Ядерная и митохондриальная ДНК в кардиохирургии: кандидатные маркеры развития послеоперационной органной дисфункции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Забелина Татьяна Сергеевна

• Забелина Татьяна Сергеевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Забелина Татьяна Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОСЛОЖНЕНИЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ПЕРИОДА В КАРДИОХИРУРГИИ: ПАТОГЕНЕЗ И РАННИЕ ПРЕДИКТОРЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Окислительный стресс, системный воспалительный ответ и искусственное кровообращение

1.2. Окислительный стресс и системный воспалительный ответ при операциях с ИК и без ИК

1.3. Молекулярные механизмы системного воспалительного ответа

1.4.Эндогенные молекулы, появляющиеся в циркуляции в результате повреждения собственной ткани

1.5 Эффекты DAMPs при критических состояниях

1.6. Резюме по данным обзора литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общий дизайн исследования

2.2. Анестезия и интенсивная терапия

2.3. Диагностика исследуемых осложнений

2.4. Методы исследования

2.5. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Анализ динамики ядерной ДНК в послеоперационном периоде у пациентов, оперированных на сердце и коронарных сосудах

3.1.1. Клиническая характеристика пациентов

3.1.2. Динамика ядерной ДНК у пациентов кардиохирургического профиля

3.1.3. Динамика уровня ядерной ДНК в плазме крови у пациентов, оперированных в условиях искусственного кровообращения и без его использования (на работающем сердце)

3.2. Ядерная ДНК и послеоперационные осложнения

3.3. Обсуждение результатов

3.4. Анализ динамики митохондриальной ДНК в послеоперационном периоде у пациентов, оперированных на сердце и коронарных сосудах

3.4.1. Клиническая характеристика пациентов

3.4.3. Динамика митохондриальной ДНК в зависимости от типа хирургического вмешательства

3.4.4. Динамика уровня митохондриальной ДНК в плазме крови у пациентов, оперированных в условиях искусственного кровообращения и без его использования (на работающем сердце)

3.5. Митохондриальная ДНК и послеоперационные осложнения

3.6. Обсуждение

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Заболевания сердечно-сосудистой системы занимают ведущую роль в заболеваемости и летальности населения всего мира. По статистике, около двух третей населения планеты старше 45 лет живут с различными патологиями сердца и коронарных сосудов. Несмотря на профилактические мероприятия и улучшение поддерживающей лекарственной терапии доля пациентов, нуждающихся в хирургической помощи, растет с каждым годом [11]. Кардиохирургия является одной из динамично развивающихся областей хирургии, на фоне развития технологий все больше расширяется спектр хирургических вмешательств, проводимых путем эндоваскулярных интервенций, количество и сложность вмешательств ежегодно увеличивается, однако прямая реваскуляризация миокарда и открытые операции на клапанном аппарате сердца все также занимают ведущую роль в кардиохирургическом лечении [2]. Операции на сердце, особенно в условиях искусственного кровообращения (ИК), представляют крайнюю степень хирургической агрессии, к специфическим факторам которой относятся контакт крови с чужеродной поверхностью, непульсирующий характер кровотока, гипотермия, ишемические и реперфузионные повреждения органов [18, 42, 49]. Большинство послеоперационных осложнений являются результатом развития избыточной системной воспалительной реакции организма [20] и последующим увеличением капиллярной проницаемости, которая приводит к формированию отека внутренних органов, что ведет к увеличению летальности [19]. Частота развития периоперационных осложнений в кардиохирургии по данным различных авторов остается достаточно высокой, несмотря на совершенствование хирургической техники и лекарственной терапии: от 25 до 60% [96], растет число коморбидных пациентов с ожирением, сахарным диабетом (СД), хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), людей старческого возраста [17]. Учитывая вышесказанное, количество послеоперационных осложнений остается

на прежнем уровне, причем наиболее частыми являются осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, на втором месте стоит острое повреждение почек [62]. Госпитальная летальность при операциях аортокоронарного шунтирования (АКШ) составляет 1,5-3%, а при операциях на клапанном аппарате сердца может достигать 6,5% [64], послеоперационные осложнения также являются фактором, негативно влияющим на долгосрочную выживаемость [127].

Первой стадией инициации воспалительного ответа, вызванного инфекцией или повреждением ткани, является распознавание так называемых «образов» или «сигналов опасности» [56]. К последним относятся: (1) патоген-ассоциированные структурные компоненты (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs), и (2) структуры, образующиеся в результате повреждения собственных тканей (damage-associated molecular patterns, DAMPs) [107].

К PAMPs относятся липополисахариды клеточной стенки бактерий, белки, пептидогликаны и ДНК бактерий, вирусные нуклеиновые кислоты и др. DAMPs образуются при механическом разрушении клеток или при некоторых видах их гибели (некроз, пироптоз или НЕТоз) и представляют собой внутриклеточные белки, липиды, аденозинтрифосфат (АТФ) и дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) (ядерную и митохондриальную) [154]. PAMPs и DAMPs распознаются специфическими рецепторами, расположенными на поверхности клеток и внутри них. При взаимодействии «образов опасности» сданными рецепторами запускается клеточный воспалительный ответ [106].

Внеклеточная ДНК была едва ли не первым признанным DAMP [134]. В крови человека внеклеточная ДНК впервые была обнаружена в 1948 году при исследовании пациентов с системной красной волчанкой [104]; она может присутствовать как в свободном виде, так и быть адсорбирована на поверхности клеток крови [136]. В основном внеклеточная ДНК представлена двуцепочечными молекулами длиной от 180 до 21 000 пар нуклеотидов [14].

Впервые на связь заболевания с появлением в крови внеклеточной ДНК указали Lo Y. и соавт. в 2000 г: они обнаружили данный DAMP в плазме пациентов с травмой легкой и средней степени тяжести [101], что нашло подтверждение в

отечественных и зарубежных исследованиях [28, 102]. Повышенный уровень свободноциркулирующих нуклеиновых кислот характерен для различных заболеваний [16], таких как сепсис [79], ишемия [25], легочная эмболия [28], рак [70], атеросклероз [143], хроническая болезнь почек [108]. Недавние исследования с участием большого количества пациентов обнаружили, что повышенный уровень внеклеточной ДНК является ранним предиктором развития широкого круга сердечно-сосудистых заболеваний [123]. Внеклеточная ДНК присутствует (если присутствует) в организме в виде ядерной (яДНК) и митохондриальной (мтДНК) ДНК [115].

Хирургическое воздействие на ткани организма, ишемия-реперфузия и гипотермия в результате выполнения кардиохирургических операций, возможно, приводит к значительному высвобождению яДНК и мтДНК, которые воспринимаются иммунной системой организма как DAMPs, что приводит к активации толл-подобных рецепторов-TLR (Toll-like receptors) на лейкоцитах и развитию системной воспалительной реакции и органной дисфункции [73]. Таким образом, изучение содержания яДНК и мтДНК в сыворотке крови пациентов в периоперационном периоде, а также выявление их возможной связи с развитием системного воспалительного ответа, острого почечного повреждения и сердечной недостаточности может стать перспективным направлением в ранней диагностике послеоперационных осложнений у пациентов, оперированных на сердце и коронарных сосудах.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время известен тот факт, что распознавание специфическими рецепторами структур, образующихся в результате повреждения собственных тканей, является одним из инициирующих факторов системной воспалительной реакции, однако исследования взаимосвязи между повышенным содержанием внеклеточной ДНК, как одного из маркеров клеточного цитолиза, и возникновением осложнений после кардиохирургических операций остаются

малочисленными. В настоящее время в зарубежных источниках есть единичные работы, подтверждающие тесную взаимосвязь между уровнем свободно циркулирующей митохондриальной ДНК в плазме крови с развитием послеоперационной органной дисфункции. Однако все исследования выполнены на относительно маленькой выборке пациентов, поэтому данное направление требует дальнейших исследований и наблюдений. В настоящее время сама методика определения внеклеточной ДНК является трудозатратной, поэтому в перспективе возможна разработка более удобных в использовании и менее трудоемких методик.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ядерная и митохондриальная ДНК в кардиохирургии: кандидатные маркеры развития послеоперационной органной дисфункции»

Цель работы

Улучшить раннюю диагностику осложнений после кардиохирургических операций с помощью теста определения ядерной и митохондриальной ДНК.

Задачи исследования

1. Изучить динамику уровня ядерной ДНК в плазме крови в раннем послеоперационном периоде у больных, оперированных на сердце и коронарных сосудах.

2. Определить динамику уровня митохондриальной ДНК в плазме крови в раннем послеоперационном периоде у больных, оперированных на сердце и коронарных сосудах.

3. Изучить диагностическую значимость молекулярного биомаркера -ядерной ДНК для прогнозирования осложнений (системная воспалительная реакция, острая сердечная недостаточность, острое повреждение почек) в раннем послеоперационном периоде после кардиохирургических операций.

4. Изучить диагностическую значимость молекулярного биомаркера -митохондриальной ДНК для прогнозирования осложнений (системная воспалительная реакция, острая сердечная недостаточность, острое повреждение

почек) в раннем послеоперационном периоде после кардиохирургических операций.

