Закономерности функционирования и направленная коррекция цитокиновой регуляторной сети тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, доктор биологических наук Мезенцева, Марина Владимировна

• Мезенцева, Марина Владимировна
• доктор биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор биологических наук Мезенцева, Марина Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Система интерферона.

1.1.1. Система интерферона в норме и при патологии.

1.1.2. Индукторы интерферона как антивирусные препараты этиотропного действия.

1.1.3. Регуляция продукции и действия интерферона.

1.1.4. Участие интерферонов и других цитокинов в регуляции иммунитета и ЦНС.

1.1.5. Чувствительность и резистентность к интерферону.

1.2. Цитокины.

1.2.1. Общая характеристика цитокинов.

1.2.2. Провоспалительные цитокины.

1.2.3. Противовоспалительные цитокины.

1.2.4. Рецепторы цитокинов.

1.2.5. Роль цитокинов в иммунном ответе.

1.2.6. Нарушения продукции цитокинов.

1.3. Иммуномодулирующие препараты, как регуляторы функций интерферонов и других цитокинов.

1.3.1. Клиническое применение интерферонов и других цитокинов.

1.3.2. Методы оценки состояния иммунитета. 105 Резюме.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. 113 2.1. Материалы.

2.1.1. Вирусы.

2.1.2. Клеточные культуры и ростовые среды.

2.1.3.Химиотерапевтические препараты и химические соединения.

2.2. Методы.

2.2.1. Определение иммунного статуса.

2.2.2. Определение ИФН статуса и чувствительности к препаратам.

2.2.3. Определение активности ИФН.

2.2.4. Определение ИФН-ингибирующей (ИИС) или ИФН-стимулирующей (ИСС) способности плазмы крови.

2.2.5. Определение мРНК цитокинов методом ОТ-ПЦР.

2.2.6. Определение количественного содержания цитокинов методом ИФА.

2.2.7. Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Клеточная чувствительность и резистентность к интерферонам.

3.1.1. Клеточная чувствительность к интерферонам (расширение показателей ИФН статуса).

3.1.2. Прогнозирование эффективности интерферонотерапии при различных формах патологии.

3.1.3. Расширенный интерфероновый статус при рассеянном склерозе.

3.1.4. Праймирующее действие медицинских препаратов интерферона на клетки крови больных рассеянным склерозом in vitro.

Резюме.

3.2. Ранние цитокиновые реакции in vitro. 154 Резюме.

3.3. Способы системного анализа и коррекции нарушений ИФН и цитОкинового статусов.

3.3.1. Интерфероновый статус и цитокиновый профиль в норме.

3.3.2. Влияние препаратов на изменение интерферонового и цитокинового статуса относительно здоровых добровольцев.

Резюме.

3.4. Иммунный и ИФН статус у больных с серорезистентностью после лечения сифилиса.

3.4.1. Особенности иммунного статуса у больных с CP после лечения сифилиса.

3.4.2. Изменения показателей иммунного статуса у больных с CP при лечении цефтриаксоном и препаратом гепон.

3.4.3. Изменения показателей иммунного статуса у больных с CP при лечении препаратом гепон.

3.4.4. Сравнительная характеристика изменений показателей иммунного статуса у больных с CP после лечения сифилиса в зависимости от эффективности терапии.

3.4.5. Оценка интерферонового статуса у больных с CP после лечения сифилиса.

Резюме.

3.5. Интерфероны и цитокины при остром и хроническом вирусном гепатите С.

3.5.1. Интерфероновый статус и иммунокоррекция у наркоманов с острым вирусным гепатитом С.

3.5.2. Интерфероны и цитокины при остром вирусном гепатите С.

3.5.3. Цитокиновый профиль и интерфероновый статус при хроническом вирусном гепатите С.

3.5.4. Изменение цитокинового профиля и интерферонового статуса у больных хроническим вирусным гепатитом С с генотипами вируса lb и За при терапии.

Резюме.

3.6. Особенности продукции интерферонов и цитокинов при генитальном герпесе.

Резюме.

3.7. Исследование интерферонового статуса и цитокинового профиля у онкологических больных.

3.7.1. Состояние системы иммунитета и интерферона при меланоме кожи.

3.7.2. Интерфероновый и цитокиновый статус при раке молочной железы. 224 Резюме. 232 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

- Клеточная ИФН-чувствительность как новое направление оценки системы ИФН в различных группах людей в норме и при патологии.

- Системный анализ интерферонового и цитокинового статусов, как инструмент для коррекции патологических состояний. 240 ЗАКЛЮЧЕНИЕ. 251 ВЫВОДЫ. 256 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. 258 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ. 259 Приложение 1.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Закономерности функционирования и направленная коррекция цитокиновой регуляторной сети»

Актуальность темы.

Происходящие климатические изменения, возрастание числа катастрофических событий на планете (землетрясения, цунами, ураганы), ускоренное развитие информационных технологий (компьютеризация, мобильная связь, телевидение), агрессивность средств массовой информации приводят к резкому ухудшению экологии человека и развитию стресс-зависимых заболеваний. В результате отмечается снижение сопротивляемости организма, ослабление иммунной системы, приводящее к развитию различных патологических изменений в организме [61]. В последние 20 лет иммунологи отмечают неуклонное снижение показателей нормы иммунной системы здоровых людей [82]. Параллельно наблюдается интенсивный рост числа вирусных и бактериальных инфекций, не поддающихся общепринятой терапии, появление новых неконтролируемых инфекций (SARS, птичий грипп), грозящих пандемиями. Резко увеличилось число больных страдающих аллергическими и аутоиммунными заболеваниями, новообразованиями, формируется популяция людей с вторичными иммунодефицитами, вызванными как хроническими инфекциями, так и рядом других техногенных факторов. В целом в России регистрируется не только сокращение населения, но и резкое ухудшение здоровья россиян. Если еще 20 лет назад группа здоровых составляла 30% населения, то теперь она составляет не более 15%. Отмечено, что в первую очередь страдают тонкие регуляторные механизмы основных систем жизнедеятельности: системы иммунитета и системы интерферона (ИФН) и других цитокинов, включая механизмы естественной резистентности. Такие данные обусловливают актуальность углубленного исследования этих систем и поиска объективных методов их коррекции.

Современная практика защиты населения от инфекционных заболеваний включает 2 основных подхода: специфическая профилактика, связанная с использованием вакцин, и неспецифическая профилактика, направленная на включение механизмов врожденного иммунитета для повышения резистентности организма. Следует особо подчеркнуть, что в системе естественной защиты, особенно при вирусных инфекциях, ключевая роль принадлежит ИФН и цитокинам [16, 18, 23, 43, 81].

К сожалению, несмотря на достаточно большой набор препаратов для терапии различных заболеваний, проблема лечения многих из них, таких как вирусные гепатиты, генитальный герпес, новообразования, остается трудно разрешимой задачей. Поэтому крайнюю важность приобретает изучение механизмов действия новых лечебных препаратов. Необходимо также проводить исследование специфической активности лечебных средств и продукции цитокинов под действием исследуемых препаратов in vitro на различных клеточных моделях для предварительной оценки их эффективности с возможной экстраполяцией полученных результатов на организм человека, что позволит с высокой степенью достоверности прогнозировать лечебный эффект лекарств.

До настоящего времени практически не проводились комплексные исследования, охватывающие все многообразие взаимосвязей системы ИФН и цитокинов с иммунной системой в обычных условиях и при различных патологических процессах.

Представляется важным не только индивидуальный подход при обследовании больных, но и при выборе средств для профилактики и терапии заболеваний. Для решения этой задачи необходим комплекс мероприятий, направленных на обеспечение высокого уровня жизнедеятельности и работоспособности человека и на устранение причин заболевания и их предупреждение, в том числе с использованием лекарственных средств. Новая информация о роли цитокинов в регуляции иммунитета и клиническом применении рекомбинантных цитокинов в иммунокорригирующей, гемостимулирующей, противоопухолевой и противовоспалительной терапии позволит подобрать адекватную тактику лечения при разных заболеваниях.

Вирусные гепатиты.

