Закономерности нарушений гормонального баланса, цитокинового и иммунного статусов в динамике опухолевой прогрессии при раке молочной железы; их диагностическое и прогностическое значения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Злобнова, Ольга Александровна

• Злобнова, Ольга Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Злобнова, Ольга Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. КАНЦЕРОГЕНЕЗ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ОБЩИХ ЗАКОНОМЕРНОСТЯХ ФОРМИРОВАНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ РАЗЛИЧНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ И МОЛЕКУЛЯРНО-КЛЕТОЧНЫХ МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ АТИПИЗМА МАЛИГНИЗИРОВАННЫХ КЛЕТОК ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

1.1 Общие закономерности развития злокачественных опухолей: стадии

канцерогенеза, их характер и механизмы развития

1.1.1 Роль активации протоонкогенов, подавления активности супрессирующих генов и генов апоптоза в канцерогенезе

1.1.2 Стадии канцерогенеза, закономерности их развития при раке молочной железы

1.2 Молекулярно-клеточные механизмы формирования атипизма малигнизированных клеток при раке молочной железы и при злокачественных опухолях другой локализации

1.3 Общие закономерности развития недостаточности механизмов антицеллюлярной защиты организма против малигнизированных клеток и роль иммунодефицитных состояний в патогенезе опухолевой прогрессии при раке молочной железы

1.3.1 Роль клеток микроокружения неоплазии и продуцируемых ими цитокинов в патогенезе опухолевой прогрессии

1.3.2 Расстройства иммунного и цитокинового статусов как факторы риска развития стадий промоции и опухолевой прогрессии при раке молочной железы и злокачественных новообразований различной локализации

1.3.3 Гормональный дисбаланс как фактор инициации и опухолевой прогрессии при раке молочной железы

1.4 Перспективные направления новых принципов повышения эффективности комплексной терапии рака молочной железы и злокачественных опухолей другой локализации

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДУЕМОГО КОНТИНГЕНТА БОЛЬНЫХ С

ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТРАДИЦИОННЫХ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ПРИНЦИПЫ

РАНДОМИЗАЦИИ ГРУПП НАБЛЮДЕНИЯ

ГЛАВА 4. ЗАКОНОМЕРНОСТИ НАРУШЕНИЙ ГОРМОНАЛЬНОГО БАЛАНСА ПРИ УЗЛОВОЙ ФОРМЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ДИНАМИКЕ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ОПУХОЛЕВОГО ПРОЦЕССА

4.1 Динамические изменения содержания эстрогенов и прогестерона в крови

больных раком молочной железы в различных возрастных группах

4.2 Характер изменения рецепторного статуса больных раком молочной железы различных возрастных групп

4.3 Характер изменений центрогенных гормональных влияний со стороны

гипоталамо-гипофизарной систем на периферические железы мишени при

раке молочной железы у пациенток различных возрастных групп

ГЛАВА 5. ЗАКОНОМЕРНОСТИ НАРУШЕНИЙ КЛЕТОЧНОГО СОСТАВА ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ, СУБПОПУЛЯЦИОННОГО СОСТАВА ЛИМФОЦИТОВ И ИММУННОГО СТАТУСА ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ДИНАМИКЕ РАСПРОСТРАНЕНИЯ

ОПУХОЛЕВОГО ПРОЦЕССА

ГЛАВА 6. ДИНАМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ КРОВИ НА РАЗЛИЧНЫХ СТАДИЯХ РАКА МОЛОЧНОЙ

ЖЕЛЕЗЫ

ГЛАВА 7. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТРАДИЦИОННЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ПОЛИОКСИДОНИЯ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ НА ОСНОВЕ МОНИТОРИНГА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО СОСТАВА ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ, ИММУННОГО, ЦИТОКИНОВОГО И МЕТАБОЛИЧЕСКОГО

СТАТУСОВ

7.1 Влияние традиционных методов лечения больных раком молочной железы

и терапии с включением полиоксидония на клеточный состав периферической

крови

7.2 Влияние традиционных методов лечения больных раком молочной железы и терапии с включением полиоксидония на субпопуляционный состав лимфоцитов и уровень иммуноглобулинов в крови

7.3 Влияние традиционных методов лечения больных раком молочной железы и терапии с включением полиоксидония на цитокиновый профиль крови

7.4 Влияние традиционных методов лечения больных раком молочной железы и терапии с включением полиоксидония на развитие синдромов цитолиза и

аутоинтоксикации

ГЛАВА 8. АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ И АНАЛИЗ ХАРАКТЕРА СИСТЕМНЫХ ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ В ДИНАМИКЕ РАСПРОСТРАНЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У

ПАЦИЕНТОК РАЗЛИЧНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП

8.1 Последовательность диагностики и оценки системных метаболических и функциональных расстройств, степени распространения опухолевого процесса при узловой форме рака молочной железы у пациенток с

сохраненной овариально-менструальной функцией

8.2. Последовательность диагностики и оценки системных метаболических и функциональных расстройств, степени распространения опухолевого процесса при узловой форме рака молочной железы у пациенток

климактерического и постменопаузального возрастных периодов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Закономерности нарушений гормонального баланса, цитокинового и иммунного статусов в динамике опухолевой прогрессии при раке молочной железы; их диагностическое и прогностическое значения»

ВВЕДЕНИЕ

Резкое возрастание частоты онкологических заболеваний в настоящем десятилетии, а в ряде случаев и безуспешность современных методов комплексного лечения онкопатологии являются определяющими стимулами дальнейшего изучения проблем канцерогенеза.

Обращает на себя внимание тот факт, что одним из самых распространенных онкологических заболеваний среди женщин в России и за рубежом является рак молочной железы (РМЖ), на долю которого в структуре онкологической заболеваемости женщин приходится около 20% (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2010). В то же время имеются существенные различия по показателям заболеваемости РМЖ среди женщин в отдельных странах, от высоких показателей (104,2 в год на 100000 женского населения в ряде районов США) до низких (3,4 на 100000 на Гаити), что объясняется особенностями экологии и наличием ряда факторов риска в той или иной географической среде (Jemal A., Siegel R., Ward Е. et al., 2009).

Актуальность проблемы патогенеза РМЖ определяется и тем фактом, что даже при выполнении технически-совершенного оперативного вмешательства, современной полихимио- и лучевой терапии остается очень высоким риск развития рецидивов в течение первых 5 лет, который сохраняется на протяжении 15-20 лет после радикального лечения (Перельмутер В.М., Вторушин C.B., Одинцов Ю.Н. и соавт., 2010; Arriagada R., Le M.G., Rochard F. et al.,1996; Schmoor С., Sauerbrei W., Bastert G. et al., 2000; Buchanan C.L., Dorn P.L., Fey J. et al., 2006; Wapnir I.L., Anderson S.J., Mamounas E.P. et al., 2006).

Между тем, необходимо отдать должное большим достижениям генетики, биологии, онкологии в разработке концепций канцерогенеза на молекулярно-клеточном, органном и системном уровнях (Васильев Ю.М., 1984; Манойлов С.Е., 1998; Георгиев Г.Г., 1999; Заридзе Д.Г., 2002; Копнин Б.П., 2002; 2006; Кочан Е.А., 2002; Швец С.И., Коваленко В.Л., 2005; Budillon

Alfredo, 1995; Higgins D.F., Kimura К., Bernhardt W.M. et al., 2007; Halazonetis T.D., Gorgoulis V.G., Bartek J., 2008).

В настоящее время очевидно, что, несмотря на разнообразие этиологических факторов физической, химической, биологической природы, инициирующих бластогенный процесс, в динамике опухолевой прогрессии формируются общие закономерности атипизма структуры и функции малигнизированных клеток различной локализации (Чеснокова Н.П., 2001; Vincent Т. De Vita, Samuel Hellman Jr., 2001; McPherson К. et al., 2000; Imyanitov E.N. et al., 2004). Последние заключается в активации протоонкогенов, подавлении активности антионкогенов и генов апоптоза, что приводит к нарушении клеточного цикла в точках Gi, G2, и в S-фазу клеточного цикла или исключает генетически-запрограмированную гибель клеток (Лихтенштейн A.B., Шапот B.C.,1998; Георгиев Г.П., 1999; Копнин Б.П., 2000; Goode E.L, Urich С.М., Potter J.D., 2000; Seal S., Thompson D., Renwick A., Elliott A. et al., 2006; Rahman N., Seal S., Thompson D., Kelly P., Renwick A. et al., 2007; Garcia Closas M., Chanock S., 2008).

Малигнизация клеток и их активация, безусловно, связаны с недостаточностью антиканцерогенных и антимутагенных механизмов защиты. В то же время установлено, что онкогенная трансформация клеток различной морфо-функциональной организации еще не означает развития опухолевого процесса и тем более онкологического заболевания (Литвицкий П.Ф., 2003; Demicheli R., Retsky M.W., Hrushesky W.J.M. et al., 2008; Bacacs T., Mehrishi J.N., 2010; Hanahan D, Weinberg R.A., 2011).

Формирование стадий промоции и опухолевой прогрессии напрямую зависит от состояния механизмов неспецифической резистентности, определяемых гормональным балансом организма, характером нервного и гуморального влияний на иммунную систему, а также состоянием паранеопластических метаболических и функциональных сдвигов.

До настоящего момента отсутствуют систематизированные сведения о патогенетической взаимосвязи изменений продукции и метаболизма тропных

гормонов гипофиза, отдельных фракций эстрогенов, прогестерона, тиреоидных гормонов, нарушений иммунного статуса организма и их роли в развитии стадии инициации, промоции, опухолевой прогрессии.

Представляют большую теоретическую и практическую значимость характер и механизмы динамических сдвигов цитокинового профиля крови на различных стадиях распространения неоплазии при РМЖ, поскольку именно цитокины являются регуляторами важнейших процессов межклеточного взаимодействия в лимфоидной ткани, а также в моноцитарно-макрофагальной системе, обладают выраженными местными и дистанционными полимодальными про- и противоонкогенными эффектами (Кадагидзе З.Г., 2003; Бережная Н.М., 2009; Pollard J.W., 2004; Balkwill F., 2004; Biswas S.K. et al., 2006; Curiel T.J., 2007; Gobert M., Treilleux I., Bendriss-Vermare N. et al., 2009).

Как известно, в процессе развития РМЖ, как и других заболеваний онкологической и неонкологической природы, происходит закономерная смена причинно-следственных отношений, формирование различных типовых патологических процессов и состояний, определяющих в значительной мере эффективность традиционных методов терапии, а также прогноз течения заболевания.

Вышеизложенное убедительно свидетельствует о целесообразности дальнейшего изучения патогенеза РМЖ, закономерностей формирования паранеопластических расстройств гормонального баланса, иммунного и цитокинового статусов на различных стадиях распространения неоплазии при РМЖ, что позволит расширить существующие принципы диагностики, повысить эффективность комплексной терапии заболевания, сформулировать новые объективные критерии прогнозирования развития РМЖ.

Цель исследования: расширить современные представления о характере и механизмах развития системных паранеопластических расстройств при раке молочной железы; установить объективные диагностические и прогностические критерии степени распространения

опухолевого процесса на основе мониторинга интегративных показателей нарушений гормонального баланса, иммунного и цитокинового статусов в динамике распространения рака у пациенток различных возрастных групп; патогенетически обосновать возможности повышения эффективности традиционной комплексной терапии заболевания. Задачи исследования

1. Изучить закономерности нарушений гормонального баланса, их роль в патогенезе системных паранеопластических расстройств в динамике распространения РМЖ по содержанию в крови эстрадиола, эстриола, прогестерона, фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинезирующего (ЛГ) гормонов у пациенток с сохраненной овариально-менструальной функцией, а также климактерического и постменопаузального возрастных периодов.

2. Исследовать характер динамических изменений рецепторного статуса опухолей молочной железы по степени экспрессии рецепторов эстрогенов (ЕЯ), рецепторов прогестерона (РЯ), Нег2/пеи малигнизированными клетками в динамике заболевания: на начальных (Т1-2М0М0) и метастатических (Т1-ЗМ1-2М0) стадиях развития РМЖ у пациенток с сохраненной овариально-менструальной функцией, а также климактерического и постменопаузального возрастных периодов,

3. Изучить состояние клеточного звена иммунитета по показателям содержания в крови СБЗ-Т-лимфоцитов, СБ4-Т-лимфоцитов, С08-Т-лимфоцитов, СО 16-лимфоцитов, а также взаимосвязь изменений субпопуляционного состава лимфоцитов с динамическими сдвигами клеточного состава периферической крови на различных стадиях распространения РМЖ (Т1-2ШМ0 и Т1-ЗМ1-2М0).

4. Изучить состояние гуморальных иммунологических механизмов защиты в динамике распространения опухолевого процесса (Т1-21Ч0М0 и Т1-ЗШ-2М0 стадии) по показателям содержания в крови СБ 19-В-лимфоцитов, а также иммуноглобулинов классов в, А, М у больных

РМЖ с сохраненной овариально-менструальной функцией, а также в климактерическом и постменопаузальном возрастных периодах.

5. Исследовать закономерности изменений цитокинового статуса по показателям содержания в крови больных РМЖ 1Ь-1, 1Ь-6, 1Ь-8, 1Ь-10, Т№-а на различных стадиях распространения опухолевого процесса, установить их диагностическое и прогностическое значения для пациенток различных возрастных групп.

6. Патогенетически обосновать целесообразность использования антиоксидантов-мембранопротекторов в комплексной терапии РМЖ на основании сравнительной оценки изменений показателей иммунного, цитокинового статусов, интенсивности развития аутоинтоксикации и синдрома цитолиза в группах больных климактерического и постменопаузального возрастных периодов на фоне проведения адекватных традиционных методов терапии РМЖ и терапии с включением полиоксидония.

7. Установить наиболее чувствительные объективные критерии развития опухолевой прогрессии при РМЖ, разработать алгоритм диагностики и оценки степени выраженности расстройств гормонального, иммунного, цитокинового статусов в динамике распространения неоплазии в различных возрастных группах.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Сравнительная оценка гормонального статуса в динамике распространения опухолевого процесса при РМЖ по содержанию в крови пациенток эстрадиола, эстриола, прогестерона, ФСГ, ЛГ в различных возрастных группах (репродуктивного возраста, климактерического и постменопаузального возрастных периодов) позволила обнаружить определенные закономерности нарушений гормонального баланса. Установлено, что развитие стадий активации и метастазирования малигнизированных клеток при РМЖ не связано с нарушениями центрогенных гормональных влияний на периферические железы, о чем

свидетельствует отсутствие изменений содержания ФСГ и ЛГ в крови пациенток различных возрастных групп в динамике опухолевой прогрессии. В то же время очевидно, что начальные и метастатические стадии заболевания РМЖ формируются на фоне сдвигов соотношения в крови эстрадиола, эстриола, прогестерона с преобладанием ростстимулирующих влияний эстрадиола на органы-мишени, более выраженных в группах пациенток климактерического и постменопаузального возрастных периодов и коррелирующих со стадией распространения опухолевого процесса.