Методология и методы исследования

Теоретическую и методологическую основу диссертационной работы составили статьи отечественных и зарубежных авторов, затрагивающие тему исследования.

Выполненное исследование открытое, одноцентровое, проспективное. Пациенты кардиохирургического профиля, которым была выполнена операция на сердце и коронарных сосудах, были отобраны согласно критериям включения и исключения.

Всем пациентам проводилась анестезиологическое пособие и интенсивная терапия в рамках дизайна исследования и стандартов оказания медицинской помощи гражданам РФ.

В работе использовались общие методы исследования: наблюдательные, описательные, анализ лабораторных показателей (биохимических - уровень креатинина в плазме крови), ОАК (подсчет количества лейкоцитов), инструментальные методы (определение сердечного выброса, давления заклинивания легочной артерии с помощью катетера Сван-Ганца).

Специфические: определение уровня маркеров цитолиза ядерной и митохондриальной ДНК в плазме крови в раннем послеоперационном периоде.

Исследование проведено у двух когорт пациентов после операций на клапанах сердца и коронарных сосудах (69 пациентов в группе ядерной ДНК и 85 пациентов в группе митохондриальной ДНК). У всех пациентов были получены образцы крови на четырех этапах (после индукции анестезии, непосредственно после окончания оперативного вмешательства, через 12 часов после его окончания и через 72 часа). Была выполнена пробоподготовка с последующим определением уровня содержания уровня ядерной и митохондриальной ДНК в плазме крови. Проведен анализ динамики изучаемых маркеров при различных типах

вмешательств и изучена их диагностическая значимость для развития осложнений послеоперационного периода. Полученные в работе данные обработаны с помощью общепринятых в медико-биологических исследованиях методов системного анализа с использованием программ "Microsoft Excel" и "Statistica 10.0".

Научная новизна исследования и полученных результатов

Изучена диагностическая значимость молекулярных биомаркеров ядерной ДНК и митохондриальной ДНК для прогнозирования осложнений в раннем послеоперационном периоде после кардиохирургических операций. Показана высокая чувствительность и специфичность данных маркеров для прогнозирования развития системной воспалительной реакции, острого повреждения почек, сердечной недостаточности в раннем послеоперационном периоде после кардиохирургических операций.

Получены новые научные знания в отношении ранее неизвестных механизмов влияния массивного повреждения тканей во время операций на сердце и коронарных сосудах на патогенетические пути, приводящие к развитию органной недостаточности.

Теоретическая и практическая значимость работы

На основании выполненных исследований обоснованы и внедрены в клиническую практику маркеры клеточного цитолиза: ядерная ДНК и митохондриальная ДНК, обеспечивающие раннее прогнозирование риска послеоперационных осложнений кардиохирургических вмешательств.

Применение биомаркеров позволило оперативно выявлять пациентов с высоким риском развития осложнений, что в перспективе позволит разрабатывать алгоритмы патогенетического лечения. В свою очередь, выявление пациентов высокого риска развития осложнений позволит в ранние сроки начать

профилактику и лечение полиорганной недостаточности и уменьшить летальность в кардиохирургии. Практическая значимость связана также и с тем фактом, что снижение периоперационной летальности и уменьшение сроков госпитализации указанной группы пациентов, помимо прямого эффекта (в первую очередь), позволит снизить и финансовые издержки.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение искусственного кровообращения в ходе операций на клапанах сердца и коронарных артериях не оказывает влияния на динамику ядерной ДНК и митохондриальной ДНК в раннем послеоперационном периоде.

Частота развития изученных осложнений (системная воспалительная реакция, острая сердечная недостаточность, острое повреждение почек) в послеоперационном периоде у пациентов после операций на сердце зависит от содержания в плазме крови продуктов клеточного цитолиза: ядерной ДНК и митохондриальной ДНК

2. Уровень ядерной ДНК в плазме крови через 12 ч после окончания кардиохирургической операции является хорошим предиктором острого повреждения почек в послеоперационном периоде.

Уровень митохондриальной ДНК в плазме крови после окончания операции является хорошим предиктором развития системного воспалительного ответа в послеоперационном периоде, а через 12 ч после её окончания очень хорошим предиктором.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность диссертационного исследования основывается на разностороннем обследовании пациента, достаточной продолжительности наблюдений, применении критериев включения и исключения, статистическом анализе полученных результатов с применением параметрических и

непараметрических методов. Число обследуемых пациентов в группах изначально статистически обосновано и полно для обеспечения достоверности результатов.

Первичная документация проверена ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (акт проверки от 8 июня 2021 г.) Вывод комиссии по проверке первичной документации: все результаты достоверны и получены лично автором.

Основные положения и результаты диссертационной работы доложены на I Московском съезде анестезиологов-реаниматологов (г. Москва, 2016г.), заседании Московского областного научно-практического общества анестезиологов-реаниматологов (г. Москва, 2017г.), 32 ежегодном Конгрессе Европейской Ассоциации кардиоторакальных анестезиологов (EACTA) (г. Берлин, Германия 2017г.), XIX Всероссийской конференции с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях» (г. Москва, 2022г.)

Апробация диссертации проведена на совместном заседании хирургической секции Ученого совета ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и кафедры анестезиологии и реанимации ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского 16 июня 2021 г.

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 4 печатные работы, из них 2 статьи в периодических изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации основных результатов диссертационных исследований, 1 статья опубликована в журнале, входящем в базу данных Scopus и Web of Science.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в работе отделения кардиореанимации и интенсивной терапии ГБУЗ МО МОНИКИ

им. М.Ф. Владимирского, а также в образовательном процессе кафедры анестезиологии и реанимации ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского для обучения ординаторов и аспирантов.

Личный вклад автора в получение результатов

Диссертантом была определена цель научной работы. Самостоятельно выполнен поиск и анализ печатных работ отечественных и зарубежных авторов, охватывающих область изучаемой проблемы. Были сформулированы задачи диссертационной работы. Автором самостоятельно обследованы пациенты, находившееся на лечении после кардиохирургических вмешательств в отделении кардиореанимации и интенсивной терапии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Полученные результаты были систематизированы и математически обработаны диссертантом, что дало возможность сформулировать заключение и сделать научно-обоснованные выводы.

Соответствие паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует паспорту научной специальности 3.1.12. Анестезиология и реаниматология, область науки - медицинские науки. Проведенное исследование соответствует пунктам 2 и 4 паспорта специальности.

Структура и объем диссертации

Диссертация объемом 101 страниц состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Результаты работы продемонстрированы с помощью 22 таблиц и 11 рисунков.

При написании работы были использованы зарубежные и отечественные литературные источники, перечисленные в библиографическом указателе.

ГЛАВА 1. ОСЛОЖНЕНИЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ПЕРИОДА В КАРДИОХИРУРГИИ: ПАТОГЕНЕЗ И РАННИЕ ПРЕДИКТОРЫ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Операции на сердце в условиях ИК представляют крайнюю степень хирургической агрессии, к специфическим факторам которой относятся контакт крови с чужеродной поверхностью, не пульсирующий характер кровотока, гипотермия, ишемические и реперфузионные повреждения органов [13, 28]. Большинство послеоперационных осложнений являются результатом развития системной воспалительной реакции организма и последующим увеличением капиллярной проницаемости, которая приводит к формированию отека внутренних органов, что ведет к увеличению летальности [31, 61, 131]. Несмотря на постоянно совершенствование техники оперативных вмешательств, эффективность и безопасность методов анестезиологического пособия [20,21,29], частота периоперационных осложнений в кардиальной хирургии достаточно высокая: по данным F. Ji и соавт. [87], она достигает 30%, а по недавним исследованиям H. Cheng [58], может превышать 60%. Летальность, ассоциированная с развитием периоперационных осложнений при аортокоронарном шунтировании, составляет 2-3% [40]. С этими данными согласуются и данные в обзоре L. Ball и соавт. 30-дневная летальность при операциях АКШ с ИК составляет от 2,0 до 3,4%, частота инфаркта миокарда от 2 до 10%, частота фибрилляции предсердий от 10 до 20%, осложнения со стороны легких с частотой от 5 до 25%, острое повреждение почек (ОПП) от 10 до 40% [49].

Развитие искусственного кровообращения совершило революцию в кардиохирургии и внесло огромный вклад в улучшение результатов лечения у пациентов с заболеваниями сердца [21]. Однако, есть и обратная сторона проблемы - принято считать, что при ИК развивается целый комплекс патофизиологических событий, при которых органы подвергаются тяжелым функциональным изменениям [135]. ИК связано с активацией каскада свертывания крови, развитием

системного воспалительного ответа и изменением редокс-состояния клеток организма [48].

Несмотря на значительные усовершенствования конструкции аппаратов искусственного кровообращения, обсуждаемая проблема все еще не потеряла актуальность и на сегодняшний день: окислительный стресс и системный воспалительный ответ инициируют развитие органной дисфункции [8, 24, 38].

