Закономерности накопления тритерпеновых гликозидов в суспензионной культуре клеток женьшеня Panax japonicus var. repens тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.05, кандидат наук Глаголева Елена Сергеевна

• Глаголева Елена Сергеевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Глаголева Елена Сергеевна

Оглавление

Список сокращений

Введение

Цель и задачи

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Ботаническое описание растений рода женьшень

1.2 Тритерпеновые гликозиды женьшеня — гинзенозиды

1.2.1 Агликон

1.2.2 Углеводные фрагменты

1.3 Биосинтез

1.3.1 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктаза (HMGR)

1.3.2 Сквален синтаза (SS)

1.3.3 Скваленэпоксидаза (SE)

1.3.4 Оксидоскваленциклазы (OSC)

1.3.4.1 Даммарендиол-II синтаза (DDS)

1.3.4.2 Р-амиринсинтаза (PAS)

1.3.5 Цитохромы P450

1.3.6 Уридиндифосфат(UDP)-зависимые гликозилтрансферазы (UGTs)

1.3.7 Ацилтрансферазы

1.4 Дегликозилирование гинзенозидов

1.5 Видоспецифичность накопления гинзенозидов

1.6 Распределение гинзенозидов по растению

1.7 Влияние внешних условий на накопление гинзенозидов

1.8 Биологическая активность гинзенозидов

1.8.1 Связь структуры молекулы, поверхностно-активных свойств, мембранолитической и цитотоксической активности гинзенозидов

1.8.2 Действие гинзенозидов на клетки

1.8.3 Функциональная роль гинзенозидов в растении

1.9 Культура клеток растений рода Panax spp

1.10 Влияние регуляторов роста на ростовые показатели и накопление вторичных метаболитов в культуре клеток женьшеня

1.11 Влияние углеводного состава среды культивирования на ростовые показатели и накопление вторичных метаболитов в культуре клеток женьшеня

58

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Объекты исследования

2.2 Условия культивирования

2.2.1 Культивирование в колбах

2.2.1.1 Культивирование в колбах в «стандартных» условиях

2.2.1.2 Культивирование в колбах на средах с измененным составом фитогормонов

2.2.1.3 Культивирование в колбах на средах с измененным углеводным составом

2.2.1.4 Культивирование в колбах при создании условий гипоксии

2.2.2 Культивирование в биоракторе

2.3 Определение ростовых параметров

2.4 Получение фракций суспензионной культуры клеток P. japonicus var. repens, обогащенных клеточными агрегатами разного размерного диапазона (фракционирование культуры)

2.5 Подготовка образцов для определения содержания тритерпеновых гликозидов

2.6 Анализ содержания тритерпеновых гликозидов

2.6.1 Качественный хромато-масс-спектрометрический анализ (анализ на приборе Waters Acquity UPLC)

2.6.2 Количественный хромато-масс-спектрометрический анализ (анализ на приборе Agilent)

2.6.3 Количественный анализ с помощью ВЭЖХ-УФ (анализ на приборе Shimadzu Nexera X2 LC30)

2.7 Выделение общего белка

2.8 Определение активности алкогольдегидрогеназы

2.9 Обработка данных

Глава 3. Результаты и обсуждение

3.1. Ростовые и биосинтетические характеристики культуры клеток P. japonicus var. repens, выращенной на стандартной среде

3.1.1. Ростовые характеристики культуры клеток P. japonicus var. repens при выращивании на стандартной среде

3.1.2. Содержание гинзенозидов в биомассе культуры клеток P. japonicus var. repens, выращенной на стандартной среде

3.1.2.1 Качественный состав гликозидов

3.1.2.2 Количественное определение гинзенозидов

3.1.3. Состав гинзенозидов в культуральной среде P. japonicus var. repens, (выращивание в колбах в стандартных условиях)

3.1.4. Влияние гипоксии, вызванной прекращением перемешивания, на ростовые характеристики культуры P. japonicus var. repens и содержание в ней гинзенозидов

3.1.5. Анализ содержания гинзенозидов в клеточных агрегатах разного размерного диапазона в суспензионной культуре P. japonicus var. repens

3.2. Влияние гормонального состава среды на ростовые характеристики культуры Panax japonicus var. repens и содержание в ней гинзенозидов

3.2.1. Влияние различного сочетания ауксинов и кинетина на ростовые характеристики

3.2.2. Анализ содержания гинзенозидов в течение цикла субкультивирования в культуре клеток Panax japonicus var. repens при выращивании на среде без кинетина (ВЭЖХ-МС)

3.2.3. Анализ содержания гинзенозидов при длительном (30 циклов) культивировании на среде без кинетина в культуре клеток Panax japonicus var. repens (ВЭЖХ-МС)

3.3. Влияние углеводного состава среды на ростовые характеристики культуры и содержание гинзенозидов

Заключение

Выводы

Приложение

Список литературы

Список сокращений

а-НУК — а-нафтилуксусная кислота

OL — гинзенозиды олеананового ряда

PPD— гинзенозиды группы 20(5)-протопанаксадиола

PPT — гинзенозиды группы 20(5)-протопанаксатриола

ВЭЖХ-ИЭР-МС и УЭЖХ-ИЭР-МС — высокоэффективная и ультраэффективная жидкостная хроматография с масс-спектрометрическим детектированием при ионизации электрораспылением соответственно

ст. откл. — стандартное отклонение

Обозначения названий идентифицированных гликозидов представлены в Табл

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Закономерности накопления тритерпеновых гликозидов в суспензионной культуре клеток женьшеня Panax japonicus var. repens»

Введение

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности.

Характерной особенностью растений является способность к образованию удивительного разнообразия химических соединений — вторичных метаболитов (Носов, 1994, Pott et al., 2019). Композиция вторичных метаболитов уникальна для каждого вида растений, при этом их качественный и количественный состав может в значительной степени варьировать в разных тканях и органах растения, а также в зависимости от времени и внешних условий (Court, 2000; Erb & Kliebenstein, 2020). Химическое разнообразие и особенности накопления вторичных метаболитов в растениях издревле привлекают внимание исследователей, поскольку многие из этих соединений обладают выраженной биологической активностью. Особый интерес представляет изучение закономерностей образования и накопления вторичных метаболитов в культурах клеток высших растений — искусственно созданной биологической системе, которую можно использовать для продукции ценных для человека соединений (Paek et al., 2014). В целом растении отдельные этапы вторичного метаболизма могут быть разнесены по разным тканям и органам, кроме того, биосинтез и, особенно, накопление вторичных метаболитов часто происходит в специализированных дифференцированных клетках. В клеточных культурах вторичный метаболизм целиком осуществляется в пролиферирующих неспециализированных клетках; пространственное разделение отдельных процессов возможно только на внутриклеточном уровне. Вследствие этого, характер образования и накопления вторичных метаболитов в клетках культуры может значительно отличаться от исходного растения. Часто это выражается в подавлении образования характерных для интактного растения вторичных метаболитов, однако известны примеры, когда клеточные культуры превосходят по содержанию целевых веществ интактные растения. Также в культуре клеток могут аккумулироваться соединения, нехарактерные для интактного растения или присутствующие в растении в следовых количествах (Носов, 1994, 1999). Поэтому наряду с анализом стандартных соединений важно проводить более широкий скрининг вторичных метаболитов в культурах клеток. Таким образом, изучение особенностей вторичного метаболизма в культурах клеток представляет собственный интерес. В то же время, сопоставление закономерностей образования вторичных метаболитов в клетках in vitro и в целом растении может помочь в

понимании отдельных этапов биосинтеза и накопления вторичных метаболитов, механизмов регуляции их образования, а также их функционального значения. Значительным преимуществом использования культур клеток для изучения различных процессов является возможность прямого (при отсутствии организменного контроля) воздействия на клетки различными факторами, например, с помощью варьирования состава среды культивирования (Носов, 1994, 1999).

Несмотря на то, что предшественниками вторичных метаболитов в биосинтезе является небольшой набор соединений, их конечное разнообразие, даже в пределах одного растения, может быть очень большим. Отдельные группы вторичных метаболитов, например изопреноиды, обычно представлены в растении как сложные смеси достаточно близких по химическому строению молекул, структурная идентификация которых может представлять значительные трудности. В то же время, даже незначительные изменения в структуре молекулы (такие как гидроксилирование, гликозилирование, малонилирование) может в значительной мере повлиять на ее свойства и биологическую активность (Christensen, 2009). Для исследования изменений в композиции вторичных метаболитов в культуре клеток по сравнению с интактным растением желательно иметь возможность анализировать широкий спектр соединений, зачастую не характерных для интактного растения. Перспективным для таких исследований представляется использование различных видов жидкостной хроматографии (высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или ультраэффективной жидкостной хроматографии (УЭЖХ)), совмещенных с масс-спектрометрией. Масс-спектрометрическая детекция является более информативной по сравнению со спектрофотометрической, которую часто используют при анализе вторичных метаболитов в культуре клеток. В то же время данный метод требует меньше затрат, чем препаративное выделение индивидуальных соединений и их идентификация с помощью ЯМР (Yang et al., 2012; Sun et al., 2016).

Различные виды рода женьшень (Panax spp.) веками использовались для поддержания здоровья и лечения болезней (Paek et al., 2014). Центральное место среди вторичных метаболитов женьшеня принадлежит тритерпеновым гликозидам — гинзенозидам, некоторые из которых уникальны для данного рода (Paek et al., 2014). Первые клеточные культуры различных видов женьшеня были получены еще в середине прошлого века (Бутенко, 1964), и в настоящее время число клеточных линий и видов, вводимых в культуру in vitro, неуклонно растет. Тем не

менее, исследование вторичного метаболизма в полученных культурах, как правило, сводится к анализу только тех компонентов, для которыгх доступны коммерческие стандартные образцы (обымно 6-8 соединений) (Демидова и др., 2006; Решетняк и др., 2003, 2005). В то же время, в интактных растениях женьшеня показано образование нескольких сотен индивидуальныгх тритерпеновыгх гликозидов (Christensen, 2009; Yang et al., 2012). В связи с этим представляется важным расширять набор соединений, анализируемыгх в культурах клеток. Это позволит также на новом уровне исследовать взаимосвязь накопления гинзенозидов в клетках с их ростовыми и физиологическими характеристиками, а также возможность влияния на процессы накопления с помощью внешних факторов, таких, например, как гормональный или углеводный состав среды культивирования.

Цель и задачи

Цель настоящей работы - изучить особенности роста суспензионной культуры клеток Panax japonicus var. repens и закономерности накопления в ней тритерпеновыгх гликозидов при различныгх условиях выращивания культуры в колбах.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Провести анализ ростовыгх и физиологических характеристик суспензионной культуры клеток Panax japonicus var. repens при стандартном выращивании в колбах (согласно коллекционному паспорту штамма).

2. C помощью хромато-масс-спектрометрии исследовать закономерности изменения качественного и количественного состава тритерпеновыгх гликозидов при стандартном выращивании культуры в колбах.

3. Изучить ростовые и биосинтетические (накопление тритерпеновыгх гликозидов) характеристики культуры при изменении условий выращивания в колбах (изменение гормонального или углеводного состава среды выращивания).

Научная новизна

Впервые с помощью УЭЖХ-МС и ВЭЖХ-МС проведен подробный анализ качественного и количественного состава тритерпеновых гликозидов в культуре клеток одного из видов женьшеня (P. japonicus var. repens). Использование УЭЖХ-МС позволило провести идентификацию в данной культуре клеток более 20 разных гликозидов, при этом впервые в клетках женьшеня in vitro обнаружены некоторые «редкие» гинзенозиды (малонил-гинзенозид Rgl, нотогинзенозыды R1 и R2, гинзенозид F2, зингиброзид R1 и др.). Выявлены некоторые закономерности изменения качественного и количественного состава гинзенозидов основных структурных типов при периодическом выращивании культуры клеток японского женьшеня в колбах.

Научная и практическая значимость

Полученные в настоящей работе результаты расширяют представления о биосинтетических возможностях культуры клеток ценного лекарственного растения — женьшеня и вносят вклад в понимание процессов формирования гинзенозидов в клетках in vitro. Показана возможность эффективного использования сред выращивания с измененным (по сравнению с контрольным) составом фитогормонов и углеводов для получения биомассы культуры клеток P. japonicus var. repens с разным соотношением индивидуальных гинзенозидов. Эти результаты могут быть использованы для дальнейшей оптимизации биотехнологических способов получения биомассы культуры клеток P. japonicus var. repens с различными фармакологическими свойствами.

Личный вклад автора

Личный вклад автора заключается в анализе литературных данных, планировании и проведении экспериментов, обработке и анализе полученных экспериментальных данных. Автор принимал участие в подготовке статей к публикации и представлял результаты исследований на конференциях.

Методология и методы исследования

Исследования выполнены с применением современных методов и оборудования. Идентификация и количественное определение тритерпеновых гликозидов проводилось с использованием хромато-масс-спектрометрии. Работа с культурами клеток проводилась с использованием общепринятых и отработанных биотехнологических и цитофизиологических методов и методик. Результаты исследования проходили статистическую обработку.

Положения, выносимые на защиту

На защиту выносятся результаты исследования закономерностей накопления тритерпеновых гликозидов в культуре клеток P. japonicus var. repens — продуцента ценных биологически активных веществ. В частности:

1. Проведено подробное фитохимическое исследование состава тритерпеновых гликозидов в культуре клеток на протяжении ростового цикла и в разных циклах выращивания в колбах.

2. Выявлена взаимосвязь между физиологическими характеристиками культуры и накоплением тритерпеновых гликозидов разных структурных типов.

3. Выдвинута гипотеза, позволяющая объяснить различия в содержании индивидуальных гинзенозидов на разных стадиях выращивания культуры клеток P. japonicus var. repens в колбах.

4. Определена целесообразность изменения фитогормонального и углеводного состава питательных сред для регуляции накопления тритерпеновых гликозидов в культуре клеток P. japonicus var. repens.

Степень достоверности результатов и апробация работы

Для выполнения работы использовали актуальные методы и современное научное оборудование. Анализ результатов проведен с применением различных подходов/приемов статистической обработки и с привлечением достаточного числа биологических и аналитических повторностей.

