав подвижной фазы в нормально-фазовой хроматографии.

1.2.2. Состав подвижной фазы в обращенно-фазовой хроматографии.

1.2.3. Влияние температуры на хиральное разделение.

1.3. Препаративная жидкостная хроматография.

1.4. Производные 2-арилпропановых кислот как объект исследования . 46 1.4.1. Хроматографическое разделение энантиомеров 2-арилпропановых кислот.

1.4.1.1. Аналитическая хроматография.

1.4.1.2. Препаративная хроматография.

2. Материалы и методики эксперимента.

3. Термодинамика энантиоселективной адсорбции профенов.

3.1. Изучение термодинамики адсорбции энантиомеров напроксена на полисахаридной хиральной неподвижной фазе.

3.2. Изучение термодинамики адсорбции энантиомеров профенов на хиральном адсорбенте с привитым антибиотиком эремомицином.

3.2.1. Влияние рН подвижной фазы на удерживание и селективность разделения.

3.2.2. Хроматографическое поведение и термодинамика адсорбции.

3.2.2.1. Общие закономерности селективности и удерживания.

3.2.2.2. Влияние рН подвижной фазы на удерживание энантиомеров профенов и термодинамические характеристики адсорбции.

3.2.2.3. Влияние термодинамики адсорбции на удерживание и селективность.

3.2.2.4. Энтальпийно-энтропийная компенсация.

3.2.3. Влияние ионного состава подвижной фазы на удерживание энантиомеров профенов.

4. Препаративное хроматографическое разделение энантиомеров ибупрофена на хиральной неподвижной фазе Whelk Ol.

4.1. Влияние объёма пробы.

4.2. Влияние концентрации органического модификатора.

4.3. Влияние температуры.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Закономерности удерживания и разделения энантиомеров профенов на хиральных неподвижных фазах»

Современные тенденции развития мировой фармацевтической промышленности свидетельствуют о растущей потребности в получении оптически чистых лекарственных форм. Необходимость практического использования хиральных соединений в оптически чистой форме обусловлена различием в химических и биологических свойствах индивидуальных энантиомеров. Из десятков тысяч синтезируемых в мире органических соединений около половины являются хиральными. Так, оптически чистые хиральные соединения лидируют по продажам современных медпрепаратов на Западе (к примеру, объём мировых продаж лишь одного оптически чистого противоязвенного препарата (З)-омепразола в 2003 году превышал $3.8 млрд., а в 2006 году достиг $4.1 млрд.) [1, 2]. Требования к оптической чистоте препаратов постоянно растут. В основных законодательствах США (FDA, 1992 г.) И' стран Европейского Сообщества .< (СРМР, 1993 г.) появились регулирующие акты по энантиомерно чистым препаратам. Согласно основным положениям этих актов фирмы-заявители должны признавать существование препаратов, состоящих из стереоизомеров, пытаться их разделять, изучать их фармакологическую активность и осуществлять рациональный выбор стереоизомера для регистрации. В результате ориентирования фармацевтической промышленности Европы, США, Канады, Японии, а также ряда стран юго-восточной Азии на выпуск энантиомерно чистых препаратов, доля лекарственных препаратов, зарегистрированных во всем мире в виде отдельных энантиомеров, непрерывно растет [3].

Необходимо отметить, что энантиомерное производство лекарственных форм в России практически отсутствует. Выпускаемые в виде рацемических смесей отечественные синтетические лекарственные препараты уступают по лечебному эффекту аналогичным зарубежным препаратам, в состав которых входят чистые энантиомеры. На сегодняшний день зарубежные производители, несмотря на экономические трудности, по-прежнему аккумулируют значительную часть российского рынка лекарственных средств.

В настоящее время часть.энантиомерно* чистых лекарств производится »с применением микробиологических методов синтеза, однако для получения многих целевых соединений в энантиомерно чистой- форме такие методы либо неэффективны, либо вообще невозможны. Весьма эффективным является асимметрический синтез, но и этот метод не дает нужной степени чистоты энантиомерного продукта, так как для многих лекарственных, препаратов энантиомерная чистота должна быть не ниже 99,5%, а для отдельных лекарств и хиральных катализаторов — практически 100 % [4].

Другой способ получения^ энантиомеров - разделение рацемических смесей. Среди известных методов разделения наиболее эффективным и экономически целесообразным является метод энантиоселективной хроматографии. Для решения проблем селективности разделения изучается-связь структуры исследуемых молекул с их удерживанием на сорбентах разной химической природы, разрабатываются многомерные варианты хроматографии, обеспечивающие разделение нескольких тысяч компонентов, развивается теоретическое и компьютерное моделирование хроматограмм. Несмотря на крупнейший вклад отечественных ученых в мировую хроматографию, положение России в этой области науки и техники оставляет желать лучшего - хроматографическое разделение энантиомеров часто оказывается безуспешным в связи с использованием не очень эффективных методов хроматографии и малоактивных хиральных адсорбентов; а отсутствие адекватных моделей для описания энантиоразделения препятствует развитию новых промышленных технологий в разделении и очистке энантиомеров. Но, несмотря на существующие проблемы этой области, приоритет в прямом разделении сложных смесей и получении высокочистых компонентов надолго останется за хроматографией. К сожалению, в последнее время' российские исследования в области распознавания в энантиоселективной хроматографии, немногочисленны. В России созданием хиральных колонок для разделения энантиомеров соединений различных классов занимаются два исследовательских коллектива (ИНЭОС РАН и МГУ). Вопросы теории и практики энантиоразделения изучаются в ИТХ УрОРАН.

В связи с перечисленными выше проблемами актуальной становится задача создания методик получения оптически чистых стереоизомеров, представляющих интерес для современной фармацевтической промышленности.