Инфекции, вызванные вирусами гепатитов, продолжают оставаться одной из основных проблем современного здравоохранения [14, 74]. Среди вирусных гепатитов доминирующее место занимают инфекции, вызванные вирусами гепатитов В и С (ВГВ и ВГС). С ними связаны практически все летальные исходы у больных острыми вирусными гепатитами (ОВГВ), а также - развитие хронических заболеваний печени, включая циррозы и первичный рак печени. Значительно выросли в последнее время показатели заболеваемостью ВГВ и ВГС в России, что связано с ростом наркомании. По сравнению с 1994г. (первым годом официальной регистрации ВГС) в 2002г. официальные показатели заболеваемости ВГВ и ВГС в России возросли в 7 раз. Однако, истинные значения значительно выше, т.к. в ряде случаев эти инфекции, особенно - ВГС, протекают бессимптомно в течение многих лет. И если ВГВ поддается лечению, то хронизация при ВГС достигает 80%, что связывают со способностью вируса к мутации под воздействием иммунного процесса.

Большинство экспертов считают целесообразной противовирусную терапию больных острыми ВГВ и ВГС (ОВГВ и ОВГС) с помощью препаратов ИФН-сс. В то же время, длительная терапия препаратами ИФН-а может приводить к ряду побочных эффектов: гриппоподобному синдрому, нейротоксикозу, алопеции и т.д. Как правило, побочные эффекты наблюдаются при индивидуальной непереносимости, передозировке или длительном применении ИФН и имеют дозозависимый и обратимый эффект.

Препараты экзогенного ИФН хорошо сочетаются с использованием в клинической практике его индукторов, вызывающих в организме образование собственного (эндогенного) ИФН и обладающих антивирусной, иммуномодулирующей и антитуморогенной активностью, т.е. свойствами, характерными для ИФН. Ряд индукторов ИФН (амиксин, циклоферон, ридостин) в настоящее время широко применяется в терапии ОВГС. Исследования показали, что противовирусная активность названных препаратов в целом совпадает с ранее выявленной активностью экзогенных ИФН [15, 16, 24, 25].

К сожалению, несмотря на достаточно большой набор препаратов для терапии гепатитов, проблема лечения вирусных гепатитов остается неразрешимой. Поэтому крайне важно изучение механизмов действия новых лечебных препаратов, эффективных при острых и хронических вирусных гепатитах В и С. Необходимо также проводить исследование специфической активности лечебных средств и продукции цитокинов под действием исследуемых препаратов in vitro на различных моделях для предварительной оценки их эффективности с экстраполяцией на целостный организм человека, позволяющее с высокой степенью достоверности прогнозировать эффективность препаратов при гепатитах С и В. Герпес.

Заболевания, вызываемые вирусами семейства герпеса, являются хроническими и отличаются чрезвычайно широкой распространенностью. Наиболее значимыми из них являются: герпетическая инфекция, вызываемая вирусами герпеса простого 1 и 2 типов (ВПГ-1, ВПГ-2), и цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция. Антитела к ВПГ-1 и ВПГ-2 выявляются у 80-90% населения. В России острыми хроническими формами ВПГ-инфекций страдают около 30 млн. человек, и число их ежегодно возрастает [38, 40].

Герпетическая инфекция протекает в различных формах - поражение кожи и слизистых, герпетические поражения глаз (почти 50% всех госпитализированных в глазные клиники составляют больные с герпетической инфекцией) и, наконец, тяжелые герпетические энцефалиты. Внутриутробные ВПГ- и ЦМВ-инфекции могут быть причинами перинатальной летальности, самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов или ранней инвалидизации детей (глухота, слепота, эпилепсия, микроцефалии, пороки сердца и др.) [40].

Для лечения герпетической инфекции разработано и применяется большое количество препаратов, главным образом, это ациклические аналоги природных нуклеотидов. Центральное место занимает ацикловир (завиракс). В настоящее время используется другой аналог - пенцикловир и его таблетированная форма - фамцикловир. Широкое клиническое применение нашли отечественные индукторы ИФН (ридостин, циклоферон, аллокин) [15].

Общим недостатком всех противогерпетических препаратов является их неспособность привести к элиминации возбудителя из организма. Более того, при отмене препаратов скажем, ацикловира, рецидивы заболевания повторяются с прежней частотой. Основная масса противогерпетических средств наиболее активна при острых стадиях рецидивирующего герпеса и мало влияет на продолжительность ремиссии. К ряду химиопрепаратов развивается устойчивость (ацикловир). Актуальной задачей остается поиск и изучение противовирусной и иммуномодулирующей активности новых эффективных препаратов для лечения этого заболевания. Хламидийная инфекция.

В последние годы установлена связь между инфекционными агентами и соматическими заболеваниями. Например, Chlamydia pneumoniae выделяется более чем в 10% случаев пневмоний в детском возрасте, Chlamydia trachomatis является наиболее частым патогеном, передаваемым половым путем, и одной из причин потери зрения. Обнаружена связь между обнаружением Chlamydia pneumoniae и патогенезом атеросклероза, который занимает первое место в мире, как причина смертности. Подтверждена взаимосвязь хронической хламидийной инфекции с хронической сердечно-сосудистой недостаточностью. В среднем в атероматозных бляшках хламидии обнаруживаются в 70%) случаев [40].

Сифилис.

В настоящее время сифилис остается по-прежнему одной из важнейших проблем здравоохранения в России. По официальным данным темпы роста заболеваемости сифилисом несколько снизились (2001г. - 124 человека на 100 тыс населения, 1996г. - 214 человека на 100 тыс населения), однако эти данные далеко не полные. Во врачебной практике все чаще стали наблюдаться случаи развития серорезистенции после лечения сифилиса (до 20%), несмотря на полноценную терапию. Поэтому поиску новых средств и схем лечения сифилиса уделяется большое внимание [47]. Онкология.

Несмотря на разработку новых методов лечения, не решена также и проблема профилактики и лечения онкологических заболеваний. Смертность от новообразований с каждым годом увеличивается. Имеющиеся в арсенале врачей методы и средства их терапии часто не обладают высокой эффективностью. В связи с этим поиск новых подходов к лечению опухолевых патологий является оправданным.

Актуальными являются работы по созданию препаратов для предотвращения возникновения опухолей у различных групп риска, профилактики осложнений при химиолучевой терапии, метастазов и рецидивов после радикального лечения онкологических больных. Данные, полученные на опухолевых клетках человека, могут свидетельствовать о противоопухолевой активности исследуемых препаратов в определенном диапазоне концентраций.

Цитокины имеют важное значение в патогенезе онкологических заболеваний, т.к. клетки-продуценты или клетки-мишени для цитокинов могут быть поражены опухолевым процессом. Активация онкогенов в клетках сопутствует активации генов цитокинов, что приводит к патологической выработке цитокинов и к нарушению ответа на них неотрансформированных клеток. Иммунотерапия рака, как отдельное направление, сформировалось около 20 лет назад. Терапевтическая активность цитокинов обусловлена их способностью влиять на внутриклеточный метаболизм и геном клеток, а также нормализовать нарушения функций иммунной системы и активировать противоопухолевый иммунитет [58].

Перечисленные заболевания, такие как гепатиты, генитальный герпес, онкологические и многие другие продолжают оставаться малоконтролируемыми, и пока не найдены препараты, полностью защищающие от них. Поэтому, приобретает важное значение изучение механизмов функционирования всех звеньев иммунитета и подбор средств и схем для профилактики и терапии заболеваний инфекционной и неинфекционной природы.

Цель исследования:

Выявить закономерности функционирования цитокиновой регуляторной сети в норме и при патологии и на этой основе разработать способы коррекции нарушений иммунитета. Задачи исследования:

1. Изучить in vitro особенности цитокиновых реакций (продукции интерферонов и других цитокинов) на начальном этапе развития инфекционного процесса.

2. Выявить закономерности изменений показателей иммунного и интерферонового (ИФН) статусов при инфекционных и неинфекционных заболеваниях.

3. Исследовать феномен ИФН-чувствительности и ИФН-резистентности как один из основных показателей функционирования системы ИФН у больных с разными формами патологии.

4. Исследовать состояние системы ИФН у больных с разными формами патологии (гепатиты, генитальный герпес, заболевания, передающиеся половым путем, рассеянный склероз, новообразования, серорезистентность после лечения сифилиса).

5. Провести сравнительную оценку системы ИФН и других цитокинов на уровне экспрессии их генов у больных с различными заболеваниями.

6. Выявить взаимосвязь между параметрами ИФН и иммунного статусов, а также цитокинового профиля, и эффективностью проводимой терапии с использованием новых иммуномодулирующих препаратов, таких как гепон, аллокин, искадор, арглабин.

7. Разработать стратегию и тактику коррекции иммунопатологических состояний: определить основные параметры иммунного, ИФН и цитокинового статусов, при достижении которых наблюдается положительный эффект лечения, которые следует учитывать при выборе тактики лечения больных с разными формами патологии. Научная новизна исследования.