Результаты диссертационной работы доложены на всероссийской научной конференции с международным участием Vlll Съезд общества физиологов растений России, Петрозаводск, 2015; всероссийской научной конференции с международным участием, V Съезд Биохимиков России, Сочи, 2016; международной конференции Xlth International conference "The biology of plant cells in vitro and biotechnology", Минск, Беларусь, 2018; всероссийской научной конференции с международным участием IX Съезд общества физиологов растений России «Физиология растений — основа создания растений будущего», Казань, 2019; всероссийской научной конференции с международным участием II Объединенный научный форум, включающий VI Съезд биохимиков России и IX Российский симпозиум «Белки и пептиды», Дагомыс, 2019.

По материалам диссертации опубликовано 9 работ, из них 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации Статьи в международных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК

1. Титова М.В., Шумило Н.А., Решетняк О.В., Глаголева Е.С., Носов А.М.

(2015). Физиологические характеристики суспензионной культуры клеток Panax japonicus при масштабировании процесса выращивания. Биотехнология, (3):71-80.

2. Kochkin D.V., Galishev В.А., Glagoleva E.S., Titova M.V., Nosov A.M..

(2017). Rare Triterpene Glycoside of Ginseng (Ginsenoside Malonyl-RG1) Detected in Plant Cell Suspension Culture of Panax japonicus var. repens. Russian Journal of Plant Physiology, 64(5), 649-656.

3. Кочкин Д.В., Глаголева Е.С., Галишев Б.А., Спиридович Е.В., Носов А.М., Решетников В.Н.. (2018). Анализ гинзенозидов в корнях женьшеня настоящего (Panax ginseng), интродуцированного в центральном ботаническом саду НАН Беларуси. Доклады Национальной академии наук Беларуси, 62(4), 447454.

Публикации в сборниках конференций

1. Глаголева Е.С., Кнорре Д.А. (2014). Гетерогенность трансмембранного потенциала митохондрий в суспензионной культуре клеток Panax japonicus. В сб: Материалы Всероссийской научной конференции «Механизмы регуляции функций растительных органелл». Иркутск: НЦРВХ СО РАМН, с. 18-20.

2. Глаголева Е.С., Кочкин Д.В. (2015). Динамика агрегированности суспензионной культуры клеток женьшеня японского Panax japonicus var. repens при выращивании в колбах. В сб: VIII Съезд общества физиологов растений России «Растения в условиях глобальных и локальных природно-климатических и антропогенных воздействий». Петрозаводск: Карел. научный центр РАН, c.128.

3. Глаголева Е.С., Кочкин Д.В. (2016). Влияние гормонального состава среды на накопление гинзенозидов в суспензионной культуре клеток женьшеня японского Panax japonicus var. repens при выращивании в колбах. В сб: Научные труды V Съезда физиологов СНГ, V Съезда биохимиков России, Acta Naturae Спецвыпуск Том 1. Сочи: Союз физиологических обществ стран СНГ, с. 221.

4. Glagoleva E.S., Konstantinova S.V., Titova M.V., Kochkin D.V. (2018). The effect of growth media phytohormones composition on ginsenosides profile in Panax japonicus. In: XIth International conference: The biology of plant cells in vitro and biotechnology. Minsk: Medisont, pp. 46-47.

5. Глаголева Е.С., Суханова Е.С., Кочкин Д.В. (2019). Влияние гипоксии на накопление гинзенозидов в суспензионной культуре клеток Panax japonicus var. repens. В сб: IX Съезд общества физиологов растений России «Физиология растений — основа создания растений будущего». Казань: Изд-во Казанского универ-та, с. 119.

6. Кочкин Д.В., Глаголева Е.С., Глоба Е.Б., Демидова Е.В., Клюшин А.Г., Галишев Б.А., Носов А.М. (2020). Особенности образования дитерпеноидов и тритерпеноидов в культурах клеток высших растений (на примере Dioscorea deltoidea, Panax spp. и Taxus spp. В сб: Актуальные вопросы органической химии -и биотехнологии. Екатеринбург: Изд-во АМБ., c. 570-572.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Ботаническое описание растений рода женьшень

Женьшень — травянистое цветковое растение — является реликтовым представителем семейства Аралиевых (Araliaceae Juss.), которое по современным данным включает в себя более 1500 видов растений, объединенных в около 55 родов (Kim et al., 2017). Род Рапах представляет монофилетическую группу, в которой в настоящее время выделяют не менее 13 видов (Choi & Wen, 2000; Manzanilla et al., 2018) (Рисунок 1.1). Однако следует заметить, что систематика Аралиевых находится в развивающемся состоянии и по мере появления новых молекулярно-генетических данных может пересматриваться (Manzanilla et al., 2018). Род имеет разорванный ареал: два вида женьшеня Р. quinquefolium L. (женьшень пятилистный или "американский женьшень") и Р. trifolius L. (женьшень трёхлистный) произрастают в Северной Америке. Остальные виды распространены в Восточной и Юго-Восточной Азии: Китай, северо-восток Индии, Непал, Бутан -на западе, Бирма, Лаос и Вьетнам - на Юге и Приморский край России, Корея, Япония - на востоке (Court, 2000; Shi et al., 2015). Некоторые виды, например Р. bipinnatifidus, обладают высокой внутривидовой изменчивостью (Shi et al., 2015), что затрудняет определение. Для идентификации видов, кроме классических анатомо-морфологических признаков, широко используют химический анализ и различные молекулярные подходы.

Женьшень является многолетним растением, при этом, продолжительность жизни отдельных особей может составлять более сотни лет. По морфологии надземной части разные виды женьшеня обладают значительным сходством. Обычно надземные органы представлены одиночным побегом (до 80 см в высоту у Р. japonicus), который на зиму отмирает у всех представителей рода кроме Р. vietnamensis. На вершине побега располагается мутовка из пальчатосложных листьев, из центра которой выходит одиночный, как правило, цветонос. Мелкие (около 4 мм в диаметре) зеленовато-белые цветки собраны в соцветие — простой зонтик. Цветки обоеполые, пятичленные, околоцветник двойной, завязь нижняя. Основными опылителями являются, по всей видимости, пчелы, хотя часто происходит самоопыление внутри цветка или соцветия. Плоды — красные, красно-черные или желтые костянки, содержат от одного до трех семян и могут

распространяться птицами (Elza et al., 2016). Для женьшеня характерны отклонения в строении и числе почти всех надземныгх органов (Грушвицкий, 1961).

Морфология подземныгх органов может в большей степени различаться у представителей разных видов Panax и даже внутри одного вида. У части видов, например у P. ginseng, подземная часть представлена утолщенным главным корнем, соединяющимся со стеблем укороченным корневищем, на верхнем конце которого располагается зимующая почка, дающая начало новому надземному побегу. Главный корень выполняет в основном запасающую функцию, тогда как корневище, скорее проводящую. От главного или утолщенных боковых корней отходит множество тонких корней, на которых образуются сезонные всасывающие корешки, большинство из которых осенью отмирает. У взрослых растений в дикой природе главный корень и корневище часто занимают наклонное или горизонтальное положение. У некоторых видов, например у P. japonicus (T.Nees) C.A.Mey, главный корень отмирает, а подземная часть представлена только длинным горизонтальным корневищем, с отходящими от него утолщенными придаточными корнями. Из-за "ползучего" корневища женьшень японский раньше называли также ползучим — Panax repens. Для дикорастущего женьшеня характерен очень медленный рост корня, причем величина ежегодного прироста может меняться в зависимости от стадии развития. Интересной особенностью растений женьшеня является способность уходить в состояние покоя на несколько вегетационных периодов, при этом корневая система сохраняет жизнеспособность.

Рисунок 1.1. Филогенетическое древо видов рода Panax. Построено методом минимальной эволюции по последовательностям ITS (внутренний транскрибируемый спейсер, из работы Wen & Zimmer (Wen & Zimmer, 1996) и базы данных GeneBank. Справа от видовых названий указана плоидность растений данного вида (данные из работ (Shi et al., 2015; Wen & Zimmer, 1996))

1.2. Тритерпеновые гликозиды женьшеня — гинзенозиды

Женьшень содержит большое разнообразие потенциально биоактивных соединений, например, таких как фитостерины (Lee et al., 2018; Lee et al., 2004), эфирные масла (Cui et al., 2015), сесквитерпены (Richter et al., 2005), различные фенольные соединения, например флавоноиды (Kim, 2016), полиацетилены — фалькаринол, фалькаринтриол (Hansen & Boll, 1986), панаксидол, панаксинол, панакситриол (Matsunaga et al., 1990), гинзеноины (Hirakura et al., 1991), липиды (Cui et al., 2015) алкалоиды (Filipiak-Szok et al., 2017), полисахариды (Ji et al., 2018; Ohtani et al., 1989; R. Wang et al., 2012; X. Yang et al., 2014); пептиды (Chen et al., 1998) и «необычные» аминокислоты, такие как оксалилдиаминопропионовая кислота — денцихин (Wang et al., 2006). Среди всего многообразия веществ, выделенных из женьшеня, основными представляющими интерес компонентами, проявляющими биологическую активность, являются гликозиды тритерпеновой

природы, которым присвоено общее название "гинзенозиды" (от "ginseng"). В

»-» _ tt tt /

русскоязычной литературе встречается также термин панаксазиды (от латинского

названия рода Panax). Гинзенозиды состоят из агликона тритерпеновой природы и углеводного фрагмента.

1.2.1. Агликон

По строению агликона среди тритерпеновых гликозидов женьшеня выделяют группу гинзенозидов даммаранового ряда (производные тетрациклического тритерпеноида даммарендиола ll) и группу олеананового ряда (производные пентациклического тритерпеноида ^-амирина). В растительном мире гликозиды в основе которых лежит даммарановый скелет встречаются сравнительно редко. Помимо порядка Apiales, к которому относится семейство Araliaceae они были найдены у некоторых представителей таких порядков как Scrophulariales, Primulales, Viólales, Juglandales, Rhamnales (Vincken et al., 2007), Fagales (Phan et al., 2011), Cucurbitales (Yin et al., 2004; Razmovski-Naumovski et al., 2005). Например, гликозиды даммаранового ряда — центеллозиды выделены из Centella asiatica (Центелла азиатская), а беталнозиды — из Betula alnoides (Береза ольховидная) (Hill & Connolly, 2013).

сн3 он

20(Б)-протопанаксадиол

20(5)-протопанаксатриол

Окотилол Олеаноловая кислота

Рисунок 1.2. Химические структуры агликонов даммаранового (А-В) и олеананового (Г) ряда.

Разнообразие агликонов даммаранового ряда реализуется за счет различия в составе и расположении кислородсодержащих функциональных групп в системе конденсированных колец, а также за счет модификаций (например, циклизации, гидроксилирования или окисления) С17 боковой цепи. Среди гинзенозидов женьшеня даммаранового ряда, на основании различий в строении агликона, обычно выделяют три основные группы: производные 2 0 (- п р о то п а 11 а к с ад иола, 2 0 (5) - п р о то п а и а к с ат р и о л а и производные окотиллола (имеет пятичленное эпоксидное кольцо при С20 атоме) (Рисунок 1.2 А-В). Группы 20(5)-протопанаксадиола и 20( .$*)-прото па11 аксатр иол а являются характерными в основном только для растений рода Рапах 8рр.

Гликозиды олеонанового ряда представляют собой производные олеаноловой кислоты (Рисунок 1.2 Г) (Тапака & Каэа!, 1984). Они намного шире

распространены в растительном мире и были обнаружены более чем в 1600 видах растений, представителей почти всех порядков покрытосеменных (Vincken et al., 2007; Еляков et al., 1964). В том числе, олеанановые производные являются характерными соединениями для семейства Oleaceae, включая Olea europaea (Олива европейская), благодаря которой, олеаноловая кислота и получила свое название (Pollier & Goossens, 2012).

К настоящему времени выделено большое количество гинзенозидов с другими модификациями агликона, которые в количественном отношении обычно минорны по отношению к вышеперечисленным группам (W.-Z. Yang et al., 2014) тем не менее, они могут обладать выраженной биологической активностью, поэтому также привлекают внимание исследователей.

1.2.2. Углеводные фрагменты

Углеводная часть гликозидов женьшеня может быть представлена одним или несколькими остатками сахаров, различаться способом связи и последовательностью соединения моносахаридов, а также местом присоединения к агликону. Возможно одновременное присоединение двух углеводных цепей (Еляков et al., 1965). Гликозиды, имеющие углеводную часть, связанную с одной гидроксильной группой агликона, называют монодесмозидами, а с двумя — бисдесмозидами (Weng et al., 2011).

У гликозидов женьшеня — производных олеаноловой кислоты, присоединение углеводных цепей осуществляется по С28 карбоксильной группе. К гидроксильной группе при СЗ атоме всегда сначала присоединен остаток глюкуроновой кислоты, к которой могут, в свою очередь, присоединяться другие моносахариды (Tanaka & Kasai, 1984).

Для гинзенозидов даммаранового ряда на основе агликона протопанаксадиола характерно гликозилирование по СЗ и С20 гидроксилам, а у гинзенозидов с протопанаксатриолом в качестве агликона — по С6-ОН и/или С20-0Н (Рисунок 1.З). Очень редко встречается присоединение по С12 гидроксилу (Yahara et al., 1977; W.-Z. Yang et al., 2014). В группе окотиллола остатки сахаров присоединяются, как правило, по С6 положению (Zou et al., 2002).

В состав углеводного фрагмента гинзенозидов чаще всего входят остатки глюкозы (ß-D-глюкопиранозы), галактозы (ß-D-галактопиранозы), ксилозы (ß-D-ксилопиранозы), рамнозы (a-L-рамнопиранозы), a-L-арабинозы (в фуранозной или пиранозной форме) и D-глюкуроновой кислоты (Соий, 2000; D.-Н. Kim, 2012). На

рисунке 1.3 представлены структурные формулы семи основных гинзенозидов даммаранового ряда.