Целью настоящего исследования являлось изучение физико-химических закономерностей энантиоразделения производных 2-арилпропановой кислоты (профенов) на хиральных неподвижных фазах (ХНФ) в условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и разработке методов их препаративного хроматографического разделения. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

• изучение закономерностей хроматографического разделения и удерживания энантиомеров профенов на ХНФ (полисахаридной, с привитым макроциклическим гликопептидным антибиотиком эремомицином, фазе Пиркла) в условиях ВЭЖХ;

• определение термодинамических характеристик адсорбции (энтальпии, энтропии) профеновых кислот на выбранных ХНФ;

• определение зависимостей характеристик удерживания исследуемых профеновых кислот и селективности их разделения от температуры процесса и состава подвижной фазы (рН элюента, его ионной силы и концентрации органического модификатора в подвижной фазе);

• изучение влияния размера пробы на разделение рацемических смесей и форму кривых элюирования для различных составов подвижной фазы в условиях препаративной ЖХ; определение чистоты и выхода полученных препаративным разделением, энантиомеров.

Научная новизна.

Впервые проведено* систематическое изучение характеристик хроматографического удерживания, разделения и термодинамики адсорбции одного из представителей класса 2-арилпропановой кислоты — напроксена на полисахар иднойхиральной неподвижной-фазе СЫга1се1 СХГ-Н.

Определены термодинамические величины адсорбции профеновых кислот (ибупрофена,* напроксена, кетопрофена, флюрбипрофена) на сорбенте с привитым макроциклическим гликопептидным антибиотиком эремомицином. Показано, что' характеристики удерживания* и энантиоселективность разделения зависят от температуры, рН элюента и ионного состава1 подвижной фазы.

Впервые найдены условия препаративного разделения энантиомеров лекарственного препарата ибупрофена. Выделены индивидуальные изомеры ибупрофена*в условиях препаративной жидкостной хроматографии; оценены чистота и выход полученных энантиомеров.

Практическая значимость.

Определены условия разделения энантиомеров лекарственных • препаратов в условиях нормально-фазового и обращенно-фазового режимов ВЭЖХ.

Предложены методы препаративного хроматографического разделения ибупрофена — широко используемого в настоящее время в фармацевтической1 промышленности как противовоспалительное, жаропонижающее и обезболивающее средство.

На защиту выносятся следующие положения

1. Данные по характеру разделения и удерживания энантиомеров профенов на хиральных неподвижных фазах трех типов: полисахаридной ХНФ, ХНФ с привитым макроциклическим гликопептидным антибиотиком эремомицином и фазе Пиркла.

2. Зависимости удерживания и селективности разделения энантиомеров производных 2-арилпропановых кислот от температуры, значения рН элюента, его ионной силы, а также концентрации органического модификатора в подвижной фазе.

3. Данные термодинамических характеристик адсорбции энантиомеров профенов на полисахаридной хиральной неподвижной фазе СЫга1се1 01-Н и на хиральном адсорбенте с привитым макроциклическим гликопептидным антибиотиком эремомицином 01а8рЬег-СЫга1зе1-Е (ЗАО «БиоХимМак СТ», Москва).

4. Условия выделения индивидуальных энантиомеров одного из представителей класса производных 2-арилпропановой кислоты — ибупрофена в условиях препаративной ВЭЖХ.

Заключение диссертации по теме «Физическая химия», Решетова, Елена Николаевна

ВЫВОДЫ

1. В результате исследования характера удерживания энантиомеров напроксена на полисахаридной ХНФ (СЫга1се1 0.1-Н) и закономерностей хроматографического разделения в . нормально-фазовом режиме хроматографии определены факторы, увеличивающие скорость процесса разделения и не понижающие при этом его селективность.

2. Установлено, что хиральная неподвижная фаза на основе привитого к поверхности силикагеля макроциклического гликопептидного антибиотика эремомицина показывает хорошую разделяющую способность по отношению к энантиомерам профенов, а также, в отличие от полисахаридной ХНФ, проявляет стабильность в водно-органических растворах.

3. Определено влияние температуры, рН элюента и ионного состава подвижной фазы на характеристики удерживания, энантиоселективность и термодинамические величины адсорбции профеновых кислот на сорбенте с привитым антибиотиком эремомиципом. Выявлено, что взаимодействие с хиральным селектором протекает по разному механизму адсорбции в зависимости от типа и пространственной конфигурации (8- или Я-изомер) исследуемых профенов.

4. На основании проведенных исследований предложены условия разделения энантиомеров ибупрофена методом препаративной жидкостной хроматографии. Выделены индивидуальные изомеры ибупрофена; оценены чистота и выход полученных энантиомеров.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Решетова, Елена Николаевна, 2011 год

1. Rouhi A.M. Chirality at work // Chem. Eng. News. 2003. - Vol. 81. - № 18. -P. 56-61.

2. Federsel H.-J. Facing chirality in the 21st century: approaching the challenges in the pharmaceutical industry // Chirality. 2003. - Vol. 15. - № SI. - P. S128-S142.

3. Lien Ai Nguyen, Hua He, Chuong Pham-Huy. Chiral Drugs. An Overview // International Journal of Biomedical science. 2006. - Vol. 2. - № 2. - P. 85-100.

4. Колтунов К.Ю. Энантиоселективный синтез органических соединений // Учеб.пособие. Новосибирск, 2010.-41 с.

5. Boehme W., Wagner G., Oehme U., Priesnitz U. Spectrophotometric and polarimetric detectors in liquid chromatography for the determination of enantiomer ratios in complex mixtures // Anal. Chem. 1982. - Vol. 54. - № 4. — P.709-711.