2. Важная роль в нарушениях гормональных влияний на молочные железы при РМЖ должна быть отведена изменениям экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и Нег2/пеи малигнизированными клетками. Одной из особенностей этих нарушений является преобладание рецептор-негативных форм опухолей (ЕЯ-РЯ-) в молодом возрасте, в то время как в климактерическом и постменопаузальном возрастных периодах преобладают рецептор-позитивные опухоли молочных желез. Общей закономерностью проявления атипизма малигнизированных клеток при РМЖ пациенток различных возрастных групп является увеличение экспрессии рецептора Нег2/пеи.

3. Закономерными проявлениями системных паранеопластических расстройств при РМЖ на различных стадиях опухолевого процесса являются качественные и количественные изменения клеточного состава периферической крови в виде моноцитопении, базофилии, эозинофилии, лимфопении, развития Т- и В-зависимого иммунодефицитного состояния вне зависимости от возраста пациенток.

4. В динамике распространения опухолевого процесса при РМЖ у пациенток с сохраненной овариально-менструальной функцией, а также климактерического и постменопаузального возрастных периодов обнаружены закономерные изменения цитокинового профиля крови. На начальных стадиях развития болезни (Т1-2М)М0) имеет место увеличение содержания в крови 1Ь-1,1Ь-8,1Ь-10 и ТМ^-а. В метастатических стадиях заболевания (Т1-ЗМ1-

2М0) уровень 1Ь-8,1Ь-10 и ТЫБ-а остается стабильно высоким по отношению к таковым показателям контроля в обеих группах пациенток, независимо от их возраста, и лишь уровень 1Ь-1 прогрессирующе возрастает. Манифестирующим признаком метастазирования малигнизированных клеток является возрастание содержания в крови 1Ь-6 - цитокина с выраженным протоонкогенным действием.

5. Исследование влияния традиционного адекватного лечения больных РМЖ позволило обнаружить, что паранеопластические расстройства в виде В-зависимого иммунодефицита, моноцитопении, увеличения содержания в крови провоспалительных цитокинов 1Ь-1, 1Ь-8, 1Ь-10 и ТОТ-а, синдромов аутоинтоксикации и цитолиза, сохраняются на 21-е сутки после радикального оперативного вмешательства по поводу РМЖ (Т1-2М)М0).

Применение НПХТ в группе больных с метастатическими стадиями заболевания (Т1-ЗЫ1-2М0) приводит к прогрессированию иммунодефицитного состояния, аутоинтоксикации, нарушений клеточного состава периферической крови и цитокинового статуса по сравнению с исходными интегративными показателями паранеопластических расстройств до лечения.

Использование полиоксидония в комплексной терапии больных с начальными стадиями узловой формы РМЖ обеспечивает нормализацию содержания в крови ^А, ^М, 1Ь-1, 1Ь-8, снижает степени

аутоинтоксикации, препятствует развитию синдрома цитолиза.

Применение полиоксидония в комплексе с традиционной НПХТ у больных РМЖ на метастатических стадиях опухолевого процесса обеспечивает выраженную положительную динамику изменений клеточного состава периферической крови, субпопуляционного состава лимфоцитов, уровня цитокинов и иммуноглобулинов, снижает интенсивность аутоинтоксикации и развития синдрома цитолиза по сравнению с прогрессирующими динамическими нарушениями вышеуказанных параметров крови на фоне НПХТ без полиоксидония.

6. Объективными критериями развития паранеопластических расстройств на начальных стадиях РМЖ (Т1-2М)М0) являются сдвиги гормонального баланса в виде нарушения соотношения эстрадиола, эстриола, прогестерона в крови, снижения уровня СВ4-Т-лимфоцитов, ЫК-клеток, иммуноглобулинов классов ^А, возрастания активности трансаминаз и МСМ.

Интегративными показателями паранеопластических расстройств в метастатических стадиях опухолевого процесса при РМЖ являются прогрессирующее снижение содержания в крови прогестерона, эстриола, возрастание уровня эстрадиола, усиление экспрессии малигнизированными клетками рецептора Нег2/пеи, увеличение рецептор-негативных опухолей (ЕЯ-РЯ-), а также лимфопения, моноцитопения, снижение содержания в крови СЭ4-Т-лимфоцитов, ЫК-клеток и иммуноглобулинов классов в, А, М, стабильно высокий уровень 1Ь-8,1Ь-10, ТЫР-а, прогрессирующее увеличение содержания 1Ь-1. Манифестирующим признаком паранеопластических расстройств на метастатических стадиях заболевания является увеличение содержания в крови 1Ь-6.

Научная новизна исследования

В диссертационном исследовании впервые проведен многофакторный анализ системных паранеопластических расстройств в динамике опухолевого процесса при РМЖ у пациенток с сохраненной овариально-менструальной функцией, а также климактерического и постменопаузального возрастных периодов по интегративным показателям состояния гормонального баланса, клеточного состава периферической крови, иммунного, цитокинового статусов, синдромов цитолиза и аутоинтоксикации на ранних стадиях заболевания (Т1-21чЮМ0) и на метастатических стадиях распространения опухолевого процесса (Т1-ЗМ1-2М0).

Впервые показано, что системные паранеопластические расстройства при РМЖ имеют место до проведения комплексной терапии, коррелируют со стадией распространения опухолевого процесса, имеют определенные особенности в зависимости от возраста больных.

Установлено, что развитие начальных стадий опухолевого процесса при РМЖ формируется на фоне нарушений соотношения фракций эстрогенов и прогестерона: в группе пациенток с сохраненной овариально-менструальной функцией возникают снижение уровня эстриола и возрастание прогестерона на фоне преобладания рецептор-отрицательного статуса малигнизированных клеток (40,3% пациенток). В группе пациенток постменопаузального и климактерического возрастных периодов процессы малигнизации и промоции сочетаются с падением содержания в крови эстриола и прогестерона на фоне возрастания уровня эстрадиола и преобладания рецептор-позитивных клеток (ЕЯ+РЯ+ в 55,3% наблюдений).

Формирование метастатических стадий опухолевого процесса сочетается с возрастанием уровня эстрадиола в крови, снижением содержания эстриола и прогестерона в обеих возрастных группах наблюдения. При этом в группе пациенток с сохраненной овариально-менструальной функцией, как и на ранних стадиях заболевания, преобладают рецептор-отрицательные опухоли, а у пациенток климактерического и постменопаузального возрастов превалируют рецептор-положительные опухоли.

В обеих возрастных группах наблюдения отмечено усиление экспрессии рецептора Нег2/пеи малигнизированными клетками в динамике распространения неоплазии. Развитие РМЖ на стадиях инициации, активации и опухолевой прогрессии не связано с изменением центрогенных гормональных влияний: уровень ФСГ и ЛГ в крови оставался в пределах нормы в динамике распространения неоплазии.

В работе впервые показано, что ростстимулирующие эффекты эстрогенов при РМЖ сочетаются с недостаточностью элиминации опухолевых клеток, достигающей максимума на метастатических стадиях заболевания. Об этом свидетельствуют развитие моноцитопении, лимфопении, снижение содержания в крови С04-Т-лимфоцитов, СОЗ-Т-лимфоцитов, КК-клеток, СБ19-В-лимфоцитов, иммуноглобулинов

классов в, А, М, участвующих в обеспечении иммунологических механизмов защиты против клеток, несущих генетически чужеродную информацию.

Впервые выявлены общие закономерности изменений цитокинового статуса при РМЖ на различных стадиях распространения неоплазии, не зависящие от возраста пациенток, в виде увеличения содержания в крови 1Ь-1, 1Ь-6,1Ь-8,1Ь-10, ТЫБ-а, обладающих прото- и противоонкогенным действием.

Паранеопластические расстройства сохраняются на 21-е сутки после проведения радикального операционного вмешательства и симптоматической терапии у пациенток с начальными стадиями РМЖ в виде иммунодефицитного состояния, нарушения цитокинового статуса, аутоинтоксикации. Использование полиоксидония в комплексной терапии больных РМЖ в период реабилитации после оперативного вмешательства при РМЖ (Т1-21\ЮМ0 стадии) оказывает положительное корригирующее влияние на ряд интегративных показателей иммунного, цитокинового и метаболического статусов. Неоадъювантная полихимиотерапия (НПХТ), проводимая в течение 6 курсов, в группе больных с метастатическими стадиями развития РМЖ (Т1-ЗШ-2М0 стадии), усугубляет нарушения иммунного, цитокинового, метаболического статусов, развитие аутоинтоксикации. Использование полиоксидония в комплексной терапии с НПХТ значительно снижает цитотоксическое и иммунодепрессивное действие химиопрепаратов.

Практическая значимость

Установление закономерностей развития паранеопластических расстройств в динамике распространения неоплазии при РМЖ позволило впервые обнаружить и систематизировать ряд интегративных показателей нарушений гормонального баланса, иммунного и цитокинового статусов, клеточного состава периферической крови на начальных и метастатических стадиях заболевания, а также сформулировать алгоритм их диагностики у пациенток различных возрастных периодов.

Практическую значимость имеет проведенная в работе комплексная оценка биологических эффектов традиционной НПХТ, обеспечивающей не только элиминацию опухолевых клеток, но в соответствии с полученными данными и усугубляющую нарушения цитокинового статуса, развитие иммунодефицитного состояния, синдромов цитолиза и аутоинтоксикации.

В работе впервые проведено патогенетическое обоснование возможности повышения эффективности лечения на начальных и метастатических стадиях опухолевого процесса при РМЖ с использованием полиоксидония в традиционной комплексной терапии заболевания.

Многофакторный анализ интегративных показателей

паранеопластических расстройств в динамике распространения РМЖ позволяет дать оценку эффективности комплексной терапии заболевания на основе новых, не использованных ранее принципов анализа системного действия опухоли на организм.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 216 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания и анализа материала и методов исследования, глав собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, который включает в себя 151 отечественный и 219 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 10 рисунками.

Публикации

Всего по теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, 5 из них - в центральных научно-медицинских журналах, включенных в «Перечень периодических изданий, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки России». Результаты исследований отражены в содержании монографий «Канцерогенез: патологические и клинические аспекты», «Современная онкология: проблемы и возможности их решения», а также в сборнике научных трудов «Актуальные проблемы патофизиологии».

Апробация работы и внедрение в практику ее результатов

Материалы и положения диссертации доложены и представлены на 71-й и 72-й межрегиональных научно-практических конференциях студентов и молодых ученых (Саратов 2011, 2012); научно-практической конференции с международным участием «Медицина: достижения нового века» (Тюмень 2012); XVI Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2012); научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2013); международной научно-практической конференции «Медицина: актуальные вопросы и тенденции развития» (Краснодар, 2013); VII международной научно-практической конференции «Современная медицина и фармацевтика: анализ и перспективы развития» (Москва, 2013); X международной научно-практической конференции «Научная дискуссия: вопросы медицины» (Москва, 2013).

Работа доложена на совместных заседаниях кафедр патологической физиологии и факультетской хирургии и онкологии ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России в 2011-2013гг.

Материалы диссертации, а также изданные монографии используются в учебном процессе на кафедрах факультетской хирургии и онкологии, патологической физиологии ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России.

Алгоритм диагностических приемов по оценке характера паранеопластических расстройств при узловой форме РМЖ, разработанный на основе диссертационного исследования, используется в клинической практике.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Злобнова, Ольга Александровна

ВЫВОДЫ

1. Важная роль в патогенезе узловой формы РМЖ должна быть отведена нарушениям гормонального баланса, возникающим уже на начальных стадиях опухолевого процесса (Т1-2М)М0), вне зависимости от возраста пациенток, в виде снижения содержания эстриола, в то время как увеличение уровня эстрадиола отмечено лишь в крови пациенток климактерического и постменопаузального возрастных периодов.

Содержание прогестерона в крови в группе пациенток с сохраненной овариально-менструальной функцией возрастает на начальных стадиях развития РМЖ, а в группе больных климактерического и постменопаузального возрастных периодов снижается.

Развитие метастазирования неоплазии закономерно сочетается с увеличением в крови уровня эстрадиола - высокоактивной фракции эстрогенов на фоне снижения эстриола и прогестерона в различных возрастных группах пациенток.

2. В динамике развития РМЖ не возникает усиления центрогенных влияний со стороны гипоталамо-гипофизарной системы на органы-мишени: содержание в крови ФСГ и ЛГ остается в пределах нормы, независимо от возраста пациенток. Нарушение гормональных влияний на молочные железы при РМЖ связано с динамическими изменениями экспрессии рецепторов эстрогена (ЕЯ) и прогестерона (РЯ), а также Нег2/пеи малигнизированными клетками, коррелирующими со стадией рака и возрастными особенностями пациенток.

3. Усиление ростстимулирующих влияний эстрадиола на «клетки-мишени» в динамике распространения РМЖ закономерно сочетается с недостаточностью клеточных механизмов элиминации опухолевых клеток, проявляющейся моноцитопенией и дефицитом СБ4-Т-лимфоцитов на начальных стадиях развития заболевания. По мере распространения опухолевого процесса прогрессирует недостаточность клеточного иммунитета, на что указывают лимфопения, моноцитопения, снижение содержания в крови СЭЗ-Т-лимфоцитов, С04-Т-лимфоцитов, СБ 16-лимфоцитов, имеющие место в различных возрастных группах больных РМЖ.

4. Одним из патогенетических факторов прогрессии при РМЖ является недостаточность гуморального иммунитета, характеризующаяся снижением уровня в крови ^А и ^М на начальных стадиях опухолевого процесса у пациенток с сохраненной овариально-менструальной функцией, а в климактерическом и постменопаузальном возрастных периодах - падением уровня ^А, 1§М и На метастатических стадиях заболевания РМЖ недостаточность В-зависимого иммунодефицита в обеих возрастных группах усугубляется.

5. Развитие начальных стадий РМЖ (Т1-2М)М0) у пациенток обеих возрастных групп наблюдения характеризуется выраженными изменениями цитокинового профиля крови в виде увеличения содержания провоспалительных цитокинов (1Ь-1, 1Ь-8, ТКР-а) и противовоспалительного цитокина (1Ь-10). Манифестирующими признаками развития паранеопластических расстройств в метастатических стадиях РМЖ являются увеличение содержания в крови 1Ь-6, сочетающееся с прогрессирующим возрастанием уровня 1Ь-1 и стабильно высоким содержанием таких цитокинов, как 1Ь-8,1Ь-10, ТМ^-а.

6. Сравнительная оценка интегративных показателей иммунного и цитокинового статусов, интенсивности развития аутоинтоксикации и синдрома цитолиза в группах наблюдения больных (климактерического и постменопаузального возрастных периодов) с начальными и метастатическими стадиями опухолевого процесса свидетельствует о высокой эффективности применения полиоксидония в комплексной терапии заболевания и соответственно о целесообразности использования фармакологических препаратов со свойствами иммуномодуляторов, антиоксидантов, мембранопротекторов в комплексной терапии РМЖ в послеоперационный период у больных с начальными стадиями рака

T1-2N0M0), а также в комбинации с полихимиотерапией на метастатических стадиях заболевания.