Рисунок 1.3. Химические структуры основных гинзенозидов протопанаксадиолового (А) и протопанаксатриолового (Б) рядов. Углеводные группы обозначены: С1с — Р-Б-глюкопиранозил, Ху1 — Р-Б-ксилопиранозил, Ага(р) — а-Ь-арабинопиранозил, Ага(1) — а-Ь-арабинофуранозил, ЯЬа — а-Ь-рамнопиранозил.

К гидроксильным группам углеводных фрагментов могут присоединяться различные ацильные группы/остатки. Распространенной модификацией является образование эфиров с двухосновной малоновой кислоты. Следует заметить, что такие малонильные производные могут составлять значительную долю от общего содержания гинзенозидов в растении (Kite et al., 2003). Также в качестве ацилирующих компонентов могут выступать ацетил, кротонил, октенил (Yoshikawa et al., 1998; W.-Z. Yang et al., 2014). Присоединение малоновой кислоты к гликозидам, по-видимому, имеет для растений важное функциональное значение. На примере ряда фенольных метаболитов и некоторых ксенобиотиков показано, что малонилирование делает соответствующие гликозиды устойчивыми к гидролизу и способствует их перераспределению в вакуоль (Suzuki et al., 2002; Taguchi et al., 2010; J. Zhao et al., 2011; J. Li et al., 2018). Гликозилирование и дальнейшее присоединение малоновой кислоты к гликозидам решает проблему аутотоксичности защитных метаболитов в растительных клетках, тогда как нарушение этих процессов может приводить к значительным нарушениям в росте и развитии растения (J. Li et al., 2018; Heiling et al., 2021).

Гинзенозиды, имеющие в своем составе карбоксильную группу, называют "кислыми" гинзенозидами, а без нее — "нейтральными". "Кислыми" являются гликозиды олеаноловой кислоты со свободной карбоксильной группой агликона и/ или глюкуроновой кислоты, а также малонильные производные нейтральных гинзенозидов. За счет вышеописанных модификаций, из небольшого числа предшественников возможно образование огромного разнообразия конечных соединений. К настоящему времени идентифицировано уже несколько сотен гинзенозидов, многие из которых выделены из растений рода женьшень в чистом виде, и это количество продолжает увеличиваться.

Тривиальные названия гликозидам женьшеня присваивают обычно по названию того вида растения, в котором впервые было обнаружено соответствующее соединение. Например, псевдогинзенозиды — от видового названия Р. pseudoginseng, чикусетсусапонины — от японского названия женьшеня японского — "chikusetsu-ninjin", гипенозиды — от Gynostemmapentaphyllum и т.п.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Глаголева Елена Сергеевна, 2021 год

Список литературы

1. Akulov A. N., Gumerova E. A., & Rumyantseva N. I.. (2018). Chapter Twenty Five

- Cell Cultures of Fagopyrum tataricum as a Source of Biologically Active Phenolic Compounds. In M. Zhou, I. Kreft, G. Suvorova, Y. Tang, & S. H. Woo (Eds.), Buckwheat Germplasm in the World (pp. 259-270). Academic Press.

2. Ali M. B., Yu K.-W., Hahn E.-J., & Paek K.-Y.. (2006). Methyl jasmonate and

salicylic acid elicitation induces ginsenosides accumulation, enzymatic and non-enzymatic antioxidant in suspension culture Panax ginseng roots in bioreactors. Plant Cell Reports, 25(6), 613-620.

3. Andreev I. O., Spiridonova K. V., Solovyan V. T., & Kunakh V. A.. (2005).

Variability of ribosomal RNA genes in Rauwolfia species: parallelism between tissue culture-induced rearrangements and interspecies polymorphism. Cell Biology International, 29(1), 21-27.

4. Anisimov M. M., Logachev V. V., Likhatskaia G. N., Makhan'kov V. V., &

Uvarova N. I.. (2003). Effect of extractive substances and total glycoside fraction from Panax ginseng C. A. Meyer on root growth of Cucumis sativus L. seedlings. Izvestiia Akademii nauk Seriia biologicheskaia / Rossiiskaia akademiia nauk, 3, 351-355.

5. Armah C. N., Mackie A. R., Roy C., Price K., Osbourn A. E., Bowyer P., & Ladha

S.. (1999). The membrane-permeabilizing effect of avenacin A-1 involves the reorganization of bilayer cholesterol. Biophysical Journal, 76(1 Pt 1), 281-290.

6. Attele A. S., Wu J. A., & Yuan C. S.. (1999). Ginseng pharmacology: multiple

constituents and multiple actions. Biochemical Pharmacology, 55(11), 1685-1693.

7. Attele A. S., Zhou Y. P., Xie J. T., Wu J. A., Zhang L., Dey L., Pugh W., Rue P.

A., Polonsky K. S., & Yuan C.-S.. (2002). Antidiabetic effects of Panax ginseng berry extract and the identification of an effective component. Diabetes, 51(6), 1851-1858.

8. Augustin J. M., Kuzina V., Andersen S. B., & Bak S.. (2011). Molecular activities,

biosynthesis and evolution of triterpenoid saponins. Phytochemistry, 72(6), 435457.

9. Bader G., Plohmann B., Hiller K., & Franz G.. (1996). Cytotoxicity of triterpenoid

saponins. Part 1: Activities against tumor cells in vitro and hemolytical index. Die Pharmazie, 51(6), 414-417.

10. Bai H., Wang S., Liu J., Gao D., Jiang Y., Liu H., & Cai Z.. (2016). Localization

of ginsenosides in Panax ginseng with different age by matrix-assisted laser-desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry imaging. Journal of Chromatography. B, Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences, 1026, 263-271.

11. Bak S., Beisson F., Bishop G., Hamberger B., Hofer R., Paquette S., & Werck-

Reichhart D.. (2011). Cytochromes p450. The Arabidopsis Book/American Society of Plant Biologists, 9, e0144.

12. Bang S. C., Lee J. H., Song G. Y., Kim D. H., Yoon M. Y., & Ahn B. Z.. (2005).

Antitumor activity of Pulsatilla koreana saponins and their structure-activity relationship. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 53(11), 1451-1454.

13. Betekhtin A., Rojek M., Jaskowiak J., Milewska-Hendel A., Kwasniewska J., Kostyukova Y., Kurczynska E., Rumyantseva N., & Hasterok R.. (2017). Nuclear genome stability in long-term cultivated callus lines of Fagopyrum tataricum (L.) Gaertn. PloS One, 12(3), e0173537.

14. Bock K. W.. (2016). The UDP-glycosyltransferase (UGT) superfamily expressed in

humans, insects and plants: Animal-plant arms-race and co-evolution. Biochemical Pharmacology, 99, 11-17.

15. Bottger S., Hofmann K., & Melzig M. F.. (2012). Saponins can perturb biologic

membranes and reduce the surface tension of aqueous solutions: a correlation?. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20(9), 2822-2828.

16. Bowles D., Lim E.-K., Poppenberger B., & Vaistij F. E.. (2006). Glycosyltransferases of lipophilic small molecules. Annual Review of Plant Biology, 57, 567-597.

17. Bradford M. M.. (1976). A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Analytical Biochemistry, 72, 248-254.

18. Callebaut A., & Motte J. C.. (1988). Growth of cucumber cells in media with lactose or milk whey as carbon source. Plant Cell Reports, 7(3), 162-165.

19. Campanoni P., & Nick P.. (2005). Auxin-dependent cell division and cell elongation. 1-Naphthaleneacetic acid and 2,4-dichlorophenoxyacetic acid activate different pathways. Plant Physiology, 137(3), 939-948.

20. Carpita N. C., Brown R. A., & Weller K. M.. (1982). Uptake and Metabolic Fate of

Glucose, Arabinose, and Xylose by Zea mays Coleoptiles in Relation to Cell Wall Synthesis. Plant Physiology, 69(5), 1173-1180.

21. Cham B. E., & Daunter B.. (1990). Solasodine glycosides. Selective cytotoxicity for

cancer cells and inhibition of cytotoxicity by rhamnose in mice with sarcoma 180. Cancer Letters, 55(3), 221-225.

22. Chang W.-C., & Hsing Y.-I.. (1980). In vitro flowering of embryoids derived from

mature root callus of ginseng (Panax ginseng). Nature, 284, 341.

23. Chan T. W., But P. P., Cheng S. W., Kwok I. M., Lau F. W., & Xu H. X.. (2000).

Differentiation and authentication of Panax ginseng, Panax quinquefolius, and ginseng products by using HPLC/MS. Analytical Chemistry, 72(6), 1281-1287.

24. Chaturvedi P., Misra P., & Tuli R.. (2011). Sterol glycosyltransferases--the enzymes that modify sterols. Applied Biochemistry and Biotechnology, 165(1), 4768.

25. Chen Y., Xu L., Zhao Y., Zhao Z., Chen H., Yi T., Qin M., & Liang Z.. (2015).

Tissue-specific metabolite profiling and quantitative analysis of ginsenosides in Panax quinquefolium using laser microdissection and liquid chromatography-quadrupole/time of flight-mass spectrometry. Chemistry Central Journal, 9, 66.

26. Chen Z. K., Fan C. X., Ye Y. H., Yang L., Jiang Q., & Xing Q. Y.. (1998). Isolation and characterization of a group of oligopeptides related to oxidized glutathione from the root of Panax ginseng. The Journal of Peptide Research: Official Journal of the American Peptide Society, 52(2), 137-142.

27. Choi H.-K., & Wen J.. (2000). A phylogenetic analysis of Panax (Araliaceae): Integrating cpDNA restriction site and nuclear rDNA ITS sequence data. Plant

Systematics and Evolution, 221(1), 109-120.

28. Choi K. T.. (1988). Panax ginseng C. A. Meyer: Micropropagation and the In Vitro

Production of Saponins. In Y. P. S. Bajaj (Ed.), Medicinal and Aromatic Plants I (Vol. 4, pp. 484-500). Springer Berlin Heidelberg.

29. Choi K. T., Park J. C., & Ahn I. O.. (1990). Saponin production in tissue culture of

ginseng (Panax ginseng CA Meyer). Journal of Ginseng Research, 11(2), 107-111.

30. Cho J., Park W., Lee S., Ahn W., & Lee Y.. (2004). Ginsenoside-Rb1 from Panax

ginseng C.A. Meyer activates estrogen receptor-alpha and -beta, independent of ligand binding. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 89(7), 3510-3515.

31. Cho W. C. S., Chung W. S., Lee S. K. W., Leung A. W. N., Cheng C. H. K., &

Yue K. K. M.. (2006). Ginsenoside Re of Panax ginseng possesses significant antioxidant and antihyperlipidemic efficacies in streptozotocin-induced diabetic rats. European Journal of Pharmacology, 550(1-3), 173-179.

32. Christensen L. P.. (2009). Ginsenosides chemistry, biosynthesis, analysis, and potential health effects. Advances in Food and Nutrition Research, 55, 1-99.

33. Christianson D. W.. (2006). Structural biology and chemistry of the terpenoid cyclases. Chemical Reviews, 106(8), 3412-3442.

34. Chwalek M., Lalun N., Bobichon H., Ple K., & Voutquenne-Nazabadioko L..

(2006). Structure-activity relationships of some hederagenin diglycosides: haemolysis, cytotoxicity and apoptosis induction. Biochimica et Biophysica Acta, 1760(9), 1418-1427.

35. Court W. E.. (2000). Ginseng: the genus Panax (W. E. Court (ed.) Vol. 15). Harwood Academic Publishers, Medicinal and Aromatic Plants-Industrial Profiles, Hardman R. (Ser Ed.), Amsterdam.

36. Cui S., Wang J., Yang L., Wu J., & Wang X.. (2015). Qualitative and quantitative

analysis on aroma characteristics of ginseng at different ages using E-nose and GC-MS combined with chemometrics. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 102, 64-77.

37. de Costa F., Barber C. J. S., Kim Y.-B., Reed D. W., Zhang H., Fett-Neto A. G.,

& Covello P. S.. (2017). Molecular cloning of an ester-forming triterpenoid: UDP-glucose 28-O-glucosyltransferase involved in saponin biosynthesis from the medicinal plant Centella asiatica. Plant Science: An International Journal of Experimental Plant Biology, 262, 9-17.

38. Deng H. L., & Zhang J. T.. (1991). Anti-lipid peroxilative effect of ginsenoside Rb1

andRg1. Chinese Medical Journal, 101(5), 395-398.

39. Dong S., & Kiyama R.. (2009). Characterisation of oestrogenic activity of ginsenosides in MCF-7 cells using a customised DNA microarray. Food Chemistry, 113(2), 672-678.

40. Ehness R., & Roitsch T.. (1997). Co-ordinated induction of mRNAs for extracellular

invertase and a glucose transporter in Chenopodium rubrum by cytokinins. The Plant Journal: For Cell and Molecular Biology, 11(3), 539-548.

41. Eisenreich W., Bacher A., Arigoni D., & Rohdich F.. (2004). Biosynthesis of isoprenoids via the non-mevalonate pathway. Cellular and Molecular Life Sciences: CMLS, 61(12), 1401-1426.

42. Elza M. C., Slover C., & McGraw J. B.. (2016). Analysis of wood thrush (Hylocichla mustelina) movement patterns to explain the spatial structure of American ginseng (Panax quinquefolius) populations. Ecological Research, 31(2), 195-201.

43. Erb M., & Kliebenstein D. J.. (2020). Plant Secondary Metabolites as Defenses,

Regulators, and Primary Metabolites: The Blurred Functional Trichotomy. Plant Physiology, 184(1), 39-52.

44. Ernst R., Arditti J., & Healey P. L.. (1971). Carbohydrate physiology of orchid

seedlings. II. hydrolysis and effects of oligosaccharides. American Journal of Botany, 58(9), 827-835.

45. Farh M. E.-A., Kim Y.-J., Singh P., & Yang D.-C.. (2017). Cross Interaction Between Ilyonectria mors-panacis Isolates Infecting Korean Ginseng and Ginseng Saponins in Correlation with Their Pathogenicity. Phytopathology, 107(5), 561-569.

46. Favre B., & Ryder N. S.. (1996). Characterization of squalene epoxidase activity

from the dermatophyte Trichophyton rubrum and its inhibition by terbinafine and other antimycotic agents. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(2), 443-447.