Впервые разработан метод определения ИФН-чувствительности и исследована индивидуальная чувствительность больных с различными заболеваниями к интерферонам и их индукторам, что позволило реально прогнозировать эффективность иммуномодулирующей терапии и научно обосновать возможность индивидуального подбора наиболее эффективных препаратов.

Установлены нормы цитокинового профиля человека - одного из ключевых параметров, определяющих эффективность иммунного ответа.

Впервые показаны особенности продукции ИФН и других цитокинов разными линиями клеток на начальном этапе развития вирусной инфекции (ранние цитокиновые реакции, которые определяют последующий запуск иммунологических реакций).

Впервые определены изменения продукции ИФН и других цитокинов у больных с разными формами патологии (вирусные инфекции: гепатиты, герпес; урогенитальные заболевания; серорезистентность после лечения сифилиса; рассеянный склероз; новообразования), отражающие особенности иммунного ответа при каждом заболевании, что существенно для понимания процессов межсистемных взаимодействий, механизмов и принципов иммунорегуляции.

Впервые показана корреляция между параметрами ИФН и иммунного статусов, а также цитокинового профиля, и эффективностью проводимой терапии при различных заболеваниях.

Разработаны эффективные способы диагностики, прогноза, профилактики и коррекции иммунопатологических состояний на основе комплексного исследования показателей, характеризующих ряд основных параметров иммунной системы. Практическая значимость.

Предложена экспериментальная модель (клетки крови человека) для определения терапевтического эффекта лечебных средств при разных формах патологии.

Разработаны новые приоритетные методы определения ИФН-чувствительности и принципы определения чувствительности организма к лекарственным препаратам (ИФН, цитокинам, индукторам ИФН и другим иммуномодуляторам).

Разработан и внедрен в практику ведущих клиник г. Москвы комплексный метод - расширенный ИФН статус для определения подходов к индивидуальной иммунокоррекции у человека.

Предложен комплексный подход, позволяющий моделировать с высокой степенью достоверности иммунный ответ на инфекцию и корректировать его с помощью лекарственных средств (химиопрепараты, ИФН, индукторы ИФН, иммуномодуляторы) для предупреждения развития инфекционного процесса. В основу отбора препаратов для коррекции иммунного ответа положены исследования продукции и действия ИФН и других цитокинов. Внедрение результатов работы.

Материалы диссертации явились основой для создания следующих инструктивно-методических документов:

1) Методические рекомендации, утвержденные в НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи (1998): «Определение клеточной чувствительности к интерферонам в цельной крови (расширение показателей ИФН-статуса)».

2) Методические указания Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств (2002):

-Методические указания по определению индивидуальной чувствительности организма к интерферонам, другим цитокинам и индукторам интерферона,

-Методические указания по проведению доклинических исследований цитокин-индуцирующей активности антивирусных препаратов.

3) Методические указания Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития и Федерального государственного учреждения научный центр экспертизы средств медицинского применения (2005):

-Методические указания по изучению специфической противовирусной активности фармакологических средств,

-Методические указания по изучению специфической активности индукторов интерферона.

4) Патенты РФ:

-Способ определения чувствительности живого организма к цитокину. Патент РФ на изобретение №2181889 от 27.04.2002,

-Способ определения чувствительности живого организма и/или его клеток к воздействию вещества, поля или комбинации веществ и/или полей. Патент РФ на изобретение №2202363 от 20.04.2003. Апробация диссертационной работы.

Основные материалы диссертации представлены на Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1995, 1996, 1997, 1998, 2000, 2001, 2002, 2004, 2006), II Российской практической конференции «Гепатиты В,С,Б,С-проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 1997), VII съезде Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 1997), 8-й Международной конференции «СПИД, рак и родственные проблемы» (Санкт-Петербург, 2000), IV Международном симпозиуме «Биологически активные добавки к пище: XXI век» (Санкт-Петербург, 2000), IV съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Москва, 2001), международном симпозиуме «Биология клетки в культуре» (Санкт-Петербург, 2001), 4 и 5 научных конференциях «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2000, 2001), VII Всероссийском съезде неврологов (Москва, 2001), 16 Съезде отоларингологов России (Москва, 2001), научно-практической конференции «Медицина будущего» (Сочи, 2002), Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2002), VI Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003), 3 Московском международном конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы развития» (Москва, 2005), Четвертом конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)» (Москва, 2006), конференции РАН «Фундаментальные науки - медицине» (Москва, 2006), 15 конференции ESACT «Animal Cell Technology: New Developments - New Applications» (Tours, 1997), I международном конгрессе по вакцинам и иммунизации (Istanbul, 1998), на международной конференции по интерферонам «Biology and Clinical ApplicatOns» (Venice, 1998), 11 международном симпозиуме «New Drugs in Cancer Therapy» (Amsterdum, 2000), 10 международном симпозиуме «Development and Delivery Challenges of the Next Generations of Drugs» (Istanbul, 2000), 10 международной конференции по фармацевтической технологии (Florence, 2002), международных конгрессах ISICR, ICS и ECS (1997, 1998, 1999,2000,2001,2003).

Диссертационная работа апробирована на совместной научной конференции отдела интерферонов и отдела иммунологии ГУ НИИЭМ имени Н.Ф.Гамалеи РАМН 20 февраля 2006г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 86 печатных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа изложена на 280 страницах печатного Текста и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав результатов исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 95 отечественных и 158 зарубежных источников. Диссертация включает 65 таблицы, 15 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Мезенцева, Марина Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Впервые изучены закономерности функционирования цитокиновой регуляторной сети в норме и при различных иммунопатологических состояниях.

2. Обосновано существование клеточной чувствительности или резистентности к действию интерферонов у человека, которые являются индивидуальными показателями и меняются в зависимости от заболевания и тактики лечения. При вирусных инфекциях преобладают больные, чувствительные к ИФН-а и ИФН-у, а при неинфекционных заболеваниях - резистентные к этим интерферонам.

3. Возрастание риска заболеваемости гриппом и ОРВИ в осенне-зимний период сопровождается нарушениями практически всех показателей ИФН статуса и цитокинового профиля. Полученные данные свидетельствует о подавлении противовирусного иммунитета и о возрастании риска инфицирования возбудителями респираторных инфекций, что требует адекватной коррекции для профилактики инфекционных заболеваний в предэпидемический период.

4. Выявленные у здоровых добровольцев изменения показателей ИФН статуса по сравнению с принятыми ранее и повышенное содержание в сыворотке крови провоспалительных цитокинов ИФН-у и ИЛ-1(3, а также антивоспалительного цитокина ИЛ-4 указывают на возможные механизмы снижения популяционного иммунитета у людей.

5. Впервые установлена зависимость характера изменений показателей системы интерферона и цитокинов от генотипа вируса гепатита С, что является важным при назначении лечения и прогнозировании положительного эффекта терапии.

6. Впервые выявлены общие закономерности изменения показателей интерферонового статуса, отмеченные при наличии и отсутствии эффекта терапии, и определены оптимальные способы иммунокоррекции у больных с разными заболеваниями.

7. У больных вирусными инфекциями (гепатит, герпес) в большинстве случаев отмечается положительный клинический эффект, если на начальном этапе терапии проводимое лечение вызывает стимуляцию активности Thl-, В-лимфоцитов и естественных киллеров и супрессию Т1г2-лимфоцитов.

8. Положительная динамика лечения больных с неинфекционной патологией наблюдается при активации Т-клеточного звена иммунитета (как Thl, так и Th2) и ЕКК, а также при нормализации индекса иммунорегуляции и показателей гуморального иммунитета.

9. Разработанные принципы индивидуальной иммунокоррекции больных с различными заболеваниями на основе определения показателей интерферонового, иммунного и цитокинового статусов рекомендуются для подбора рациональных схем лечения, контроля и прогнозирования эффективности терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Предложенные новые методические подходы, представленные комплексом тестов, позволяют определять индивидуальную чувствительность больных с различными заболеваниями к препаратам интерферона (ИФН), цитокинам, индукторам ИФН и другим лечебным средствам и, в соответствии с полученными результатами, реально прогнозировать эффективность терапии, что создает научно-обоснованную возможность подбора препаратов для каждого конкретного пациента и подбора схем лечения.

Предложенные методы позволяют изучить ИФН и другие цитокины как сигнальные молекулы, способные контролировать состояние организма при ряде инфекционных и неинфекционных заболеваний.