1.1. Окислительный стресс, системный воспалительный ответ и

искусственное кровообращение

На сегодняшний день хорошо известно, что ишемическая болезнь сердца сопровождается окислительным стрессом и воспалением, которые могут быть активированы в ходе операции и ИК [153]. Кроме того, пациенты с ИБС, нуждающиеся в оперативном лечении, как правило имеют сопутствующий коморбидный фон: сахарный диабет, почечные и легочные заболевания, которые ассоциированы с воспалением и окислительным стрессом [3, 4].

ИК выступает триггером активизации нейтрофилов, которые, в свою очередь, являются одним из основных источников активных форм кислорода (АФК) за счёт неоднократного прохождения крови через экстракорпоральный контур, запускающих ряд процессов, которые влияют как на клеточный, так и неклеточный состав крови [98]. Активация нейтрофилов во время ИК характеризуется усилением экспрессии молекул адгезии и дегрануляции на их поверхности СВ11Ь/СБ18, СБ 66Ь [6].

Во время ИК снабжение тканей кислородом часто находится на субоптимальном уровне и сопровождается снижением содержания клеточного аденозинтрифосфата [26, 105]. Кроме того, анаэробный метаболизм приводит к перепроизводству молочной кислоты и изменению клеточного гомеостаза с потерей градиента ионов через мембраны клеток [109]. Реперфузия играет ключевую роль в окислительном стрессе, инициируя ряд биохимических событий, которые приводят к генерации избыточного количества АФК. Поступление

кислорода приводит к продукции супероксид-аниона в дыхательной цепи митохондрий, который легко проникает через клеточные мембраны, где он преобразуется в другие, более токсичные формы кислорода, самым токсичным из которых является гидроксил-радикал [9, 128, 148].

АФК могут изменять активность сигнальных белков благодаря их нитрозилированию, карбонилированию, формированию дисульфидных связей и глутатионилированию, вызывая активацию провоспалительных и проаптотических сигнальных путей, опосредованных семейством MAPK-киназ и мастер-регулятором воспалительного ответа организма - транскрипционным ядерным фактором №-каппа В [34, 145].

АФК могут также стимулировать открытие митохондриальной поры неспецифической проницаемости (МПНП), приводящей к выходу содержимого матрикса митохондрий в цитозоль, что приведет к дальнейшему росту производства АФК и формированию петли положительной обратной связи, приводящей к еще большему открытию (МПНП) [111,139]. Открытие МПНП приводит к набуханию митохондрий, повреждению митохондриальной мембраны и гибели клеток через апоптоз или некроз [51, 140].

Аппарат ИК изменяет эритроциты и вызывает изменения функционирования ионных насосов, нарушает структуру клеточной поверхности и приводит к аномальному накоплению внутриклеточных катионов [64]. ИК уменьшает деформируемость эритроцитов, критически важного параметра для поддержания нормальной микроциркуляции, делает их более ригидными и хрупкими. Кроме того, и как следствие изменения мембраны, эритроциты становятся уязвимыми к активации комплемента, что ведет к утечке гемоглобина, тем самым существенно повышая концентрацию его в плазме крови, который может выступать в качестве пероксидазы в присутствии перекиси водорода (Н2О2) [65].

1.2. Окислительный стресс и системный воспалительный ответ при

операциях с ИК и без ИК

Влияние ИК на активацию системного воспаления и коагуляционный каскад на сегодняшний день хорошо изучены [50,114,130]. В более ранних исследованиях, выполненных в восьмидесятых и начале девяностых годов, число выполненных АКШ без ИК по всему миру было слишком ограниченным, чтобы считаться рутинной практикой и сравнить с АКШ в условиях ИК и оценить их биологические и клинические исходы.

В ранних исследованиях выявлена более выраженная активация системы гемостаза и более выраженный системный воспалительный ответ при операциях с ИК, чем при хирургических вмешательствах на магистральных сосудах и в торакальной хирургии [10, 24]. Кроме того, широкое применение системной гепаринизации, гемодилюции и гипотермии во время ИК существенно влияло на систему гемостаза. В последние 10 лет широкое распространение коронарной хирургии без ИК (off-pump), предоставило уникальную возможность для дальнейшего изучения патофизиологии ИК. Операции без ИК демонстрируют более низкий уровень системной воспалительной реакции (СВР) и окислительного стресса, чем операции с ИК. В ранних ретроспективных исследованиях были показаны разной степени выраженности улучшения клинических исходов при АКШ без ИК по сравнению с АКШ с ИК [47].

Рандомизированные клинические исследования сравнения АКШ с ИК и АКШ без ИК не показали влияния на клинические исходы или показали незначительное улучшение в отдельных группах пациентов [92].

Преимущества АКШ без ИК над АКШ с ИК ограничиваются некоторыми маркерами воспаления во временном промежутке между окончанием операции и первыми часами сразу после нее. Некоторые маркеры воспаления (активированные факторы комплемента, ФНО-а, ИЛ-8, ИЛ-10 и эластаза) растут по отношению к базовой линии как при АКШ без ИК так и при АКШ с ИК, но пиковые уровни являются самыми высокими при использовании ИК, впоследствии, различия в

степени выраженности воспалительного профиля постепенно нивелируются (рисунок1).

Рисунок 1 - Динамика маркеров воспаления у пациентов с аортокронарным шунтированием. Примечание: ИК - искусственное кровообращение; АКШ -аортокоронарное шунтирование

Действительно, на раннем этапе в течение нескольких часов после операции ИК является основным фактором, определяющим выраженность воспалительной реакции, но в дальнейшем хирургическая травма, вероятно, играет доминирующую роль. Доказательства об активации других маркеров (интерлейкин 1 (ИЛ-1), интерлейкин 6 (ИЛ-6), некоторые популяции лейкоцитов) является менее последовательными и в некоторых случаях противоречивыми. В целом, можно предположить, что ИК только минимально влияет на уровни этих маркеров в системном кровотоке. Таким образом, хирургическая агрессия, скорее всего, может быть основным фактором, определяющим воспалительную реакцию. Активация

воспалительного ответа, хотя и менее выраженная чем при ИК, отмечена в ходе сосудистых и некардиальных операциях в торакальной хирургии [18], что может подтверждать эту гипотезу.

Кроме того, небольшие различия между операциями с ИК и без могут отсутствовать, если время пережатия аорты минимально, как в случае одно-сосудистого шунтирования или при АКШ с ИК на работающем сердце [82].

По современным представлениям, миокард и легкие считаются основными источниками провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли альфа (ФНO-а), ИЛ-6, ИЛ-8) во время ИК и после реперфузии органа [78]. Кроме того, уровень цитокинов в плазме крови зависит от длительности пережатия аорты и растет в геометрической прогрессии после 60 мин пережатия [59].

Одно из возможных объяснений незначительной разницы в выраженности системного воспаления при операциях на сердце с ИК и без может быть то, что обе технологии предполагают высоко травматичные доступы, стернотомию или торакотомию, которые вызывают существенное повреждение тканей и заметный воспалительных ответ до начала ИК [23]. Gu сообщил, что активация нейтрофилов возникает сразу после начала кардиологических операции до полной дозы системной гепаринизация и начала ИК, более того, способность нейтрофилов быть активированными относительно ниже во время и после ИК по сравнению с периодом времени до ИК [76]. Chello и соавт. [57] отмечено, что хирургический стресс сам по себе (независимо от использования аппарата искусственного кровообращения) уменьшает апоптоз нейтрофилов у больных, перенесших АКШ с ИК и продлевает время жизни активированных нейтрофилов и, следовательно, усиливает воспалительную реакцию.

1.3. Молекулярные механизмы системного воспалительного ответа

Иммунная система представляет собой сложную сеть, состоящую из многих элементов, направленных прежде всего на защиту организма человека от вторгающихся в него патогенов. Важная особенность иммунной системы — это

способность различать объекты, на которые он должен реагировать: например, бактерии и вирусы, и те, которые он должен игнорировать, т.е. здоровую ткань хозяина. Клетки врожденной иммунной системы, такие как макрофаги и дендритные клетки, способны их различать, что обусловливает исходный неспецифический иммунный ответ. Более того, эти антиген-представляющие клетки (АПК) в последствие инструктируют лимфоциты, которые обеспечивают специфический адаптивный иммуннный ответ. Если эти системы функционируют должным образом, возникает эффективный и соответствующий иммунный ответ, который устраняет возникшую угрозу, но не причиняет сопутствующий ущерб органам и тканям человека [154].