47. Felix G., Regenass M., & Boller T.. (2000). Sensing of osmotic pressure changes in

tomato cells. Plant Physiology, 124(3), 1169-1180.

48. Filipiak-Szok A., Kurzawa M., Szlyk E., Twaruzek M., Blajet-Kosicka A., &

Grajewski J.. (2017). Determination of mycotoxins, alkaloids, phytochemicals, antioxidants and cytotoxicity in Asiatic ginseng (Ashwagandha, Dong quai, Panax ginseng). Chemicke Zvesti, 71(6), 1073-1082.

49. Fowler M. W.. (1982). Substrate utilisation by plant-cell cultures. Journal of Chemical Technology and Biotechnology , 32(1), 338-346.

50. Fujioka N., Kohda H., Yamasaki K., Kasai R., Shoyama Y., & Nishioka I.. (1989a). Dammarane and oleanane saponins from callus tissue of Panax japonicus. Phytochemistry, 28(7), 1855-1858.

51. Fujioka N., Kohda H., Yamasaki K., Kasai R., Tanaka O., Shoyama Y., & Nishioka I.. (1989b). Production of Oleanane Saponins by Callus Tissue of Panax japonicus. PlantaMedica, 55(6), 576-577.

52. Fujioka S., & Yokota T.. (2003). Biosynthesis and metabolism of brassinosteroids.

Annual Review of Plant Biology, 54, 137-164.

53. Fukuda K., Utsumi H., Soda S., Shoji J., & Hamada A.. (1987). Specific interaction of arabinose residue in ginsenoside with egg phosphatidylcholine vesicles. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes, 900(2), 267-274.

54. Fukuda N., Shan S., Tanaka H., & Shoyama Y.. (2006). New staining methodology: Eastern blotting for glycosides in the field of Kampo medicines. Journal of Natural Medicines, 60(1), 21-27.

55. Furuya T., Kojima H., Syono K., Ishii T., Uotani K., & Nishio M.. (1973). Isolation of Saponins and Sapogenins from Callus Tissue of Panax ginseng. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 21(1), 98-101.

56. Furuya T., Yoshikawa T., Ishii T., & Kajii K.. (1983a). Effects of auxins on growth and saponin production in callus cultures of Panax ginseng. Planta Medica, 47(3), 183-187.

57. Furuya T., Yoshikawa T., Orihara Y., & Oda H.. (1983b). Saponin production in

cell suspension cultures of Panax ginseng. Planta Medica, 48(2), 83-87.

58. Fuzzati N.. (2004). Analysis methods of ginsenosides. Journal of Chromatography.

B, Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences, 812(1-2), 119-133.

59. Gauthier C., Legault J., Girard-Lalancette K., Mshvildadze V., & Pichette A..

(2009a). Haemolytic activity, cytotoxicity and membrane cell permeabilization of semi-synthetic and natural lupane- and oleanane-type saponins. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17(5), 2002-2008.

60. Gauthier C., Legault J., Lavoie S., Rondeau S., Tremblay S., & Pichette A.. (2009b). Synthesis and cytotoxicity of bidesmosidic betulin and betulinic acid saponins. Journal of Natural Products, 72(1), 72-81.

61. Ghosh S.. (2016). Biosynthesis of Structurally Diverse Triterpenes in Plants: the Role

of Oxidosqualene Cyclases. Proceedings of the Indian National Science Academy, 82(4), 1189-1210.

62. Güclü-Ustündag O., & Mazza G.. (2007). Saponins: properties, applications and processing. Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 47(3), 231-258.

63. Halmer P., & Thorpe T. A.. (1976). Kinetin induced changes in cell wall composition of tobacco callus. Phytochemistry, 15(11), 1585-1588.

64. Ha L. T., Pawlicki-Jullian N., Pillon-Lequart M., Boitel-Conti M., Duong H. X.,

& Gontier E.. (2016). Hairy root cultures of Panax vietnamensis, a promising approach for the production of ocotillol-type ginsenosides. Plant Cell, Tissue and Organ Culture, 126(1), 93-103.

65. Hampel D., Swatski A., Mosandl A., & Wüst M.. (2007). Biosynthesis of monoterpenes and norisoprenoids in raspberry fruits (Rubus idaeus L.): the role of cytosolic mevalonate and plastidial methylerythritol phosphate pathway. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 55(22), 9296-9304.

66. Han J.-Y., Hwang H. S., Choi S. W., Kim H. J., & Choi Y.-E.. (2012). Cytochrome P450 CYP716A53v2 catalyzes the formation of protopanaxatriol from protopanaxadiol during ginsenoside biosynthesis in Panax ginseng. Plant & Cell Physiology, 53(9), 1535-1545.

67. Han J.-Y., In J.-G., Kwon Y.-S., & Choi Y.-E.. (2010). Regulation of ginsenoside

and phytosterol biosynthesis by RNA interferences of squalene epoxidase gene in Panax ginseng. Phytochemistry, 71(1), 36-46.

68. Han J.-Y., Kim H.-J., Kwon Y.-S., & Choi Y.-E.. (2011). The Cyt P450 enzyme

CYP716A47 catalyzes the formation of protopanaxadiol from dammarenediol-ll during ginsenoside biosynthesis in Panax ginseng. Plant & Cell Physiology, 52(12), 2062-2073.

69. Han J.-Y., Kim M. J., Ban Y. W., Hwang H. S., & Choi Y.-E.. (2013). The involvement of ß-amyrin 28-oxidase (CYP716A52v2) in oleanane-type ginsenoside biosynthesis in Panax ginseng. Plant & Cell Physiology, 54(12), 2034-2046.

70. Han J. Y., Kwon Y. S., Yang D. C., Jung Y. R., & Choi Y. E.. (2006). Expression

and RNA interference-induced silencing of the dammarenediol synthase gene in Panax ginseng. Plant & Cell Physiology, 47(12), 1653-1662.

71. Han J., & Zhong J.-J.. (2003). Effects of oxygen partial pressure on cell growth and

ginsenoside and polysaccharide production in high density cell cultures of Panax notoginseng. Enzyme and Microbial Technology, 32(3), 498-503.

72. Hansen L., & Boll P. M.. (1986). Polyacetylenes in araliaceae: Their chemistry, biosynthesis and biological significance. Phytochemistry, 25(2), 285-293.

73. Harkey M. R., Henderson G. L., Gershwin M. E., Stern J. S., & Hackman R. M..

(2001). Variability in commercial ginseng products: an analysis of 25 preparations. The American Journal of Clinical Nutrition, 73(6), 1101-1106.

74. Hase J., Kobashi K., Mitsui K., Namba T., Yoshizaki M., & Tomimori T.. (1981).

The structure-hemolysis relationship of oleanolic acid derivatives and inhibition of the saponin-induced hemolysis with sapogenins. Journal of Pharmacobio-Dynamics, 4(11), 833-837.

75. Hasezawa S., & Syöno K.. (1983). Hormonal Control of Elongation of Tobacco

Cells Derived from Protoplasts. Plant & Cell Physiology, 21(1), 127-132.

76. Hastings J., Owen G., Dekker A., Ennis M., Kale N., Muthukrishnan V., Turner

S., Swainston N., Mendes P., & Steinbeck C.. (2016). ChEBl in 2016: Improved services and an expanding collection of metabolites. Nucleic Acids Research, 44(D1), D1214-D1219.

77. He C. N., Gao W. W., Yang J. X., Bi W., Zhang X. S., & Zhao Y. J.. (2009).

Identification of autotoxic compounds from fibrous roots of Panax quinquefolium L. Plant and Soil, 318(1), 63-72.

78. Heiling S., Llorca L. C., Li J., Gase K., Schmidt A., Schäfer M., Schneider B.,

Halitschke R., Gaquerel E., & Baldwin I. T.. (2021). Specific decorations of 17-hydroxygeranyllinalool diterpene glycosides solve the autotoxicity problem of chemical defense in Nicotiana attenuata. The Plant Cell. https://doi.org/10.1093/plcell/koab048

79. Hess D., Leipoldt G., & Illg R. D.. (1979). Investigations on the Lactose Induction

of ß-Galactosidase Activity in Callus Tissue Cultures of Nemesia strumosa and Petunia hybrida. Zeitschrift Für Pflanzenphysiologie, 94(1), 45-53.

80. Hill R. A., & Connolly J. D.. (2013). Triterpenoids. Natural Product Reports, 30(7),

1028-1065.

81. Hirakura K., Morita M., Nakajima K., Ikeya Y., & Mitsuhashi H.. (1991). Polyacetylenes from the roots of Panax ginseng. Phytochemistry, 30(10), 33273333.

82. Hisajimai S., & Thorpe T. A.. (1985). Lactose Metabolism in Lactose-adapted Cells

of Japanese Morning-Glory. Journal of Plant Physiology, 118(2), 145-151.

83. Hoehl H.-U., & Barz W.. (1995). Metabolism of the Insecticide Phoxim in Plants

and Cell Suspension Cultures of Soybean. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 43(4), 1052-1056.

84. Hou G., Niu J., Song F., Liu Z., & Liu S.. (2013). Studies on the interactions between ginsenosides and liposome by equilibrium dialysis combined with ultrahigh performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Journal of Chromatography. B, Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences, 923-924, 1-7.

85. Huang Z., Lin J., Cheng Z., Xu M., Guo M., Huang X., Yang Z., & Zheng J..

(2015). Production of oleanane-type sapogenin in transgenic rice via expression of ß-amyrin synthase gene from Panax japonicus C. A. Mey. BMC Biotechnology, 15, 45.

86. Hu M., Konoki K., & Tachibana K.. (1996). Cholesterol-independent membrane

disruption caused by triterpenoid saponins. Biochimica et Biophysica Acta, 1299(2), 252-258.

87. Inomata S., Yokoyama M., Gozu Y., Shimizu T., & Yanagi M.. (1993). Growth

pattern and ginsenoside production of Agrobacterium-transformed Panax ginseng roots. Plant Cell Reports, 12(12), 681-686.

88. Ismail B., & Hayes K.. (2005). Beta-glycosidase activity toward different glycosidic

forms of isoflavones. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 53(12), 49184924.

89. Jayakodi M., Choi B.-S., Lee S.-C., Kim N.-H., Park J. Y., Jang W., Lakshmanan M., Mohan S. V. G., Lee D.-Y., & Yang T.-J.. (2018). Ginseng Genome Database: an open-access platform for genomics of Panax ginseng. BMC Plant Biology, 18(1), 62.

90. Jeong C.-S., Chakrabarty D., Hahn E.-J., Lee H.-L., & Paek K.-Y.. (2006). Effects of oxygen, carbon dioxide and ethylene on growth and bioactive compound production in bioreactor culture of ginseng adventitious roots. Biochemical Engineering Journal, 27(3), 252-263.

91. Jeong G. T., Park D. H., Ryu H. W., Lee W. T., Park K., Kang C. H., Hwang B.,

& Woo J.-C.. (2002). Optimum conditions for transformed Panax ginseng hairy roots in flask culture. Applied Biochemistry and Biotechnology, 98-100, 1129-1139.

92. Jiang Y.-S., Jin Z.-X., Umehara H., & Ota T.. (2010). Cholesterol-dependent induction of dendrite formation by ginsenoside Rh2 in cultured melanoma cells. International Journal of Molecular Medicine, 26(6), 787-793.

93. Ji L., Jie Z., Ying X., Yue Q., Zhou Y., & Sun L.. (2018). Structural characterization of alkali-soluble polysaccharides from Panax ginseng C. A. Meyer. Royal Society Open Science, 5(3), 171644.

94. Jung S.-C., Kim W., Park S. C., Jeong J., Park M. K., Lim S., Lee Y., Im W. T.,

Lee J. H., Choi G., & Kim S. C.. (2014). Two ginseng UDP-glycosyltransferases synthesize ginsenoside Rg3 and Rd. Plant & Cell Physiology, 55(12), 2177-2188.

95. Kang K. B., Jayakodi M., Lee Y. S., Nguyen V. B., Park H. S., Koo H. J., Choi I.

Y., Kim D. H., Chung Y. J., Ryu B., Lee D. Y., Sung S. H., & Yang T.-J.. (2018). Identification of candidate UDP-glycosyltransferases involved in protopanaxadiol-type ginsenoside biosynthesis in Panax ginseng. Scientific Reports, 8(1), 11744.

96. Kawano N., Kawano T., & Lapeyrie F.. (2003). Inhibition of the indole-3-acetic

acid-induced epinastic curvature in tobacco leaf strips by 2,4-dichlorophenoxyacetic acid. Annals of Botany, 91(4), 465-471.

97. Khan T., Abbasi B. H., Zeb A., & Shad Ali G.. (2018). Carbohydrate-induced biomass accumulation and elicitation of secondary metabolites in callus cultures of Fagonia indica. Industrial Crops and Products, 126, 168-176.

98. Kim D.-H.. (2012). Chemical Diversity of Panax ginseng, Panax quinquifolium, and

Panax notoginseng. Journal of Ginseng Research, 36(1), 1-15.

99. Kim H. J., Jung S. W., Kim S. Y., Cho I. H., Kim H. C., Rhim H., Kim M., &

Nah S.-Y.. (2018). Panax ginseng as an adjuvant treatment for Alzheimer's disease. Journal of Ginseng Research, 12(4), 401-411.

100. Kim J.-S.. (2016). Investigation of Phenolic, Flavonoid, and Vitamin Contents in

Different Parts of Korean Ginseng (Panax ginseng C.A. Meyer). Preventive Nutrition and Food Science, 21(3), 263-270.

101. Kim K., Nguyen V. B., Dong J., Wang Y., Park J. Y., Lee S.-C., & Yang T.-J..

(2017). Evolution of the Araliaceae family inferred from complete chloroplast genomes and 45S nrDNAs of 10 Panax-related species. Scientific Reports, 7(1), 4917.

102. Kim N.H., Jayakodi M., Lee S.-C., Choi B. S., Jang W., Lee J., Kim H. H., Waminal N. E., Lakshmanan M., van Nguyen B., Lee Y. S., Park H.-S., Koo H. J., Park J. Y., Perumal S., Joh H. J., Lee H., Kim J., Kim I. S., ... Yang T.-J..