6. Purdie N., Swallows K.A. Analytical applications of polarimetry, optical rotatory dispersion, and circular dichroism // Anal. Chem. 1989. - Vol. 61. - № 2. - P. 77A-89A.

7. Francotte E.R. Enantioselective chromatography for the preparation of drug enantiomers // Chirality. 2003.

8. Zhang Y., Wu D.-R., Wang-Iverson D.B., Tymiak A.A. Enantioselective chromatography in drug discovery // Drug Discov. Today. 2005. - Vol. 10. - №8.-P. 571-577.

9. Tae Ho Yoo, In Ho Kim. Chiral separation of ketoprofen racemate by using Chirex 3005 and Kromasil CH1-II chiral column» // Korean J. Chem. Eng. 2004. -Vol.-21.-№2.-P. 521-526.

10. Pirkle W.H. Chromatographic separation of enantiomers on rationally designed chiral stationary phases, chromatography and separation chemistry. — 1986. — Chapter 6.-P. 101-106.

11. Nishi H., Ishii K., Taku K., Shimizu R., Tsumagari N. New chiral derivatization reagent for the resolution of amino acids as diastereomers by TLC and HPLC // Chromatographia. 1989. - Vol. 27. - № 7/8. - P. 301-305.

12. Dobashi Y., Hara S: Direct resolution of enantiomers by liquid chromatography with the novel chiral stationary phase derived from (R,R)-tartramide // Tetrahedron Lett. 1985. - Vol. 26. - P. 4217-4220.

13. Akanya J.N., Hitchen S.M., Taylor D.R. Chemically-bonded chiral column packings for high-performance liquid chromatography // Chromatographia. 1982. -Vol. 16. -№ 1. - P. 224-227.

14. Dappen R., Meyer V.R., Arm H. Chiral covalently bonded stationary phases for the separation of enantiomeric amine derivatives by high-performance liquid chromatography // Journal of Chromatography A. 1984. - Vol. 295. - P. 367376.

15. Lindner W, Hirschbock I, Tartaric acid derivatives as chiral sources for enantioseparation in liquid chromatography // J. Pharm. and Biomed. Anal. 1984. -Vol. 2.-№2.-P. 183-189.

16. Pirkle W.H., Pochapsky T.C. Considerations of chiral recognition relevant to the liquid chromatographic separation of enantiomers // Chem. Rev. 1989. - Vol. 89.-P. 347-362.

17. Zhao C.F., Cann N.M. Molecular dynamic study of chiral recognition for the Whelk-Ol chiral stationary phase // Anal. Chem. 2008. - Vol. 80. - P. 24262438.

18. Pirkle W.H., Welch C.J. Use of simultaneous face to face and face to edge tc-tz interactions to facilitate chiral recognition // Tetrahedron: Assymmetry. 1994. -Vol. 5.-№5.-P. 777-780.

19. Pirkle W.H., Mahler G., Myung Ho Hyun Separation of the enantiomers of 3,5-dinitrophenyl carbamates and 3,5-dinitrophenyl ureas // J. of Liquid Chromatography & Related Technologies. 1986. - Vol. 9. - № 2 & 3. - P. 443453.

20. Myung Ho Hyun, Yoon Jae Cho Chiral separation by HPLC with Pirkle-type chiral stationary phases // Chiral Separations 2004. - Vol. 243. - P. 197-205.

21. Blum A.M., Lynam K.G., Nicolas E.C. Use of a new Pirkle-type chiral stationary phase in analytical and preparative subcritical fluid chromatography of pharmaceutical compounds // Chirality. 1994. — Vol. 6. - P. 302-313.

22. Pirkle W.H., Welch C.J., Lamm B. Design, synthesis and evaluation of an improved enantioselective naproxen selector // J. Org. Chem. 1992. - Vol. 57. — № 14.-P. 3854-3860.

23. Pirkle W.H., Welch C.J. An improved chiral stationary phase for the chromatographic separation of underivatized naproxen enantiomers // J. Liq. Chromatogr.- 1992.-Vol. 15.-P. 1947-1955.

24. Rees D., Skerrett R. Conformational analysis of cellobiose, cellulose and xylan // Carbohydr. Res. 1968. - Vol. 7. - P. 334-348.

25. O'Brien T., Crocker L., Thompson R., Thompson K., Toma P.H., Conlon D.A., Feibush B., Moeder C., Bicker G., Grinberg N. Mechanistic aspects of chiral discrimination on modified cellulose // Anal. Chem. — 1997. Vol. 69. - № 11.— P. 1999-2007.

26. Cabusas M.E.Y. Chiral separations on HPLC derivatized polysaccharide CSPs: temperature, mobile phase and chiral recognition mechanism studies // Diss. . Doctor of philosophy in chemistry. Blacksburg, Virginia, 1998. 144 p.

27. Hesse G., Hagel R. Eine vollständige racemattrennung durch elutions-chromatographie an cellulose-tri-acetat // Chromatographya. 1973. - Vol. 6. — P. 277-280.

28. Okamoto Y., Aburatani R., Hatada K. Chromatographie chiral resolution : XIV. Cellulose tribenzoate derivatives as chiral stationary phases for highperformance liquid chromatography // Journal of Chromatography A 1987. - V. 389.-P. 95-102.

29. Okamoto Y., Aburatani R., Miura S., Hatada K. Chiral stationary phases for HPLC: cellulose tris(3,5-dimethylphenylcarbamate) and tris(3,5-dichlorophenylcarbamate) chemically bonded to silica gel // J. Liq. Chromatogr. — 1987. -№ 10.-P. 1613-1628.