Предложенные и апробированные новые комплексы доклинических методов определения цитокинового ответа позволяют:

1) исследовать цитокин-индуцирующую активность лекарственных средств in vitro, что важно для предварительной оценки эффективности препаратов;

2) определять предполагаемый терапевтический эффект исследуемых препаратов и обосновывать направление коррекции цитокинового профиля на клетках крови человека.

Расширенное исследование спектра цитокинов, продуцируемых in vitro клеточными культурами различной природы и клетками крови человека под действием лекарственных средств и их комбинаций, позволяет прогнозировать и определять возможность клинического использования исследуемых препаратов при разных формах патологии, а также в доклинических условиях отработать оптимальные схемы введения препарата.

259

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Мезенцева, Марина Владимировна, 2006 год

1. Баймахашева А.Н. Изменчивость иммунобиологического гомеостаза организма больных раком молочной железы в результате проведения полихимиотерапии. // Материалы респ. конф. Алматы - 2000. - с. 105 - 106.

2. Балдуева И.А. Иммунофенотип и функциональные характеристики Т-лимфоцитов у больных раком молочной железы в процессе комплексного лечения. // Автореф. дис. канд. СПб, 1996. - 27 с.

3. БаринскийИ.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.К., Гребеннюк В.Н. Герпес: этиология, диагностика, лечение. // М., Мед. 1986. - 272 с.

4. Волкова М.А. Интерфероны и их противовирусное действие. // Вирус. Гепатиты: перспективы и достижения. 1999 - № - с.3-10.

5. Глозман В.Н и соавт. // Вестник дерматологии и венерологии.-1991.-№9.-с.32-33.

6. Грачева Л.А. Цитокины в онкогематологии.- М., 1996.

7. Григорян С.С. Индукторы ИФН: действие на ИФН статус в норме и патологии. // Автореф.доктора мед. наук М, 1992.

8. Григорян С.С., Ершов Ф.И. Методические принципы определения интерферонового статуса. // В кн.: Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии,- М., 1996.- с 147-155.

9. Гусев Е.И., Бойко А.Н., Позер Ч. // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1999. - Т.99.- №4. - с.33-36.

10. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н. Рассеянный склероз. // М., Нефть и газ,- 1997.

11. Гусев В.А., Жданов К.В., Лобзин Ю.В., Симбирцев А.С. Сравнительный анализ некоторых показателей иммунотета при желтушных формах гепатитов В, С и В+С. // Мед.Иммунология.- 2001,- т.З- №2- с.217.

12. Данилов С.И. Критерии диагностики, иммунокоррекция и реабилитациябольных с серорезистентностью после лечения сифилиса. // Афтореф.докт.мед. наук.-СПб.- 1996.

13. Европейская ассоциация по изучению печени, Париж, 1999. // Клин, фарм и терапия. 2000. - № 9 (1). с. 9-12.

14. Ф.И. Ершов. Антивирусные препараты. Справочник (2-е издание). // М., ГЭОТАР-Медиа.- 2006.- 311с.

15. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. Справочник. // М.,Медицина.- 1998.-187с.

16. Ершов Ф.И. Природа интерферонов. // в кн. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М, Мед.- 1996.- с. 34-38.

17. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии // М., Медицина.- 1996.-240с.

18. Ершов Ф.И., Готовцева Е.Л., Носик Н.Н. Интерфероновый статус в норме // Иммунология- 1986.-N3.- с. 52-54.

19. Ершов Ф.И., Григорян С.С., Готовцева Е.П. Интерфероновый статус в норме и при различных заболеваниях. // В кн.: Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии.- М.- 1996.- с 135-146.

20. Ершов Ф.И., Жданов В.М. Возникновение системы интерферона и ее роль в гомеостазе. // В кн. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М, Медицина- 1996.-е. 11-20.

21. Ершов Ф.И., Жданов В.М. Интерферон и гомеостаз // Вест. АМН СССР -1985.-N7,- с. 35-40.

22. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). // М, ГЭОТАР-Медиа,- 2005,- 356 с.

23. Ершов Ф. И., Коваленко A. Л., Аспель Ю. В. и др. Циклоферон в терапии вирусных гепатитов и ВИЧ инфекции. // СПб. -1999.-140 с.

24. Ершов Ф.И., Коваленко A.JL, Романцов М.Г., Голубев С.Ю. Циклоферон -клиническая фармакология и терапия // СПб.- 1998 -108 с.

25. Ершов Ф.И., Новохатский А.С. Интерфероны и его индукторы // М., Мед. -1980.- 173 с.

26. Ершов Ф.И., Носик Н.Н., Тазулахова Э.Б. Продукция интерферонов при использовании индукторов интерферона различной природы. // Бюлл. Эксп. Биол. и Мед. 1983,- № 2.- с. 66-68.

27. Ершов Ф.И., Тазулахова Э.Б. Индукторы интерферона новое поколение иммуномодуляторов. // Вестник РАМН.- 1999.- N4. - с. 52-56.

28. Ершов Ф.И., Чижов Н.П., Тазулахова Э.Б. Противовирусные средства. // СПб.- 1993,- 104 с.

29. Есенкулов А.Е., Байшева С.А. Клинико-патогенетические и иммунно-эндокринологические аспекты рака молочной железы. // Алматы.- 1996.- 268 с.

30. Журкин А.С., Соловьев С.В. Продукция цитокинов и интерферонотерапия у больных хроническими вирусными гепатитами. // Эпидемиология и инфекционные болезни,- 1999.- №5.- с. 27-29.

31. Жученко Т.Д., Завалишин И.А. // Неврологический журн 1996 - №1- с.37-43.

32. Зверев В.В., Кисилев О.И., Стукова М.А., Руденко В.И., Кисилев В.И. Лекарственные препараты против герпесвирусных инфекций. СПб.- 2002-с.102.

33. Иванов И.А., Кузнецов B.IL, Уланова A.M. и др. Противолучевые терапевтические свойства лейкинферона. // Радиационная биология. Радиоэкология. 1998.- вып.№1.- с. 61-69.

34. Индукторы интерферона: Сборник научных трудов Института вирусологии им. Д.И.Ивановского АМН СССР. // М,- 1982.

35. Иммунологические методы (под ред. Г.Фрумель). // М., Мед.- 1989.- 472 с.

36. Исаков В.А., Борисова В.В., Исаков Д.В. Герпес: патогенез и лабораторная диагностика. // СПб.- 1999. 192 с.

37. Исаков В.А., Сафронова М.М. Клиника и лечение генитального герпеса. // СПб.- 1997,- 30 с.

38. Калинин Ю.Т., Воробьев А.А., Бумялис В.В. и др. // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиологии. 1990. - №9. - с. 61-67.

39. Каркищенко Н.Н. Лекарственная профилактика. // М., Воентехлит.- 2001.752 с.

40. Каталог клеточных культур. // Институт цитологии РАН,- Л.- 1990.- 30 с.

41. Кетлинский СЛ., Калинина Н.М. Иммунология для врачей. // СПб.- 1998.

42. Кетлинский С.А., Симбирцев А.А., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. // СПб., Гиппократ.- 1992.

43. Кисилев О.И., Деева Э.Г., Слита А.В., Платонов В.Г. Антивирусные препараты для лечения гриппа и ОРЗ. // СПб.- 2000. 131 с.

44. Кузнецов В.П., Беляев Д.А., Бабаянц А.А. Концепция иммунокоррекции при многофакторных иммунодефицитных состояниях, инфекционных и онкологических заболеваниях. // ЖМЭИ.- 1996.- №5.- с. 104-109.

45. Кузнецов В.Н., Коробко И.В., Арион В.Я. и др. Активация у-интерфероногенеза. // Borip. Вирусол.- 1987.- т.32.~ №5.- с. 565-569.

46. Кулагин В.И., Пономарев Б.А., Селисский Г.Д. Данные отдела по борьбе с венерическими заболеваниями и ЗППП КЗ г. Москвы по дерматовенерологической службе за 2000г. с. 9-15.

47. Кульбачевская Н.Ю., Беневский А.И., Медведев С.В., Андрианов О.В. Некотрые аспекты иммунотерапии злокачественных опухолей. // Труды междунар. конф.- М,- 2002.- с. 174-175.

48. Ломоносов К.М. Иммунорегуляторные нарушения как причина серорезистентности и замедленной негативации серологических реакций присифилисе (Клинико-иммунологические аспекты). // Афтореф.докт. мед.наук. М.-2000.

49. Лоншаков Ю.И., Бахметьев Т.М. // Тезисы докладов 8 съезда дерматовенерологов. М.-1985.-4.2.-е.379-380.