(2018). Genome and evolution of the shade-requiring medicinal herb Panax ginseng. Plant Biotechnology Journal, 16(11), 1904-1917.

103. Kim O. T., Bang K. H., Kim Y. C., Hyun D. Y., Kim M. Y., & Cha S. W.. (2009). Upregulation of ginsenoside and gene expression related to triterpene biosynthesis in ginseng hairy root cultures elicited by methyl jasmonate. Plant Cell, Tissue and Organ Culture, 98(1), 25-33.

104. Kim T.-D., Han J.-Y., Huh G. H., & Choi Y.-E.. (2011). Expression and functional characterization of three squalene synthase genes associated with saponin biosynthesis in Panax ginseng. Plant & Cell Physiology, 52(1), 125-137.

105. Kim Y. C., Kim S. R., Markelonis G. J., & Oh T. H.. (1998). Ginsenosides Rb1 and Rg3 protect cultured rat cortical cells from glutamate-induced neurodegeneration. Journal of Neuroscience Research, 53(4), 426-432.

106. Kim Y.-J., Jeon J.-N., Jang M.-G., Oh J. Y., Kwon W.-S., Jung S.-K., & Yang D.-C.. (2014a). Ginsenoside profiles and related gene expression during foliation in Panax ginseng Meyer. Journal of Ginseng Research, 38(1), 66-72.

107. Kim Y.-J., Lee O. R., Oh J. Y., Jang M.-G., & Yang D.-C.. (2014b). Functional analysis of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase encoding genes in triterpene saponin-producing ginseng. Plant Physiology, 165(1), 373-387.

108. Kim Y.-J., Zhang D., & Yang D.-C.. (2015). Biosynthesis and biotechnological production of ginsenosides. Biotechnology Advances, 33(6 Pt 1), 717-735.

109. Kim Y.K., Kim Y. B., Uddin M. R., Lee S., Kim S.-U., & Park S. U.. (2014). Enhanced triterpene accumulation in Panax ginseng hairy roots overexpressing mevalonate-5-pyrophosphate decarboxylase and farnesyl pyrophosphate synthase. ACS Synthetic Biology, 3(10), 773-779.

110. Kim Y. K., Yang T. J., Kim S.-U., & Park S. U.. (2012). Biochemical and molecular analysis of Ginsenoside biosynthesis in Panax ginseng during flower and berry development. Han'guk Ungyong Saengmyong Hwahakhoe Chi = Journal of the Korean Society for Applied Biological Chemistry, 55(1), 27-34.

111. Kim Y. K., Yoo D. S., Xu H., Park N. I., Kim H. H., Choi J. E., & Park S. U.. (2009). Ginsenoside content of berries and roots of three typical Korean ginseng (Panax ginseng) cultivars. Natural Product Communications, 1(7), 903-906.

112. Kinnersley A. M., & Henderson W. E.. (1988). Alternative carbohydrates promote differentiation of plant cells. Plant Cell, Tissue and Organ Culture, 15(1), 3-16.

113. Kirby J., & Keasling J. D.. (2009). Biosynthesis of plant isoprenoids: perspectives for microbial engineering. Annual Review of Plant Biology, 60, 335-355.

114. Kiselev K. V., Dubrovina A. S., & Shumakova O. A.. (2013). DNA mutagenesis

in 2- and 20-yr-old Panax ginseng cell cultures. In Vitro Cellular & Developmental Biology - Plant, 49(2), 175-182.

115. Kiselev K. V., Gorpenchenko T. Y., Tchernoded G. K., Dubrovina A. S., Grishchenko O. V., Bulgakov V. P., & Zhuravlev Y. N.. (2008). Calcium-dependent mechanism of somatic embryogenesis in Panax ginseng cell cultures expressing the rolC oncogene. Molecular Biology, 42(2), 243.

116. Kiselev K. V., Shumakova O. A., & Tchernoded G. K.. (2011). Mutation of Panax ginseng genes during long-term cultivation of ginseng cell cultures. Journal ofPlant Physiology, 168(11), 1280-1285.

117. Kitagawa I., Taniyama T., Hayashi T., & Yoshikawa M.. (1983). Malonyl-ginsenosides rb1, rb2, rc, and rd, four new malonylated dammarane-type triterpene oligoglycosides from ginseng radix. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 31(9), 3353-3356.

118. Kite G. C., Howes M.-J. R., Leon C. J., & Simmonds M. S. J.. (2003). Liquid chromatography/mass spectrometry of malonyl-ginsenosides in the authentication of ginseng. Rapid Communications in Mass Spectrometry: RCM, 17(3), 238-244.

119. Kochan E., & Chmiel A.. (2011). Dynamics of ginsenoside biosynthesis in suspension culture of Panax quinquefolium. Acta Physiologiae Plantarum / Polish Academy of Sciences, Committee of Plant Physiology Genetics and Breeding, 33(3), 911-915.

120. Kochan E., Wasiela M., & Sienkiewicz M.. (2013). The production of ginsenosides in hairy root cultures of American Ginseng, Panax quinquefolium L. and their antimicrobial activity. In Vitro Cellular & Developmental Biology. Plant: Journal of the Tissue Culture Association, 49(1), 24-29.

121. Kochkin D. V., Kachala V. V., Shashkov A. S., Chizhov A. O., Chirva V. Y., & Nosov A. M.. (2013). Malonyl-ginsenoside content of a cell-suspension culture of Panaxjaponicus var. repens. Phytochemistry, 93, 18-26.

122. Kochkin D. V., Zaitsev G. P., Kachala V. V., Chizhov A. O., Demidova E. V., Titova M. V., Chirva V. Y., Nosov A. M., & Kuznetsov V. V.. (2012). The occurrence of gypenoside XVII in suspension cell culture of ginseng Panax japonicus var. repens. Doklady. Biochemistry and Biophysics, 442, 42-45.

123. Kribii R., Arró M., Del Arco A., González V., Balcells L., Delourme D., Ferrer A., Karst F., & Boronat A.. (1997). Cloning and characterization of the Arabidopsis thaliana SQS1 gene encoding squalene synthase--involvement of the C-terminal region of the enzyme in the channeling of squalene through the sterol pathway. European Journal of Biochemistry /FEBS, 249(1), 61-69.

124. Kubo M., Tani T., Katsuki T., Ishizaki K., & Arichi S.. (1980). Histochemistry. I. Ginsenosides in Ginseng (Panax ginseng C. A. Meyer, Root). Journal of Natural Products, 43(2), 278-284.

125. Kumar G. P., Subiramani S., Govindarajan S., Sadasivam V., Manickam V., Mogilicherla K., Thiruppathi S. K., & Narayanasamy J.. (2015). Evaluation of different carbon sources for high frequency callus culture with reduced phenolic secretion in cotton (Gossypium hirsutum L.) cv. SVPR-2. Biotechnology Reports (Amsterdam, Netherlands), 7, 72-80.

126. Kushiro T., Ohno Y., Shibuya M., & Ebizuka Y.. (1997). In vitro conversion of

2,3-oxidosqualene into dammarenediol by Panax ginseng microsomes. Biological & Pharmaceutical Bulletin, 20(3), 292-294.

127. Kushiro T., Shibuya M., & Ebizuka Y.. (1998). Beta-amyrin synthase--cloning of oxidosqualene cyclase that catalyzes the formation of the most popular triterpene among higher plants. European Journal of Biochemistry /FEBS, 256(1), 238-244.

128. Kuzuyama T., & Seto H.. (2012). Two distinct pathways for essential metabolic precursors for isoprenoid biosynthesis. Proceedings of the Japan Academy. Series B, Physical and Biological Sciences, 88(3), 41-52.

129. Lao S.-H., Loutre C., Brazier M., Coleman J. O. D., Cole D. J., Edwards R., & Theodoulou F. L.. (2003). 3,4-Dichloroaniline is detoxified and exported via different pathways in Arabidopsis and soybean. Phytochemistry, 63(6), 653-661.

130. Lee D. G., Lee J., Kim K. T., Lee S.-W., Kim Y. O., Cho I.H., Kim H. J., Park C.-G., & Lee S.. (2018). High-performance liquid chromatography analysis of phytosterols in Panax ginseng root grown under different conditions. Journal of Ginseng Research, 42(1), 16-20.

131. Lee J. W., Choi B. R., Kim Y. C., Choi D. J., Lee Y. S., Kim G. S., Baek N.I., Kim S.-Y., & Lee D. Y.. (2017a). Comprehensive Profiling and Quantification of Ginsenosides in the Root, Stem, Leaf, and Berry of Panax ginseng by UPLC-QTOF/ MS. Molecules , 22(12), 2147.

132. Lee J. W., Ji S.-H., Lee Y.S., Choi D. J., Choi B. R., Kim G.S., Baek N. I., & Lee D. Y.. (2017b). Mass Spectrometry Based Profiling and Imaging of Various Ginsenosides from Panax ginseng Roots at Different Ages. International Journal of Molecular Sciences, 18(6), 1114.

133. Lee M. H., Han J. Y., Kim H. J., Kim Y.S., Huh G. H., & Choi Y.-E.. (2012). Dammarenediol-II production confers TMV tolerance in transgenic tobacco expressing Panax ginseng dammarenediol-II synthase. Plant & Cell Physiology, 53(1), 173-182.

134. Lee M. H., Jeong J. H., Seo J.-W., Shin C.-G., Kim Y.S., In J. G., Yang D. C.,

Yi J.-S., & Choi Y.-E.. (2004). Enhanced triterpene and phytosterol biosynthesis in Panax ginseng overexpressing squalene synthase gene. Plant & Cell Physiology, 45(8), 976-984.

135. Lee T. M., & Der Marderosian A.. (1981). Two-dimensional TLC analysis of ginsenosides from root of dwarf ginseng (Panax trifolius L.) Araliaceae. Journal of Pharmaceutical Sciences, 70(1), 89-91.

136. Lee Y. J., Chung E., Lee K. Y., Lee Y. H., Huh B., & Lee S. K.. (1997). Ginsenoside-Rg1, one of the major active molecules from Panax ginseng, is a functional ligand of glucocorticoid receptor. Molecular and Cellular Endocrinology, 133(2), 135-140.

137. Lee Y., Jin Y., Lim W., Ji S., Choi S., Jang S., & Lee S.. (2003). A ginsenoside-Rh1, a component of ginseng saponin, activates estrogen receptor in human breast carcinoma MCF-7 cells. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 84(4), 463-468.

138. Lee Y. S., Park H. S., Lee D. K., Jayakodi M., Kim N. H., Koo H. J., Lee S. C., Kim Y. J., Kwon S. W., & Yang T.-J.. (2017). Integrated Transcriptomic and Metabolomic Analysis of Five Panax ginseng Cultivars Reveals the Dynamics of

Ginsenoside Biosynthesis. Frontiers in Plant Science, 8, 1048.

139. Leung K. W., Cheng Y. K., Mak N. K., Chan K. K. C., Fan T. P. D., & Wong R. N. S.. (2006). Signaling pathway of ginsenoside-Rg1 leading to nitric oxide production in endothelial cells. FEBS Letters, 580(13), 3211-3216.

140. Leung K. W., Leung F. P., Huang Y., Mak N. K., & Wong R. N. S.. (2007). Non-genomic effects of ginsenoside-Re in endothelial cells via glucocorticoid receptor. FEBS Letters, 581(13), 2423-2428.

141. Liang H. C., Gao L. L., Hu Z. F., Gong T., Chen J. J., Yang J. L., & Zhu P.. (2016). Expression, subcellular localization and characterization of dammarenediol-H synthase of Panax ginseng in Saccharomyces cerevisiae. Acta pharmaceutica Sinica, 51(6), 998-1003.

142. Liang Y.-L., Zhao S.-J., Xu L.-X., & Zhang X.-Y.. (2012). Heterologous expression of dammarenediol synthase gene in an engineered Saccharomyces cerevisiae. Letters in Applied Microbiology, 55(5), 323-329.

143. Liang Z., Chen Y., Xu L., Qin M., Yi T., Chen H., & Zhao Z.. (2015). Localization of ginsenosides in the rhizome and root of Panax ginseng by laser microdissection and liquid chromatography-quadrupole/time of flight-mass spectrometry. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 105, 121-133.

144. Lian M.-L., Chakrabarty D., & Paek K.-Y.. (2002). Effect of plant growth regulators and medium composition on cell growth and saponin production during cell-suspension culture of mountain ginseng (Panax ginseng CA Mayer). Journal of Plant Biology, 15(4), 201-206.

145. Li F., Lv C., Li Q., Wang J., Song D., Liu P., Zhang D., & Lu J.. (2017). Chemical and bioactive comparison of flowers of Panax ginseng Meyer, Panax quinquefolius L., and Panax notoginseng Burk. Journal of Ginseng Research, 11(4), 487-495.

146. Li J., Schuman M. C., Halitschke R., Li X., Guo H., Grabe V., Hammer A., & Baldwin I. T.. (2018). The decoration of specialized metabolites influences stylar development. eLife, 7. https://doi.org/10.7554/eLife.38611

147. Li L., Wang Y., Xiu Y., & Liu S.. (2018). Chemical Differentiation and Quantitative Analysis of Different Types of Panax Genus Stem-Leaf Based on a UPLC-Q-Exactive Orbitrap/MS Combined with Multivariate Statistical Analysis Approach. Journal of Analytical Methods in Chemistry, 2018, 9598672.

148. Lim W., Mudge K. W., & Vermeylen F.. (2005). Effects of population, age, and cultivation methods on ginsenoside content of wild American ginseng (Panax quinquefolium). Journal of Agricultural and Food Chemistry, 53(22), 8498-8505.

149. Liu J. F., Yan X. D., Qi L. S., Li L., Hu G. Y., Li P., & Zhao G.. (2015). Ginsenoside Rd attenuates Ap25-35-induced oxidative stress and apoptosis in primary cultured hippocampal neurons. Chemico-Biological Interactions, 239, 1218.

150. Liu J., Liu Y., Zhao L., Zhang Z.-H., & Tang Z.-H.. (2016). Profiling of ginsenosides in the two medicinal Panax herbs based on ultra-performance liquid chromatography-electrospray ionization-mass spectrometry. SpringerPlus, 5(1), 1770.