Первой стадией инициации воспалительного ответа, вызванного инфекцией или повреждением ткани, является распознание так называемых сигналов опасности. К ним относятся: патоген-ассоциированные структурные компоненты (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) и эндогенные молекулы, появляющиеся в циркуляции в результате повреждения собственной ткани (damage-associated molecular patterns, DAMPs) [27, 153]. Представителями PAMPs являются липополисахариды клеточной стенки бактерий, пептидогликаны и ДНК бактерий, вирусные нуклеиновые кислоты, маннаны дрожжевой клеточной стенки и др. PAMPs специфически распознаются и связываются каждый с соответствующим рецептором, в частности с толл-подобными рецепторами и нод-подобными рецепторами, запуская воспалительный ответ. Другие рецепторы (в частности, RAGE - receptors for advanced glycation end products) также могут связывать DAMPs (особенно те, что вызываются инфекцией и окислительным стрессом) и регулировать иммунный и воспалительный ответ [85]. К DAMPs, освобождаемым в результате повреждения ткани, относят эндогенные эквиваленты PAMP. К представителям DAMP относят белки теплового шока, нуклеосомы, интерлейкины, некоторые белки класса S100 и даже элементы митохондрий [113].

Ключевой сенсор внеклеточной ДНК - Toll-подобный рецептор 9

Клетки врожденного иммунитета благодаря уникальным рецепторам распознают патоген-ассоциированные молекулы (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs), которые образуются во время жизнедеятельности микроорганизмов или освобождаются при их гибели, что приводит к их активации и старту молекулярных механизмов, которые обеспечат гибель инфекционного агента. Подобные процессы происходят в иммунной системе и при воздействии молекул неинфекционной природы, образующихся при цитолизе эукариотических клеток (рисунок 2).

Рисунок 2 - Молекулярные механизмы системного воспалительного ответа на внеклеточную ДНК.

Примечание: NF-kB - ядерный фактор каппа B; TLR9 - Toll-like receptor, тол л-подобный рецептор; MyD88 — цитозольный адаптерный белок, один из пяти белков, участвующих в передаче сигнала от толл-подобных рецепторов; TNF-a -фактор некроза опухоли альфа; NOS - NO - синтаза. NO - оксид азота; СВО -системный воспалительный ответ; COX - 2 - циклооксигеназа - 2; CAMs -молекулы межклеточной адгезии; ИЛ - интерлейкины. внДНК - внеклеточная

ДНК; мтДНК - митохондриальная ДНК; яДНК - ядерная ДНК; DAMP -молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением. NLRP - Nod-подобный рецептор семейства NALP.

На сегодняшний день известно, что у молекул ДНК, которые содержат многочисленные неметилированные CpG «островки» есть собственные рецепторы - молекулы TLR9 [94]. CpG динуклеотиды — это участки ДНК, где нуклеотиды G и C соединены фосфатом в линейную последовательность (дезоксицитидин-фосфат-дезоксигуанозин) при помощи фосфодиэстеразной связи. Считается, что метилирование ДНК в CpG динуклеотиде свойственно в основном эукариотам и заключается в присоединении метильной группы к цитозину в позиции С5 цитозинового кольца при помощи метилтрансферазы с образованием 5-метилцитозина. Важно отметить, что мтДНК, а также бактериальная ДНК, в отличие от яДНК, неметилирована, что предполагает ее роль, как основного лиганда для рецепторов TLR9 [34]. Zhang L. и соавт. в in vivo опытах на мышах показали, что яДНК обладала невыраженным провоспалительным действием, в то время как мтДНК запускала воспалительный каскад и вызывала острое повреждение легких [151]. Другой коллектив авторов под руководством de Jong S.D. показали, что захват метилированных и неметилированных молекул в эндосомы происходит одинаково, но только неметилированные фрагменты внДНК обеспечивают переход рецептора TLR9 из эндоплазматического ретикулума в «поздние эндосомы» [62].

Ключевой регулятор воспаления - ядерный фактор каппа B

Ядерный фактор транскрипции - белок NF-kB конститутивно находится в цитоплазме и связан с семейством белков ингибиторов ядерного фактора (IkB). Активация NF-kB в основном осуществляется по классическому (каноническому) пути достаточно большим спектром веществ. Активация транскрипционного фактора предполагает связь активатора с Toll-подобными рецепторами, что

приводит к высвобождению NF-kB [92]. Ядерный фактор KannaB транслоцируется в ядро клетки и инициирует синтез генов провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a), ферментов, регулирующих воспалительную реакцию (циклооксигеназа-2, липоксигеназа, iNOS), синтез молекул адгезии (ICAM-1, VCAM). Активация эндотелия важное звено иммунного ответа на инфекцию. От состояния эндотелия зависят процессы миграции лейкоцитов в ткани из кровеносного русла. При активации эндотелия, сменяющейся затем его дисфункцией, происходит усиление экспрессии на мембране эндотелиальных клеток молекул клеточной адгезии, в частности молекул межклеточной адгезии 1-го типа (intercellular adhesion molecule 1 ICAM-1) и молекул адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (vascular cell adhesion molecule 1 VCAM-1), которые обеспечивают прочное прилипание лейкоцитов к эндотелию (рисунок 2), тем самым запуская воспалительный каскад [100]. Важно отметить, что в недавних исследованиях было показано, что внеклеточная ДНК активирует NF-kB-сигнальный каскад в мононуклеарах крови, культивируемых стволовых клетках, и эндотелиальных клетках [35].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Забелина Татьяна Сергеевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баутин, А.Е. Адъювантная кардиопротекция у кардиохирургических больных / А.Е. Баутин, О.А. Гребенчиков, А.А. Еременко [и др.]. - Москва: ФармЭтика, 2017. - 226 с.

2. Бокерия, Л.А. Здоровье России: Атлас. Том Выпуск XV. - Москва: Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н. Бакулева, 2019. - 474 с. - ISBN 978-5-7982-0387-0.

3. Бричкин, Ю.Д. Современное состояние вопроса применения антиоксидантов в кардиохирургии. / Ю.Д. Бричкин, Е.В. Таранов, С.А. Федоров [и др.] // Клиническая физиология кровообращения. - 2020. - Т.17. - №4. - С.284-293.

4. Ватутин, Н.Т. Механизмы периоперационного повреждения миокарда при операциях с искусственным кровообращением и пути его устранения / Н.Т. Ватутин, В.С. Колесников, А.А. Тараторина // Вестник неотложной и восстановительной хирургии. - 2018. - Т.3. - №4. - с.303-310.

5. Воробьева, Н. В. НЕТоз: молекулярные механизмы, роль в физиологии и патологии / Н. В. Воробьева, Б. В. Черняк // Биохимия. - 2020. - Т. 85, № 10. - С. 1383-1397.

6. Голубев, А. М. Молекулярные биомаркеры прогнозирования неврологического исхода после внезапной остановки кровообращения (обзор) / А.М. Голубев, А.Н. Кузовлев, В.В. Антонова [и др] // Общая реаниматология - 2018. - Т.14 - № 3. - С. 68-81.

7. Голубев, А.М. Сравнительная характеристика содержания кандидатных молекулярных маркеров при ишемическом и геморрагическом инсульте / А. М. Голубев, А. В. Гречко, В. Е. Захарченко [и др.] // Общая реаниматология. - 2021. - Т. 17, № 5. - С. 23-34. - DOI 10.15360/1813-97792021-5-23-34.

8. Гребенчиков, О.А. Молекулярные механизмы окислительного стресса. / О.А. Гребенчиков, Т.С. Забелина, Ж.С. Филипповская [и др.] // Вестник интенсивной терапии. - 2016.- N 3. - С. 13-21.

9. Гребенчиков, О.А. Молекулярные механизмы развития и адресная терапия синдрома ишемии-реперфузии // / О.А. Гребенчиков, В.В. Лихванцев, Е.Ю. Плотников [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2014. - № 3.

- С. 59-67.

10. Гребенчиков, О.А. Окислительный стресс в кардиохирургии. / О.А. Гребенчиков, Т.С. Забелина, Ж.С. Филипповская и [и др.] // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2016. - Т.13. - №4. - с.53-60.

11. Девальд, И.В. Медико-демографический портрет пациента с ишемической болезнью сердца и оперативным вмешательством по профилю «Сердечнососудистая хирургия» / И.В. Девальд, Е.В. Каракулова // Сибирский медицинский журнал. - 2018. - Т.33. - № 3. - С.111-117.

12. Долгих, В.Т. Патогенетические факторы повреждения сердца при острой смертельной кровопотере и после оживления / В.Т. Долгих // Вестник СурГУ. Медицина. - 2020. - № 3(45). - С. 53-61.

13. Забелина, Т.С. Митохондриальная дезоксирибонуклеиновая кислота как ранний маркер развития системного воспалительного ответа и органной недостаточности у кардиохирургических пациентов / Т.С. Забелина, О.А. Гребенчиков, Ю.В. Скрипкин [и др.] // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2019. - Т.23. - №1. - С.33-41.

14. Зоров, Д.Б. Митохондрия как многоликий Янус / Д.Б. Зоров, Н.К. Исаев, Е.Ю. Плотников [и др.] // Биохимия, - 2007- T.72 - C.1371-1384.

15. Карпун, Н.А. Общая анестезия при хирургическом лечении ишемической болезни сердца / Н.А. Карпун, В.В. Мороз // Общая реаниматология. - 2012.

- №4. - C.126-132.

16. Козлов, В. А. Свободная внеклеточная ДНК в норме и при патологии / В.А. Козлов // Медицинская иммунология. - 2013. - Т. 15. - № 5. -С. 399-412.