30. Okamoto Y., Kawashima M.5 Hatada K. Useful chiral packing materials for HPLC resolutionof enantiomers: phenylcarbamates of polysaccharides coated on silica gel // J. Am. Chem. Soc. 1984. - Vol. 106: - P. 5357-5359.

31. Küsters E., Kis Z.L. Enantiomeric separation of chiral theophylline derivatives by liquid chromatography on cellulose-based sorbents // Journal of Chromatography A. 1997. - Vol. 760. - № 2. - P. 278-284.'

32. Chankvetadze B., Yashima E., Okamoto Y. Dimethyl-, dichloro- and chloromethylphenylcarbamates of amylose as chiral stationary phases for highperformance liquid chromatography // Journal of Chromatography A. 1995. -Vol. 694, № l.-P. 101-109.

33. Selditz U., Liao Y., Franke J.P., De Zeeuw R. A., Wikstrom H. Direct enantiomeric separation of mianserin and 6-azamianserin derivatives using chiral stationary phases // Journal of Chromatography A. 1998. - Vol. 803. - № 1-2. -P. 169-177.

34. Okamoto Y., Kaida Y. Resolution by high-performance liquid chromatography using polysaccharide carbamates and benzoates as chiral stationary phases // Journal of Chromatography A. 1994. - Vol. 666. - № 1-2. - P. 403^119.

35. Yashima E. Polysaccharide-based chiral stationary phases for highperformance liquid chromatographic enantioseparation // Journal of Chromatography A. 2001. - Vol. 906. - № 1-2. - P. 105-125.

36. Medvedovici A., Sandra P., Toribio L., David F. Chiral packed column subcritical fluid chromatography on polysaccharide and macrocyclic antibiotic chiral stationary phases // Journal of Chromatography A. 1997. - Vol. 785. - P. 159-171.

37. Tang Y. Significance of mobile phase composition in enantio-separation of chiral drugs by HPLC on a cellulose based chiral stationary phase // Chirality. -1996.-Vol. 8.-P. 136-142.

38. Gyoung Won Kang, Joung Но Ко, Won Jo Cheong. Thermodynamic study of enantioseparation of arylpropionic acids with a chiralcel OJ-H stationary phase // Journal of Liquid Chromatography & Related Technologies. 2005. - Vol. 28. -№4.-P. 513-526.

39. Okamoto Y, Yashima E. Polysaccharide derivatives for chromatographic separation of enantiomers // Angew. Chem, Int. Ed. Engl. 1998. - Vol. 37. - P. 1020-1043.

40. Yashima E, Fukaya H, Okamoto Y. (3,5-Dimethylphenyl)carbamates of cellulose and amylose regioselectively bonded to silica gel as chiral stationary phases for high-performance liquid chromatography // J. Chromatogr, A. 1994. -Vol. 677.-P. 11-19.

41. Franco P, Senso A, Oliveros L, Minguillo'n C. Covalently bonded polysaccharide derivatives as chiral stationary phases in high-performance liquid chromatography // J. Chromatogr, A. 2001. - Vol. 906. - P. 155-170.

42. Francotte E. Enantioselective chromatography. An essential and versatile tool for the analytical and preparative separation of enantiomers // Chimia. 1997. -Vol. 51.-P. 717-725.

43. Абелян B.A. Циклодекстрины: получение и применение. Ереван: Изд. Дом «Ван-Арьян», 2001. - 519 с.

44. Armstrong D.W., Stalcup A.M., Hilton M.L., Duncan J.D., Faulkner J.R., Chang S.C. Derivatized cyclodextrins for normal-phase liquid chromatographic separation of enantiomers // Anal. Chem. 1990. - Vol. 62. - № 15. - P. 16101615.

45. Berthod A., Armstrong D.W., Li W. Multiple enantioselective retention mechanisms on derivatized cyclodextrin gas chromatographic chiral stationary phases // Anal. Chem. 1992. - Vol. 64. - P. 873-879.

46. Armstrong D.W., Chen S., Chang C., Chang S. A new approach for the direct resolution of racemic beta adrenergic blocking agents by HPLC // J. Liq. Chromatogr. 1992. - Vol. 15. - № 3. - P. 545-556.

47. Armstrong D.W., Tang Y., Chen S., Zhou Y., Bagwell C., Chen J-R. Macrocyclic antibiotics as a new class of chiral selectors for liquid chromatography // Anal. Chem. 1994. - Vol. 66. - № 9: - P. 1473-1484.

48. Xiao T.L., Zhang B., Lee J.T., Hui F., Armstrong D.W. Reversal of enantiomeric elution order on macrocyclic glycopeptide chiral stationary phase // J. Liq. Chromatogr. Relat. Technol. 2001. - Vol. 24. -№ 17. - P. 2673-2684.

49. Berthod A., He B.L., Beesley T.E. Temperature and enantioseparation by macrocyclic glycopeptide chiral stationary phases // J. Chromatogr. A. 2004. -Vol. 1060.-P. 205-214.

50. Berthod A., Liu Y., Bagwill C., Armstrong D.W. Facile liquid chromatographic enantioresolution of native amino acids and peptides using a teicoplanin chiral stationary phase // J. Chromatogr. A. 1996. - Vol. 731. - P. 123-137.

51. Berthod A., Chen X., Kullman J.P., Armstrong D.W., Gasparrini F., D'Acquarica I., Carotti A. Role of the carbohydrate moieties in chiral recognition on teicoplanin-based LC stationary phase // Anal. Chem. 2000. - Vol. 72. - P. 1767-1780.

52. Wolf C., Pirkle W.H. Synthesis and evaluation of a copolymeric chiral stationary phase // J. Chromatogr: A. 1998. - Vol. 799. - P. 177-184.