151. Lorent J. H., Quetin-Leclercq J., & Mingeot-Leclercq M.-P.. (2014). The

amphiphilic nature of saponins and their effects on artificial and biological membranes and potential consequences for red blood and cancer cells. Organic & Biomolecular Chemistry, 12(44), 8803-8822.

152. Manzanilla V., Kool A., Nguyen Nhat L., Nong Van H., Le Thi Thu H., & de Boer H. J.. (2018). Phylogenomics and barcoding of Panax: toward the identification of ginseng species. BMC Evolutionary Biology, 18(1), 44.

153. Maretzki A., & Thom M.. (1978). Characteristics of a Galactose-adapted Sugarcane Cell Line Grown in Suspension Culture. Plant Physiology, 61(4), 544548.

154. Martin S. M., & Rose D.. (1976). Growth of plant cell (Ipomoea) suspension cultures at controlled pH levels. Canadian Journal of Botany. Journal Canadien de Botanique, 51(11), 1264-1270.

155. Masuda H., Ozeki Y., Amino S.-I., & Komamine A.. (1984). Changes in cell wall polysaccharides during elongation in a 2, 4-D free medium in a carrot suspension culture. Physiologia Plantarum, 62(1), 65-72.

156. Matern U., Heller W., & Himmelspach K.. (1983). Conformational changes of apigenin 7-O-(6-O-malonylglucoside), a vacuolar pigment from parsley, with solvent composition and proton concentration. European Journal of Biochemistry / FEBS, 133(2), 439-448.

157. Mathes M. C., Morselli M., & Marvin J. W.. (1973). Use of various carbon sources by isolated maple callus cultures. Plant & Cell Physiology, 11(4), 797-801.

158. Mathur A., Shukla Y. N., Pal M., Ahuja P. S., & Uniyal G. C.. (1994). Saponin production in callus and cell suspension cultures of Panax quinquefolium. Phytochemistry, 35(5), 1221-1225.

159. Matsuda H., Murata K., Takeshita F., Takada K., Samukawa K., & Tani T.. (2010). Medicinal history and ginsenosides composition of Panax ginseng rhizome, "Rozu". Yakushigaku zasshi. The Journal of Japanese history of pharmacy, 15(1), 40-48.

160. Matsunaga H., Katano M., Yamamoto H., Fujito H., Mori M., & Takata K..

(1990). Cytotoxic Activity of Polyacetylene Compounds in Panax ginseng C. A. MEYER. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 38(12), 3480-3482.

161. Meesapyodsuk D., Balsevich J., Reed D. W., & Covello P. S.. (2007). Saponin biosynthesis in Saponaria vaccaria. cDNAs encoding beta-amyrin synthase and a triterpene carboxylic acid glucosyltransferase. Plant Physiology, 113(2), 959-969.

162. Meins F. Jr. (1989). Habituation: heritable variation in the requirement of cultured plant cells for hormones. Annual Review of Genetics, 23, 395-408.

163. Milla P., Viola F., Oliaro Bosso S., Rocco F., Cattel L., Joubert B. M., LeClair R. J., Matsuda S. P. T., & Balliano G.. (2002). Subcellular localization of oxidosqualene cyclases from Arabidopsis thaliana, Trypanosoma cruzi, and Pneumocystis carinii expressed in yeast. Lipids, 37(12), 1171-1176.

164. Muffler K., Leipold D., Scheller M.-C., Haas C., Steingroewer J., Bley T., Neuhaus H. E., Mirata M. A., Schrader J., & Ulber R.. (2011). Biotransformation of triterpenes. Process Biochemistry, 16(1), 1-15.

165. Murashige T., & Skoog F.. (1962). A Revised Medium for Rapid Growth and Bio Assays with Tobacco Tissue Cultures. Physiologia Plantarum, 15(3), 473-497.

166. Nakamura T., Inoue K., Nojima S., Sankawa U., Shoji J., Kawasaki T., & Shibata S.. (1979). Interaction of saponins with red blood cells as well as with the phosphatidylcholine liposomal membranes. Journal of Pharmacobio-Dynamics, 2(6), 374-382.

167. Naoumkina M. A., Modolo L. V., Huhman D. V., Urbanczyk-Wochniak E., Tang Y., Sumner L. W., & Dixon R. A.. (2010). Genomic and coexpression analyses predict multiple genes involved in triterpene saponin biosynthesis in Medicago truncatula. The Plant Cell, 22(3), 850-866.

168. Ng W. Y., & Chao C. Y.. (1981). Effects of ginsenosides Rg1 and Rb1 of Panax ginseng on mitosis in root tip cells of Allium cepa. The American Journal of Chinese Medicine, 9(2), 119-133.

169. Nicol R. W., Traquair J. A., & Bernards M. A.. (2002). Ginsenosides as host resistance factors in American ginseng (Panax quinquefolius). Canadian Journal of Botany. Journal Canadien de Botanique, 80(5), 557-562.

170. Nicol R. W., Yousef L., Traquair J. A., & Bernards M. A.. (2003). Ginsenosides stimulate the growth of soilborne pathogens of American ginseng. Phytochemistry, 64(1), 257-264.

171. Odashima S., Ohta T., Kohno H., Matsuda T., Kitagawa I., Abe H., & Arichi

S.. (1985). Control of phenotypic expression of cultured B16 melanoma cells by plant glycosides. Cancer Research, 45(6), 2781-2784.

172. Odnevall A., & Bjork L.. (1989). Differentiated Tissue Cultures of Panax ginseng and their Response to Various Carbon Sources. Biochemie Und Physiologie Der Pflanzen: BPP, 185(5), 403-413.

173. Oh J. Y., Kim Y. J., Jang M.G., Joo S. C., Kwon W.S., Kim S.Y., Jung S.K., & Yang D.-C.. (2014). Investigation of ginsenosides in different tissues after elicitor treatment in Panax ginseng. Journal of Ginseng Research, 38(4), 270-277.

174. Ohtani K., Hatono S., Mizutani K., Kasai R., & Tanaka O.. (1989). Reticuloendothelial system-activating polysaccharides from rhizomes of Panax japonicus. I. Tochibanan-A and -B. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 37(10), 2587-2591.

175. Osbourn A., Goss R. J. M., & Field R. A.. (2011). The saponins: polar isoprenoids with important and diverse biological activities. Natural Product Reports, 28(7), 1261-1268.

176. Pace R., Martinelli E. M., Sardone N., & D E Combarieu E.. (2015). Metabolomic evaluation of ginsenosides distribution in Panax genus (Panax ginseng and Panax quinquefolius) using multivariate statistical analysis. Fitoterapia, 101, 80-91.

177. Paek K.-Y., Murthy H. N., & Zhong J.-J.. (2014). Production of Biomass and Bioactive Compounds Using Bioreactor Technology. Springer.

178. Park B., Lee Y. M., Kim J.S., Her Y., Kang J. H., Oh S.H., & Kim H.-M..

(2013). Neutral sphingomyelinase 2 modulates cytotoxic effects of protopanaxadiol on different human cancer cells. BMC Complementary and Alternative Medicine, 13, 194.

179. Peng H. P., Chan C. S., Shih M. C., & Yang S. F.. (2001). Signaling events in the hypoxic induction of alcohol dehydrogenase gene in Arabidopsis. Plant Physiology,

726(2), 742-749.

180. Phan M. G., Truong T. T. C., Phan T. S., Matsunami K., & Otsuka H.. (2011). Three new dammarane glycosides from Betula alnoides. Phytochemistry Letters, 4(2), 179-182.

181. Pollier J., & Goossens A.. (2012). Oleanolic acid. Phytochemistry, 77, 10-15.

182. Popov A. M.. (2002). [Comparative study of cytotoxic and hemolytic effects of triterpenoids isolated from Ginseng and Sea cucumber]. Izvestiia Akademii nauk. Seriia biologicheskaia /Rossiiskaia akademiia nauk, 2, 155-164.

183. Pott D. M., Osorio S., & Vallarino J. G.. (2019). From Central to Specialized Metabolism: An Overview of Some Secondary Compounds Derived From the Primary Metabolism for Their Role in Conferring Nutritional and Organoleptic Characteristics to Fruit. Frontiers in Plant Science, 10, 835.

184. Qiao F., Jiang X.-F., Cong H.-Q., Sun H.-P., Li L., & Nick P.. (2018). Cell shape can be uncoupled from formononetin induction in a novel cell line from Callerya speciosa. Plant Cell Reports, 37(4), 665-676.

185. Qiu S., Yang W.-Z., Yao C.-L., Qiu Z.-D., Shi X.-J., Zhang J.-X., Hou J.-J., Wang Q.-R., Wu W.-Y., & Guo D.-A.. (2016). Nontargeted metabolomic analysis and "commercial-homophyletic" comparison-induced biomarkers verification for the systematic chemical differentiation of five different parts of Panax ginseng. Journal of Chromatography. A, 1453, 78-87.

186. Raquin C.. (1983). Utilization of Different Sugars as Carbon Source for in vitro Anther Culture of Petunia. Zeitschrift Fur Pflanzenphysiologie, 111(5), 453-457.

187. Razmovski-Naumovski V., Huang T. H.-W., Tran V. H., Li G. Q., Duke C. C., & Roufogalis B. D.. (2005). Chemistry and Pharmacology of Gynostemma pentaphyllum. Phytochemistry Reviews, 4(2), 197-219.

188. Reinhold H., Soyk S., Simková K., Hostettler C., Marafino J., Mainiero S., Vaughan C. K., Monroe J. D., & Zeeman S. C.. (2011). P-Amylase-Like Proteins Function as Transcription Factors in Arabidopsis, Controlling Shoot Growth and Development. In The Plant Cell (Vol. 23, Issue 4, pp. 1391-1403). https://doi.org/10.1105/tpc. 110.081950

189. Richter R., Basar S., Koch A., & Konig W. A.. (2005). Three sesquiterpene hydrocarbons from the roots of Panax ginseng C.A. Meyer (Araliaceae). Phytochemistry, 66(23), 2708-2713.

190. Robinson G. W., Tsay Y. H., Kienzle B. K., Smith-Monroy C. A., & Bishop R. W.. (1993). Conservation between human and fungal squalene synthetases: similarities in structure, function, and regulation. Molecular and Cellular Biology, 13(5), 2706-2717.

191. Ruiz-Gayosso A., Rodríguez-Sotres R., Martínez-Barajas E., & Coello P..

(2018). A role for the carbohydrate-binding module (CBM) in regulatory SnRK1 subunits: the effect of maltose on SnRK1 activity. The Plant Journal: For Cell and Molecular Biology, 96(1), 163-175.

192. Russell D. W., & Davidson H.. (1982). Regulation of cytosolic HMG-CoA reductase activity in pea seedlings: Contrasting responses to different hormones, and hormone-product interaction, suggest hormonal modulation of activity. Biochemical and Biophysical Research Communications, 104(4), 1537-1543.

193. Sandmann G., & Albrecht M.. (1994). Assays for three enzymes involved in mevalonic acid metabolism. Physiologia Plantarum, 92(2), 297-301.

194. Scheel D., Schaefer W., & Sandermann H.. (1984). Metabolism of pentachlorophenol in cell suspension cultures of soybean (Glycine max L.) and wheat (Triticum aestivum L.). General results and isolation of lignin metabolites. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 32(6), 1237-1241.

195. Schlösser E.. (1973). Role of saponins in antifungal resistance. II. The hederasaponins in leaves of English ivy (Hedera helix L.). Journal of Plant Diseases and Protection, 80(11112), 704-710.

196. Schmidt B., Thiede B., & Rivero C.. (1994). Metabolism of the pesticide metabolites 4-nitrophenol and 3,4-dichloroaniline in carrot ( Daucus carota ) cell suspension cultures. Pesticide Science, 40(3), 231-238.

197. Schramek N., Huber C., Schmidt S., Dvorski S. E., Knispel N., Ostrozhenkova E., Pena-Rodriguez L. M., Cusido R. M., Wischmann G., & Eisenreich W.. (2014). Biosynthesis of ginsenosides in field-grown Panax ginseng. JSMBiotechnol. Bioeng, 2, 1033.

198. Shibata S., Tanaka O., Soma K., Ando T., Iida Y., & Nakamura H.. (1965). Studies on saponins and sapogenins of ginseng. The structure of panaxatriol. Tetrahedron Letters, 42, 207-213.

199. Shi F.X., Li M. R., Li Y. L., Jiang P., Zhang C., Pan Y.Z., Liu B., Xiao H.-X.,

& Li L.-F.. (2015). The impacts of polyploidy, geographic and ecological isolations on the diversification of Panax (Araliaceae). BMC Plant Biology, 15, 297.

200. Shi W., Wang Y., Li J., Zhang H., & Ding L.. (2007). Investigation of ginsenosides in different parts and ages of Panax ginseng. Food Chemistry, 102(3), 664-668.

201. Smolenskaya I. N., Reshetnyak O. V., Nosov A. V., Zoriniants S. E., Chaiko A. L., Smirnova Y. N., & Nosov A. M.. (2007). Ginsenoside production, growth and cytogenetic characteristics of sustained Panax japonicus var. Repens cell suspension culture. Biologia Plantarum, 51(2), 235-241.

202. Stavrianidi A., Rodin I., Braun A., Stekolshchikova E., & Shpigun O.. (2015). Single-run HPLC/ESI-LITMS profiling of ginsenosides in plant extracts and ginseng based products. Biomedical Chromatography: BMC, 29(6), 853-859.

203. Stepan-Sarkissian G., & Fowler M. W.. (1986). The Metabolism and Utilization of Carbohydrates by Suspension Cultures of Plant Cells. In M. J. Morgan (Ed.), Carbohydrate Metabolism in Cultured Cells (pp. 151-181). Springer US.

204. Stermer B. A., Bianchini G. M., & Korth K. L.. (1994). Regulation of HMG-CoA reductase activity in plants. Journal of Lipid Research, 35(7), 1133-1140.

205. Straus J., & LaRue C. D.. (1954). Maize endosperm tissue grown in vitro i. culture requirements. American Journal of Botany, 41(8), 687-694.