17. Козлов, И.А Профилактика периоперационных кардиальных осложнений с помощью адъювантных лекарственных средств у некардиохирургических больных / И.А. Козлов // Вестник интенсивной терапии. - 2015(3). - С. 3-8.

18. Козлов, И.А. Снижение риска периоперационных осложнений при кардиальной коморбидности / И.А. Козлов, А.М. Овезов, А.А. Пивоварова // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2020. - Т.17. - №2. - С. 38-48.

19. Козлов, И.А. Фармакологическая кардиопротекция: что нового? / И.А. Козлов // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2019. - Т.19.-№2. - С. 57-66.

20. Кричевский, Л.А. Системный воспалительный ответ в кардиохирургии / Л.А. Кричевский, В.Ю. Рыбаков, А.А. Дворядкин, Д.Н. Проценко // Анестезиология и реаниматология (Медиа Сфера). - 2021. - № 3. - С. 94-102.

21. Левченкова, О.С. Возможности фармакологического прекондиционирования / О.С. Левченкова, В.Е. Новиков // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2016. - Т.71. - №1. - С.16-25.

22. Лихванцев, В.В. Анестетическое прекондиционирование: определение, механизм реализации, клиническая значимость / В.В. Лихванцев, О.А. Гребенчиков, Ж.С. Филипповская [и др.] // Вестник интенсивной терапии. - 2014. - №4. - С. 55-59.

23. Лихванцев, В.В. Молекулярные механизмы развития и адресная терапия синдрома ишемии-реперфузии / В.В. Лихванцев, Е.Ю. Плотников, Д.Н. Силачев [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2014-№3. -С. 59-67.

24. Ломиворотов, В.В. Прекондиционирование в кардиохирургии / В.В. Ломиворотов, А.М. Караськов. // Гео - Новосибирск. - 2010. - С. 39.

25. Лысенко, В.И. Оксидативный стресс как неспецифический фактор патогенеза органных повреждений / В.И. Лысенко // Медицина неотложных состояний. - 2020. - Т.16. - №1. - с. 24-35.

26. Мороз, В.В. Анестетическое прекондиционирование миокарда и некоторые биохимические маркеры сердечной и коронарной недостаточности после

операций аортокоронарного шунтирования / В.В. Мороз, К.Ю. Борисов, О.А. Гребенчиков и [и др.] // Общая реаниматология. - 2013. - Т.9. - № 5. -С.29-35.

27. Мороз, В.В. Механизмы повреждения и защиты клетки при ишемии/реперфузии и экспериментальное обоснование применения препаратов на основе лития в анестезиологии / В.В. Мороз, Д.Н. Силачев, Е.Ю. Плотников [и др.] // Общая реаниматология. - 2013. - Т.9. - № 1. -С. 63-72.

28. Мороз, В.В. Повреждения ДНК и процессы клеточной гибели лейкоцитов у пострадавших с тяжелой травмой. / В.В. Мороз, Е.А. Мягкова, А.К. Жанатаев [и др.] // Общая реаниматология. - 2014. - Т. 10. - № 4. - С. 11-36.

29. Мороз, В.В. Современные тенденции в развитии анестезиологии / В.В. Мороз, В.В. Лихванцев, О.А. Гребенчиков // Общая реаниматология. - 2012.

- Т.8. - № 4. - С.118-122.

30. Овезов, А.М. Гипоксическое повреждение головного мозга в раннем послеоперационном периоде / А.М. Овезов, А.С. Котов, М.В. Пантелеева [и др.] // Русский журнал детской неврологии. - 2017.- Т.12.

- №2. - С.52-56.

31. Панасенко, В.А. Вклад провоспалительных цитокинов в формирование системного воспалительного ответа после операций протезирования клапанов сердца / А.В. Понасенко, М.В. Хуторная, А.С. Головкин [и др.] // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2013. - № 4. -С. 71-76.

32. Писарев, В.М. Комбинация молекулярных биомаркеров ДНК в прогнозе исхода критических состояний. / В.М. Писарев, А.Г. Чумаченко, А.Д. Филев [и др.] // Общая реаниматология. - 2019. - Т.3 - №155. - С. 31-47.

33. Плотников, Е.Ю. Митохондрии как центральное звено повреждающих и защитных сигнальных путей при развитии почечной недостаточности: диссертация на соискание ученой степени докт. биол. наук. - 2009-325 с.

34. Сергеева, В.А. ГЦ-обогащенная последовательность рибосомного повтора в составе внеклеточной ДНК является регулятором активации генов TLR9 - и NFKB - сигнальных путей в лимфоцитах здоровых доноров и больных системной красной волчанкой / В.А. Сергеева, Н.Н. Вейко, Е.С. Ершова [и др.] // Российский иммунологический журнал. - 2016. - Том 10 (19). - №2 (1). - С. 114-116.

35. Сперанский, А.И. Обогащение внеклеточной ДНК среды культивирования мононуклеаров периферической крови человека CpG-богатыми фрагментами генома приводит к увеличению продукции клетками IL-6 и TNF-a путём активации сигнального пути NF-kB / А.И. Сперанский, С.В. Костюк, Е.А. Калашникова [и др.] // Биомедицинская химия. - 2016. - Том 62. -Выпуск 3. - С. 331-340.

36. Тамакович, С.Н. Циркулирующие дезоксирибонуклеиновые кислоты крови и их использование в медицинской диагностике / C.H. Тамакович, В.В. Власов, П.П. Лактионов // Молекулярная биология. - 2008. - Т. 42. -№ 1. - С. 12-23.

37. Филев А.Д. Внеклеточная ДНК в медицине неотложных состояний / А.Д. Филев, В.М. Писарев // НМП. - 2020. - Т. 9. - № 1. - С. 96-107.

38. Филипповская, Ж.С. Оксидантный стресс и ранние осложнения послеоперационного периода в кардиохирургии / Ж.С. Филипповская, О.А. Гребенчиков, В.В. Лихванцев [и др.] // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2016. - Т. 13.- №6. - С. 13-21.

39. Хубутия, М.Ш. Митохондриальная и ядерная ДНК у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой / М.Ш. Хубутия, А.К. Шабанов, М.В. Скулачев [и др.] // Общая реаниматология. - 2013. - Т.6. - С. 24-35.

40. Чумаченко, А.Г. Аллельные варианты генов NRF2 и TLR9 при критических состояниях / А.Г. Чумаченко, А.Е. Мязин, А.Н. Кузовлев [и др.] // Общая реаниматология. - 2016. - Т. 12. - №4. - С. 8-23.

41. Шевченко, Ю.Л. Системный воспалительный ответ при экстремальной хирургической агрессии / Ю.Л. Шевченко, Ю.И. Гороховатский, О.А. Азизова [и др.]. - М.: РАЕН, 2009 - C. 4-5.

42. Шевченко Ю. Л. Эндотелиальный гликокаликс в обеспечении функции сердечно-сосудистой системы / Ю. Л. Шевченко, Ю.М. Стойко, В.Г. Гудымович, Т.Ю. Черняго // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. - 2020. - Т. 15, № 1. - С. 107-112. - DOI 10.25881/BPNMSC.2020.60.73.019.

43. «American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference» [American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis // Crit Care Med.-1994. - Vol. 992 (20). - P. 864-874.

44. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease // Eur J Cardiothorac Surg. - 2017. - Vol. 52 (4). - P. 616-664.

45. Aimo A., Admission high-sensitivity troponin T and NT-proBNP for outcome prediction in acute heart failure. / A. Aimo, A., J.L. Januzzi Jr, C. Mueller [et al.] // International journal of cardiology. - 2019. - Vol. 293. - P. 137-142.

46. Andersson U. Post-Translational Modification of HMGB1 Disulfide Bonds in Stimulating and Inhibiting Inflammation / U. Andersson, K.J. Tracey, H. Yang // Cells. - 2021 - Vol. 10 (12). - P. 3323.

47. Angelini G.D. Early and midterm outcome after off-pump and on-pump surgery in beating heart against cardioplegic arrest studies (BHACAS 1 and 2): a pooled analysis of two randomised controlled trials / G.D. Angelini, F.C. Taylor, B.C. Reeves [et al.] // Lancet. - 2002. - Vol.359. - P.1194-1199.

48. Avenoso A. Hyaluronan fragments produced during tissue injury: A signal amplifying the inflammatory response. / A. Avenoso, G. Bruschetta, A. D'Ascola [et al.] // Archives of biochemistry and biophysics. - 2019. - Vol. 663. - P. 228238. DOI: 10.1016/j.abb.2019.01.015

49. Ball L. Postoperative complications of patients undergoing cardiac surgery / L. Ball, F. Costantino, P. Pelosi [et al.] // Current Opinion in Critical Care. - 2016.

- Vol. 4(22). - P. 386-392.

50. Bartoszko J. Managing the coagulopathy associated with cardiopulmonary bypass. / J. Bartoszko, K. Karkouti // Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. - 2021.