53. D'Orazio G., Aturki Z., Cristalli M., Quaglia M.G., Fanali S. Use of vancomycin chiral stationary phase for the enantiomeric resolution of basic and acidic compounds by nano-liquid chromatography // J. Chromatogr. A. 2005. — Vol. 1081.-№ 1.-P. 105-113.

54. Кузнецов M.A., Нестеренко П.Н., Васияров* Г.Г., Староверов С.М. Высокоэффективная жидкостная хроматография энантиомеров ос-аминокислот на силикагеле с иммобилизованным эремомицином // Журн. анал. хим. 2008. - Т. 63. - № 1. С. 64-72.

55. Thompson R.A., Ge Z., Grinberg N., Ellison D., Tway P. Mechanistic aspects of the stereospecific interaction for aminoindanol with a crown ether column II Anal. Chem. 1995. - Vol. 67. -№ 9. - P. 1580-1587.

56. Steffeck R.J., Zelechonok Y., Gahm K.H. Enantioselective separation of racemic secondary amines" on a chiral crown ether-base liquid chromatography stationary phase // J. Chromatogr. A. 2002. - Vol. 947. - P. 301-305.

57. Dotsevi G., Sogah Y., Cram D.J. Chromatographic optical resolution through chiral complexation of amino ester salts by a host covalently bound to silica gel // J. Am. Chem. Soc. 1975. - Vol. 97. - № 5. - P. 1259-1261.

58. Shinbo T., Yamaguchi T., Nishimura K., Sugiura M. Chromatographic separation of racemic amino acids by use of chiral crown ether-coated reversed-phase packings // J. Chromatogr.A. 1987. - Vol. 405. - P. 145-153.

59. Davankov V.A., Semechkin A.V. Ligand-exchange chromatography // J. Chromatogr. 1977. - Vol. 141. - № 3. - P. 313-353.

60. Davankov V.A., Rogozhin S.V., Semechkin A.V. Ligand-exchange chromatography of racemates: resolution of a-amino acids // J. of Chromatography A. 1974. - Vol. 91. - P. 493^196.

61. Rogozhin S.V., Davankov V.A. Ligand chromatography on asymmetric complex-forming sorbents as a new method for resolution of racemates // J. Chem. Soc. D.-1971.-Vol. 10.-P. 490a.

62. Gubitz G., Jellenz W., Santi W. Separation of the optical isomers of amino acids by ligand-exchange chromatography using chemically bonded chiral phases // J. Chromatogr. 1981. - Vol. 203. - P. 377-384.

63. Feibush B., Cohen M.J., Karger B.L. The role of bonded phase composition on the ligand- exchange chromatography of dansyl-D,L-amino acids // J. Chromatogr.- 1983.-Vol. 282.-P. 3-26.

64. Gelber L.R., Karger B.L., Neumeyer J.L., Feibush B. Ligand exchange chromatography of amino alcohols. Use of Schiff bases in enantiomer resolution // J. Am. Chem. Soc. 1984. - Vol. 106. - P. 7729-7734.

65. Davankov V.A. Enantioselective ligand exchange in modem; separation techniques // J; of Chromatography A. 2003. - Vol: 1000: -№1-2. -P: 891-915.

66. Stewart K.K., Doherty R.F. Resolution of DL-tryptophan by affinity chromatography on bovine-serum albumin-agarose columns // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1973.- Vol. 70.-№10.- P. 2850-2852.

67. Miwa T., Ichikawa M., Tsuno M., Iiattori T., Mivakawa T., Kayano M., Miyake Y. Direct liquid chromatographic resolution of racemic compounds: use of ovomucoid as a column ligand // Chem. Pharm. Bull. — 1987. Vol. 35. — P. 682686.

68. De Lorenzi E., Fell A.E., Holmes A.L., Caccialanza G., Massolini G;, Gandini C., Kitsos M., Ponci C. Enantiomeric LC separation of calcium antagonists on protein-based chiral stationary phases // Chirality. 1993. — Vol: 5. - № 8. - P. 622-626.

69. Miwa T., Miyakawa T., Miyake Y. Characteristics of an avidin-conjugated column in direct liquid chromatographic resolution of racemic compounds // J. Chromatogr.A. 1988. - Vol. 457. - P. 227-233.

70. Pirkle W., Welch C. An investigation into the role of solvation-in a well characterized chiral recognition system // J. Liq. Chromatogr & Related Tech. — 1991.-Vol. 14. -№ 11.-P. 2027-2042.

71. Zief M., Crane L.J., Horvath J. Selection of the mobile phase for enantiomeric resolution via chiral stationary phase columns // J. Liq. Chromatogr. & Related Technologies. 1984. - Vol. 7. - № 4. - P. 709-730.

72. Okamoto Y., Aburatani R., Kaida Y., Hatada K. Direct optical resolution of carboxylic acids by chiral HPLC on cellulose and amylose tris(3,5-dimethylphenylcarbamate)s // Chem. Lett. 1988. - P. 1125-1128.

73. Koller H., Rimbock K.-H., Mannschreck A. High-pressure liquid chromatography on triacetylcellulose: characterization of a sorbent for the separation of enantiomers // J. Chromatogr.A. 1983. - Vol. 282. - P. 89-94.

74. Садек П. Растворители для ВЭЖХ. M.: Бином, 2006. - 704 с.

75. Horvâth С., Melander W., Molnar I. Liquid chromatography of ionogenic substances with nonpolar stationary phases // Anal. Chem. 1977. - Vol. 49. — № l.-P. 142-153.