7. Многофакторный анализ системных паранеопластических расстройств при РМЖ позволил установить, что на ранних стадиях заболевания (T1-2N0M0 стадии) происходит снижение содержания в крови эстриола, уровня СБ4-Т-лимфоцитов, иммуноглобулинов, возрастание активности трансаминаз (ACT и AJIT), уровня МСМ, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов ( IL-1, IL-8, IL-10, TNF-a ). 8. Признаками развития системных расстройств на метастатических стадиях (T1-3N1-2M0) опухолевого процесса являются увеличение уровня эстрадиола; снижение содержания эстриола и прогестерона в крови; увеличение рецептор-негативных опухолевых клеток (ER-PR-) и экспрессии рецептора Her2/neu; снижение содержания в крови иммуноглобулинов, СБЗ-Т-лимфоцитов, С04-Т-лимфоцитов, С019-В-лимфоцитов, NK-клеток; стабильно высокие уровни IL-1, IL-8, IL-10, TNF-a, а также увеличение содержания в крови IL-6 в различных возрастных группах. Указанные показатели системных паранеопластических расстройств при РМЖ могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических и прогностических критериев оценки заболевания и эффективности терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты комплексного клинико-лабораторного обследования больных РМЖ в динамике распространения неоплазии могут быть использованы врачами-онкологами и хирургами на этапах амбулаторного или стационарного обследования и лечения больных.

В настоящее время высказана точка зрения о том, что лимфогенное и гематогенное метастазирования малигнизированных клеток происходят одномоментно, так что наличие регионарных метастазов в лимфатических узлах может сочетаться с формированием отдаленных, клинически не манифестирующих метастазов, которые трудно обнаружить при использовании традиционных принципов и методов диагностики. В этих случаях целесообразно ориентироваться на показатели системных паранеопластических расстройств, закономерность которых отражена в виде алгоритма диагностики на ранних и метастатических стадиях опухолевого процесса и в представленных ниже рекомендациях врачам-лаборантам, онкологам, хирургам.

1. При анализе гормонального баланса у больных узловой формой РМЖ следует обратить внимание на определенные различия изменений соотношения эстрогенов и прогестерона в динамике распространения РМЖ, зависящая от возраста пациенток.

Так, начальные стадии узловой формы РМЖ (Т1-2М)М0) у пациенток с сохраненной овариально-менструальной функцией (в возрасте от 29 до 49 лет) формируются на фоне снижения содержания эстриола в крови, возрастания уровня прогестерона при отсутствии изменений содержания в крови эстрадиола.

Между тем, узловая форма РМЖ у пациенток климактерического и постменопаузального возрастных периодов характеризуется иными сдвигами гормонального статуса на начальных стадиях заболевания (Т1-2М)М0). Последние проявляются снижением содержания прогестерона в крови, возрастанием уровня эстрадиола - высокоактивной фракции эстрогенов, а также снижением уровня эстриола.

Таким образом, общим признаком нарушения гормонального баланса на стадиях T1-2N0M0 при узловой форме РМЖ, вне зависимости от возраста пациенток, является снижение содержания эстриола в крови.

Одним из признаков развития паранеопластических расстройств на стадии метастазирования (T1-3N1-2M0) при РМЖ является прогрессирующее увеличение содержания эстрадиола при одновременном снижении уровня прогестерона и эстриола в крови больных вне зависимости от их возраста.

2. При оценке экспрессии гормональных рецепторов малигнизированными клетками при узловой форме РМЖ необходимо обратить внимание на определенные особенности изменений рецепторного статуса, связанных с возрастом пациенток.

Так, в репродуктивном возрасте, т.е. у пациенток с сохраненной овариально-менструальной функцией (возраст 29-49 лет), на начальных стадиях заболевания преобладают рецептор-негативные опухоли (в 40,3%), а рецептор-положительные выявлены у 37,9%. При этом частота встречаемости Her2/neu позитивных РМЖ составляет 8,3%. Развитие метастатических стадий заболевания у пациенток с сохраненной овариально-менструальной функцией характеризуется возрастанием уровня рецептор-негативных опухолей, усилением экспрессии рецептора Her2/neu (до 15,9%).

В группе пациенток климактерического и постменопаузального возрастных периодов на начальных стадиях заболевания преобладают гормонально-зависимые опухоли типа ER+PR+ в 55,3% наблюдений, а в 26,4% имеют место рецептор-негативные опухоли. На метастатических стадиях заболевания в этой возрастной группе пациенток также преобладают рецептор-положительные опухоли. Рецептор Her2/neu экспрессируется малигнизированными клетками РМЖ уже на начальных стадиях заболевания, вне зависимости от возраста пациенток (в 6,8% - 8,3%) наблюдений), а на метастатических стадиях РМЖ возникает увеличение Her2/neu позитивных опухолей (до 11,6%) у пациенток климактерического и постменопаузального возрастных периодов и у пациенток с сохраненной овариально-менструальной функцией ( 15,9%).

3. Важная роль в оценке эффективности комплексной терапии РМЖ и прогнозировании течения заболевания должна быть отведена мониторингу показателей клеточного состава периферической крови, в частности субпопуляционному составу лимфоцитов и уровню иммуноглобулинов в крови. На ранних стадиях заболевания РМЖ (T1-2N0M0 стадии) вне зависимости от возраста пациенток не возникает изменений количества эритроцитов, тромбоцитов в периферической крови, уровень лейкоцитов остается в диапазоне общепринятых показателей нормы. В то же время имеют место моноцитопения, базофилия, снижение уровня СП4-Т-лимфоцитов, IgA, IgM. Падение содержания IgG в крови, а также лимфопения возникают лишь у пациенток климактерического и постменопаузального возрастных периодов.

Системное действие опухоли при РМЖ на метастатических стадиях (T1-3N1-2M0) заболевания у пациенток в различных возрастных группах проявляется такими гематологическими сдвигами, как лимфопения, моноцитопения, базофилия, эозинофилия. Лейкопения отмечается лишь у пациенток климактерического и постменопаузального возрастных периодов. Характерными паранеопластическими расстройствами на метастатических стадиях заболевания, независимо от возраста пациенток, являются снижение уровня в крови CD3-, СП4-Т-лимфоцитов, CD 16-лимфоцитов, СП19-В-лимфоцитов, а также IgG, IgA, IgM.

4. Наряду с традиционными принципами диагностики и прогнозирования течения РМЖ в качестве дополнительных диагностических и прогностических критериев развития указанного заболевания, оценки эффективности терапии заболевания целесообразно динамическое исследование цитокинового статуса по показателям содержания в крови цитокинов с выраженным прото- и антионкогенным действием, в частности, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 и TNF-a.

Закономерными особенностями паранеопластических расстройств на начальных стадиях заболевания РМЖ вне зависимости от возраста пациенток (возрастной диапазон наблюдений 29-49 лет и 50-65 лет) являются увеличение содержание в крови IL-1, IL-8, IL-10 и TNF-a. Метастатические стадии заболевания (T1-3N1-2M0 стадии) характеризуются стабильно высоким содержанием в крови IL-8, IL-10 и TNF-a, прогрессирующим возрастанием уровня IL-1. Манифестирующим признаком усугубления тяжести клинических проявлений патологии является увеличение содержания IL-6 в крови на фоне высокого содержания IL-1, IL-8, IL-10 и TNF-a.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Злобнова, Ольга Александровна, 2013 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Абдрахманова, Ж. Некоторые клинико-эндокринные особенности РМЖ у казашек / Ж. Абдрахманова, С. Баишева, А. Есенкулов // Материалы I съезда онкологов стран СНГ. - М., 1996. - 515 с.

2. Абелев, Г. И. На пути к пониманию природы рака. Обзор. / Г. И. Абелев, Т. Л. Эрайзер // Биохимия. - 2008. - Т. 73. - №5. - С. 605-618.

3. Абрамов, В.В. Асимметрия нервной, эндокринной и иммунной систем / В.В. Абрамов, Т.Я. Абрамова. - Новосибирск: Наука, 1996. - 97 с.

4. Абу Шарах Имад Салем Махмуд. Рак эндометрия: патогенез метаболических и функциональных расстройств; патогенетическое обоснование принципов диагностики и прогнозирования: Автореф. дис... канд.мед.наук / Абу Шарах Имад Салем Махмуд. - Саратов, 2004. - 26 с.

5. Активность антиоксидантных ферментов в тканях опухолей молочной железы с различной выраженностью процессов пролиферации / Л.П.Смирнова, И.В.Кондакова, Е.М. Слонимская и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2002. - №3-4. - С. 90.

6. Антиоксиданты - место и роль в онкологии / Е.Р. Немцова, Т.В. Сергеева, O.A. Безбородова, Р.И. Якубовская // Российский онкологический журнал. - 2003. - №5. - С. 48-53.

7. Апоптоз в иммунологических процессах / Р.И.Сепиашвили, М.Г.Шубич, Н.В. Колесникова и др. // Аллергология и иммунология. - 2000. -Т. 1. -№ 1.-С. 15-23.

8. Артамонова, Е.В., Комбинация таксотера с антрациклинами в химиотерапии распространенного рака молочной железы / Е.В. Артомонова, Л.В. Манзюк, H.A. Огнерубов // Маммология. - 2006. — №2. - С. 54-58.

9. Балуева, И.А. Иммунологические показатели больных раком молочных желез (зависимость от возраста, репродуктивной функции, клиникопатологической формы заболевания темпа роста опухоли) / И.А. Балуева, И.Ф. Семиглазов // Вопр. Онкологии. - 1996. - Т.42. - №3. - С.31— 34.

10. Барсуков, В.Ю. Активация липопероксидации как типовой процесс дезинтеграции клеток в зоне неоплазии при раке молочной железы / В.Ю. Барсуков, В.Н. Плохов, Н.П. Чеснокова // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2007. - №3. - С. 3-6.

11. Барсуков, В.Ю. О роли активации процессов липопероксидации в механизмах развития метастазирования, цитолиза, аутоинтоксикации при узловой и отечно-инфильтративной формах рака молочной железы / В.Ю. Барсуков, Н.П. Чеснокова, В.Н. Плохов // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2007. - №3. - С.81-84.

12. Барсуков, В.Ю. Состояние коагуляционного потенциала крови и характер изменений ее клеточного состава при первичной отечно-инфильтративной форме рака молочной железы / В.Ю. Барсуков, В.Н. Плохов, Н.П. Чеснокова // Фундаментальные исследования. - 2008. - №1. - С. 26-29.

13. Вопросы онкологии / Л.С.Бассалык, З.В.Кузьмина, Н.П. Муравьева и др. // 1982. - Т. 28. - №7. - С. 3-6.

14. Бережная, Н.М. Иммунология злокачественного роста / Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун // Киев: Наук думка. - 2005. - 792 с.

15. Бережная, Н.М. Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. I. Клетки и цитокины - участники воспаления / Н.М. Бережная // Онкология. - 2009. - Т. 11 - № 1. - С.6-17.

16. Бережная, Н.М. Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. II. Взаимодействие клеток системы иммунитета с другими компонентами микроокружения / Н.М. Бережная // Онкология. -2009.-Т.П.-№2.-С. 86-93.

17. Бережная, Н.М. Система интерлейкинов и рак / Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун. - Киев, 2000. - С. 224.

18. Берштейн, Л.М. Возраст, факторы внешней среды и гормональный канцерогенез / Л.М. Берштейн // Вопросы онкологии. - 2001. -Т. 47.-№2.-С. 148-155.

19. Берштейн, JI.M. Гормональный канцерогенез / Л.М. Берштейн. -Спб.: Наука, 2000.- 199 с.

20. Берштейн, Л.М. Онкоэндокринологня: традиции, современность и перспективы / Л.М. Берштейн. - Спб.: Наука, 2004. - 343 с.

21. Берштейн, Л.М. Современная эндокринология гормонозависимых опухолей / Л.М. Берштейн // Вопросы онкологии. - 2000. - Т.48. - №4. -С. 496-504.

22. Берштейн, Л.М. Функциональная бивалентность эстрогенов и феномен переключения эстрогенного эффекта: роль в развитии возрастной патологии / Л.М.Берштейн, Е.В.Цырлина, Т.Е.Порошина // Проблемы эндокринологии. - 2002. - Т.48. - С. 17-25.

23. Благосклонная, Я.В. Эндокринология: учебник для медицинских вузов / Я.В. Благосклонная, Е.В. Шляхто, А.Ю. Бабенко. 2-е изд., испр. и доп. - Спб.: СпецЛит, 2007. - 400 с.

24. Бохман, Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман. -СПб.: Фолиант, 2002. - 542 с.

25. Бурлеев, В. А. Факторы роста и их роль в регуляции репродуктивной функции у больных с синдромом поликистозных яичников / В.А. Бурлеев, A.C. Гаспаров, Н.С. Аванесян // Проблемы репродукции. -1998.-№3.-С. 17-25.

26. Взаимосвязь между уровнями лимфоидной инфильтрации опухоли и эффективностью неоадъювантной терапии / A.A. Субботина, Н.Н.Тупицын, В.П.Летягин, И.В. Высоцкая // Маммология. - 2006. - №4. - С.30-33.

27. Взаимосвязь состояния иммунной системы как интегрированного целого с клиническим течением рака молочной железы / М.Н. Стахеева, Д. Эйдензон, Е.М. Слонимская и др. // Сибирский онкологический журнал. -2011.-№2.- С.11-19.

28. Васильев, Ю.М. Опухолевые клетки и их микроокружение / Ю.М.Васильев // Вопросы онкологии. - 1984. - №2. - С.96-103.

29. Ведерпас, Е. Онкологические заболевания к менопаузе: причины и способы предотвращения / Е. Ведерпас, Р. Персон // Вопросы онкологии. -2001. - Т.47. -№2. - С. 139-147.

30. Винсент Т. Де Вита. Биологические методы лечения онкологических заболеваний / Под ред. В.Т. Де Вита, С. Хеллмана, С.А. Розенберга. - М.: Медицина, 2002. - 938 с.

31. Возможные пути развития паранеопластического апоптоза / В.А. Капиани, М.Л. Топуридзе, Нина В. Капиани и др. // Аллергология и иммунология. - 2010. - Т. 11. - №2. - С. 102-104.

32. Возный, Э.К. Варианты лечения диссеминированного рака молочной железы / Э.К.Возный // Маммология. - 1995. - №3. - С.13-17.

33. Высоцкая, И.В. Адъювантная эндокринотерапия рака молочной железы у группы больных пременопаузального возраста / И.В.Высоцкая, К.В.Максимов // Маммология. - 2007. - №1-2. - С.45-47.

34. Ганина, К.П. Роль генетического компонента в онкологии / К.П. Ганина // Цитология и генетика. - 1993. - Т.27. - №4. - С. 96-104.