50. Мезенцева М.В., Оспельникова Т.П., Кобякина Н.А. и др. // Мед. иммунология. -СПб.- 2000. т.2,- №2. - с. 180-181

51. Москалев А.В., Осипова ОН., Сбойчаков В.Б. Опыт применения беталейкина в лечении больных с герпетической и цитомегаловирусной инфекцией. //Мед.Иммунология.- СПб.- 2001,- т.З,- №2,- с. 330-331.

52. Наровлянский А.Н. Механизмы клеточной резистентности к ИФН. // Афтореф. .докт. биол. наук.- М.- 1993.

53. А.Н.Наровлянский, Амченкова A.M., Борухов С.И. и др. // Молекулярная генетика, микробиология, и вирусология. 1989. - № 7. - с. 39-41.

54. Наровлянский А.Н., Амченкова A.M., Парфенов В.В. Механизмы клеточной резистентности к ИФН и возможные пути ее преодоления. // в кн. Ф.И. Ершов. Система ИФН в норме и при патологии.- М., Мед.- 1996.- с. 53-70.

55. А.Н.Наровлянский, К.Т.Турпаев, А.М.Амченкова и др. // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология 1988. - № 2. - с. 34-39.

56. Некрасова Л.В. Комплексная терапия ранних форм сифилиса с применением амиксина. // Афтореф.канд. мед. наук. М.- 2000.

57. Новиков В.И., Карандашов В.И., Сидорович И.Г. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях. // М., Мед.- 1999.- 135 с.

58. Носик Н.Н. Цитокины при вирусных инфекциях //. Вопр. вирусол.- 2000.-№1.- с.4-9.

59. Оленина Л. В., Соболев Б. Н. // Вир. геп : персп. и достиж. 1999. - № 1. -с.11 - 17.

60. Онищенко Г.Г. Доклад на конференции «Лекарственная профилактика» в МЗ РФ. // М. 2002.

61. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии. // Иммунология.- 1994.-№6.- с. 6-10.

62. Пискунов И.Г. Ариненко Р.Ю., Аникин В.Б. и др. Амиксин в комплексной терапии вирусных гепатитов В и С. // Вирус. Геп. и другие актуальн. инф.-СПб,- 1997.-c.122.

63. Применение ридостина для лечения вирусных и бактериальных инфекций и перспективы использования при заболеваниях неинфекционной природы. // Бердск.- 1998- 82 с.

64. Противоопухолевая химиотерапия. Справочник под ред. Н.И.Переводчиковой. //М,- 1996,- с. 24-30.

65. Рахманова А.Т., Пригожина В.К., Неверов В.А. Инфекционные болезни: Руководство для врачей общей практики. // СПб.- 1995.- 302 с.

66. Рейнгольд Ст. // Лечение рассеянного склероза. 1994. -т.1.- №1. - сЛ6-17.

67. Ройт А., Бростов Дж., Мейл Д. Иммунология. // М., МИР.- 2000. 582 с.

68. Рябых Т.П., Маливанова Т.Ф., Литвинов С.В. и др. Зависимость частоты выявления антител к MMTV у человека от факторов риска рака молочной железы. // Вопр. онкологии. 1996. - т. 42- № 2. - с. 40 - 45.

69. Семененко Т.А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С. // Вирус, гепатиты: перспективы и достижения.- 2000.- №1.- с.3-10.

70. Соколовский Е.В. Серологическая резистентность после лечения сифилисапричины и факторы развития, профилактика и лечение). // Афтореф.докт.мед. наук.//СПб.- 1995.

71. Соловьев В .Д., Бектемиров Т.А. Интерфероны в теории и практике медицины. // М, Мед.- 1981.- 400 с.

72. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. // СПб., ТЕЗА.- 1997.-306 с.

73. Соринсон С.Н. Особенности патогенеза и течения гепатита С. Оптимальные сроки лечения интерфероном. // Вир. гепат. Достиж. и персп. Информ. Бюлл. НижегОр. Мед. Акад., гепат. Центр.-1998- 1- с. 3-7.

74. Столяров И.Д. Иммунодиагностика и иммунокоррекция в клинической практике. // СПб.- 1999- 170 с.

75. Тазулахова Э.Б. Индукция и продукция интерферонов. // в кн. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии.- М, Мед.- 1996.- с 71-87.

76. Тазулахова Э.Б., Сорокин A.M. Взаимосвязь и взаимоотношения между системами интерферона и иммунитета. // в кн. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии.- М, Мед.- 1996.- с 88-116.

77. Танатова З.А., Сандыбаев М.Н., Эрайзер JI.A. и др. Иммунологический статус у больных раком молочной железы в Семипалатинском регионе. // Материалы респ. конф. Алматы.- 2000. - с. 137 - 139.

78. Усовецкий И.А. Современные аспекты клиники, лечения и профилактики сифилиса у социально-дезадаптированного контингента. (Клинико-иммунологические и социалы-ю-психологические исследования.) // Автореф. .канд. мед. наук. -М.- 1998.

79. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты. // СПб.- 1998.- 112 с.

80. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения. // Иммунология. 2000. - № 5. - с. 4 - 7.

81. Хайдаров Б.Т. Патогенетические механизмы рассеянного склероза и вопросы иммунокорригирующей терапии. Клиническое, иммунологическе и биохимическое исследование // Автореф.докт. мед. наук. М.- 1998.

82. Хайдаров Б.Т., Кузнецов В.П., Беляев Д.Л. и др. // Тез. докл. IV Росс. Нац. конгр. «Человек и лекарство». М.- 1997. - с.302.

83. Хесин Я.Е. Полипептиды интерферонов и их гены. // в кн. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии.- М, Мед.- 1996.- с. 20-33.

84. Царегородцева Т.М., Серова Т.И. Цитокины в гастроэнтерологии. // М., «Анахарсис».-2003.- 96 с.

85. Чеботарев В.В., Павлик Л.В., Беляева М.В., Земцов М.А. Основные направления в лечении больных сифилисом в XX столетии. // Росс. Журнал кожных и венерических болезней.- 1999.- №3. -с. 47-51.

86. Чекнёв С.Б. Патогенез рассеянного склероза: иммуностимуляция или иммунодефицит? // Иммунология 1994. - №2. - с. 9-17.

87. Чекнёв С.Б., Ершов Ф.И. Интерфероны. // в кн. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. -М., Мед.- 1996. с. 196-221.

88. Чекнёв С.Б., Кульберг А .Я. Популяционная динамика противоопухолевой активности естественных киллеров человека. // Иммунология. 1995. - № 2. -с. 9-12.

89. Чекнев С.Б., Наровлянский А.Н., Амченкова A.M., Ершов Ф.И. Ингибитор действия интерферона в регуляции активности естественных киллеров человека. //Бюлл.экспер.биол. и мед.- 1991. -т.112,- № 10. с.395-397.

90. Чекнёв С.Б., Сорокин A.M., Тункель О.И. Индивидуальная чувствительность естественных киллеров человека к регулирующему действию интерферонов. // Иммунология. 1990. - №6. - с.47-50.

91. Шабринкас В.И. // Тез. 7 Всесоюз. Съезда дермато-венерологов. М.-1979-4.1-с. 114-115.

92. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. // Иммунология. 1997. - № 5. - с. 7 - 14.

93. Aggarwal В., Pocsik Е. Cytokines: &com clone to clinic. // Arch. Biochem. Biophys.- 1992- v.292- p. 335-345.

94. Alter H. J. // Blood. 1995. - V. 85. - № 7- p. 1681 - 1695.

95. Ambrus J.L. et al. Identification of a cDNA for a human high-molecular-weight В cell growth factor. // Proceedings of the National Academy of Science (USA).- 1993.-90-p. 6330-6334.

96. Asao H. et al. Cutting edge: the common gamma-chain is an indispensable subunit of the IL-21 receptor complex. // Journal of Immunology.- 2001.- 167(1).-p.1-5.

97. Bach E.A., Aguet M., Schreiber R.D. The IFN gamma receptor: a paradigm for cytokine receptor signaling. //Ann. Rev. Immunol.- 1997.- №15.- p. 563-591.

98. Baggiolini M. et al. Interleukin 8 and related chemotactic cytokines CXC and CC chemokines. // Advances in Immunology.- 1994.- 55.- p. 97-179.