76. Loeser E., Drumm P. Investigation of anion retention and cation exclusion effects for several CI 8 stationary phases // Anal. Chem. 2007. - Vol. 79. - P. 5382-5391.

77. Gritti F., Guiochon G. Effect of the ionic strength of salts on retention and overloading behavior of ionizable compounds in reversed-phase liquid chromatography. II. Symmetry-C18 // Journal of Chromatography A. 2004. -Vol. 1033.-P. 57-69.

78. Энгельгардт X. Жидкостная хроматография при высоких давлениях. -М.: Изд. «Мир», 1980. 245 с.

79. Gritti F., Guiochon G. Critical contribution of nonlinear chromatography to the understanding of retention mechanism in reversed-phase liquid chromatography // J. Chromatogr. A. 2005. - Vol. 1099. -№ 1-2. - P. 1-42.

80. Neue U.D., Wheat Т.Е., Mazzeo J.R., Mazza C.B., Cavanaugh J.Y., Xia F., Diehl D.M. Differences in preparative loadability between the charged and uncharged forms of ionizable compounds // J. Chromatogr. A. 2004. - Vol. 1030. -№ 1-2.-P. 123-134.

81. Stâhlberg J. Retention models for ions in chromatography // J. Chromatogr. A.-1999.-Vol. 855.-№ l.-P. 3-55.

82. Ilisz I., Berkecz R., Péter A.A. HPLC separation of amino acid enantiomers and small peptides on macrocyclic antibiotic-based chiral stationary phases: a review//J. Sep. Sci. 2006. - Vol. 29. -№ 10.-P. 1305-1321.

83. Аснин JI. Д., Решетова Е.Н. Хроматографическое поведение и термодинамика адсорбции энантиомеров профенов на силикагеле с привитым антибиотиком эремомицином // Журн. физ. химии. — 2009. — Т. 83. -№. 4.-С. 643-648.

84. Maier N.M., Nicoletti L., Lâmmerhofer M., Lindner W. Enantioselective anion exchangers based on cinchona alkaloid derived carbamates: Influence of Cg/Cç stereochemistry on chiral recognition // Chirality. 1999. - Vol. 11. — № 7. -P. 522-528.

85. Roses M., Canals I., Allemann H., Siigur K., Bosch E. Retention of ionizable compounds on HPLC. 2. Effect of pH, ionic strength, and mobile phase composition on the retention of weak acids. // Anal. Chem. 1996. — Vol. 68. — P. 4094-4100.

86. Hancock W.S., Knighton D.R., Napier J.R., Harding D.R.K., Venable R. Determination of thermodynamic parameters for the interaction of a lipid-binding peptide and insulin with a reversed-phase column // J. Chromatogr. 1986. - Vol. 367-P. 1-8.

87. Melander W., Campbell D.E., Horvath C. Enthalpy-Entropy Compensation in Reversed-Phase Chromatography // J. Chromatogr. 1978. - Vol. 158 - P. 215225.

88. Cole and L.A., Dorsey J.G. Temperature dependence of retention in reversed phase liquid chromatography. 1. Stationary phase considerations // Anal. Chem. — 1992. Vol. 64. - P. 1317-1323.

89. Cabrera K., Lubda D. Influence of temperature on chiral high-performance liquid chromatographic separations of oxazepam and Prominal on chemically bonded (3-cyclodextrin as stationary phase // J. Chromatogr. A. — 1994. Vol. 666. -№ 1-2.-P. 433^438.

90. Krug R.R., Hunter W.G., Grieger R.A. Enthalpy-Entropy compensation. 1. Some Fundamental statistical problems associated with the analysis of van't Hoffand Arrhenius data // The Journal of Physical Chemistry. — 1976. — Vol. 80. № 21 - P. 2335-2341.

91. Trotta F., Cravotto G., Rossignoli S. Asymmetric synthesis in the presence of cyclodextrins // J. of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry. 2002. -Vol. 44. - P. 293-296.

92. Pham X.-H., Kim J.-M., Chang S.-M., Kim I.-H. Kim W.-S. Enantioseparation of D/L-mandelic acid with L-phenylalanine in diastereomeric crystallization // J. of Molecular Catalysis B: Enzymatic. 2009. - Vol. 60. - № 12. - P. 87-92.

93. Andersson S., Allenmark S.G. Preparative chiral chromatographic resolution of enantiomers in drug discovery // J. Biochem. Biophys. Methods. 2002. - Vol. 54.-P. 11-23.

94. Miyazawa T. Enzymatic resolution of amino acids via ester hydrolysis // Amino Acids.- 1999.-Vol. 16.-P. 191-213.

95. Maier N.M., Franco P., Lindner W. Separation of enantiomers: needs, challenges, perspectives // Journal of Chromatography A. 2001. - Vol. 906. - № 1-2.-P. 3-33.

96. Francotte E.R. Enantioselective chromatography as a powerful alternative for the preparation of drug enantiomers. // J. Chromatogr. A. 2001. - Vol. 906. - P. 379-397.

97. Sajonz P., Natishan T.K., Antia F.D., Frenette R. Optimization of the preparative separation of a chiral pharmaceutical intermediate by high performanceliquid chromatography // Journal of Chromatography A. 2005. - Vol. 1089. - P. 135-141.

98. Cox G.B. Packing materials for enantioselective preparative, chromatography // Analusis Mag. 1998. - Vol. 26. - № 7. - P. M70-M76.

99. Miyabe K., Suzuki M. Estimation of Adsorption Parameters of a Binary-System by Applying the Lewis Rule // J. Chem. Eng. Jpn. 1994. - Vol. 27. - № 2.-P. 257-259.