35. Генетический полиморфизм и вариабельность метаболизма стероидных гормонов: связь с рис- ком развития рака молочной железы / V. Ыеёе1сЬеуа К^ешеп, N. Нагаёа, Т. Ю^ешеп, А.Ь. Воггезеп-Оа1е // Вопр.онкологии. - 2001. - Т. 47-№2.-С. 156-159.

36. Георгиев, Г.П. Как нормальная клетка превращается в раковые? / Г.П.Георгиев // Соросовский образовательный журнал. - 1999. - №4. - С.17-22.

37. Герштейн, Е.С. Тканевые маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы / Е.С.Герштейн, Н.Е.Кушлинский // Практическая онкология. - 2002. - Т.З. - №1. - С.З8-44.

38. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2008 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2010. - Т.21. - №2. - прилож. 1. - 160 с.

39. Динамика маркеров анигиогенеза на фоне неоадъювантного лечения при местно-распространенном раке молочной железы / Е.А. Ким, И.В.Высоцкая, Н.Е. Кушлинский и соавт. // Маммология. - 2010. - №1. -С. 24-28.

40. Ермошина, Н.В. Опухолеассоциированный антиген СА125 в норме и при патологических состояниях / Н.В.Ермошина, Н.С.Сергеева, С.А.Ахмедова // Вопросы онкологии. - 2000. - Т.46. - №5. - С.529-537.

41. Жукова, Л.Г. Современные возможности и перспективы таргетной терапии при раке молочной железы / Л.Г. Жукова // Практическая онкология. - 2010 -Т.11. -№3. - С. 182-191.

42. Зайчик, А.Ш. Механизмы развития болезней и синдромов // А.Ш.Зайчик., Л.П.Чурилов. - СПб.: ЭЛБИ, 2001. - Т.З

43. Зайчик, А.Ш. Основы общей патологии. Часть 2 / А.Ш.Зайчик, Л.П.Чурилов. - СПб.: ЭЛБИ, 2000. - 341с.

44. Зильбер, Л.А. Вирусно-генетическая теория возникновения опухоли / Л.А. Зильбер. - М.: Наука, 1968. - 286 с.

45. Зильбер, Л.А. Эволюция виру со-генетической теории возникновения опухоли / Л.А.Зильбер, И.Р.Ирлин, Ф.Л.Киселев. - М.: Наука, 1975.-343с.

46. Иванов, В.Г. Эпидемиологические факторы риска, ранняя диагностика рака молочной железы / В.Г. Иванов //Практическая онкология. -2002.-Т.З.-№1.-С.1-5.

47. Иммунорегуляторные субпопуляции Т-клеток при опухолевом росте и аллергических заболеваниях / В.С.Свиридова, В.В. Климов, A.A. Денисов и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - №3. - С.38-47.

48. Ингибирующее действие прогестерона на глутатион-S-трансферазу Р1-1 и его антипролиферативный эффект на клетки линии к562 эритролейкемии человека / Е.В.Калинина, М.Д.Новичкова, Н.П.Щербак, А.Н. Саприн // Вопросы онкологии. - 2000. - Т. 46. - № 1. - С. 68-73.

49. Инсулиноподобные факторы роста в патогенезе и прогнозе рака яичников / Н.В. Бочкарева, И.В. Кондакова, JI.A. Коломиец, А.Б. Мунтян // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - №3. - С.74-81.

50. Кадагидзе, З.Г. Иммунорегуляторные CD25+CD4+ Т-клетки / З.Г. Кадагидзе, А.И. Черткова, Е.Г. Славина // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5. - № 2. - С. 13-20.

51. Кадагидзе, З.Г. Цитокины / З.Г. Кадагидзе // Практическая онкология. - 2003. - Т.4. - №3. - С. 131-139.

52. Кандор, В.И. Молекулярно-генетические аспекты тиреоидной патологии / В.И. Кандор // Проблемы эндокринологии. - М.: МЕДпресс-информ, 2002. - 720 с.

53. Канцерогенез / Под ред.Д.Г.Заридзе. - М.: Медицина, 2004. - 576с.

54. Канцерогенез: патофизиологические и клинические аспекты / Под общей ред. В.М. Попкова, Н.П.Чесноковой, В.Ю.Барсукова. - Саратов: Изд-во СГМУ, 2011.-600с.

55. Карциноматозный плеврит у женщин при злокачественных опухолях репродуктивной системы: возможности цитологического метода диагностики / О.Г.Григорук, А.Ф.Лазарев, Л.М.Базулина, М.Н. Чечулин // Бюллетень сибирской медицины. - 2009. -№ 4. - С.22-29.

56. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев.

- Спб.: ООО «Издательство Фомиат», 2008. - 552 с.

57. Киселев, Ф.Л. Инфекции и рак / Ф.Л. Киселев // Практическая онкология. - 2011. - Т12. - №2. - С.62-65.

58. Клименко, C.B. Оценка мутационного статуса гена Her2/neu в клетках рака молочной железы / C.B. Клименко, Л.М. Захарцева // Онкология.

- 2007. - Т9. - №3. - С. 175-178.

59. Ковалевский, А.Н. Замечания по скрининговому методу определения молекул средних масс / А.Н.Ковалевский, О.Е.Нифантьев // Лабораторное дело. - 1999. -№10. - С.35-39.

60. Коган, А.Х. Патофизиология опухолей (Введение в общую теорию канцерогенеза) / А.Х. Коган. - М., 1991. - 240 с.

61. Копнин, Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза / Б.П. Копнин // Биохимия. - 2002. - Т65. - С.5-33.

62. Копнин, Б.П. Современные представления о механизмах злокачественного роста / Б.П. Копнин // Материалы X Российского онкологического конгресса. - М.: Издательская группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2006. - С. 99-102.

63. Кочан, Е.А. Автономный рост и прогрессия опухоли / Е.А. Кочан // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2002. - №4. - С. 45-50.

64. Кочан, Е.А. Молекулярно-генетические основы канцерогенеза / Е.А. Кочан // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - №3. - С. 32-36.

65. Кочан, Е.А. Автономный рост и прогрессия опухоли / Е.А. Кочан // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2002. - №4. - С. 45-50.

66. Кулигина, Е.Ш. Эпидемиологические и молекулярные аспекты рака молочной железы / Е.Ш. Кулигина // Практическая онкология. - 2010. -Т.11. -№4. - С.203-216.

67. Летягин, В.П. Адъювантная гормонотерапия первичного рака молочной железы / В.П.Летягин, А.А.Волченко // Маммология. - 2007. - №12. - С.43-44.

68. Летягин, В.П. Лечение первичного рака молочной железы. Отдаленные результаты / В.П.Летягин // Терапевтический архив. - 1992. -№10. - С.33-37.

69. Летягин, В.П. Первичные опухоли молочной железы: Практическое руководство по лечению / В.П.Летягин. - М.:Миклош, 2004. -332с.

70. Литвицкий, П.Ф. Патофизиология / П.Ф.Литвицкий. - М.: ГЭОТАР-МЕД., 2003. - Т. 1. - 752с.

71. Лихтенштейн, A.B. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы / А.В.Лихтенштейн, В.С.Шапот // Патологическая физиология. - 1998. - №3. -С.25-44.

72. Манойлов, С.Е. К истории и эволюции взглядов на теоретические основы процесса канцерогенеза / С.Е.Манойлов // Вопросы онкологии. - 1998.

- Т.44. - №3. - С.357-362.

73. Мартынов, А.И. Исследование возможности прогнозирования величины риска развития иммунодефицитных состояний у сотрудников, работающих в условиях профессиональной вредности / А.И.Мартынов, З.В.Зеленова // Иммунология. - 2003. - №3. - С. 173-177.

74. Мартынов, А.И. Оценка риска развития иммунодефицитных состояний при динамическом обследовании сотрудников, работающих в условиях профессиональной вредности / А.И.Мартынов, З.В.Зеленова // Иммунология. - 2003. - №4. - С.249-253.

75. Маршутина, Н.В. Серологические опухолевые маркеры в первичной диагностике и мониторинге больных раком молочной железы / Н.В.Маршутина, Н.С.Сергеева // Российский онкологический журнал. - 2002.

- №4. - С.45-48.

76. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO) / Редакторы русского перевода проф. С.А.Тюляндин, к.м.н. Д.А.Носов проф. Н.И.Переводчикова. - М.: Издательская группа ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, 2010. - 436с.

77. Михнин, А.Е. Рак щитовидной железы: диагностика, классификация, стадирование / А.Е. Михнин // Практическая онкология. -2007. - Т.8. - №1. - С. 17-25.

78. Моисеенко, В.М. «Естественная история» роста рака молочной железы / В.М. Моисеенко//Практическая онкология. - 2002.-Т.З.- №1. -С.6-14.

79. Молекулярная генетика опухолей человека / E.H. Имянитов, В.П. Калиновский, П.Г. Князев и др. // Вопросы онкологии. - 1997. - Т. 43. - №1. -С. 95-101.

80. Молекулярная диагностика опухолей: фундаментальные основы и практическое применение / Под ред. С.П. Осинского. - Киев: ДИА, 2007. -248 с.

81. Морфологическая диагностика инвазивных форм рака молочной железы: Метод, рекомендации / Сост.: Г.А.Франк, Н.Н.Волченко. - М., 1997.

- 12с.

82. Москалева, Е.Ю. Молекулярные механизмы апоптоза / Е.Ю. Москалева, С.Е. Северин // Патофизиология и экспериментальная терапия. -2006. - №3. - С.2-14.

83. Наследственные аспекты и гетерогенность рака молочной железы / Гарькавцева РФ, Нефедов МД, Летягин ВП и др. // Совет медицина. - 1987. -Т. 9.-С. 92-96.

84. Нелюбина, Л Диагностика и лечение рака молочной железы / Л.Нелюбина // Врач. - 2003. - №10. - С.38-41.

85. Неоадъювантная химиотерапия в комплексном лечении рака молочной железы / В.Ф.Семиглазов, Э.Э.Топузов, Я.Л.Бавли, О.А.Иванова // Вопросы онкологии. - 1992. -№8. - С.936-942.

86. Нил, А. Активация лимфоцитов, опосредованная рецептором антигена. Часть II. Роль сигнальных каскадов в дифференцировке Т-лимфоцитов, анергии, иммунологическом старении; их значение для иммунотерапии / А. Нил, Н.Слейтер // Аллергология и иммунология. - 2004.

- Т.5. -№ 2. - С. 233-248.

87. Обушева, М.Н. Интерлейкин-6, растворимый Fas-антиген (sFas) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) в сыворотке крови больных новообразованиями органов женской репродуктивной системы / М.Н. Обушева, В.Д. Ермилова // Материалы X Всероссийского онкологического конгресса: Сб. науч.тр.-М., 2006. - С.224.

88. Общая патология: Учебное пособие для студентов высших медицинских учебных заведений 0-28 / Под ред. Н.П. Чесноковой и соавт. -М.: Издательский центр «Академия», 2006. - 336 с.

89. Огнерубов, H.A. Клинические и эндокринологические исследования при мастопатии и раке молочной железы / Н.А.Огнерубов, Н.Е.Кушлинский, И.А.Ткачева. - Воронеж, 1998. - 224с.

90. Онкология: Клинические рекомендации / Под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2008. - 720 с.

91. Опухолевые маркеры при раке молочной железы / В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, Г. Дашян и др. // Врач. - 2011. - № 2. - С. 2-7

92. Особенности воспалительной инфильтрации в строме инвазивного протокового рака молочной железы при развитии рецидивов / B.IVL Перельмутер, C.B. Вторушин, Ю.Н. Одинцов и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2010. -№5. - С. 11-16.

93. От теории к практике: MUC-1 - новая мишень для терапии злокачественных опухолей / С.А. Манзюк, В.Н. Шинкарев, Н.А.Гадецкая, Н.Н.Тупицын // Иммунология гемопоэза. - 2006. - Т.З. - №1. - С.56-69.

94. Отчет по онкологической службе Областного онкодиспансера г.Саратова за 2011 год. - 24с.

95. Павлова, В.И. Оценка показателей синдрома эндогенной интоксикации при комбинированном лечении рака молочной железы / В.И. Павлова, О.И. Фролова, Н.М. Ясков // Сибирский онкологический журнал. -2011.- №5.-С. 35-40.

96. Панина, И.Г. Значение ультразвукового метода исследования в диагностике заболеваний молочной железы / И.Г.Панина, Л.Е.Денисов, О.Н.Минушкин // Вопросы онкологии. - 1990. - Т.36. - №1. - С.35-36.

97. Паяниди, Ю.Г. Использование опухолевых маркеров в диагностике первично-множественных гормонозависимых опухолей органов женской репродуктивной системы / Ю.Г.Паяниди, В.Ю.Сельчук, В.М.Шелепова // Маммология. - 2006. - №2. - С.42-45.

98. Переводчикова, Н.И. Современная тактика адъювантной лекарственной терапии больных операбельным (ранним) раком молочной железы / Н.И. Переводчикова // Современная онкология. - 2007. - №2. - С. 12-18.

99. Петрова, О.В. Роль генетического компонента в предрасположенности к раку молочной железы у женщин различных этнических групп населения крыма / О.В. Петрова // Онкология. - 2007. - Т.9. -№4. -С.307-310.

100. Петухова, И.Н. Опыт применения имипенема/циластатина при инфекционных осложнениях у онкологических больных / И.Н. Петухова, Н.В. Дмитриева, О.М. Дронова // Ibid. - 1993. -N 1. - С. 27-30.

101. Поддубная, И.В. Новые возможности лекарственной терапии злокачественных опухолей / И.В.Поддубная, Н.И.Макаренко, К.Э. Подрегульский. - М., 2006. - 27с.

102. Полиоксидоний — иммуномодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения / Р. В.Петров, Р. М.Хаитов, А. В. Некрасов и др. // Аллергия, астма и клиническая иммунология. - 1999. - № 3. - С. 3-6.

103. Полиоксидоний: современные представления о механизме действия / Р. В. Петров, Р. М.Хаитов, А. В.Некрасов, Б. В. Пинегин // Аллергология и иммунология. - 2000. - Т.1. - № 2. - С. 17.

104. Применение полиоксидония в лечении хламидийного простатита / А. И.Гончарук, А. П.Поляченко, А. В. Некрасов и др. // 2-й Национальный конгресс Российской ассоциации клинических аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ). М., 1998. - С. 274.

105. Патофизиология опухолевого роста / Под общей ред. проф. Н.П.Чесноковой Саратов: Изд-во СГМУ, 2001. - 128с.

106. Полищук, JI.3. Наследственный рак, онкогенетические синдромы и принципы генетической профилактики злокачественных новообразований / Л.З. Полищук // Doctor. - 2003. -№4. - С.46-49.

107. Проблемы диагностики и классификации вторичных иммунодефицитов / B.C. Ширинский, Н.М. Старостина, Ю.А. Сенникова O.A. Малышева // Аллергология и иммунология. - 2000. — Т.1. — № 1. - С. 62-72.