- Vol. 19(3). - P. 617-632. DOI: 10.1111/jth.15195

51. Bauer T.M. Role of Mitochondrial Calcium and the Permeability Transition Pore in Regulating Cell Death / T.M. Bauer, E. Murphy // Circulation research. - 2020.

- Vol. 126(2). - P. 280-293.

52. Beltran-Garcia J. Epigenetic biomarkers for human sepsis and septic shock: insights from immunosuppression. / J. Beltran-Garcia, R. Osca-Verdegal, C. Roma-Mateo [et al.]. // Epigenomics. - 2020. - Vol. 12(7). - P. 617-646.

53. Bhagirath V.C. Comparison of the pro-inflammatory and pro-coagulant properties of nuclear, mitochondrial, and bacterial DNA / V.C. Bhagirath D.J. Dwivedi, P.C. Liaw // Shock. - 2015. - Vol. 44(3). - P. 265-271.

54. Bliks0en M. Extracellular mtDNA activates NF-kB via toll-like receptor 9 and induces cell death in cardiomyocytes / M. Bliks0en, L.H. Mariero, M.K. Torp [et al.] // Basic research in cardiology. - 2016 - Vol. 111(4). - P. 42.

55. Cahill L.A. Multiplexed Plasma Immune Mediator Signatures Can Differentiate Sepsis From NonInfective SIRS: American Surgical Association 2020 Annual Meeting Paper / L.A. Cahill, B.A. Joughin, W.Y. Kwon [et al.] // Annals of surgery.

- 2020. - Vol. 272(4). - P. 604-610.

56. Castellheim A. Innate immune responses to danger signals in systematic inflamatory responses syndrone and sepsis / A. Castellheim, O.L. Brekke, M. Harboe [et al.] // Scand immunol. - 2009. - Vol.69(6). - P. 479-491.

57. Chello M. Inhibition of neutrophil apoptosis after coronary bypass operation with cardiopulmonary bypass / M. Chello, P. Mastroroberto, A. Quirino [et al.] // Ann Thorac Surg. - 2002. - Vol.73. - P. 123-130.

58. Cheng H. The Effect of Dexmedetomidine on Outcomes of Cardiac Surgery in Elderly Patients / H. Cheng, Z. Li, N. Young [et al.] // J Cardiothorac Vasc Anesth.

- 2016. - Vol. 30(60). - P. 1502-1508.

59. Cheng T. Conventional versus miniaturized cardiopulmonary bypass: A systematic review and meta-analysis / T. Cheng, R. Barve, Y.W.M. Cheng [et al.] // JTCVS. - 2021. - Vol.8. - P. 418-441.

60. Coll R.C. Mitochondrial DNA synthesis fuels NLRP3 activation / R.C. Coll, C.L. Holley, K. Schroder // Cell research. - 2018. - Vol. 28(11) - P.1046-1047.

61. Datt V. Vasoplegic syndrome after cardiovascular surgery: A review of pathophysiology and outcome-oriented therapeutic management / V. Datt, R. Wadhhwa, V. Sharma [et al.] // Journal of cardiac surgery. - 2021. - Vol. 36(10).

- P. 3749-3760.

62. De Jong S.D. The immunostimulatory activity of unmethylated and methylated CpG oligodeoxynucleotide is dependent on their ability to colocalize with TLR9 in late endosomes / S.D. De Jong, G. Basha, K.D. Wilson [et al.] // J Immunol. - 2010.

- Vol. 184 (11). - P. 6092-6102.

63. Du. S. Advanced oxidation protein products in predicting acute kidney injury following cardiac surgery / S. Du, X. Zeng, J. Tian [et al.] // Biomarkers - 2015. -Vol.20. - P.206-211.

64. Engelman D.T. Guidelines for perioperative care in cardiac surgery: Enhanced Recovery After Surgery Society recommendations / D.T. Engelman, W. Ben Ali, J.B. Williams [et al.] // JAMA Surg. - 2019. -Vol.154(8). - P.755-766.

65. ESC/ESA Guidelines on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management: The Joint Task Force on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Anaesthesiology (ESA) // Eur J Anaesthesiol. - 2014. -Vol.10. - P.517-73.

66. Fan H. Inhibiting HMGB1-RAGE axis prevents pro-inflammatory macrophages/microglia polarization and affords neuroprotection after spinal cord

injury / H. Fan, H.B. Tang, Z. Chen [et al.] // Journal of neuroinflammation. 2020.

- Vol. 17(1). P. - 295.

67. Fernando M.R. New evidence that a large proportion of human blood plasma cellfree DNA is localized in exosomes / M.R. Fernando, C. Jiang, G.D. Krzyzanowski [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12 - P. 8.

68. Fettke H. Cell-free DNA in cancer: current insights / H. Fettke, E.M. Kwan, A.A. Azad // Cellular oncology (Dordrecht). - 2019. - Vol. 42(1). - P. 13-28.

69. Fuhrman D. Y. Epidemiology and pathophysiology of cardiac surgery-associated acute kidney injury. / D.Y. Fuhrman, J.A. Kellum // Current opinion in anesthesiology. - 2017. - Vol.30(1). - P.60-65.

70. Galardi F. Cell-Free DNA-Methylation-Based Methods and Applications in Oncology. / F. Galardi, F. Luca, D. Romagnoli [et al.] // Biomolecules. - 2020. -Vol. 10(12). - P. 1677. doi: 10.3390/biom10121677

71. Genest O. Hsp90 and Hsp70 chaperones: Collaborators in protein remodeling / O. Genest, S. Wickner, S.M. Doyle // The Journal of biological chemistry. - 2019.

- Vol. 294(6). - P. 2109-2120. doi:10.1074/jbc. REV118.002806

72. Gilbert, S.F. Developmental biology / S.F. Gilbert, M.J.F. Barresi // Oxford University Press. - 2016. - 11 editions. - P. 509-510.

73. Gokalp O. Importance of Cardiopulmonary Bypass Period on Systemic Inflammatory Response. / O. Gokalp, N.K. Yesilkaya, Y. Besir // Annals of thoracic and cardiovascular surgery: official journal of the Association of Thoracic and Cardiovascular Surgeons of Asia. / O. Gokalp, N.K. Yesilkaya, Y. Besir // -2016. - Vol. 22(5). - P. 322. doi: 10.5761/atcs.lte.15-00325

74. Grabuschnig S. Putative Origins of Cell-Free DNA in Humans: A Review of Active and Passive Nucleic Acid Release Mechanisms / S. Grabuschnig, A.J. Bronkhorst, S. Holdenrieder [et al.] // Int J Mol Sci. - 2020. - Vol. 21(21). -P.8062.

75. Grzybowska E.A. Calcium-Binding Proteins with Disordered Structure and Their Role in Secretion, Storage, and Cellular Signaling / E.A. Grzybowska // Biomolecules. - 2018. - Vol. 8(2). - P.42. doi: 10.3390/biom8020042.

76. Gu Y.J. Increased neutrophil priming and sensitization before commencing cardiopulmonary bypass in cardiac surgical patients / Y.J. Gu, P. Schoen, I. Tigchelaar [et al.] // Ann Thorac Surg. - 2002. - Vol.74. - P. 1173-1179

77. Guimaraes A. O. Prognostic Power of Pathogen Cell-Free DNA in Staphylococcus aureus Bacteremia. / A.O. Guimaraes, J. Gutierrez, S.A. Maskarinec [et al.] // Open forum infectious diseases. - 2019. - Vol. 6(4). - ofz126. https://doi.org/10.1093/ofid/ofz126

78. Haider T. Systemic release of heat-shock protein 27 and 70 following severe trauma / T. Haider, E. Simader, O. Glück [et al.] // Scientific reports. - 2019. -Vol. 9(1). - P. 9595.

79. Han W.K. Urinary biomarkers in the early detection of acute kidney injury after cardiac surgery / W.K. Han, G. Wagener, Y. Zhu [et al.] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2009. -Vol.4. - P. 873-82.

80. Harrington J. S., Mitochondrial DNA in Sepsis. / J.S. Harrington, A.M.K. Choi, K. Nakahira //Current opinion in critical care. - 2017. - Vol. 23(4). - P. 284-290. doi: 10.1097/MCC.0000000000000427

81. Hawkins R. B. Persistently increased cell-free DNA concentrations only modestly contribute to outcome and host response in sepsis survivors with chronic critical illness. / R.B. Hawkins, J.A. Stortz, D.C. Holden [et al.] // Surgery. - 2020.

- Vol. 167(3). - P. 646-652. https://doi.org/10.1016/j.surg.2019.11.018

82. Hessel E.A. What's New in Cardiopulmonary Bypass / E.A. Hessel 2nd // Journal of cardiothoracic and vascular anesthesia. - 2019. - Vol. 33 (8). - P. 2296-2326.

83. Honore P.M. Cytokine removal in human septic shock: Where are we and where are we going? / N.L. Denning, M. Aziz, S.D. Gurien [et al.] // Ann Intensive Care.

- 2019. - Vol. 9(1). - P.56.