100. Miller L., Bergeron R. Analytical and preparative resolution of enantiomers of verapamil and norverapamil using a cellulose-based chiral stationary phase in the reversed-phas // J. Chromatogr. 1993. - Vol. 648. - № 2. - P. 381-388.

101. Miller L., Weyker C. Analytical and preparative resolution of enantiomers of prostaglandin precursors and prostaglandins by liquid chromatography on derivatized cellulose chiral stationary phases // J. Chromatogr. 1990. - Vol. 511. -P. 97-107.

102. Brocks D.R., Pasutto F.M., Jamali F. Analytical and semi-preparative highperformance liquid chromatographic separation and assay of hydroxychloroquine enantiomers // J. Chromatogr. 1992. - Vol. 581. - № 1. - P. 83-92.

103. Jabobson S.C., Felinger A., Guiochon G. Optimizing the sample size and the retention parameters to achieve maximum production rates for enantiomers in chiral chromatography // Biotechnol. and Bioeng. 1992. - Vol. 40. - P. 12101217.

104. Schramm H., Kniep H., Seidel-Morgenstern A. Optimization of Solvent Gradients for Chromatographic Separations // Chem. Eng. Technol. 2001. Vol. 24.-№2.-P. 133-138.

105. Heuer C., Hugo P., Mann G., Seidel-Morgenstem A. Scale up in preparative chromatography // J. Chromatogr. A. 1996. - Vol. 752. - P. 19-29.

106. Boysen H., Wozny G., Laiblin T., Arlt W. CDF simulation of preparative chromatography columns considering adsorption isotherms. // Chem. Ing. Tech. — 2002. Vol. 74. - P. 294-298.

107. Juza M, Mazzotti M, Morbidelli M. Simulated moving-bed chromatography and its application to chirotechnology // Trends Biotechnol. 2000. — Vol. 18. - P. 108-118.

108. Charton F., Bailly M., Guiochon G. Recycling in preparative liquid chromatography // J. Chromatogr. A. 1994. - Vol. 687. - P. 13-31.

109. Jamali F., Mehvar R., Pasutto F.M. Stereospecific aspects of drug action and disposition: therapeutic pitfalls // J. Pharm. Sci. 1989. - Vol. 78. - № 9. - P. 695-715.

110. Mullangi R., Yao M., Srinivas N.R. Resolution of enantiomers of ketoprofen by HPLC: a review // Biomed. Chromatogr. 2003. - Vol. 17. - № 7. - P. 423434.

111. Todd P.A., Clissold S.P. Naproxen: a reappraisal of its pharmacology, and therapeutic use in rheumatic diseases and pain states // Drugs. 1990. - Vol. 40. — P. 91-137.

112. Janssen A., Schiffmann S., Birod K., Maier T.J., Wobst I., Geisslinger G., Grosch S. p53 is important for the anti-proliferative effect of ibuprofen in colon carcinoma cells // Biochem. Biophys. Research Commun. 2008. - Vol. 365. - № 4.-P. 698-703.

113. Wechter W.J., Leipold D.D., Quiggle D.D., McCracken J.D., Murray J.E.D., Loughman B.E. R-Flurbiprofen, a chemopreventive and teatment of cancer // Inflammopharmacology. 2000. - Vol. 8. - P. 189-206.

114. Overbeke A.V., Baeyens W., Dewaele C. Comparative study on the enantiomeric separation of several non-steroidal anti-inflammatory drugs on two cellulose-based chiral stationary phases // J. Chromatogr. 1995. - Vol. 18. - № 12.-P. 2427-2443.

115. Yagi M., Shibukawa A., Nakagawa T. Direct injection analysis of ketoprofen enantiomers in plasma using column-switching high-performance liquid chromatography system // Chem. Pharm. Bull. 1990. - Vol. 38. - № 9. - P. 2513-2517. '

116. Crowther J.B., Covey T.R., Dewey F.Q. Henion J.D: Liquid chromatographic/mass spectrometric determination of optically active drugs // Anal. Chem. 1984. - Vol. 56. - P. 2921-2926.

117. Nicoll-Griffith D;A. Stereoelectronic model to explain the resolution of enantiomeric ibuprofen amides on the pirklc chiral stationary phase.// J. Chromatogr. 1987. - Vok 402. - P: 179-187:

118. Pirkle W.H., McCune J.B. Improved chiral stationary phase for the separation of the enantiomers of chiral; acids as their anilide derivatives // J. Chromatogr. -1989: — Vol. 471. — P. 271—281.

119. Nicoll-Griffith D. A., Ihaba T., Tang B.K., Kalow W. Method to determine the enantiomers of ibuprofen from* human urine by high-performance: , liquid chromatography // J. Chromatogr. 19881- Vol. 428. - № l.-P. 103-112.

120. Kakodkar S.V., Zief M. Resolution of derivatized acids and amines on JTB-X: a new urea bonded chiral stationary phase // Chirality. 1990. - Vol; 2. - № 2. -P. 124-127.

121. Yang M.H*;, Lin J.-Y. N-Ai'ylcarbamoyl derivatives of amino acids as chiral stationary phases for optical resolution by high-performance liquid chromatography // J. Chromatogr. 1993. - Vol. 631. - № 1-2. - P: 165-171.

122. Hyun M.H., Cho S.M., Ryoo J.-J., Kim M.S. A mechanistic: evaluation for the resolution of enantiomers of a-arylpropionic acid derivatives on tc-basic chiral stationary phases // J. Liq. Chromatogr. 1994. - Vol. 17. - № 2. - P. 317-328.

123. Ahn H.-Y., Shiu G.K., Trafton W.F., Doyle T.D. Resolution of the enantiomers of ibuprofen: comparison study of diastereomeric method and chiral stationary phase method // J. Chromatogr.B. 1994. - Vol. 653. - P. 163-169.