108. Проблема рака молочной железы у мужчин / А.В.Быкова, И.К.Воротников, Я.В. Вишневская и др. //Сибирский онкологический журнал. -2011. -№4. -С.64-68.

109. Пустырский, JI.A. Рак молочной железы / Л.А.Пустырский.-Минск: Высшая школа, 1998. - 95с.

110. Рак молочной железы: современные принципы диагностики и комплексной терапии / Под. ред. В.Ю. Барсукова, В.Н. Плохова, Н.П. Чесноковой и соавт. - Саратов, 2008. - 309 с.

111. Регуляторные Т-клетки при доброкачественных и злокачественных опухолях яичников / Е.В. Курганова, М.А.Тихонова, Е.Г. Ласкавая и др // Иммунология. - 2009. - № 6. - С. 349-355.

112. Ровенский, Ю.А. Клеточные и молекулярные механизмы опухолевой инвазии / Ю.А. Ровенский // Биохимия.- 1998.- Т. 63. - №. 9.- С. 1204-1221.

113. Ровенский Ю. А., Васильев Ю. М. // Канцерогенез: Руководство / Под ред. Д. Г. Заридзе. — М., 2004. — С. 376—414.

114. Роль трансформирующего ростового фактора TGF-ßl в потогенезе рака молочной железы / Н.Н.Бабышкина, Е.А.Малиновская, М.Н.Стахеева и др. //Сибирский онкологический журнал. - 2010. -№6.-С.63-70.

115. Рожкова, Е.Б. Мутации гена RAS в папиллярном раке щитовидной железы / Е.Б. Рожкова, Е.А. Коган, М.А. Пальцев // Молекулярная медицина. -2007 -№ 1-С. 37-41.

116. Ряженов, В.В. Анализ заболеваемости раком молочной железы с учетом статуса HER2 на территории Российской Федерации / В.В. Ряженов, С.Г.Горохова // Современная онкология. - 2011. - №3. - С.41-47.

117. Салов, И.А. О целесообразном использовании антиоксидантов и мембранопротекторов в комплексной терапии больных раком эндометрия /

И.А.Салов, Имад Абу Шарах, Н.П.Чеснокова // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2003. - №2.-С.68.

118. Седаков, И.Е. Эпидемиологические и диагностические аспекты рака молочной железы в крупном промышленно развитом регионе / И.Е. Седаков, В.А. Мельник // Вестник гигиены и эпидемиологии. - 2004. - Т. 8. -№ 1.- С. 105-111.

119. Селезнева, Т.Д. Иммунитет у больных с первично-множественными синхронными злокачественными новообразованиями молочной железы / Т.Д.Селезнева, Т.Н.Попова, И.Н.Павлова // Материалы X Всероссийского онкологического конгресса: Сб. науч.тр. - М., 2006. - С. 178.

120. Семиглазов В.Ф. Скрининг рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов // Практическая онкология. - 2010. - Т.П. -№2. - С.60-65.

121. Серологический опухолеассоциированный маркер TPS (тканевой полипептидный специфический антиген) / Н.С.Сергеева, О.Б.Дубовецкая, Н.В.Маршутина, И.Л.Родина // Вопросы онкологии. - 2004. - Т.50 - №6. -С.637-643.

122. Симбирцев, A.C. Цитокины: классификация и биологические функции /A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3. - № 2. -С. 16-22.

123. Симбирцев, A.C. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т.1. -№1.-С. 9-16.

124. Сравнительное изучение содержания рецепторов эстрогенов и прогестероно в неизмененной, опухолевой и метастатических тканях при раке молочной железы / Е. Е. Шашова, И.В. Кондакова, Е.М. Слонимская, С. А. Глущенко // Сибирский онкологический журнал. - 2008. -№4. - С.42-45.

125. Стенина, М.Б. Гормонотерапия диссеминированного рака молочной железы / М.Б. Стенина // Практическая онкология. - 2000. - № 2. -С. 12-18.

126. Степанова, E.B. Методические рекомендации по проведению иммуногистохимического тестирования HER2 статуса у пациенток с раком молочной железы / Е.В.Степанова //Фарматека. - 2006. - №5. - С. 1-3.

127. Субпопуляции B-лимфоцитов у больных раком молочной железы: Lec -специфичные В-клетки / Н.А.Гадецкая, Л.Ю.Гривцова, З.Г.Кадагидзе и др.//Маммология. -2006. -№2. -С.63-67.

128. Телетаева, Г.М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет / Г.М. Телетаева // Практическая онкология. - 2007. - Т.8. - №4. - С. 211-218.

129. Темников, P.A. Значение недостаточности иммунологических механизмов защиты в развитии послеоперационных осложнений у больных раком прямой кишки и возможности ее коррекции: Автореф. дис... канд. мед. наук / P.A. Темников; Саратовский медицинский университет. - Саратов, 2000. - 24 с.

130. Томилин, Н.В. Репарация ДНК и ее роль в канцерогенезе // Материалы IX Российского онкологического конгресса (Москва, 20-22 ноября 2005 г.). URL: http://194.87.12.145/library/congress/09/21.htm.

131. Топуридзе, М.Л. Паранеопластическая пероксидация и пути ее коррекции / М.Л. Топуридзе // Int. J Immunorehab. - 2001.-№3. - С.126-127

132. Тотолян, A.A. Клетки иммунной системы / А.А.Тотолян, И.С.Фрейдлин.-СПб.: Наука, 2000. - 231с.

133. Тупицын, H.H. Иммунофенотип рака молочной железы // Рак молочной железы / Под ред. Н.Е.Кушлинского, С.М.Портного, К.П.Лактионова. - М., Изд-во РАМН, 2005. - С.174-196.

134. Турусов, B.C. Стадийность канцерогенеза и механизмы действия химических канцерогенов / В.С.Турусов, В.А.Кобляков // Итоги науки и техники ВИНИТИ. - Онкология. - 1986. - Т. 15. - С.6-75.

135. Тюляндин, С. А. Внутрибрюшная химиотерапия при распространенной раке яичников/С.А. Тюляндин, М.Б.Стенина, В.Ю. Кузнецов // Врач. - 2010. - №6. - С.5-8.

136. Факторы риска развития местных рецидивов инвазивного рака молочной железы / И.Б. Щепотин, A.C. Зотов, В.В. Зайчук и др. //Онкология. -2010.- Т. 12. -№4. - С.347-350.

137. Фрейдлин, И.С. Регуляторные Т-клетки: происхождение и функции / И.С. Фрейдлин // Медицинская иммунология. - 2005. - Т. 7. - №4. -С. 347-354.

138. Хаитов, Р. М. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Клиническая медицина. - 1996. - № 8. - С. 7-12.

139. Хаитов, P.M. Оценка иммунного статуса в норме и патологии / Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин // Иммунология. - 2001. - №4. - С.4-6.

140. Цитокин-зависмые механизмы Т-клеточных дисфункций при хирургическом сепсисе / Е.Р.Черных, Е.В.Курганова, В.В. Сенюков и др. // Цитокины и воспаление. - 2005. - № 2. - С. 45-53.

141. Цырлина, Е.В., Гормонозависимые опухоли / Е.В. Цырлина, J1.M. Берштейн // Материалы IX Всероссийской конференции онкологов. СПб., 2002.-С. 82-86.

142. Чердынцева, Н.В. Молекулярно-генетические факторы прогрессии как критерии прогноза у больных со злокачественными новообразованиями молочной железы / Н.В.Чердынцева, В.М.Перельмутер, Е.М.Слонимская // Материалы X Всероссийского онкологического конгресса: Сб. науч.тр.-М., 2006.-С.108-111.

143. Чередеев, А.Н., Развитие патогенетического принципа оценки иммунной системы человека / А.Н. Чередеев, JI.B. Ковальчук // Журнал микробиологии. - 1997. -№ 6. - С. 89-92.

144. Чеснокова, Н.П. Активация свободнорадикального окисления -эфферентное звено типовых патологических процессов / Под ред. Н.П. Чесноковой, М.Ю. Ледванова. - Саратов, Изд-во СГМУ, 2006. - 177с.

145. Чеснокова, Н.П. Молекулярно-клеточный механизм инактивации свободных радикалов в биологических системах / Н.П. Чеснокова,

E.B. Понукалина, M.H. Бизенкова // Успехи современного естествознания. -

2006.-№7.-С. 29-36.

146. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность) / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова // ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России». -2011.- 260 с.

147. Чумаков, П.М. Белок р53 и его универсальные функции в многоклеточном организме / П.М. Чумаков //Успехи биологической химии. -

2007. - Т47. - С.3-52.

148. Швец, С.И. Тканевые маркеры пролиферации, апоптоза, рецепторов эстрогенов, прогестерона и эпидермального фактора роста HER2/NEU при инфильтрирующем раке молочной железы / С.И.Швец,

B.Л.Коваленко // Материалы IX Всероссийского онкологического конгресса: Сб. науч.тр.-М., 2005. - С. 151.

149. Юрин, А.Г. Практическое использование иммуногистохимических методов в онкоморфологической диагностике / А.Г. Юрин // ГПАБ. - 2000. -Вып.37.-48с.

150. Якубовская, Р.И. Современные подходы к биотерапии рака / Р.И. Якубовская // Российский биотерапевтический журнал. - 2002. - Т.1. - №3. -

C.5-14.

151. Ярилин, A.A. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии / A.A. Ярилин // Иммунология. -1997.-№5.-С. 7-14.

152. Absence of T-regulatory cell expression and function in atopic dermatitis skin / J. Verhagen, M. Akdis, C. Traidl-Hoffmann et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 117-№1.- P. 176-183.

153. Acetylation of the p53 DNA-binding domain regulates apoptosis induction / S.M. Sykes, H.S. Meliert, M.A. Holbert et al. // Mol. Cell. - 2006. -Vol.24.-P.841-851.

154. Acidic pH inhibits non-MHC-restricted killer cell functions / B. Fischer, B. Muller, K.G. Fischer et al. // Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 96. - №3. -P. 252-263.

155. A distinct and unique transcriptional program expressed by tumor-associated macrophages (defective NF-kappaB and enhanced IRF-3/STAT1 activation) / S.K. Biswas, L. Gangi, S. Paul et al. // Blood. - 2006. - Vol.107. - №5. -P. 2112-2122.

156. Alkaline single"cell gel electrophoresis (comet assay): a simple technique to show genomic instability in sporadic breast cancer / S. Colleu-Durel, N. Guitton, K. Nourgalieva et al. // Europ. J. Cancer. - 2004. - Vol.40. - P.445-451.

157. Amino-biphosphonate-mediated MMP-9 inhibition breaks the tumor-bone marrow axis responsible for myeloid-derived suppressor cell expansion and macrophage infiltration in tumor stroma / C. Melani, S. Sangaletti, F. M. Barazzetta et al. // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67. - №23. - P. 11438-11446.

158. Anderson, G.P. The immunobiology of early asthma / G.P. Anderson // MJA. - 2002. - Vol. 177 - №6. - P. 47-49.

159. Assessment of hormone dependence of comedo ductalcarcinoma in situ of the breast / P. A. Holland, W.F. Knox, C.S. Potten et al. // J. Natl. Cancer Inst. -1997. - Vol. 89. - P. 1059-1065.

160. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies / A. Antoniou, P.D. Pharoah, S. Narod et al.// Am. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol.72. - P. 1117-1130.

161. Bacacs, T. Breast and other cancer dormancy as a therapeutic endpoint: speculative recombinant T cell receptor ligand (RTL) adjuvant therapy worth considering? / T. Bacacs, J.N. Mehrishi // BMC Cancer. - 2010. - Vol. 10. - P. 251-256.

162. Balkwill, F. Cancer and the chemokine network / F. Balkwill // Nat. Rev. Cancer. - 2004. - Vol. 4. - №7. - P. 540-550.

163. Berns, E.M.J.J. Association between RB-1 gene alterations and factors of favourable prognosis in human breast cancer, without effect on survival / E.M.J.J. Berns, de Klein A., W.L.J. Van Putten // Int. J. Cancer Pred. Oncol. -1995.-Vol. 64.- P.140-145.

164. Berns, E.M.J.J. Prevalence of amplification of the oncogenes c-myc, HER2/ neu and int-2 in one thousand human breast tumors: correlation with steroid receptors / E.M.J.J.Berns, J.G.M.Klijn, I.L. Van Staveren // Eur. J. Cancer. - 1992. -Vol.28. - P.697-700.

165. Berns, E.M.J.J. Prognostic factors in human primary breast cancer: comparison of c-myc and HER2/neu amplification / E.M.J.J. Berns, J.A. Foekens, W.L.J. Van Putten//J. Steroid Biochem Mol. Biol. - 1992.-Vol.43. - P. 13-19.

166. Berns, E.M.J.J. Oncogene amplification and prognosis in breast cancer: relationship with systemic treatment / E.M.J.J. Berns, J.A. Foekens, I.L. Van Staveren//Gene.- 1995.- Vol.159. -P.ll-18.

167. Berns, E.M.J.J. TP53 and MYC gene alterations independently predict poor prognosis in breast cancer patients / E.M.J.J. Berns, J.G.M. Klijn, M. Smid // Genes, Chromosomes Canceled.- 1996.-Vol.16. - P. 170-179.

168. Berthelot, J.M. Role for suppressor T cells in the pathogenesis of autoimmune diseases (including rheumatoid arthritis). Facts and hypotheses / J.M. Berthelot, Y. Maugars // Joint Bone Spine. - 2004. - Vol. 71. - №5. - P. 374-380.

169. Bieche, I. Increased incidence of ERBB2 overexpression and TP53 mutation in inflammatory breast cancer / I. Bieche, P. Bertheau // Oncogene. -2002. - Vol.21. - №49. - P.7593-7597.

170. Biological activity of soluble CD100. II. Soluble CD100, similarly to H-Semalll, inhibits immune cell migration / S. Delaire, A. Bensussan, L. Boumsell et al. //J. Immunol. - 2001. - Vol.166. - №7. - P. 4348-4354.

171. Borg, A. Prognostic significance of TP53 overexpression in primary breast cancer; a novel luminometric immunoassay applicable on steroid receptors cytosol / A.Borg, J.Lennerstrand, M.Stenmark-Askmalm // Brit. J. Cancer. - 1995. -Vol.71.-P. 1013-1017.

172. BRCA1, a potential predictive biomarker in the treatment of breast cancer / James C.R., Quinn L.E., Mullan P.B. et al. // The Oncologist. - 2007. -Vol. 12.-P. 142-150.

173. Breast cancer revisited using DNA array"based gene expression profiling / F. Bertucci, P. Viens, P. Hingamp et al., // Int. J. Cancer. - 2003. -Vol.103. -P.565-571.

174. Breast cancer risk associated with genotype polymorphism of the estrogen-metabolizing genes CYP17, CYP1A1, and COMT: a multigenic study on cancer susceptibility / C.S. Huang, H.D. Chern, K.J. Chang et al. // Cancer Res. -1999.-Vol. 59-№19.- P. 4870-4875.