206. Sun T.-T., Liang X.-L., Zhu H.-Y., Peng X.-L., Guo X.-J., & Zhao L.-S.. (2016). Rapid separation and identification of 31 major saponins in Shizhu ginseng by ultrahigh performance liquid chromatography-electron spray ionization-MS/MS. Journal of Ginseng Research, 40(3), 220-228.

207. Suzuki H., Nakayama T., Yonekura-Sakakibara K., Fukui Y., Nakamura N., Nakao M., Tanaka Y., Yamaguchi M. A., Kusumi T., & Nishino T.. (2001).

Malonyl-CoA:anthocyanin 5-O-glucoside-6"'-O-malonyltransferase from scarlet sage (Salvia splendens) flowers. Enzyme purification, gene cloning, expression, and characterization. The Journal of Biological Chemistry, 276(52), 49013-49019.

208. Suzuki H., Nakayama T., Yonekura-Sakakibara K., Fukui Y., Nakamura N., Yamaguchi M.-A., Tanaka Y., Kusumi T., & Nishino T.. (2002). cDNA cloning, heterologous expressions, and functional characterization of malonyl-coenzyme a:anthocyanidin 3-o-glucoside-6"-o-malonyltransferase from dahlia flowers. Plant Physiology, 130(4), 2142-2151.

209. Suzuki H., Nishino T., & Nakayama T.. (2007). cDNA cloning of a BAHD acyltransferase from soybean (Glycine max): isoflavone 7-O-glucoside-6"-O-malonyltransferase. Phytochemistry, 68(15), 2035-2042.

210. Szakiel A., Ruszkowski D., Grudniak A., Kurek A., Wolska K. I., Doligalska M., & Janiszowska W.. (2008). Antibacterial and antiparasitic activity of oleanolic acid and its glycosides isolated from marigold (Calendula officinalis). Planta Medica, 71(14), 1709-1715.

211. Taguchi G., Nakamura M., Hayashida N., & Okazaki M.. (2003). Exogenously added naphthols induce three glucosyltransferases, and are accumulated as glucosides in tobacco cells. Plant Science: An International Journal of Experimental Plant Biology, 161(2), 231-240.

212. Taguchi G., Shitchi Y., Shirasawa S., Yamamoto H., & Hayashida N.. (2005). Molecular cloning, characterization, and downregulation of an acyltransferase that catalyzes the malonylation of flavonoid and naphthol glucosides in tobacco cells. The Plant Journal: For Cell and Molecular Biology, 12(4), 481-491.

213. Taguchi G., Ubukata T., Nozue H., Kobayashi Y., Takahi M., Yamamoto H., & Hayashida N.. (2010). Malonylation is a key reaction in the metabolism of xenobiotic phenolic glucosides in Arabidopsis and tobacco. The Plant Journal: For Cell and Molecular Biology, 63(6), 1031-1041.

214. Taira S., Ikeda R., Yokota N., Osaka I., Sakamoto M., Kato M., & Sahashi Y.. (2010). Mass spectrometric imaging of ginsenosides localization in Panax ginseng root. The American Journal of Chinese Medicine, 38(3), 485-493.

215. Takagi K., Saito H., & Nabata H.. (1972). Pharmacological studies of Panax ginseng root: estimation of pharmacological actions of Panax ginseng root. Japanese Journal of Pharmacology, 22(2), 245-249.

216. Tanaka O., & Kasai R.. (1984). Saponins of Ginseng and Related Plants. In E. Fujita, S. Johne, R. Kasai, M. Node, O. Tanaka, W. Herz, H. Grisebach, G. W. Kirby, & C. Tamm (Eds.), Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe / Progress in the Chemistry of Organic Natural Products (pp. 1-76). Springer Vienna.

217. Tang Q. Y., Chen G., Song W. L., Fan W., Wei K. H., He S. M., Zhang G. H., Tang J.-R., Li Y., Lin Y., & Yang S.-C.. (2018). Transcriptome analysis of Panax zingiberensis identifies genes encoding oleanolic acid glucuronosyltransferase involved in the biosynthesis of oleanane-type ginsenosides. Planta. https://doi.org/10.1007/s00425-018-2995-6

218. Tang W.. (2000). High-frequency plant regeneration via somatic embryogenesis and organogenesis and in vitro flowering of regenerated plantlets in Panax ginseng.

Plant Cell Reports, 19(7), 727-732.

219. Tansakul P., Shibuya M., Kushiro T., & Ebizuka Y.. (2006). Dammarenediol-II synthase, the first dedicated enzyme for ginsenoside biosynthesis, in Panax ginseng. FEBS Letters, 580(22), 5143-5149.

220. Teusch M., & Forkmann G.. (1987). Malonyl-coenzyme A: Anthocyanidin 3-glucoside malonyltransferase from flowers of Callistephus chinensis. Phytochemistry, 26(8), 2181-2183.

221. Thimmappa R., Geisler K., Louveau T., O'Maille P., & Osbourn A.. (2014). Triterpene biosynthesis in plants. Annual Review of Plant Biology, 65, 225-257.

222. Vaistij F. E., Lim E.-K., Edwards R., & Bowles D. J.. (2009). Glycosylation of Secondary Metabolites and Xenobiotics. In A. E. Osbourn & V. Lanzotti (Eds.), Plant-derived Natural Products: Synthesis, Function, and Application (pp. 209228). Springer US.

223. Verma D. C., & Dougall D. K.. (1977). Influence of carbohydrates on quantitative aspects of growth and embryo formation in wild carrot suspension cultures. Plant Physiology, 59(1), 81-85.

224. Vincken J.-P., Heng L., de Groot A., & Gruppen H.. (2007). Saponins, classification and occurrence in the plant kingdom. Phytochemistry, 68(3), 275-297.

225. Wang C.-Z., McEntee E., Wicks S., Wu J.-A., & Yuan C.-S.. (2006). Phytochemical and analytical studies of Panax notoginseng (Burk.) F.H. Chen. Journal of Natural Medicines, 60(2), 97-106.

226. Wang H.-P., Zhang Y.-B., Yang X.-W., Zhao D.-Q., & Wang Y.-P.. (2016). Rapid characterization of ginsenosides in the roots and rhizomes of Panax ginseng by UPLC-DAD-QTOF-MS/MS and simultaneous determination of 19 ginsenosides by HPLC-ESI-MS. Journal of Ginseng Research, 40(4), 382-394.

227. Wang J., Chen H., Gao J., Guo J., Zhao X., & Zhou Y.. (2018). Ginsenosides and ginsenosidases in the pathobiology of ginseng-Cylindrocarpon destructans (Zinss) Scholten. Plant Physiology and Biochemistry: PPB / Societe Francaise de Physiologie Vegetale, 123, 406-413.

228. Wang J., Gao W.-Y., Zhang J., Zuo B.-M., Zhang L.-M., & Huang L.-Q.. (2012). Advances in study of ginsenoside biosynthesis pathway in Panax ginseng C. A. Meyer. Acta Physiologiae Plantarum / Polish Academy of Sciences, Committee of Plant Physiology Genetics and Breeding, 34(2), 397-403.

229. Wang K., Jiang S., Sun C., Lin Y., Yin R., Wang Y., & Zhang M.. (2015). The Spatial and Temporal Transcriptomic Landscapes of Ginseng, Panax ginseng C. A. Meyer. Scientific Reports, 5, 18283.

230. Wang P., Wei Y., Fan Y., Liu Q., Wei W., Yang C., Zhang L., Zhao G., Yue J., Yan X., & Zhou Z.. (2015). Production of bioactive ginsenosides Rh2 and Rg3 by metabolically engineered yeasts. Metabolic Engineering, 29, 97-105.

231. Wang R., Chen P., Jia F., Tang J., Ma F., & Xu B.. (2012). Characterization and antioxidant activities of polysaccharides from Panax japonicus C.A. Meyer. Carbohydrate Polymers, 88(4), 1402-1406.

232. Wang W., Zhang Z.-Y., & Zhong J.-J.. (2005). Enhancement of ginsenoside biosynthesis in high-density cultivation of Panax notoginseng cells by various strategies of methyl jasmonate elicitation. Applied Microbiology and Biotechnology,

67(6), 752-758.

233. Wei W., Wang P., Wei Y., Liu Q., Yang C., Zhao G., Yue J., Yan X., & Zhou

Z.. (2015). Characterization of Panax ginseng UDP-Glycosyltransferases Catalyzing Protopanaxatriol and Biosyntheses of Bioactive Ginsenosides F1 and Rh1 in Metabolically Engineered Yeasts. Molecular Plant, 8(9), 1412-1424.

234. Weng A., Thakur, Melzig, & Fuchs. (2011). Chemistry and pharmacology of saponins: special focus on cytotoxic properties. Botanics: Targets and Therapy, 19.

235. Wen J., & Zimmer E. A.. (1996). Phylogeny and biogeography of Panax L. (the ginseng genus, araliaceae): inferences from ITS sequences of nuclear ribosomal DNA. Molecular Phylogenetics and Evolution, 6(2), 167-177.

236. Wheeldon C. D., & Bennett T.. (2020). There and back again: An evolutionary perspective on long-distance coordination of plant growth and development. Seminars in Cell & Developmental Biology. https://doi. org/10.1016/j. semcdb.2020.06.011

237. Widholm J. M.. (1972). The use of fluorescein diacetate and phenosafranine for determining viability of cultured plant cells. Stain Technology, 17(4), 189-194.

238. Wikipedia contributors. (2021). Z-o/enKa. Wikipedia, The Free Encyclopedia. https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Z-%D0%BE %D1%86%D0%B5%D0%BD%D0%BA%D0%B0&oldid= 111214716

239. Wink M.. (1994). The cell culture medium — a functional extracellular compartment of suspension-cultured cells. Plant Cell, Tissue and Organ Culture, 38(2-3), 307-319.

240. Withopf B., Richling E., Roscher R., Schwab W., & Schreier P.. (1997). Sensitive and Selective Screening for 6'-O-Malonylated Glucoconjugates in Plants. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 15(3), 907-911.

241. Wu J., & Zhong J.-J.. (1999). Production of ginseng and its bioactive components in plant cell culture: Current technological and applied aspects. Journal of Biotechnology, 68(2), 89-99.

242. Xiao S., Tian Z., Wang Y., Si L., Zhang L., & Zhou D.. (2018). Recent progress in the antiviral activity and mechanism study of pentacyclic triterpenoids and their derivatives. Medicinal Research Reviews, 38(3), 951-976.

243. Xie Y., & Wu R.. (1989). Rice alcohol dehydrogenase genes: anaerobic induction, organ specific expression and characterization of cDNA clones. Plant Molecular Biology, 13(1), 53-68.

244. Xu J., Chu Y., Liao B., Xiao S., Yin Q., Bai R., Su H., Dong L., Li X., Qian J., Zhang J., Zhang Y., Zhang X., Wu M., Zhang J., Li G., Zhang L., Chang Z., Zhang Y., ... Chen S.. (2017). Panax ginseng genome examination for ginsenoside biosynthesis. GigaScience, 6(11), 1-15.

245. Yahara S., Kasai R., & Tanaka O.. (1977). New dammarane type saponins of leaves of Panax japonicus C.A. Meyer. 1. Chikusetsusaponins-L5, -L9a and -L10. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 25(8), 2041-2047.

246. Yamasaki K.. (2000). Bioactive saponins in vietnamese ginseng, panax vietnamensis. Pharmaceutical Biology, 38 Suppl 1, 16-24.

247. Yang J.-L., Hu Z.-F., Zhang T.-T., Gu A.-D., Gong T., & Zhu P.. (2018). Progress on the Studies of the Key Enzymes of Ginsenoside Biosynthesis.

Molecules , 23(3). https://doi.org/10.3390/molecules23030589

248. Yang M., Chuan Y., Guo C., Liao J., Xu Y., Mei X., Liu Y., Huang H., He X., & Zhu S.. (2018). Panax notoginseng Root Cell Death Caused by the Autotoxic Ginsenoside Rg1 Is Due to Over-Accumulation of ROS, as Revealed by Transcriptomic and Cellular Approaches. Frontiers in Plant Science, 9, 264.

249. Yang M., Zhang X., Xu Y., Mei X., Jiang B., Liao J., Yin Z., Zheng J., Zhao Z., Fan L., He X., Zhu Y., & Zhu S.. (2015). Autotoxic ginsenosides in the rhizosphere contribute to the replant failure of Panax notoginseng. PloS One, 10(2), e0118555.

250. Yang W.-Z., Hu Y., Wu W.-Y., Ye M., & Guo D.-A.. (2014). Saponins in the genus Panax L. (Araliaceae): a systematic review of their chemical diversity. Phytochemistry, 106, 7-24.

251. Yang W.-Z., Ye M., Qiao X., Liu C. F., Miao W. J., Bo T., Tao H. Y., & Guo D.-A.. (2012). A strategy for efficient discovery of new natural compounds by integrating orthogonal column chromatography and liquid chromatography/mass spectrometry analysis: Its application in Panax ginseng, Panax quinquefolium and Panax notoginseng to characterize 437 potential new ginsenosides. Analytica Chimica Acta, 739, 56-66.

252. Yang X., Wang R., Zhang S., Zhu W., Tang J., Liu J., Chen P., Zhang D., Ye W., & Zheng Y.. (2014). Polysaccharides from Panax japonicus C.A. Meyer and their antioxidant activities. Carbohydrate Polymers, 101, 386-391.

253. Yan X., Fan Y., Wei W., Wang P., Liu Q., Wei Y., Zhang L., Zhao G., Yue J., & Zhou Z.. (2014). Production of bioactive ginsenoside compound K in metabolically engineered yeast. Cell Research, 24(6), 770-773.

254. Yin F., Hu L., Lou F., & Pan R.. (2004). Dammarane-type glycosides from Gynostemma pentaphyllum. Journal of Natural Products, 67(6), 942-952.