124. Wainer I.W., Alembik M.C. Resolution of enantiomeric amides on a cellulose-based chiral stationary phase: steric and electronic effects // J. Chromatogr.A. 1986. - Vol. 358. - P. 85-93.

125. Berthod A., Jin H.L., Beesley T.E., Duncan J.D., Armstrong D.W. Cyclodextrin chiral stationary phases for liquid chromatographic separations of drug stereoisomers // J. Pharm.& Biomed. Anal. 1990. - Vol. 8. - № 2. - P. 123130.

126. Armstrong D.W., Ward T.J., Armstrong R.D., Beesley T.E. Separation of drug stereoisomers by the formation of B-cyclodextrin inclusion complexes // Science. 1986. - Vol. 232. - P. 1132-1135.

127. Francotte E.R., Richert P. Applications of simulated moving-bed chromatography to the separation of the enantiomers of chiral drugs // J. Chromatogr. A. 1997. - Vol. 769. - P. 101-107.

128. Welch C.J. Semipreparative separation of enantiomers using the Whelk-Ol chiral stationary phase: naproxen & abscisic acid as case studies // Chemistry in New Zealand. 1993. - Vol. 57. - P. 9.

129. Peper S., Lubbert M., Johannsen M., Brunner G. Separation of ibuprofen enantiomers by supercritical fluid simulated moving bed chromatography // Sep. Sci. Technology. 2002. - Vol. 37. - № 11. - P. 2545-2566.

130. Won J.H., Cho Y.S., Kim Y.D., Ahn D.J. Enantio-separation of R, S-ibuprofen using Simulated Moving Bed (SMB) chromatography // Hwahak Konghak.- 2001. -Vol. 39.-№ 6.-P. 685-691.

131. Аснин Л.Д. в кн.: Хроматография на благо России. - М.: Граница, 2007. -С. 34-42.

132. Peper S., Johannsen М., Brunner G. Preparative chromatography with supercritical fluids. Comparison of simulated moving bed and batch processes // J. Chromatogr. A. 2007. - Vol. 1176. - № 1-2. - P. 246-253.

133. Ribeiro A.E., Gra?a N.S., Pais L.S., Rodrigues A.E. Preparative separation of ketoprofen enantiomers: choice of mobile phase composition and measurement of competitive adsorption isotherms // Sep. Purif: Technol. — 2008. Vol. 61. - P. 375-383.

134. Аснин Л.Д. Микропрепаративное хроматографическое разделениеiэнантиомеров напроксена // Хим.-фарм. журн. 2008. - Т. 42. - № 7. - Р. 5456.

135. Gyllenhaal О., Stefansson М. Reversal of elution order for profen acid enantiomers in normal phase LC on Chiralpak AD // J. Pharm. Biomed. Anal. -2008. Vol. 46. - № 5. - P. 860-863.

136. Charton F., Jacobson S.C., Guiochon G. Modeling of the adsorption behavior and the chromatographic band profiles of enantiomers. behavior of methyl mandelate on immobilized cellulose // J. Chromatogr. 1993. - Vol. 630. — P. 21— 35.

137. Zhou D., Kaczmarski K., Cavazzini A., Liu X., Guiochon G. Modeling of the separation of two enantiomers using a microbore column // J. Chromatogr. A. — 2003.-Vol. 1020.-№2.-P. 199-217.

138. Александров B.B. Кислотность неводных растворов. Харьков: Высш. школа, 1981. - 152 с.

139. Canals I., Oumada F.Z., Rosés М., Bosch Е. Retention of ionizable compounds on HPLC. 6. pH measurements with the glass electrode in methanol-water mixtures // J. Chromatogr. A. 2001. - Vol. 911. - № 2. - P. 191-202.

140. Gritti F., Kazakevich Y., Guiochon G. Measurement of hold-up volumes in reverse-phase liquid chromatography. Definition and comparison between static and dynamic methods // J. Chromatogr. A. 2007. - Vol. 1161. - P. 157-169.

141. Okamoto Y., Kawashima M., Aburatani K., Hatada K., Nishiyama T., Masuda M. Optical resolution of p-blockers by HPLC on cellulose triphenylcarbamate derivatives // Chem. Lett. 1986. - P. 1237-1240.

142. Ràfols C., Rosés M., Bosch E. Dissociation constants of several non-steroidal anti-inflammatory drugs in isopropyl alcohol/water mixtures // Anal. Chim. Acta. -1997. Vol. 350. - P. 249-255.

143. Prokhorova A.F., Shapovalova E.N., Shpak A.V., Staroverov S.M., Shpigun O.A. Enantiorecognition of profens by capillar}' electrophoresis using a novel chiral selector eremomycin // J. Chromatogr. A. 2009. - Vol. 1216. - P. 36743677.

144. Vailaya A., Horvath C. Exothermodynamic Relationships in Liquid Chromatography // J. Phys. Chem. B. 1998. - Vol. 102. - P. 701-718.

145. Welch CJ. Evolution of chiral stationary phase design in the Pirkle laboratories // J. Chromatogr. A. 1994. - Vol. 666. - № 1-2. - P. 3-26.

146. Arnell R., Forssén P., Fornstedt T. Tuneable Peak Deformations in Chiral Liquid Chromatography // Anal. Chem. 2007. - Vol. 79. - № 15. - P. 58385847.

147. Golshan-Shirazi S., Guiochon G. Theoretical study of system peaks and elution profiles of high concentration bands of binary mixtures eluted by a binary eluent containing a strongly retained additive // Anal. Chem. 1989. - Vol. 61. -№21.-P. 2373-2380.