84. Hummel E.M. Cell-free DNA release under psychosocial and physical stress conditions / E.M. Hummel, E. Hessas, S. Müller [et al.] // Transl Psychiatry.

- 2018. - Vol. 8(1). - P.236.

85. Ibrahim Z.A. RAGE and TLRs: relatives, friends or neighours? / Z.A. Ibrahim // Mol immunol. - 2013. - Vol. 56. - P.739-744

86. Itagaki K. Role of Mitochondria-Derived Danger Signals Released After Injury in Systemic Inflammation and Sepsis / K. Itagaki, I. Rifa, B. Konecna [et al.] // Antioxidants & redox signaling. - 2021. - Vol. 35(15). - P. 1273-1290.

87. Ji F. Perioperative dexmedetomidine improves outcomes of cardiac surgery / F. Ji, Z. Li, H. Nguyen [et al.] // Circulation. - 2013. -Vol.127(15). - P.1576-84.

88. Jones C.M.C. S100B outperforms clinical decision rules for the identification of intracranial injury on head CT scan after mild traumatic brain injury / C.M.C. Jones, C. Harmon, M. McCann [et al.] // Brain injury. - 2020. - Vol. 34(3).

- p. 407-414. doi.: 10.1080/02699052.2020.1725123

89. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury // Kidney international. - 2012. - Vol.2 - №1.

90. Kelley N. The NLRP3 Inflammasome: An Overview of Mechanisms of Activation and Regulation. / N. Kelley, D. Jeltema, Y. Duan, Y. He // International journal of molecular sciences. - 2019. - Vol. 20(13). - P. 3328. doi:10.3390/ijms20133328

91. Kohler V. Hsp70-mediated quality control: should I stay, or should I go? / V.C. Kohler, Andreasson // Biological chemistry. - 2020. - Vol. 401(11).

- 1233-1248. doi:10.1515/hsz-2020-0187

92. Kowalewski M. Safety and efficacy of miniaturized extracorporeal circulation when compared with off-pump and conventional coronary artery bypass grafting: evidence synthesis from a comprehensive Bayesian-framework network metaanalysis of 134 randomized controlled trials involving 22 778 patients / M. Kowalewski, W. Pawliszak, G.M. Raffa // European journal of cardio-thoracic surgery: official journal of the European Association for Cardio-thoracic Surgery.

- 2016. - Vol.49(5). - P. 1428-1440.

93. Koyner J.L. Biomarkers predict progression of acute kidney injury after cardiac surgery / J.L. Koyner, A.X. Garg, S.G. Coca [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2012. -Vol. 23. - P. 905-914.

94. Koyner J.L. Urinary cystatin C as an early biomarker of acute kidney injury following adult cardiothoracic surgery / J.L. Koyner, M.R. Bennett, E.M. Worcester [et al.] // Kidney Int. - 2008. - Vol.74. - P.1059-69.

95. Land W.G. Use of DAMPs and SAMPs as Therapeutic Targets or Therapeutics: A Note of Caution / W.G. Land // Molecular diagnosis & therapy. - 2020. -Vol.24(3). - P. 251-262.

96. Landoni G. MYRIAD Study Group. Volatile anesthetics versus total intravenous anesthesia for cardiac surgery / G. Landoni, V.V. Lomivorotov, C. Nigro Neto [et al.] // N Engl J Med. - 2019. - Vol.380(13). - P.1214-25.

97. Langeh U. Targeting S100B Protein as a Surrogate Biomarker and its Role in Various Neurological Disorders / U. Langeh, S. Singh // Curr. Neuropharmacol. -2021. - Vol.19. - P.265-277.

98. Levy J.H. Inflammatory response to cardiopulmonary bypass / J.H. Levy, K.A. Tanaka // The Annals of Thoracic Surgery. - 2003. - Vol.75(2) - P.715-720.

99. Likhvantsev V.V. Nuclear DNA as predictor of acute kidney injury in patients undergoing coronary artery bypass graft: a pilot study / V.V. Likhvantsev, O.A. Grebenchikov, Y.V. Skripkin [et al.] // Journal of Cardiothoracic and Vascular Anaesthesia. - 2017. - Vol.31(6). - P.2080-2085.

100. Lingappan K. NF-kB in Oxidative Stress / K. Lingappan // Curr Opin Toxicol. -2018. - Vol. 7. - P. 81-86.

101. Lo Y.M. Plasma DNA as a prognostic marker in trauma patients / Y.M. Lo, T.H. Rainer, L.Y. Chan [et al.] // Clin Chem. - 2000. - Vol.46(3). - P.319-23.

102. Lubkin, D. T. Extracellular Mitochondrial DNA and N-Formyl Peptides in Trauma and Critical Illness: A Systematic Review. / D.T. Lubkin, M. Bishawi, A.S. Barbas [et al.] // Critical care medicine. - 2018. - Vol. 46(12). - P. 20182028. doi: 10.1097/CCM.0000000000003381

103. Mai S.H. Canadian Critical Care Translational Biology G. Delayed but not early treatment with DNase reduces organ damage and improves outcome in a murine model of sepsis / S.H. Mai, M. Khan, D.J. Dwivedi [et al.] // Shock. - 2015. -Vol. 44(2). - P.166-172.

104. Mandel P. Les acidesnucleiques du plasma sanguin chez l'homme [Nuclear Acids In Human Blood Plasma] / P. Mandel, P. Metais // Comptesrendus des seances de la Societe de biologie et de sesfiliales. - 1948. - Vol. 142. -№(3-4). - P. 241-243.

105. Massoth C. Acute Kidney Injury in Cardiac Surgery. / C. Massoth, A. Zarbock, M. Meersch. // Critical care clinics. - 2021. - Vol.37(2). - P. 267-278.

106. Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self / P. Matzinger // Science (New York, N.Y.). - 2002. - Vol. 296(5566). - P.301-305.

107. Medzhitov R. Decoding the patterns of self and nonself by the innate immune system / R. Medzhitov, C.A. Janeway // Science. - 2002. - Vol.296(5566). -P.298-300.

108. Merkle J. High levels of cell-free DNA accurately predict late acute kidney injury in patients after cardiac surgery / J. Merkle, A. Daka, A.C. Deppe [et al.] // PLoS One. - 2019. - Vol.14(6). - e0218548.

109. Michetti F. The S100B story: From biomarker to active factor in the neural injury / F. Michetti, N. D'Ambrosi, A. Toesca [et al.] // J. Neurochem. - 2019.

110. Minton J.Hyperlactatemia and Cardiac Surgery. /J. Minton, D.A. Sidebotham // The journal of extra-corporeal technology. - 2017. - Vol. 49(1). - P.7-15.

111. Morciano G. The mitochondrial permeability transition pore: an evolving concept critical for cell life and death / G. Morciano, N. Naumova, P. Koprowski [et al.] // Biological reviews of the Cambridge Philosophical Society. - 2021. -Vol. 96(6). - P. 2489-2521.

112. Moss J. Comprehensive human cell-type methylation atlas reveals origins of circulating cell-free DNA in health and disease / J. Moss, J. Magenheim, D. Neiman [et al.] // Nat Commun. - 2018. - Vol. 9. - P. 5068.

113. Murao A. Release mechanisms of major DAMPs / A. Murao, M. Aziz, H. Wang // Apoptosis: an international journal on programmed cell death. - 2021. - Vol. 26 (3-4). - P.152-162.

114. Naase H. Toll-like receptor 9 and the inflammatory response to surgical trauma and cardiopulmonary bypass. / H. Naase, L. Harling, E. Kidher [et al.] // Journal of cardiothoracic surgery. - 2020. - Vol. 15(1). - P. 137. https://doi.org/10.1186/s 13019-020-01179-y

115. Nandi K. Cell free DNA: revolution in molecular diagnostics - the journey so far. / K. Nandi, R. Verma, R. Dawar [et al.] // Hormone molecular biology and clinical investigation. - 2020. - Vol. 41(1) - P.1-9.

116. Nicklas J.M. Resolution of Deep Venous Thrombosis: Proposed Immune Paradigms / J.M. Nicklas, A.E. Gordon, P.K. Henke // International journal of molecular sciences. - 2020. - Vol. 21(6). - P.2080.

117. Orekhov A. N. Possible Role of Mitochondrial DNA Mutations in Chronification of Inflammation: Focus on Atherosclerosis. / A.N. Orekhov, N.N. Nikiforov, E.A. Ivanova, I.A. Sobenin // Journal of clinical medicine. - 2020. - Vol. 9(4). - P. 978. DOI: 10.3390/jcm9040978

118. Parikh C.R. Perspective on clinical application of biomarkers in AKI / C.R. Parikh, S.G. Mansour // J. Am. Soc. Nephrol. - 2017. - Vol. 28. - P. 677-1685.