99. Baier M. et al. HIV suppression by interleukin-16. // Nature (London).-1995.-378.-p. 563.

100. Bazhan S.I., Likhoshvai V.A., Belova O.E. // J. Theor. Biol. 1995. - V.175. -p. 149-160.

101. Bazzigher L., Haller 0., Staeheli P. Differential induction genes by influenza and newcastle deaease virus. //J. of Interferon Res. 1989. - v. 9. - suppl.2.- s. 228.

102. Belch A.R., Eisenhauer E.A., Murdal A. et al. Phase II Study of subcutaneous rHu-interleukin-2 and rHu-interferon-alpha in previously treated patients with multiple myeloma. //Ann.Oncol.- 1996.- 6(7).-p. 721-723.

103. Biet F. et al. Immunoregulatory functions of interleukin 18 and its role in defense against bacterial pathogens. // Journal of Molecular Medicine.- 2002.- 80(3).-p. 147-162.

104. Billiau A. Interferon-y in autoimmunity. // Cytokine 2 Growth Factor.- 1996.-v.7.-p. 25-34.

105. Biliau A., Sad S., Bradley L.M. et al. Interleukin 18. // Cytokine mini-reviews and technical information.- 1998.- p. 15-16.

106. Blumberg H. et al. Interleukin 20: discovery, receptor identification, and role in epidermal function. //Cell.- 2001,- 104(1).- p. 9-19.

107. Bluyssen H.A.R., Levy D.E. Stat2 is a transcriptional activator that requires sequens-specific contacts provided by Statl and p48 for stable interaction with DNA. // J. Biol. Chem.- 1997.- №272.- p. 4600-4605.

108. Bona C., Bonilla F. Textbook of immunology, second ed. // Harwood Acad. Publ., Amsterdam.- 1996- 406 p.

109. Boon T. Tumor antigens and Perspectives for Cancer Therapy. // The Immunol.-1995.-N5-6.-p. 262-264.

110. Borish L.C., Steinke J.W. Cytokines and Chemokines. J. // Allergu Clin. Immunol.-2003.-N 111.-s. 460-475.

111. Boulay J.L. and Paul W.E. The interleukiii-4 family of lymphokines. // Current Opinion in Immunology.- 1992,- 4,- p. 294-298.

112. Braakman E., van Tunen A., Meager A., Lucas C.J. // Clin. exp. Immunol. -1986.-V.66, N2.-p. 285-294.

113. Brach M.A. and Herrmann F. Interleukin 6: presence and future. // International Journal of Clinical and Laboratory Research.- 1992.- 22.- p. 143-151.

114. Bucala R. MIF re-discovered: pituitary hormone and glucocorticoid-induced regulator of cytokine production. // Cytokine& Growth Factor.- 1996.- v.7.- p. 19-24.

115. Bulfone-Paus S. et al. Interleukin-15 protects from lethal apoptosis in vivo. // Nature Medicine.- 1997.- 3(10).- p. 1124-1128.

116. Carson W.E. et al. A potential role for interleukin-15 in the regulation of human natural killer cell survival. // Journal of Clinical Investigations.- 1997.- 99(5).- p. 937943.

117. Cederblad В., Golb A.E., Aim G.V. The induction of interferon alpha and interferon beta m-RNA natural production blood leukocytes requires de novo protein synthesis. // J. Interferon research.-1991.- v.11.- p. 371-374.

118. Chomczynski P., Sacchi N. // Anal. Biochem.- 1987,- № 162.- p. 156-159.

119. Clarke P.A., Schwemmle M., Schikinger J. et al. Binding of Epstein-Barr virus small RNA to the dsRNA -activated protein kinase. // Nucl. Acids. Res.- 1991.-№19.-p. 243-248.

120. Cope Cytokines Online Pathfinder Encyclopaedia (version 10.3 July 2003)http://www.copewithcvtokines.de)

121. Cribier В., Sghmitt C., Rey D. et al. Production of cytokines in patients infected by hepatitis С virus.//J. Med. Virol.- 1998,-v.55.-№2,-p. 89-91.

122. Cruikshank W.W. et al. Molecular and functional analysis of a lymphocyte chemoattractant factor: association of biologic function with CD4 expression. // Proceedings of the National Academy of Science (USA).- 1994,- 91.- p. 5109-5113.

123. Dale M., Foreman J., Fan T. (Ed.) Textbook of immunopharmacology. // Oxford. Blackwell Scientific Publication.- 1994.

124. Darnell J.E., Kerr I.M., Stark G.A. JAK-STAT pathway and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular proteins. // Science.- 1994.-v.264-p. 1415-1421.

125. David M., Petricon E., Benjamin C. et al. Requirement for MAP kinase activity in interferon alpha and beta stimulated gene expression through STAT proteins. // Science.- 1995.-v.269.-p. 1721-1723.

126. Davies D., Metzger H. Structural basis of antibody function. // Annu. Rev. Immunol.- 1983-v. 1-p. 87-96.

127. Der S.D., Zhou A., Williams B.R. et al. Identification of genes differentially regulated by dsRNA alpha, beta, or gamma using oligonucleotide arrays. // Prot. Nat. Acad. Scien. USA.- 1998.- v.95.- №1,- p. 5623-5628.

128. Devergne 0. et al. Epstein-Barr virus-induced gene 3 and the p35 subunit of interleukin 12 form a novel heterodimeric hematopoietin. // Proceedings of the National Academy of Science (USA).- 1997.- 94(22).- p. 12041-12046.

129. Dinarello C.A. Biologic basis for interleukin-1 in disease. // Blood.-1996.-87(6).-p. 2095-2147.

130. Dinarello C.A. Horison in cytokine research. // The 3d International Mochida memor. Symp.- 1993. Tokyo.- p. 49.

131. Dron M., Tovey M.G., Uze G. Isolation of Daudi cells with reduced sensitivity to interferon. IV. Characterization of clones with altered binding of human interferon-a subspecies. // J. of Gen. Virol. 1986. - v. 67. - n. 4. - p. 663-669.

132. Dumoutier L. et al. Cutting edge: STAT activation by IL-19, IL-20 and mda-7 through IL-20 receptor complexes of two types. // Journal of Immunology.- 2001.-167(7).- 3545-3549.

133. Dumoutier L. et al. Cloning and characterization of IL-22 binding protein, a natural antagonist of il-10-related t cell-derived inducible factor/il-22. // Journal of Immunology.- 2001.- 166(12).- 7090-7095.

134. Dumoutier L. et al. Cutting edge: STAT activation by IL-19, IL-20 and mda-7 through IL-20 receptor complexes of two types. // Journal of Immunology.- 2001.-167(7).- 3545-3549.

135. Dusheiko G. M, Khakoo S., Soni P. et al. // Br. Med. J. 1996. - V. 312. - № 7072.-p. 357 - 364.

136. Ershov F.I. Interferon: induction and production. // Sor. Med. Rev. and Virol.-1987,- p. 229-268.

137. Fleischmann C.M., Fleischmann W.R. IFN-gamma blocks the development of resistance to the antiproliferative activity of IFN-alpha. // J. of Interferon Res.- 1989.-v,9. -supp.2.- S. 108.

138. Frendl G. Interleukin 3: from colony-stimulating factor to pluripotent immunoregulatory cytokine. // International J. of Immunopharmacology.- 1992.- 14.-p.421-430.

139. Fossiez F. et al. T cell interleukin-17 induces stromal cells to produce proinflammatory and hematopoietic cytokines. J. of Experimental Medicine.- 1996.-183(6).-p. 2593-2603.

140. Foster G.A., Finter N.B. Are all type I human interferons equivalent? // J. of Viral Hepat. 1998,- v.5.- p. 143-152.

141. Gaede KI, Mamat U, Schlaak M et al. // J. Mol Med.- 1999.- Vol. 77.- № 12.-p.847-852.

142. Gallagher G. et al. Cloning, expression and initial characterization of interleukin-19 (IL-19), a novel homologue of human interleukin-10 (IL-10). // Genes Immun.- 2000.- 1(7).- p. 442-50.

143. Gelder C.M., Thomas P.S., Yates D. H. et al. // Thorax.- 1995.- № 50.- p. 10331037.

144. Ghayur T. et al. Caspase-1 processes IFN-gamma-inducing factor and regulates LPS-inducedIFN-gammaproduction. //Nature.- 1997.- 386(6625).- p. 619-623.

145. Gil J., Alcam J., Esteban M. Activation of NF-B by the dsRNA- dependent protein kinase, PKR involves the IB kinase complex. // Oncogene.- 2000.- v. 19.-p.1369-1378.