255. Yin J., Zhang D., Zhuang J., Huang Y., Mu Y., & Lv S.. (2017). Study on the Correlation between Gene Expression and Enzyme Activity of Seven Key Enzymes and Ginsenoside Content in Ginseng in Over Time in Ji'an, China. International Journal of Molecular Sciences, 18(12). https://doi.org/10.3390/ijms18122682

256. Yokota S., Onohara Y., & Shoyama Y.. (2011). Immunofluorescence and immunoelectron microscopic localization of medicinal substance, Rb1, in several plant parts of Panax ginseng. Current Drug Discovery Technologies, 8(1), 51-59.

257. Yoo D. S., Rho H. S., Lee Y. G., Yeom M. H., Kim D. H., Lee S. J., Hong S. Y., Lee J.-H., & Cho J.-Y.. (2011). Ginsenoside F1 Modulates Cellular Responses of Skin Melanoma Cells. Journal of Ginseng Research, 35(1), 86-91.

258. Yoshikawa M., Murakami T., Yashiro K., Yamahara J., Matsuda H., Saijoh R., & Tanaka O.. (1998). Bioactive saponins and glycosides. XI. Structures of new dammarane-type triterpene oligoglycosides, quinquenosides I, II, III, IV, and V, from American ginseng, the roots of Panax quinquefolium L. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 46(4), 647-654.

259. Yue C.-J., & Zhong J.-J.. (2005). Purification and characterization of UDPG:ginsenoside Rd glucosyltransferase from suspended cells of Panax notoginseng. Process Biochemistry, 40(12), 3742-3748.

260. Yue C.-J., Zhou X., & Zhong J.-J.. (2008). Protopanaxadiol 6-hydroxylase and its

role in regulating the ginsenoside heterogeneity in Panax notoginseng cells. Biotechnology andBioengineering, 100(5), 933-940.

261. Yu J., Eto M., Akishita M., Kaneko A., Ouchi Y., & Okabe T.. (2007). Signaling pathway of nitric oxide production induced by ginsenoside Rb1 in human aortic endothelial cells: a possible involvement of androgen receptor. Biochemical and Biophysical Research Communications, 353(3), 764-769.

262. Yu K.-W., Gao W.-Y., Son S.-H., & Paek K.-Y.. (2000). Improvement of ginsenoside production by jasmonic acid and some other elicitors in hairy root culture of ginseng (Panax ginseng C. A. Meyer). In Vitro Cellular & Developmental Biology - Plant, 36(5), 424-428.

263. Zhang A.-H., Lei F.-J., Fang S.-W., Jia M.-H., & Zhang L.-X.. (2011). Effects of ginsenosides on the growth and activity of antioxidant enzymes in American ginseng seedlings. Journal of Medicinal Plants Research, 5(14), 3217-3223.

264. Zhang A., Liu Z., Lei F., Fu J., Zhang X., Ma W., & Zhang L.. (2017). Antifeedant and oviposition-deterring activity of total ginsenosides against Pieris rapae. Saudi Journal of Biological Sciences, 21(8), 1751-1753.

265. Zhang C., Yu H., Bao Y., An L., & Jin F.. (2001). Purification and Characterization of Ginsenoside-.BETA.-Glucosidase from Ginseng. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1_(7), 795-798.

266. Zhang C., Yu H., Bao Y., An L., & Jin F.. (2002). Purification and characterization of ginsenoside-a-arabinofuranase hydrolyzing ginsenoside Rc into Rd from the fresh root of Panax ginseng. Process Biochemistry, 37(7), 793-798.

267. Zhang J.-J., Su H., Zhang L., Liao B.-S., Xiao S.-M., Dong L.-L., Hu Z.-G., Wang P., Li X.-W., Huang Z.-H., Gao Z.-M., Zhang L.-J., Shen L., Cheng R.Y., Xu J., & Chen S.-L.. (2017). Comprehensive Characterization for Ginsenosides Biosynthesis in Ginseng Root by Integration Analysis of Chemical and Transcriptome. Molecules , 22(6). https://doi.org/10.3390/molecules22060889

268. Zhang L., Wang Y., Kong X., Wei Y., & Liu X.. (1999). Effects of Plant Growth Regulators on Ginsenosides Biosynthesis and Approaching to the Biosynthesis Pathway. Proc. Int. Ginseng Conf. Hong Kong, 53.

269. Zhang Y.-H., & Zhong J.-J.. (1997). Hyperproduction of ginseng saponin and polysaccharide by high density cultivation of Panax notoginseng cells. Enzyme and Microbial Technology, 21(1), 59-63.

270. Zhang Y.-H., Zhong J.-J., & Yu J.-T.. (1996). Enhancement of ginseng saponin production in suspension cultures of Panax notoginseng: manipulation of medium sucrose. Journal of Biotechnology, 51(1), 49-56.

271. Zhao C., Xu T., Liang Y., Zhao S., Ren L., Wang Q., & Dou B.. (2015). Functional analysis of P-amyrin synthase gene in ginsenoside biosynthesis by RNA interference. Plant Cell Reports, 31(8), 1307-1315.

272. Zhao J.. (2015). Flavonoid transport mechanisms: how to go, and with whom. Trends in Plant Science, 20(9), 576-585.

273. Zhao J., Huhman D., Shadle G., He X.-Z., Sumner L. W., Tang Y., & Dixon R. A.. (2011). MATE2 mediates vacuolar sequestration of flavonoid glycosides and glycoside malonates in Medicago truncatula. The Plant Cell, 23(4), 1536-1555.

274. Zhao M., Lin Y., Wang Y., Li X., Han Y., Wang K., Sun C., Wang Y., & Zhang

М.. (2019). Transcriptome analysis identifies strong candidate genes for ginsenoside biosynthesis and reveals its underlying molecular mechanism in Panax ginseng C.A. Meyer. Scientific Reports, 9(1), 615.

275. Zhao S.-J., Chun-xi H., Li-xin X., Yan-long L., Yan-chun Q., & Yao S.. (2011). Effects of suppressing oleanane-type ginsenoside biosynthesis on dammarane-type ginsenoside production. Journal of Jilin University, 41(3), 865-868.

276. Zhao S., Wang L., Liu L., Liang Y., Sun Y., & Wu J.. (2014). Both the mevalonate and the non-mevalonate pathways are involved in ginsenoside biosynthesis. Plant Cell Reports, 33(3), 393-400.

277. Zhao X., Gao J., Song C., Fang Q., Wang N., Zhao Т., Liu D., & Zhou Y.. (2012). Fungal sensitivity to and enzymatic deglycosylation of ginsenosides. Phytochemistry, 78, 65-71.

278. Zheng S.-W., Xiao S.-Y., Wang J., Hou W., & Wang Y.-P.. (2019). Inhibitory Effects of Ginsenoside Ro on the Growth of B16F10 Melanoma via Its Metabolites. Molecules , 24(16). https://doi.org/10.3390/molecules24162985

279. Zhong J.-J., Bai Y., & Wang S.-J.. (1996). Effects of plant growth regulators on cell growth and ginsenoside saponin production by suspension cultures of Panax quinquefolium. Journal of Biotechnology, 45(3), 227-234.

280. Zou K., Zhu S., Tohda C., Cai, & Komatsu K.. (2002). Dammarane-type Triterpene Saponins from Panax japonicus. Journal of Natural Products, 65(3), 346-351.

281. z-score: Definition. (2020). Stat Trek [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http s: // stattrek. com/statistics/dictionary. aspx?definition=z-score

282. Zuo Y., Chen Z., Kondo K., Funamoto Т., Wen J., & Zhou S.. (2011). DNA barcoding of Panax species. Planta Medica, 77(2), 182-187.

283. Булгаков В. П., Журавлев Ю. Н., Козыренко М. М., Бабкина Э. Н., Уварова Н. И., & Маханьков В. В.. (1991). Содержание даммарановых гликозидов в различных каллусных линиях Panax ginseng CA Mey. Растительные ресурсы, 27(3), 94-100.

284. Бутенко Р. Г.. (1964). Культура изолированных тканей и физиология морфогенеза растений. Наука.

285. Бутенко Р. Г.. (1991). Биология культивируемых клеток и биотехнология растений.

286. Бутенко Р. Г.. (1999). Биология клеток высших растений in vitro и биотехнологии на их основе. М.: ФБк-Пресс, 160,3.

287. Бутенко Р. Г., Слепян Л. И., Хретонова Т. И., Михайлова Н. В., & Высоцкая Р. И.. (1979). Изучение некоторых штаммов культур тканей трех видов Panax L. как возможных источников стимулирующих препаратов. Растит. ресурсы, 15(2), 265-270.

288. Грушвицкий И. В.. (1961). Женьшень: вопросы биологии. Изд. Дальневосточного филиала Сибирского отделения Академия наук СССР.

289. Губарь С. И., Гулько Т. П., & Кунах В. А.. (1997). Рост и накопление гликозидов в каллусной культуре тканей женьшеня при длительном воздействии экзогенных фитогормонов. Физиология растений, 44(1), 97-103.

290. Демидова Е. В., Решетняк О. В., & Носов А. М.. (2006). Влияние состава

питательных сред на ростовые характеристики и содержание тритерпеновых гликозидов суспензионной культуры клеток женьшеня японского (Panax japonicus var. repens). Биотехнология, 2, 32-39.

291. Еляков Г. Б., Стригина Л. И., & Кочетков Н. К.. (1964). О строении агликона панаксозида А. Доклады Академии наук, 158, 892-895.

292. Еляков Г. Б., Уварова Н. И., Горшкова Р. П., Оводов Ю. С., & Кочетков Н. К.. (1965). Строение углеводных цепей панаксозидов D, Е и F. Доклады Академии наук, 165, 1309-1312.

293. Журавлев Ю. Н., & Гапонов В. В.. (2003). Женьшень Приморья. Ресурсы -и организация. https://new.wwf.ru/upload/iblock/7e4/zenshenbody.pdf

294. Константинова Н. А., Маханьков В. В., Уварова Н. И., Самошина Н. Ф., Сова В. В., & Михайлова О. М.. (1995). Исследование динамики биосинтеза гинзенозидов в цикле роста каллусной культуры клеток женьшеня. Биотехнология, 9-10, 35-39.

295. Мясоедов Н. А., Шамина 3. Б., & Бутенко Р. Г.. (1985). Оптимизация питательной среды и выделение новых штаммов для культуры тканей женьшеня. Физиология растений, 32(4), 800.

296. Носов А. М.. (1994). Функции вторичных метаболитов растений in vivo и in vitro. Физиология растений, 11(6), 873-878.

297. Носов А. М.. (1999). Культура клеток высших растений — уникальная система, модель, инструмент. Физиология растений, 16(6), 837-844.

298. Носов А. М.. (2012). Методы оценки и характеристики роста культур клеток высших растений. Молекулярно-генетические и биохимические методы в современной биологии растений. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 386.

299. Писецкая Н. Ф.. (1971). Некоторые особенности роста культуры изолированной ткани женьшеня. Автореф. дисс. канд. биол. наук. Москва: ДВНИГМИ, 28 с.

300. Попов А. М.. (2006). Механизмы биологической активности гликозидов женьшеня: сравнение с гликозидами голотурий. Вестник Дальневосточного отделения Российской академии наук, 6, 92-104.

301. Попов А. С.. (1998). Физиология криоустойчивости и криосохранения культивируемых in vitro клеточных штаммов растений: Автореф. дисс. докт. биол. наук, Москва, 49 с.

302. Решетняк О. В., Князьков И. Е., Смоленская И. Н., Демидова Е. В., & Носов А. М.. (2003). Изменение состава и соотношения гинзенозидов в биомассе каллусной и суспензионной культуры клеток Panax japonicus (var. repens) в зависимости от условий сушки. Биотехнология, 2, 69-75.

303. Решетняк О. В., Смоленская И. Н., Смирнова Ю. Н., Чайко А. Л., Носов А. В., & Носов А. М.. (2005). Суспензионная культура клеток Panax japonicus var. repens 2. Качественный и количественный состав гинзенозидов в клетках при культивировании in vitro. Биотехнология, 6, 20-26.

304. Сибгатуллина Г. В., Акулов А. Н., & Румянцева Н. И.. (2017). Участие NO и АФК в регуляции экспрессии гена CYCD3;1 в каллусах гречихи, различающихся по гормонозависимости. В сб.: Материалы II международного симпозиума «Молекулярные аспекты редокс-метаболизма

растений» и международной научной школы «Роль активных форм кислорода в жизни растений», под ред. И. В. Максимов и др. Уфа: «Первая типография», с. 409-412

305. Смирнова Ю. Н., Решетняк О. В., Смоленская И. Н., Воевудская С. Ю., & Носов А. М.. (2010). Влияние регуляторов роста на синтез гинзенозидов в культуре клеток двух видов женьшеня. Физиология растений, 57, 458-467.

306. Смоленская И. Н., Зоринянц С. Э., Смирнова Ю. Н., Носов А. В., Чайко А. Л., & Носов А. М.. (2005). Суспензионная культура клеток Panaxjaponicus var. repens 1. Параметры роста и цитогенетические характеристики. Биотехнология, 5, 21.

307. Смоленская И. Н., Решетняк О. В., & Смирнова Ю. Н. (2007). Противоположное влияние синтетических ауксинов - 2,4-дихлорфеноксиуксусной и 1-нафтилуксусной кислот на рост культуры клеток женьшеня настоящего и синтез гинзенозидов. Физиология Растений, 54, 243252.

308. Суханова Е. С., Кочкин Д. В., & Титова М. В. (2014). Разработка экспресс-системы определения биологической активности тритерпеновых гликозидов с использованием теста по прорастанию .... Вестник. httpsj/cyberleninka.ru/article/n/15867444

309. Титова М. В. (2013). Физиологические характеристики суспензионных культур клеток Polyscias filicifolia, Panax japonicus и Dioscorea deltoidea при масштабировании процесса выращивания. Дисс. канд. биол. наук, Москва, 130 с.

310. Титова М. В., Шумило Н. А., Решетняк О. В., Глаголева Е. С., & Носов А.

М.. (2015). Физиологические характеристики суспензионной культуры клеток Panaxjaponicus при масштабировании процесса выращивания. Биотехнология, 3, 71-80.

311. Тулупова Е. С., Остроженкова Е. Г., Слепян Л. И., & Саканян Е. И..