175. Brison, O. Gene amplification and tumor progression / O. Brison // Biochim Biophys Acta. - 1993.-Vol. 1155.-P. 25-41.

176. Bristow, R.G. Hypoxia and metabolism: hypoxia, DNA repair and genetic instability / R.G. Bristow, R.P. Hill // Nat Rev Cancer. - 2008. - Vol.8 . -P. 180-192.

177. Bucala, R. Macrophage migration inhibitory factor: a probable link between inflammation and cancer / R. Bucala, S.C. Donnelly // Immunity. - 2007. - Vol.26. - №3. - P. 281-285.

178. Bukovski, A. Mesenchymal Cells in Tissue Homeostasis and Cancer / A. Bukovski // Mod. Asp. Immunobiol. - 2000. - Vol. 1. - №2. - P.43-47.

179. Butt, A.J. The IGF axis and programmed cell death / A.J. Butt, S.M. Firth, R.C. Baxter // Immunol. Cell. Biol. - 1999. - Vol. 77. - P. 256-262.

180. Cancer-related inflammation / A. Mantovani, P. Allavena, A. Sica, F. Balkwill // Nature. - 2008. - Vol. 454. - №7203. - P. 436-444.

181. Cancer statistics, 2009. CA / A. Jemal, R. Siegel, E. Ward et al. // Cancer J. Clin. - 2009. - Vol. 59. - P. 225-249.

182. Carcinoma-associated fibroblasts direct tumor progression of initiated human prostatic epithelium / A.F. Olumi, G.D. Grossfeld, S.W. Hay ward et al. // Cancer. Res.- 1999.-Vol. 59.-№19.- P. 5002-5011.

183. Causal role for E-cadherin in the transition from adenoma to carcinoma / A.K. Perl, P. Wilgenbus, U. Dahl et al. //Nature. - 1998. - Vol.392. - P. 190-193.

184. CD40-CD154 expression in calcified and non-calcified coronary lesions of patients with chronic renal failure / V. Campean, D. Neureiter, B. Nonnast-Daniel et al.//Atherosclerosis. - 2007.-Vol. 190. - №1.-P. 156-166.

185. C-erbB2 expression predicts tamoxifen efficacy in breast cancer patients / S. De Placido, C. Carlomagno, M. De Laurentiis, A.R. Bianco // Breast Cancer Res Treat. - 1998. - Vol. 52. - P. 55-64.

186. Chambers, A.F. Dissemination and growth of cancer cells in metastatic sites / A.F. Chambers, A.C. Groom, I.C. MacDonald // Nat. Rev. Cancer. - 2002. -Vol.2.-P.563-572.

187. Clemons, M. Estrogen and the risk of breast cancer / M. Clemons, P. Goss // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344. - P.276-285.

188. Coexpression of estrogen receptors alpha and beta: poor prognostic marker in human breastcancer? / V. Speirs, A.T. Parkes, M. Kerin, S.L. Atkin // Cancer Res. - 1999. - Vol. 59. - P. 525-528.

189. Comparison of agespecific incidence rate patterns for different histopathologic types of breast carcinoma / W.F. Anderson, K.C. Chu, S. Chang et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2004. - Vol. 13. - P. 1128-1135.

190. Concentrations of estrone, estradiol, and estrone sulfate and evaluation of sulfatase and aromatase activities in pre- and postmenopausal breast cancer patients / J.R. Pasqualini, G. Chetrite, C. Blacker et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1996. - Vol. 81 -№ 4.-P. 1460-1464.

191. Conservative treatment versus mastectomy in early breast cancer: patterns of failure with 15 years of follow-up data / R. Arriagada, M.G. Le, F. Rochard et al. // Institut Gustave-Roussy Breast Cancer Group. J Clin Oncol. -1996. - Vol.14 -P.1558-1564.

192. Constitutive upregulation of the transforming growth factor-P pathway in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts / D. Pohlers, A. Beyer, D. Koczan et al.// Arthritis. Res. Ther. - 2007. - Vol. 9. - №3. - P. 59-65.

193. Corthay, A. How do Regulatory T Cells Work? / A. Corthay //Scand. J. Immunol. - 2009. - Vol. 70. - №4. - P. 326-336.

194. Curiel, T.J. Treg and rethinking cancer immunotherapy / T.J. Curiel //J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117.-№5.- P. 1167-1174.

195. Cytochrome P450 1A1 and glutathione-s-transferase (Ml) genetic polymorphisms and postmenopausal breast cancer risk / C.B. Ambrosone, J.L. Freudenheim, S. Graham et al. // Cancer Res. - 1995. - Vol. 55. - P. 3483-3485.

196. Defective E-cadherin/catenin complexes in human cancer / E.Van Aken, O. De Wever, A.S. Correia da Rocha, M. Mareel // Virchows Arch. - 2001. -Vol. 439.-P. 725-751.

197. Different subsets of tumor infiltrating lymphocytes correlate with NPC progression in different ways / Y.L. Zhang, J. Li, H.Y. Mo et al. // Mol. Cancer. -2010.-Vol. 9.- №1,- P. 4.

198. Diminished expression of transcription factors nuclear factor kappaB and CCAAT/enhancer binding protein underlies a novel tumor evasion mechanism affecting macrophages of mammary tumor-bearing mice / M. Torroella-Kouri, X. Ma, G. Perry et al. // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65. - №22. - P. 10578-10584.

199. Dinarello, C.A. IL-32, a novel cytokine with a possible role in disease / C.A. Dinarello, S.H. Kim // Ann Rheum. Dis. - 2006. - Vol.6. - №5. - P.61-64.

200. Direct regulation of TWIST by HIF-1 alpha promotes metastasis / M.H. Yang, M.Z. Wu, S.H. Chiou et al. // Nat. Cell Biol. - 2008. - Vol. 10. - P.295-305.

201. Dumont, N. Autocrine transforming growth factor-beta signaling mediates Smad-independent motility in human cancer cells / N. Dumont, A.V. Bakin, C.L. Arteaga // J. Biol. Chem. - 2003. -Vol. 278. - P. 3275-3285.

202. Dumont, N. Targeting the TGF beta signaling network in human neoplasia /N. Dumont, C.L. Arteaga//Cancer Cell. -2003.- Vol.3. - P. 531536.

203. Effect of the cytokine rhTNF-alpha on the population of mast cells in the growth of MethA fibrosarcoma-a ТЕМ study / S. Terlikowski, A. Lenczewski, M. Sulkowska et al. // Folia Histochem Cytobiol. - 2001.-Vol. 39. -P. 199-200.

204. Egeblad, M.The fibroblastic coconspirator in cancer progression / M. Egeblad, L.E. Littlepage, Z. Werb // Cold. Spring Harb. Symp. Quant. Biol. - 2005. -Vol.70.-P. 383-388.

205. Elevated plasma levels of transforming growth factor-beta 1 (TGF-beta 1) in patients with advanced breast cancer: association with disease progression / V. Ivanovic, N.Todorovic-Rakovic, M. Demajo et al. // Eur. J. Cancer. - 2003. -Vol. 39.-№4.-P. 454-461.

206. Epidermal growth factor receptor as a potential therapeutic target in triple negative breast cancer / B. Corkery, J.Crown, M.Clynes et al. // Ann. Oncol. - 2009. - Vol.20(5). - P.862-867.

207. ErbB-2, p53, and efficacy of adjuvant therapy in lymph node-positive breast cancer / A.D. Thor, D.A. Berry, D.R. Budman et al. // J Natl Cancer Inst. -1998.-Vol. 90. -P.1346-1360.

208. Estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PgR), by ligand-binding assay compared with ER, PgR and pS2, by immuno-histochemistry in predicting response to tamoxifen in metastatic breast cancer: a Southwest Oncology Group Study / R.M. Elledge, S. Green, R. Pugh et al. // Int. J. Cancer. - 2000. -Vol.89.-P. 111-117.

209. Evaluation of predictive and prognostic significance of serum TGFbetal levels in breast cancer according to HER-2 codon 655 polymorphism / E. Papadopoulou, K. Anagnostopoulos, G. Tripsianis et al. // Neoplasma. - 2008. -Vol. 55. -№3. - P. 229-238.

210. Evidence for eosinophil activation in cancer patients receiving recombinant interleukin-4: effects of interleukin-4 alone and following interleukin-2 administration / J.A. Sosman, K. Bartemes, K.P. Offord et al // Clin. Cancer. Res. -1995. - Vol. 1. - № 8. - P. 805-812.

211. Expansion and characteristics of human T regulatory type 1 cells in co-cultures simulating tumor microenvironment / C. Bergmann, L. Strauss, R. Zeidler et al. // Cancer. Immunol. Immunother. - 2007. - Vol. 56. - №9. - P. 1429-1442.

212. Expression of bcl-2 and bax in TGF-beta 1-induced apoptosis of L1210 leukemic cells / T. Motyl, K. Grzelkowska, W. Zimowska et al. // Eur. J. Cell Biol.

- 1998. - Vol. 75. - P. 367-374.

213. Expression of the telomerase catalytic subunit, hTERT, induces resistance to transforming growth factor beta growth inhibition in pi6 INK4A(-) human mammary epithelial cells / M.R. Stampfer, J. Garbe, G. Levine et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2001. - Vol. 98. - P. 4498^1503.

214. Fehervari, Z. CD4(+) Tregs and immune control / Z. Fehervari, S. Sakaguchi // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 114 - №9. - P. 1209-1217.

215. Fidler, I.J. The Biology of cancer metastasis / I.J. Fidler // Int.J.Cancer.

- 2002.- Vol.13. - P.l.

216. Fidler, I.J. The pathogenesis of cancer metastasis: the 'seed and soil1 hypothesis revisited / I.J. Fidler // Nat. Rev. Cancer. - 2003. - Vol.3. - P.453-458.

217. Fisher, B. Biologic aspects of cancer-cell spread / B. Fisher, E. Fisher // Proceedings of the Fifth National Cancer Conference - Philadelphia, Pennsylvania: Lippincott, 1965.-P. 105-122.

218. From theory to practice: MUC-1 is a new target for cancer therapy / E.V.Artamonova, Z.G.Kadagidze, A.Yu.Baryshnikov et al. // Hamatopoiiesisimmunology. - 2006. -V.3. -№2. -P.46-57.

219. Gadina, M. IL-33: a sheep in wolfs clothing? / M. Gadina, C.A. Jefferies // Sci STKE 2007. - 2007.. - Vol.390. - P.31.

220. Garcia Closas, M. Genetic susceptibility loci for breast cancer by estrogen receptor status / M. Garcia Closas, S. Chanock // Clin Cancer Res - 2008.

- Vol. 14. - №2. - P.8000-8009.

221. Gasco, M. The p53 pathway in breast cancer / M. Gasco, S. Shami, T. Crook // Breast. Cancer Res. - 2002. - Vol. 4. - P.70-76.

222. Gavrilovic, I.T. Brain metastases: epidemiology and pathophysiology / I.T. Gavrilovic, J.B. Posner // J. Neurooncol. - 2005. - Vol.75. - P.5-14.

223. Genetic polymorphisms in catechol-O-methyltransferase, menopausal status, and breast cancer risk / P.A. Thompson, P.G. Shields, J.L. Freudenheim et al. // Cancer Res. - 1998. - Vol. 58 - № 10. - P. 2107-2110.

224. Genetic variants of CYP19 (aromatase) and breast cancer risk / V.N. Kristensen, N. Harada, N. Yoshimura et al. // Oncogene. - 2000. - Vol. 19 - №10. - P. 1329-1333.

225. Gerhardt, H. Endothelial-pericyte interactions in angiogenesis / H. Gerhardt, C. Betsholtz // Cell Tissue Res. - 2003. - Vol.314. -№1. - P. 15-23.

226. Gerhardt, H. Pericytes: gatekeepers in tumour cell metastasis? / H. Gerhardt, H.J. Semb // Mol. Med. - 2008. - Vol. 86. - №2. - P. 135-144.

227. Goode, E.L. Polymorphisms in DNA repair genes and association with cancer risk / E.L Goode, C.M. Urich, J.D. Potter // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2000. - Vol. 11.-P. 1513-1530.

228. Gottfried, E. Tumor-induced modulation of dendritic cell function / E. Gottfried, M. Kreutz, A. Mackensen //Cytokine Growth Factor Rev. - 2008. - Vol. 19. -№1. - P. 65-77.

229. Growth rate of primary mammary carcinoma and its metastases / D. Fournier, W.Hoeffken, H. Junkermann et al. - Early breast cancer //Eds. J.Zander and J.Baltzer. - Berlin etc.: Springer-Verlag, 1985. - P. 73-86.

230. Gupta, G.P. Cancer metastasis: building a framework / G.P Gupta, J. Massague // Cell. - 2006. - Vol.127. - P.679-695.

231. Halazonetis, T.D. An oncogene-induced DNA damage model for cancer development / T.D. Halazonetis, V.G. Gorgoulis, J. Bartek // Science. -2008,-Vol.319.-P.1352-1355.

232. Hanahan, D. Hallmarks of cancer: the next generation / D. Hanahan, R.A. Weinberg // Cell. - 2011. - Vol. 144. - P. 646-674.

233. Hanahan, D. Patterns and emergin mechanisms of the angiogenic swith during tumori genesis / D. Hanahan, J. Folkman // Cell. - 1996 - Vol. 86. -P.353-364.

234. HER2 and responsiveness of breast cancer to adjuvant chemotherapy / K.I. Pritchard, L.E. Shepherd, F.P. O'Malley et al. // N Engl. J Med. - 2006. -Vol.354.-P. 2103-2111.

235. HER-2 testing in breast cancer using parallel tissue-based methods / H. Yaziji, L.C. Goldstein, T.S. Barry et al. // JAMA. - 2004. -Vol. 291. - 1972-1977.

236. Holland, P.A. Multifocally and multicentricy of breast cancer / P.A. Holland // Acta chir. Austr. - 1997. - Vol.3. - P. 1245-1250.

237. Hood, J.K. Diverse nuclear transport pathways regulate cell proliferation and oncogenesis / J.K. Hood, P.A. Silver// Biochim. Biophys.Acta Rev.Cancer. - 2000.- Vol.1471. - P.31-41.

238. Human breast cancer: Correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene / D.J. Slamon, G.M. Clark, S.G. Wong, et al. // Science. - 1987. - Vol. 235. -P.177-182.

239. Human mast cells release metalloproteinase-9 on contact with activated T cells: juxtacrine regulation by TNF-alpha / D. Baram, G.G. Vaday, P. Salamon et al. // J. Immunol. - 2001. - Vol.167. - № 7. - P 4008-4016.

240. Human oestrogen receptor cDNA: sequence, expression and homology to v-erb-A / S. Green, P. Walter, V. Kumar, et al. // Nature - 1986. - Vol. 320. -№6058.-P. 134-139.