146. Grigorian S. S., Ospelnikova T. P., Ershov F. I. // European Conf. on interferons. -Abstr. Book. 1998.-p. 65.

147. Gunnery S., Rice A.P., Robertson Ii.D. et al. Tat-responsive region RNA of HIV I can prevent activation dsRNA -activated protein kinase. // Protocol Nat. Acad. Scien. USA.- 1990,- v.87.- p. 8687-8691.

148. Hadj-Slimane R. and Bobe P. Interleukin 27 (IL27): a newly identified cytokine.// Unpublished.

149. Halpern M. Human nonspecific suppressive lymphokines. // J. Clin. Immunol.-1991,- v. 11.-p. 1-8.

150. Hogg N., Berlin C. Structure and function of adhesion receptors in leukocyte trafficking. // Immunology Today.- 1995.- v.16.- p. 327-330.

151. Hoofnagle J. H., Bisceglie A. M. // N. Engl. J. Med.- 1997.- V. 336.- № 5. -p.347 -356.

152. Horwood N.J. et al. IL-12 alone and in synergy with IL-18 inhibits osteoclast formation in vitro. // Journal of Immunology.- 2001.- 166(8).- p. 4915-4921.

153. Howard M. and O'Garra A. Biological properties of interleukin 10. // Immunology Today.- 1995,- 13-p. 198-200.

154. Hurst S.D. et al. New IL-17 family members promote Thl or Th2 responses in the lung: in vivo function of the novel cytokine IL-25. // J. of Immunology.- 2002.-169(1).-p. 443-453.

155. Ihle J.N. Interleukin-3 and hematopoiesis. // Chem. Immunology.- 1992.- 51.-p.65-106.

156. Inchauspe G. //Nephrol. Dial. Transpl. 1996. - V. 11. - p. 6-8.

157. Janeway Ch.A. Travers P. Immunobiology. // London: Current Biology Ltd.-1994.

158. Juiius M., Maroun C.,Haughn L., Distinct roles for CD8 as coreceptors in antigen receptor signaling. // Immunology Today.- 1993.- v.14.- p. 177-182.

159. Kawaguchi M. et al. Activation of extracellular signal-regulated kinase (ERK) 1/2, but not p38 and c-jun N-terminal kinase, is involved in signaling of a novel cytokine, ML-1 (IL-26). // J. of Biological Chemistry.- 2002.- 277(18).- p.15229-15232.

160. Kawaguchi M. et al. Identification of a novel cytokine, ML-1, and its expression in subjects with asthma. // J. of Immunology.- 2001.- 167(8).- p. 4430-4435.

161. Kawashima I. and Takiguchi Y. Interleukin-11: a novel stroma-derived cytokine. // Progress in Growth Factor Research.- 1992.- 4.- p. 191-206.

162. Kim M.R. et al. Transgenic overexpression of human IL-17E results in eosinophilia, B-lymphocyte hyperplasia, and altered antibody production. // Blood.-2002.- 100(7).-p. 2330-2340.

163. Kotenko S.V. et al. Identification, cloning, and characterization of a novel soluble receptor that binds IL-22 and neutralizes its activity. // J. of Immunology.-2001.- 166(12).-p. 7096-7103.

164. Kotenko S.V. et al. IFN-lambdas mediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor complex. //Nature Immunology.- 2003.- 4.- p. 69-77.

165. Krause H. et al. Genomic structure and chromosomal localization of the human interleukin 15 gene IL-15. // Cytokine.- 1996,- 8(9).- 667-674.

166. Kusari J., Tiwari R.K., Kumar R., Sen G.C. Expression of interferon-inducible genes in RD-114 cells. //J. Virology.- 1987. -v.61. -n.5. -p. 1524-1531.

167. Lasek W., Wancourics A., Kuc K. et al. Augmentation of antitumor efficacy by the combination of aktinomycin D with tumor necrosis factor alpha and interferon-gamma on a melanomas. // Oncology.- 1996.- 53(1).- p. 31-37.

168. Lee J. et al. IL-17E, a novel proinflammatory ligand for the IL-17 receptor homolog IL-17Rhl. //J. of Biological Chemistry.- 2001.- 276(2).- p. 1660-1664.

169. Lee Y.B. et al. Interleukin 15 gene expression in human astrocytes and microglia in culture. //Neuroreport.- 1996.- 7(5).- p. 1062-1066.

170. Levy D.E., Darnell J.E. Interferon-dependent transcriptional activation: signal transduction without second messenger involvement? // New Biologist.- 1990.- №2.-p. 923-928.

171. Levy D.E., Garcia-Sastre A. The virus battles: IFN induction of the antiviral state and mechanism of viral evasion. // Cytok. And Growth Factor Rev.- 2001.-№12.- p.143-156.

172. Lew D.J., Decker Т., Darnell J.E. a- IFN and y-IFN stimulate transcription of a single gene through different signal transduction pathways // J. of Interferon Res.-1989.-v.9.- supp.2.- s. 122.

173. Lewia J.A., Huq A., Shan B. Interferon 0 and у act synergistically on cell, which are resistant to both interferons individually. // J. of Interferon Res.- 1989. v.9-supp.2 - s. 78.

174. Li H. et al. Cloning and characterization of IL-17B and IL-17C, two new members of the IL-17 cytokine family. // Proceedings of the National Academy of Science (USA).- 2000.- 97(2).- p. 773-778.

175. Lin Y., Zhang M., Barnes P.F. // Infection and Immunity.- 1998.- Vol. 66- № 3,-p. 1121-1126.

176. Lohr H. F., Coergen B, Buschenfelde К. H. M. et al. // J. Med. Virol. 1995. -V. 46. -№ 4. -p. 314-321.

177. Mamane Y., Heylbroeck C., Genin P. et al. Interferon regulatory factors: the next generation. // Gene.- 1999- v.237- p.1-14.

178. Martinand C., Montavon C., Salehzada T. et al. RNase L inhibitor is inuced during HIV type I infection and down regulates the 2-5 OAS RNase L pathway in human T cells. // J. Virol.- 1999,- v.73.- p. 290-296.

179. Mathews M.B., Shenk T. Adenovirus virus-associated RNA and translation control. // J. Virol.- 1991,- v.65.- p. 5657-5662.

180. McMahon M., Stark G.R., Kerr I.M. Interferon-induced gene expression in wild-type and interferon-resistant human lympho-blastoid (Daudi) cells. // J. of Virol, -1986. -v.57. -p. 362-366.

181. Mogensen K.E., Leverenz M., Reboul J. et al. The type I interferon receptor: structure, function and evolution of family business. // J. Interf. Cytok. Res.- 1999.-v.19.- p. 1069-1098.

182. Mulle J.J., Rosenberg S.A. Catalogue of cytokines. // Biol. Ther. Cancer Updates.- 1992.-2.-p. 1-11.

183. Murtinand C., Salehzada Т., Silhol M. et al. RNase L inhibitor (RLI) antisense constructions block partially the down regulation of the 2-5 A/ RNase L pathway in EMCV-infected cells. // Eur. J. Biochem.- 1998/- v.254/- p. 248-255.

184. Narovlyansky A.N., Amchenkova A.M., Mezentseva A.M. et al. Cell interferon sensitivity in immunodeficiencies, autoimmune and allergic diseases. // Rus. J. of Immunol. 2000,- v.5.- №2.- p. 185-192.

185. Nelson D.R., Lau J.Y. Host immune response in hepatitis С vims infection. // J. Vir. Hepat.- 1996.- v.2.- p. 37-48.

186. Nikolaeva L.I., Olenina L.V., Kolrsanova E.F. Immunity in different types of hepatitis C. //Rus. J. of Immunol.- 1999.- v.4.- №2,- p.91-112.

187. Nistico G. Communications among central nervous system, neuroendocrine and immune systems: Interleukin 2. // Progress in Neurobiology.- 1993.- 40.- p. 463-475.

188. Noronha A., Toscas A., Jensen M.A. // J. Neuroimmunol. 1993. - V.43. -p.145-153.

189. Oppmann B. et al. Novel pi9 protein engages IL-12p40 to form a cytokine, IL-23, with biological activities similar as well as distinct from IL-12. // Immunity.-2000.- 13(5).-p. 715-25.

190. Ozaki K. et al. Cloning of a type I cytokine receptor most related to the IL-2 receptor beta chain. // Proceedings of the National Academy of Science (USA).-2000.- 97.-p. 11439-11444.

191. Park L.S. et al. The role of IL7 and its receptor in В cell ontogeny. // Advances in Experimental Medicine and Biology.- 1992.- 323.- p. 125-129.

192. Parrish-Novak J. et al. Interleukin 21 and its receptor are involved in NK cell expansion and regulation of lymphocyte function. // Nature.- 2000.- 408.- p. 57-63.

193. Pawlotsky J. M. The nature of interferon-alpha resistance in hepatitis С virus infection. // Curr. Opin. Infect. Dis.- 2003.- Vol. 16.- p. 587 592.

194. Pawlotsky J.-M. Mechanism of antiviral treatment efficacy and failure in chronic hepatitis C. // Antiviral Res.- 2003.- Vol. 59.- p. 1-11.

195. Pflanz S. et al. IL-27, a heterodimeric cytokine composed of EBI3 and p28 protein, induces proliferation of naive CD4(+) T cells. // Immunity.- 2002.- 16(6).-p.779-790.

196. Pirhonen J. et al. Regulation of Virus-Induced IL-12 and IL-23 Expression in Human Macrophages. // J. of Immunology.- 2002.- 169(10).- p. 5673-5678.

197. Platanias L., Uddin S., Yetter A. et al. Type I interferon receptor mediates tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate 2. // J. Biol. Chem.~ 1996.-v.271.- p. 278-282.

198. Polman C.H. // Int. MS Journal. 1999. - V.5, N2. - p. 40-42.

199. Quesniaux V.F. Interleukins 9, 10, 11 and 12 and kit ligand: a brief overview. // Research Immunology.- 1992.- 143,-p. 385-400.

200. Quesniaux V.F. et al. Review of a novel hematopoietic cytokine, interleukin-11. // International Rev. Exp. Pathol.- 1993,- 34.- p. 205-214.

201. Rady P.L., Cadet P., Bui t.K., Tyring S.K, Baron S., Stanton G.J., Hughes Т.К. // Cytokine.- 1995. v.7. - № 8. - p. 793-798.

202. Ramama C.V., Grammatikakis N., Chernov M. et al. Regulation of c-myc expression by IFN through Stat 1-dependent and -independent pathways. // EMBOJ.-2000.-v.19.-p. 263-722.

203. Report of the quality standards subcommittee of the American Academy of Neurology. //Neurology (Minneap.).- 1994.- Vol. 44.- p. 1537-1540.

204. Rich B.E. and Kupper T.S. Cytokines: IL-20 a new effector in skin inflammation. // Current Biology.- 2001.- 11 (13).- R531 -534.

205. Romagnani S. Lymphokine production by human T cells in disease states. // Annu. Rev. Immunol.- 1994.- N 12.- p. 227-257.

206. G. Saed, D.P. Fivenson, Y. Naidu et al. // Journ. of Invest. Dermatology.- 1994-v. 103. -№ l.-p. 29-33.

207. Sciaky D. et al. Cultured human fibroblasts express constitutive IL-16 mRNA: cytokine induction of active IL-16 protein synthesis through a caspase-3-dependent mechanism. //J. of Immunology.- 2000,- 164(7).-p. 3806-3814.

208. Sen G.S. Novel functions of interferon-induced proteins. // Semin Cancer Biol.-2000.-v.l0.-p.93-101.

209. Shan В., Lewis J.A. Interferon-induced expression of different genes is mediated by distinct regulatory pathways. //Virology. -1989. v. 170.- n.l.- p.277-281.

210. Sheppard P. et al. IL-28, IL-29 and their class II cytokine receptor IL-28R. // Nature Immunology.- 2003.- 4.- p. 63-68.

211. Shi Y. et al. A novel cytokine receptor-ligand pair. Identification, molecular'characterization, and in vivo immunomodulatory activity. // J. of Biological Chemistry.- 2000.- 275(25).- p. 19167-19176.

212. Su Z. et al. The cancer growth suppressor gene mda-7 selectively induces apoptosis in human breast cancer cells and inhibits tumor growth in nude mice. // Proceedings of the National Academy of Science (USA).- 1998.- 95,-p.14400-14405.

213. Suradhat S., Yoo D., Babiuk L., Griebel P, Baca-Estrada M.E. DNA immunization with a bovine rotavirus VP4 gene induces a Thl-like immune response in mice. // Viral.Immunol.- 1997.- V.10(3).- p. 117-127.

214. Starnes Т. et al. Cutting edge: il-17f, a novel cytokine selectively expressed in activated t cells and monocytes, regulates angiogenesis and endothelial cell cytokine production. // J. of Immunology.- 2001,- 167(8)- p. 4137-4140.

215. Strander H. Production of Interferon by Human Leucocytes. // Stokholm.- 197160 p.

216. Takatsu K. Interleukin-5. // Current Opinion in Immunology.- 1992.- 4,- p. 299306.

217. Taniguchi T. and Minami Y. The IL2/IL2 receptor system: a current overview. // Cell.- 1993,- 73.-p. 5-8.

218. Taylor-Papadimitriou J., Balkwill F., Ebsworth N., Rozengur E. Antiviral and antiproliferative effects of interferons in quiescent fibroblasts are dissociable. // Virology.-1985.- V.147.- n.2.- p.405-412.

219. Tazulakhova E.B., Ershov F.I. // Sov. Med. Rev. Europ. Virol. 1989. - vol. 3-p. 91-110.

220. Tasulakhova E.B., Parshina O.V., Guseva T.S., Ershov F.I. Russian experience in screening, analysis and clinical application of novel interferon inducers // J. Interferon and Cytokine research.- 2001.- v. 21 (2).- p. 65-73.

221. Thomas S. Harrison, Stuart M. Levitz. // J. of Immunol.- 1996.- № 3.- p. 44924497.

222. Tomasi T. The discovery of secretory IgA and the mucosal immune system. // Immunology Today.- 1992.- v. 13,- p. 416-421.

223. Trinchieri G. et al. Interleukin-12 and its role in the generation of Thl cells. // Immunology Today.- 1993.- v.14,- p. 335-338.

224. Trinchieri G. et al. Natural killer cell stimulatory factor (NKSF) or interleukin 12 is a key regulator of immune response in inflammation // Progress in Growth Factor Research.- 1992,- 4.- p. 355-368.

225. Weber F., Haller 0., Kochs G. MxA GTPase blocks reporter gene expression of reconstituted Thogoto virus ribonucleoprotein complexes. // J. Virol.- 2000.- v.74.-p.560-563.

226. Wiekowski M.T. et al. Ubiquitous Transgenic Expression of the IL-23 Subunit pl9 Induces Multiorgan Inflammation, Runting, Infertility, and Premature Death. // J. of Immunology.- 2001.- 166(12).- p. 7563-7570.

227. Wolvekamp M.C. and Marquet R.L. Interleukin-6: historical background, genetics and biological significance. // Immunology Letters/- 1990.- 24,- p. 1-9.

228. Xie M.-H., Aggarwal S., Ho W.-H. et al. Interleukin (IL)-22, a novel human cytokine that signals through interferon receptor-related proteins CRF2-4 and IL-22R. // J. Biol. Chem.- 2000,- v.275.- p. 31335-31339.

229. Yamamura M., Uyemura K., Deans R. J. et al. // Science.- 1991.- Vol. 254-№11.-p. 277-279.

230. Yao Z. et al. Herpesvirus Saimiri encodes a new cytokine, IL-17, which binds to a novel cytokine receptor. // Immunity.- 1995,- 3(6).- p. 811-821.

231. Yao Z. et al. Molecular characterization of the human interleukin (IL)-17 receptor. // Cytokine.- 1997.- 9(11).- p. 794-800.

232. Yeh T.C., Pellegrini S. The Janus kinase family of protein tyrosine kinases and their role in signaling. // Cell Mol. Life Scien.- 1999.- v.55.- p. 1578-1584.

233. Yokota T. et al. Molecular biology of interleukin 4 and interleukin 5 genes and biology of their products that stimulate В cell, T cells, and hemopoietic cells. // Immunological Reviews.- 1988.- 102.-p. 137-87.

234. Zhou P. et al. Human CD4 + cells transfected with IL16 cDNA are resistant to HIV-1 infection: Inhibition of mRNA expression. // Nature Medicine.- 1997.- 3(6).-p.659-664.

235. Zignego A. L., De Carli M., Monti M. et al. // J. Med. Virol. 1995. - V. 74. -№1. - p. 58 - 65.

236. Zwahlen R. et al. In vitro and in vivo activity and pathophysiology of human interleukin-8 and related peptides. // International Rev. Experimental Pathol.- 1993.-34.-p. 27-42.