241. Hunter, D.J. Genomewide association study identifies alleles in FGFR2 associated with risk of sporadic postmenopausal breast cancer / D.J. Hunter, P. Kraft, K.B. A. Jacobs // Nat. Genet. - 2007. - Vol.39. - P.870-874.

242. Hypoxia causes an increase in phagocytosis by macrophages in a HIF-1 alpha-dependent manner / R.J. Anand, S.C. Gribar, J. Li et al. // J. Leukoc. Biol. -2007.- Vol. 82. - №5. - P.1257-1265.

243. Hypoxia promotes fibrogenesis in vivo via HIF-1 stimulation of epithelial-to-mesenchymal transition / D.F. Higgins, K. Kimura, W.M. Bernhardt et al. // J Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117. - P.3810-3820.

244. Imyanitov, E.N. Searching for cancer"associated gene polymorphisms: promises and obstacles / E.N Imyanitov., A.V Togo., K.P. Hanson // Cancer Lett. -2004.-Vol.204.-P.3-14.

245. Increased frequency and suppression by regulatory T cells in patients with acute myelogenous leukemia / M.J. Szczepanski, M. Szajnik, M. Czystowska et all. // Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol. 15. - №10. - P. 3325-3332.

246. Increased levels of (class switched) memory B cells in peripheral blood of current smokers / C.A. Brandsma, M.N. Hylkema, M. Geerlings et al.// Respir Res. - 2009. - V. 12.-P. 108.

247. Increased prevalence of regulatory T-cells in the peripheral blood of patients with gastrointestinal cancer / K. Tokuno, S. Hazama, S. Yoshino et al. // Anticancer Res. - 2009. - Vol. 29-№5.- P. 1527-1532.

248. Inhibition of transforming growth factor-B signaling in human cancer: targeting a tumor suppressor network as a therapeutic strategy / S.Biswas, T.Criswell, C.Wang et al. // Clin. Cancer Res. - 2006. - Vol. 12 . - №14. - P. 4142-4146.

249. Inman, G.J. Apoptosis induced by TGF-beta 1 in Burkitt's lymphoma cells is caspase 8 dependent but is death receptor independent / G.J. Inman, M.J. Allday // J. Immunol. - 2000. - Vol. 165. - P. 2500-2510.

250. Interleukin-17 promotes angiogenesis and tumor growth / M. Numasaki, J. Fukushi, M. Ono et al. // Blood. - 2003. - Vol. 101. - №7. - P. 2620-2627.

251. Intratumoral FOXP3 expression in infiltrating breast carcinoma: Its association with clinicopathologic parameters and angiogenesis / S. Gupta, K.Joshi, J.D.Wig, S.K. Arora // Acta Oncol. - 2007. - Vol. 46. - №6. - P. 792-797.

252. Involvement of p38 MAP kinase in TGF-betastimulated VEGF synthesis in aortic smooth muscle cells / T.Yamamoto, O. Kozawa, K. Tanabe et al. // J. Cell Biochem. - 2001. - Vol. 82. - P.591-598.

253. Jarnicki, A.G. T helper type-2 cytokine responses: potential therapeutic targets / A.G. Jarnicki, P.G. Fallon // Curr. Opin. Pharmacol. - 2003. - Vol. 3. -№4. - P. 449-455.

254. Joyce, J.A. Therapeutic targeting of the tumor microenvironment / J.A. Joyce // Cancer Cell. - 2005. - Vol.7. - P.513-520.

255. Juang, C.M. Regulatory T cells: potential target in anticancer immunotherapy / C.M. Juang, C.F. Hung, J.Y.Yeh // Taiwan J. Obstet. Gynecol. -2007. - Vol. 46. - №3.- P. 215-221.

256. Kretzschmar, M. Transforming growth factor-b and breast cancer. Transforming growth factor-b/SMAD signaling effects and cancer / M. Kretzschmar, // Breast Cancer Res. - 2000. - Vol. 2. - P. 107-115.

257. Kushner, P. J. The Cellular targets of estrogen in mammary ductal development / P. J Kushner // Science. - 2000. - Vol. 569. - P. 1176-1186.

258. Langowski, J.L. Swords into plowshares: IL-23 repurposes tumor immune surveillance / J.L. Langowski, R.A. Kastelein, M. Oft // Trends Immunol. - 2007.-Vol.28. - №5.-P. 207-212.

259. Le, L.Q. Tumor microenvironment and neurofibromatosis type I: connecting the GAPs / L.Q. Le, L.F. Parada // Oncogene. - 2007. - Vol.26. - №32. -P. 4609-4616.

260. Lerebours, F. Molecular alterations in sporadic breast cancer / F. Lerebours, R. Lidereau // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2002. - Vol.44. - P.121-141.

261. Lewis, C.E. Distinct role of macrophages in different tumor microenvironments / C.E. Lewis, J.W. Pollard // Cancer Res. - 2006. - Vol.66. -P.605-612.

262. Liehr, J.G. Dual role of estrogens as hormones and pro-carcinogens: tumor initiation by metabolic activation of oestrogens / J.G. Liehr // Eur. J. of Cancer Prev. - 1997. - Vol. 6. - P. 3-10.

263. Liehr, J.G. 4-Hydroxylation of estrogens as marker of human mammary tumors / J.G. Liehr, M.J. Ricci // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 1996. -Vol.93.-P .3294-3296.

264. Lin, S.Y. Multiple tumor suppressor pathways negatively regulate telomerase / S.Y. Lin, S.J. Elledge//Cell.-2003.-Vol. 113.-P. 881-889.

265. LKB1 modulates lung cancer differentiation and metastasis / H. Ji, M.R. Ramsey, D.N. Hayes et al. // Nature. - 2007. - Vol.448. - P.807-810.

266. Local expression of insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor-I receptor, and estrogen receptor alpha in ovarian cancer / Y. An, L. Cai, Y. Wang et al. // Oncologie. - 2009. - Vol. 32. - №11. - P. 623-624.

267. Locoregional recurrence after mastectomy: incidence and outcomes / C.L. Buchanan, P.L. Dorn, J. Fey et al. // J Am Coll Surg. - 2006. - Vol.203. -469-474.

268. Lotfi, R. Eosinophilic granulocytes and damageassociated molecular pattern molecules (DAMPs): role in the inflammatory response within tumors / R. Lotfi, J.J. Lee, M.T. Lotze // J. Immunother. - 2007. - Vol. 30. - №1. - P. 16-28.

269. Lowpenetrance susceptibility to breast cancer due to CHEK2 1 lOOdelC in noncarriers of BRCA1 or BRCA2 mutations / H. Meijers Heijboer, A.van den Ouweland, J. Klijn et al. // Nat. Genet. - 2002. - Vol.31.. - P.55-59.

270. Lynch, H.T. Genetics, biomarkers, and control of breast cancer: a review / H.T. Lynch, W.A. Albano, J.J. Heieck // Cancer Genet Cytogenet. - 1984 -Vol.13-P. 43-92.

271. Lysyl oxidase is essential for hypoxia-induced metastasis / J.T. Erler, K.L. Bennewith, M. Nicolau et al. // Nature. - 2006. - Vol.440. - P. 1222-1226.

272. Macrophage migration inhibitory factor: a central regulator of wound healing / M.J. Hardman, A. Whaite, L. Zeef et al. // Am. J. Pathol. - 2005 . - Vol. 167.- №6. - P.1561-1574.

273. Mantovani, A. Macrophage polarization: tumorassociated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes / A. Mantovani, S. Sozzani, M. Locati // Trends Immunol. - 2002. - Vol.23. - №11. - P. 549-55.

274. Marael, H.M. Molecular mechanisms of tumor invasion / H.M. Marael // Int.J.Cancer. - 2002. - Vol.13. - P. 15-16.

275. McKams, S.C. Smad3 is essential forTGF-hlto suppress IL-2 production and TCR-induced proliferation, but not IL-2-induced proliferation / S.C. McKarns, R.H.Schwartz, N.E. Kaminski // J. Immunol. - 2004. - Vol. 172. - P. 4275-4284.

276. McPherson, K. ABC of breast diseases. Breast cancerepidemiology, risk factors, and genetics / K. McPherson, C.M. Steel, J.M. Dixon // Brit. Med. J. -2000.- Vol.321. -P.624-628.

277. Microbial compounds selectively induce Thl cell-promoting or Th2 cell-promoting dendritic cells in vitro with diverse th cell-polarizing signals / E.C. De Jong, P.L. Vieira, P. Kalinski et al. // J. Immunol. - 2002. - Vol. 168. - P. 17041709.

278. Miller, W.L. Ароматаза и рак молочной железы / W.L. Miller, F. Howie, I. Mason // Вопр. онкологии. - 2001. - Т. 47 - № 2. - С. 182-186.

279. Miyazono, К. Transforming growth factor-b signaling in epithelial-mesenchymal transition and progression of cancer / K. Miyazono, // Proc. Jpn. Acad. Ser. - 2009. - Vol. 85. - P. 314-323.

280. Molecular origin of cancer: catechol estrogen-3,4-quinones as endogenus tumor initiators / E.L. Cavalieri, D.E. Stack, P.D. Devanesan et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. (USA). - 1997. - Vol. 94. - P. 10937-10942.

281. Molecular portraits of human breast tumors / C. Perou, T. Sorlie, M. Elsen, et al., // Nature. - 2000. - Vol.406. - P.747-752.

282. Mosselman, S. ER beta: identification and characterization of a novel human estrogen receptor / S. Mosselman, J. Polman, R. Dijkema// FEBS Lett. -1996 - Vol. 392. - №1. - P. 49-53.

283. Multidisciplinary Meeting on Male Breast Cancer: Summary and Research Recommendations / L.A. Korde, J.A. Zujewsri, L. Kamin et al. // J. Clin. Oncol.-2010.- Vol. 28(12).- P. 2114-2122.

284. Multistep nature of metastatic inefficiency: dormancy of solitary cells after successful extravasation and limited survival of early micrometastases / K.J.

Luzzi, I.C. MacDonald, E.E. Schmidt et al 11 Am J. Pathol. - 1998. - Vol.153. -P.865-873.

285. Muraoka-Cook, R. Dual role of transforming growth factor B in mammary tumorigenesis and metastatic progression / R. Muraoka-Cook, N. Dumont, A. Arteaga // Clin. Cancer Res. - 2005. - Vol. 11.- P. 937-943.

286. Nathanson, K.L. Breast cancer genetics: what we know and what we need / K.L. Nathanson, R .Wooster, B.L. Weber // Nat. Med. - 2001. - Vol. 7. -P.552-556.

287. Nguyen, D.X. Genetic determinants of cancer metastasis / D.X. Nguyen, J. Massague // Nat. Rev. Genet. - 2007. - Vol.8. - P.341-352.

288. Nicolini, A., Immune Manipulation of Advanced Breast Cancer: An Interpretative Model of the Relationship Between Immune System and Tumor Cell Biology / A. Nicolini, A. Carpi // Med. Res. Rev. - 2009. - Vol. 29. - №3. - P. 436-471.

289. Organ-specific endoglin (CD 105) expression in the angiogenesis of human cancers / R. Minhajat, D. Mori, F. Yamasaki et al.// Pathol. Int. - 2006. -Vol. 56.-P. 717-723.

290. Orr-Weaver, T.L. A checkpoint on the road to cancer / T.L. Orr-Weaver, R.A. Weinberg // Nature. - 1998. - Vol. 392. - P.223-224.

291. Ovarian cancer cell-derived migration inhibitory factor enhances tumor growth, progression, and angiogenesis / T. Hagemann, S.C. Robinson, R.G. Thompson et al. // Mol. Cancer. Ther. - 2007. - Vol.6. - №7. - P. 1993-2002.

292. Owens, M.A. HER2 amplification ratios by fluorescence in situ hybridization and correlation with immunohistochemistry in a cohort of 6556 breast cancer tissues / M.A. Owens, B.C.Horten, M.M. Da Silva // Clin Breast Cancer. -2004-Vol. 5-P. 63-69.

293. PALB2,which encodes a BRCA2"interacting protein, is a breast cancer susceptibility gene / N. Rahman, S. Seal, D. Thompson et al. // Nat. Genet. - 2007. - Vol.39. — P. 165-167.

294. pH-dependent LAK cell cytotoxicity / T. Severin, B. Muller, G. Giese, et al.//Tumour Biol. - 1994. - Vol.15. - №5.-P. 304-310.

295. Pivotal Advance: eosinophil infiltration of solid tumors is an early and persistent inflammatory host response / S.A. Cormier, A.G. Taranova, C. Bedient et al.//J. Leukoc. Biol. - 2006.-Vol. 79.-№6.-P. 1131-1139.

296. Pollard, J.W. Tumour-educated macrophages promote tumour progression and metastasis / J.W. Pollard // Nat. Rev. Cancer. - 2004. - Vol.

4.- №1. - P. 71-78.

297. Polarized in vivo expression of IL-11 and IL-17 between acute and chronic skin lesions / M. Toda, D.Y. Leung, S. Molet et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2003. - Vol. 111. - 4. - P. 875-881.

298. Polo-like kinase 3 functions as a tumor suppressor and is a negative regulator of hypoxia-inducible factor-1 alpha under hypoxic conditions / Y. Yang, J. Bai, R. Shen et al. // Cancer. Res. - 2008. - Vol. 68. - №11. - P. 4077-4085.

299. Ponder, B.A.J. Cancer genetics / B.A.J. Ponder // Nature. - 2001. -Vol. 411. - P.336-341.

300. Pooled analysis of loss of heterozygosity in breast cancer: a genome scan provides comparative evidence for multiple tumor suppressors and identifies novel candidate regions / B.J. Miller, D. Wang, R. Krähe, F.A. Wright. // Amer. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol.73. - P.748-767.

301. Popescu, N.C. Localization of the human erbB-2 gene on normal and rearranged chromosomes 17 to bands q 12-21.32 / N.C. Popescu, C.R. King, M.H. Kraus // Genomics. - 1989 - Vol. 4. - P. 362-366.

302. Pouyssegur, J. Hypoxia signalling in cancer and approaches to enforce tumour regression / J. Pouyssegur, F. Dayan, N.M. Mazure // Nature. - 2006. -Vol.441.-P.437-443.

303. Preoperative transforming growth factor-beta 1 (TGF-beta 1) plasma levels in operable breast cancer patients / J.Chod, E. Zavadova, M.J. Halaska et al. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. - 2008. -Vol. 29. - №6. - P. 613-616.

304. Prescott, S. L. Immune dysregulation in allergic respiratory disease: the role of T regulatory cells / S. L. Prescott, J. A. Dunstan // Pulm. Pharmacol. Ther. -2005.-Vol. 18.- №3.- P. 217-228.

305. Prognosis after ipsilateral breast tumor recurrence and locoregional recurrences in five National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project node-positive adjuvant breast cancer trials / I.L.Wapnir, S.J. Anderson, E.P. Mamounas et al. //J Clin Oncol. -2006. - Vol. 24. -№13. - 2028-2037.

306. Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistochemical analysis / D.C. Allred, J.M. Harvey, M. Berardo, G. Clark // Mod Pathol.- 1998-Vol. 11.-P. 15 5-168

307. Pulmonary metastases from soft tissue sarcoma: analysis of patterns of diseases and postmetastasis survival / K.G. Billingsley, M.E. Burt, E. Jara et al. // Ann Surg. - 1999. - Vol. 229. - P.602-610.

308. Reanalysis and results after 12 years of follow-up in a randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer / B. Fisher, S. Anderson, C. Redmond et al. /N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 333. - P. 1456-1461.

309. Reddish, M.A. Enhancing the effect of THERATOPE STn-KLH cancer vaccine in patients with metastatic breast cancer by pretreatment with low-dose intravenous cyclophosphamide / M.A. Reddish, B.M. Longenecker // J. Immunother. Emphasis Tumor. Immunol. - 1996. - Vol. 19. - P. 309-316.

310. Reduced expression of insuline-like growth factor I receptors in MCF breast cancer cells leads to a more metastatic phenotype / A.P. Pennisi, V. Barr, N.P. Nunez et al. // Cancer Res. - 2002. - Vol. 62. - P. 6529-6537.

311. Regulatory T cells: development, function and role in autoimmunity / R.Y. Lan, A. Aftab Ansarib, L. Zhe-Xiong, M.E. Gershwina // Autoimm. Rev. -2005.-Vol. 4.- №6.- P. 351-363.

312. Regulatory T cells recruited through CCL22/CCR4 are selectively activated in lymphoid infiltrates surrounding primary breast tumors and lead to an

adverse clinical outcome / M. Gobert, I.Treilleux, N. Bendriss-Vermare et al. // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69 - №5. - P. 2000-2009.

313. Reiss, M., Transforming growth factor-b in breast cancer: a working hypothesis / M. Reiss, M.H. Barcellos-Hoft // Breast Cancer Res. Treat. - 1997. -Vol. 45.-P. 81-95.

314. Resident lung antigen-presenting cells have the capacity to promote Th2 T cell differentiation in situ / S.L. Constant, J.L. Brogdon, D.A. Piggott et al. // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 110. - P. 1441-1448.

315. Response to cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in lymph node-positive breast cancer according to HER2 overexpression and other tumor biologic variables / S. Menard, P. Valagussa, S. Pilotti et al. // J Clin. Oncol. -2001.-Vol. 19.- P.329-335.

316. Resveratrol induces the suppression of tumorderived CD4+CD25+ regulatory T cells / Y. Yang, J.H. Paik, D. Cho et al. // Int Immunopharmacol. -2008. - Vol. 8. - №4. - P. 542-547.

317. Risau, W. Mechanisms of angiogenesis / W. Risau // Nature. - 1997. -Vol.386. - P.671-674.

318. Role of PDGF-B and PDGFR-beta in recruitment of vascular smooth muscle cells and pericytes during embryonic blood vessel formation in the mouse / M. Hellstrom, M. Kalen, P. Lindahl et al. //Development. - 1999. - Vol. 126. -№14.-P. 3047-3055.

319. Ross, J.S. The Her-2/neu oncogene: prognostic factor, predictive factor, and target for therapy. / J.S. Ross, J.A. Fletcher // Semin Cancer Biol. - 1999. -Vol. 9.-P. 125-138.

320. Santen, R.J. Потенциальная возможность использования ингибиторов ароматазы в профилактике рака молочной железы / R.J. Santen // Вопр. онкологии. - 2001. - Т. 47. - № 2. - С. 187-194.

321. Saxton, Т.М. Morphogenetic movements at gastrulation require the SH2 tyrosine phosphatase Shp2 / T.M. Saxton, T. Pawson // Cell. - 1999. -Vol.97.-№6.-P.675-678.

322. Schirner, M. Antiangiogenic chemotherapeutic agents / M. Schirner // Cancer and Metastasis Rev. - 2000. -Vol. 19. - P.67-73

323. Schmidt, C. Immune system's Toll-like receptors have good opportunity for cancer treatment / C. Schmidt// J. Nat. Cancer Inst. - 2006. - Vol. 98.-P. 574-575.

324. Sedlacek, S. The role of progestins and progesterone receptors in the treatment of breast cancer / S. Sedlacek, K. Horowitz // Steroides. - 1984. - Vol. 44. -P.467 - 484.

325. Semaphorin-3A is expressed by tumor cells and alters T-cell signal transduction and function / A. Catalano, P. Caprari, S. Moretti et al. // Blood. -2006. - Vol. 107. - №8. - P. 3321-3329.

326. Sica, A. Altered macrophage differentiation and immune dysfunction in tumor development / A. Sica, V. Bronte // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol.117. -№5. -P.l 155-1166.

327. Sinha, P. Interleukin-13-regulated M2 macrophages in combination with myeloid suppressor cells block immune surveillance against metastasis / P. Sinha, V.K. Clements, S. Ostrand-Rosenberg // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65. -№24.-P. 1743-1751.

328. Singleton, J.R. Type I insulin-like growth factor receptor activation regulates apoptotic proteins / J.R. Singleton, V.M. Dixit, E.L. Feldman // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271.-№31.- P. 791-794.

329. Stenfeldt, A.L. Danger signals derived from stressed and necrotic epithelial cells activate human eosinophils / A.L. Stenfeldt, C. Wenneras // Immunology. - 2004. - Vol.112. - №4. - P. 605-614.

330. Stromal fibroblasts in colorectal liver metastases originate from resident fibroblasts and generate an inflammatory microenvironment / Mueller L, Goumas FA, Affeldt M et al. // Am. J. Pathol. - 2007. - Vol. 171. - №5. - P. 16081618.

331. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer / D.J. Slamon, W. Godolphin, L.A. Jones et al. // Science. - 1989. - Vol. 244.-P. 707-712.

332. Suppressors of cytokine signaling proteins are differentially expressed in Thl and Th2 cells: implications for Th cell lineage commitment and maintenance / C.E. Egwuagu, C.R. Yu, M. Zhang et al. // Immunol. - 2002. - Vol. 168. - P. 3181-3187.

333. Swann, J.B. Immune surveillance of tumors / J.B. Swann, M.J. Smyth //J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117.-№5.- P. 1137-1146.

334. Tannock, J. Principles of cell proliferation:cell kinetics //Cancer.Principles and practice of oncology / Eds. V.DeVita et al. - N.Y.: J. Lippincott company, 1989. - P. 3-13.

335. Ten-year results of a randomized clinical trial comparing radical mastectomy and total mastectomy with or without radiation / B. Fisher, C. Redmond, E.R. Fisher et al. // N. Engl. J.Med. - 1985. - Vol. 312. - P. 674-681.

336. Teschendorf^ A.E. The breast cancer somatic «muta-ome»: tackling the complexity / A.E. Teschendorf^ C. Caldas // Breast Cancer Res. - 2009-Vol.ll.-P.301.

337. TGF-beta latency: biological significance and mechanisms of activation / P.E. Gleizes, J.S. Munger, I. Nunes et al. // Stem. Cells. - 1997. - Vol. 15. -№3.- P. 190-197.

338. TGF-h induced transdifferentiation of mammary epithelial cells to mesenchymal cells: involvement of type I receptors / P.J.Miettinen, R.Ebner, A.R. Lopez et al. // J. Cell Biol. - 1994. - Vol. 127. - P. 2021-2036.

339. The effects of surgery on tumor growth: a century of investigations / R. Demicheli, M.W. Retsky, W.J.M. Hrushesky et al. // Ann. Oncol. - 2008. - Vol. 19. -№11.- P. 1821-1828.

340. The inflammatory micro-environment in tumor progression: the role of tumor-associated macrophages / P. Allavena, A. Sica, G. Solinas et al. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2008. - Vol. 66. - № 1. - P. 1-9.

341. The membrane-cytoskeleton linker ezrin is necessary for osteosarcoma metastasis / C. Khanna, X. Wan, S. Bose et al // Nat. Med. - 2004. - Vol.10. -P.182-186.

342. The Predictive Value of HLA Class I Tumor Cell Expression and Presence of Intratumoral Tregs for Chemotherapy in Patients with Early Breast Cancer / E.M. De Kruijf, J.G. Van Nes, A. Sajet et al. // Clin. Cancer Res. - 2010. - Vol. 16.-№4.-P. 1272-1280.

343. The product of the human c-erbB-2 gene: a 185-kilodalton glycoprotein with tyrosine kinase activity / T. Akiyama, C. Sudo, H. Ogawara et al. // Science. -1986.- Vol.232.- 1644-1646.

344. The role of p-catenin and Tcfs in mammary development and neoplasia / S. Hatsell, T.R. Rowlands, M. Hiremath, P. Cowin // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. - 2003. - Vol. 8. - P. 145-158.

345. The role of the IGF system in cancer growth and metastasis: overview and recent insight / A.A. Samani, S. Yakar, D. Leroith et al. // Endocrine Reviews. -2007. - Vol. 28. -№ 1. - P. 20^7.

346. The transcription factor snail controls epithelialmesenchymal transitions by repressing E-cadherin expression / A. Cano, M.A. Pérez-Moreno, I. Rodrigo et al. // Nat. Cell Biol. - 2000. - Vol.2. - P.76-83.

347. The type III TGF-p receptor suppresses breast cancer progression / M. Dong, T. How, K. Kirkbride et al. // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117. - №1. - P. 206-217.

348. Thiery, J.P. Epithelial-mesenchymal transitions in tumour progression / J.P. Thiery // Nat. Rev. Cancer. - 2002. - Vol.2. - P.442-454.

349. Tissuespecific synthesis and oxidative metabolism of estrogens / C.R. Jefcoate, J.G. Liehr, R.J. Santen et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2000. - Vol. 92. - P. 95-112.

350. TNM. Классификация злокачественных опухолей. Издание 6-е, доп. и испр. - JL, 2003.

351. Transforming growth factor-beta 1 induces apoptosis independently of p53 and selectively reduces expression of Bcl-2 in multipotent hematopoietic cells / J.M. Francis, C.M. Heyworth, E. Spooncer et al. // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275.-P. 39137-39145.

352. Truncating mutations in the Fanconi anemia J gene BRIP1 are low penetrance breast cancer susceptibility alleles / S. Seal, D. Thompson, A. Renwick et al. // Nat. Genet. - 2006. - Vol.38. - P. 1239-1241.

353. Tubiana, M. The natural history of human breast cancenimplication for patient management / M. Tubiana, S. Koscielny //Fundamental problems in breast cancer/Eds. A.Paterson and A.Lees. - Boston: Martinus Nijhoff Publ., 1986. -P. 333-348.

354. Tumor apoptotic bodies inhibit CTL responses and antitumor immunity via membrane-bound transforming growth factor-beta 1 inducing CD8+ T-cell anergy and CD4+ Trl cell responses / Y. Xie, O. Bai, J. Yuan et al. // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69 - №19. - P. 7756-7766.

355. Tumor invasion as dysregulated cell motility / J. Kassis, D.A. Lauffenburger, T.Turner et al.//Semin. Cancer Biol. - 2001. - Vol. 11.- P. 105117.

356. Tumor vascularity and tryptase-positive mast cells correlate with a poor prognosis in melanoma / D. Ribatti, M.G. Ennas, A. Vacca et al. // Eur. J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 33. - №5. - P. 420-425.

357. Twist, a master regulator of morphogenesis, plays an essential role in tumor metastasis / J. Yang, S.A. Mani, J.L. Donaher et al. // Cell. - 2004. -Vol.117.-P.927-939.

358. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome / J. Galon, A. Costes, F. Sanchez-Cabo et al. // Science.-2006.-Vol. 313.- P. 1960-1964.

359. Tyrosine kinase receptor with extensive homology to EGC receptor shares chromosomal location with neu oncogene / L. Coussens, T.L. Yang-Feng, Y.C. Liao et al.//Science. - 1985.-Vol. 230.-P. 1132-1139.

360. Vascular smooth muscle cells and pericytes express MMP-1, MMP-9, TIMP-1 and type I procollagen in inflammatory bowel disease / S. Arihiro, H. Ohtani, N. Hiwatashi et al. //Histopathology. - 2001. - Vol. 39. - №1. - P.50-59.

361. Van Uden, P. Regulation of hypoxia-inducible factor-lalpha by NF-kappaB / P. van Uden, N.S. Kenneth, S. Rocha // Biochem J. - 2008 - Vol. 412. -№3. - P. 477-484.

362. Variability of glutathione S-transferase isoenzyme patterns in matched normal and cancer human breast tissue / M.K. Kelley, A. Engqvist Goldstein, J.A. Montali et al. // Biochem. J. - 1994. - Vol. 304 - Pt 3. - P. 843-848.

363. Vessel density assessed by endoglin expression in breast carcinomas with different expression profiles / N. Lopes, B. Sousa, D. Vieira el. al // Histopathology. - 2009. - Vol. 55. - P. 594-599.

364. Vincent, T. De Vita Cancer Principles and Practice of Oncology / Vincent, T. De Vita, Jr. Samuel Hellman // 6th Edition. - 2001. - 936 p.

365. Weiderpass, E. Онкологические заболевания в менопаузе: причины и способы предотвращения / Е. Weiderpass, I.R. Persson // Вопр. онкологии. -2001. - Т. 47 - № 2. - С. 139-147.

366. Widschwendter, М. DNA methylation and breast carcinogenesis / M. Widschwendter, P.A. Jones // Oncogene. -2007. - Vol.21. - P.5462-5482.

367. Wound healing is impaired in MyD88- deficient mice: a role for MyD88 in the regulation of wound healing by adenosine A2A receptors / L. Macedo, G. Pinhal-Enfield, V. Alshits et al. // Am. J. Pathol. - 2007. - Vol. 171. -№6.-P. 1774-1788.

368. Yarden, Y. Untangling the ErbB signaling network /Y. Yarden, M.X. Sliwkowski // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2001 - Vol. 2. - P. 127-137.

369. Zhu, B.T. Functional role of estrogen metabolism in target cells: review and perspectives / B.T. Zhu, A.H. Conney // Carcinogenesis. - 1998. - Vol. 19.-P. 1-27.

370. Zou, W. Regulatory T cells, tumour immunity and immunotherapy / W. Zou // Nat. Rev. Immunol. - 2006. - Vol. 6. - №4. - P. 295-307.

Список принятых сокращений

AJTT - аланинаминотрансфераза ACT - аспартатаминотрансфераза ЛГ - лютеинезирующий гормон МСМ - молекулы средней массы Мф - макрофаги

НПХТ - неоадъювантная полихимиотерапия

РМЖ - рак молочной железы

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

EGF - эпидермальный фактор роста

ER - рецепторы эстрогена

Ig - иммуноглобулин

IGF - инсулиноподобный фактор роста

IL - интерлейкин

NK -клетки - натуральные киллеры PR - рецепторы прогестерона TGF - трансформирующий фактор роста TNF-a - фактор некроза опухоли альфа