119. Passov A. The origin of plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin in cardiac surgery / A. Passov, L. Petäjä, M. Pihlajoki [et al.] // BMC nephrology. -2019. - Vol. 20(1). - P. 182. doi.: 10.1186/s12882-019-1380-4

120. Picca A. Cell Death and Inflammation: The Role of Mitochondria in Health and Disease. / A. Picca, R. Calvani, H.J. Coelho-Junior [et.al.] //Cells. - 2021. -Vol.10(3). - P. 537. https://doi.org/10.3390/cells10030537

121. Prikhodko A.S. Priming of human neutrophils is necessary for their activation by extracellular DNA / A.S. Prikhodko, M.V. Vitushkina, L.A. Zinovkina [et al.] // Biochem. - 2016. - Vol. 81. - P.609-14.

122. Qin C. Variation of perioperative plasma mitochondrial DNA correlate with peak inflammatory cytokines caused by cardiac surgery with cardiopulmonary bypass / C. Qin, R. Liu, J. Gu [et al.] // J Cardiothorac Surg. - 2015. - Vol.10. - P.85.

123. Ranucci R. Cell-Free DNA: Applications in Different Diseases. / R. Ranucci // Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). - 2019. - Vol.1909. - P. 3-12.

124. Rodríguez-Nuevo A. The sensing of mitochondrial DAMPs by non-immune cells / A. Rodríguez-Nuevo, A. Zorzano // Cell Stress. - 2019. - Vol.3(6). - P. 195-207.

125. Ronco C. Acute kidney injury / C. Ronco, R. Bellomo, J.A. Kellum // Lancet. -2019. - Vol. 394(10212). - P. 1949-1964.

126. Rosenzweig R. The Hsp70 chaperone network / R. Rosenzweig, N.B. Nillegoda, M.P. Mayer, B. Bukau // Nature reviews. Molecular cell biology. - 2019. -Vol.20(11). - P. 665-680. Doi: 10.1038/s41580-019-0133-3

127. Seese L. The Impact of Major Postoperative Complications on Long-Term Survival After Cardiac Surgery / L. Seese, I. Sultan, T.G. Gleason [et al.] // The Annals of thoracic surgery. - 2020. - Vol. 110(1). - P. 128-135.

128. Sies H. Reactive oxygen species (ROS) as pleiotropic physiological signalling agents / H. Sies, D.P. Jones // Nature reviews. Molecular cell biology. - 2020. -Vol. 21(7). - P. 363-383. Doi: 10.1038/s41580-020-0230-3

129. Sonenshein G.E. Molecular weight of mitochondrial DNA in Physarum polycephalum / G.E. Sonenshein, C.E. Holt // Biochem Biophys Res Commun. -1968. - Vol. 33(3). - P. 361-367.

130. Squiccimarro E. Prevalence and Clinical Impact of Systemic Inflammatory Reaction After Cardiac Surgery / E. Squiccimarro, C. Labriola, P.G. Malvindi [et al.] // Journal of cardiothoracic and vascular anesthesia. - 2019. - Vol.33(6). -P.1682-90. doi: 10.1053/j.jvca.2019.01.043.

131. Sugita, J. Systemic Inflammatory Stress Response During Cardiac Surgery. / J. Sugita, K. Fujiu // International heart journal. - 2018. - Vol.59(3). - P. 457459. doi: 10.1536/ihj.18-210

132. Supinski G.S. Mitochondria and Critical Illness / G.S. Supinski, E.A. Schroder, L.A. Callahan // Chest. - 2020. - Vol. 157(2). - P. 310-322.

133. Takasu O. Mechanisms of cardiac and renal dysfunction in patients dying of sepsis / O. Takasu, J.P. Gaut, E. Watanabe [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. -2013. - Vol. 187(5). - P. 509-517.

134. Tan E.M. Deoxybonucleic acid (DNA) and antibodies to DNA in the serum of patients with systemic lupus erythematosus / E.M. Tan, P.H. Schur, R.I. Carr [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 1966. - Vol. 45(11). -P. 1732-1740.

135. Turner L. Acute kidney injury, stroke and death after cardiopulmonary bypass surgery: the role of perfusion flow and pressure / L. Turner, A. Hardikar, M.D. Jose [et al.] // Perfusion. - 2021. - Vol.36(1). - P.78-86.

136. Ungerer V. Serial profiling of cell-free DNA and nucleosome histone modifications in cell cultures / V. Ungerer, A.J. Bronkhorst, P. Van den Ackerveken [et al.] // Scientific reports. - 2021. - Vol. 11(1). - P. 9460.

137. Vasilyeva I. Differential Dynamics of the Levels of Low Molecular Weight DNA Fragments in the Plasma of Patients with Ischemic and Hemorrhagic Strokes / I. Vasilyeva, V. Bespalov, A. Baranova [et al.] // Basic and clinical neuroscience.

2020. - Vol. 11(6). - P. 805-810.

138. Vogt F. Improved creatinine-based early detection of acute kidney injury after cardiac surgery. / F. Vogt, J. Zibert, A. Bahovec [et al.] // Interactive cardiovascular and thoracic surgery. - 2021. - Vol.33(1). - P. 19-26. DOI:10.1093/icvts/ivab034

139. Vorobjeva N. Mitochondrial permeability transition pore is involved in oxidative burst and NETosis of human neutrophils. / N. Vorobjeva, I. Galkin, O. Pletjushkina [et al.] // Biochimica et biophysica acta. Molecular basis of disease. - 2020. -Vol. 1866(5). - 165664. DOI: 10.1016/j.bbadis.2020.165664

140. Wacquier, B. Dual dynamics of mitochondrial permeability transition pore opening. / B. Wacquier, L. Combettes, G. Dupont //Scientific reports. - 2020. -Vol.10(1). -P. 3924. DOI: 10.1038/s41598-020-60177-1

141. Wernovsky G. Postoperative course and hemodynamic profile after the arterial switch operation in neonates and infants. A comparison of low-flow cardiopulmonary bypass and circulatory arrest / G. Wernovsky, D. Wypij, R.A. Jonas [et al.] // Circulation. - 1995. - Vol. 92(8). - P. 2226-2235. Doi: 10.1161/01.cir.92.8.2226

142. Wu Y. Effect of serum high mobility group box 1 protein on immune function and autophagy level of myocardial cells in rats with sepsis. / Y. Wu, H.B. Wang, Y. Yang [et al.] // European review for medical and pharmacological sciences. -

2021. - Vol. 25(4). - P. 2065-2071. DOI:10.26355/eurrev_202102_25111

143. Xiao X. S100 proteins in atherosclerosis. / X. Xiao, C. Yang, S. Qu, [et al.] // Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry. - 2020. -Vol. 502. - P. 293-304. doi: 10.1016/j.cca.2019.11.019

144. Xue J. HMGB1 as a therapeutic target in disease. / J. Xue, J.S. Suarez, M. Minaai [et al.] // Journal of cellular physiology. - 2021. - Vol.236(5). - P. 3406-3419. DOI: 10.1002/jcp.30125

145. Yang B. Reactive Oxygen Species (ROS)-Based Nanomedicine / B. Yang, Y. Chen, J. Shi // Chemical reviews. - 2019. - Vol. 119(8). - P. 4881-4985. Doi: 10.1021/acs.chemrev.8b00626

146. Yang H. NLRP3 inflammasome activation and cell death /H. Yuang, W. Xu, R. Zhou // Cellular & molecular immunology. - 2021. - Vol. 18(9). - P. 21142127. doi.:10.1038/s41423-021-00740-6

147. Yang H. Targeting Inflammation Driven by HMGB1 / H. Yang, H. Wang, U. Andersson // Frontiers in immunology. - 2020. - Vol. 11. - P. 484. doi: 10.3389/fimmu.2020.00484

148. Yang S. ROS and diseases: role in metabolism and energy supply / S. Yang, G. Lian // Molecular and cellular biochemistry. - 2020. - Vol. 467(1-2). - P. 1-12. Doi: 10.1007/s11010-019-03667-9

149. Yang, Y. Association between circulating mononuclear cell mitochondrial DNA copy number and in-hospital mortality in septic patients: A prospective observational study based on the Sepsis-3 definition. / Y. Yang, J. Yang, B. Yu [et al.] // PloS one. - 2019. - Vol. 14(2). - e0212808. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0212808

150. Zhang L. Intra-Peritoneal Administration of Mitochondrial DNA Provokes Acute Lung Injury and Systemic Inflammation via Toll-Like Receptor 9 / L. Zhang, S. Deng, S. Zhao [et al.] // Int J Mol Sci. - 2016. - Vol. 17(9). - P. E1425.

151. Zhong Z. New mitochondrial DNA synthesis enables NLRP3 inflammasome activation / Z. Zhong, S. Liang, E. Sanchez-Lopez [et al.] // Nature. - 2018. -Vol. 560(7717.) - P. 198-203.

152. Zhong, H. Interplay between RAGE and TLR4 Regulates HMGB1-Induced Inflammation by Promoting Cell Surface Expression of RAGE and TLR4. / H. Zhong, X. Li, S. Zhou [et al.]. // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2020. - Vol.205(3). - P. 767-775. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1900860.

153. Zhou M. Damage-Associated Molecular Patterns As Double-Edged Swords in Sepsis. / M. Zhou, M. Aziz, P. Wang // Antioxid Redox Signal. - 2021. -Vol.35(15). - P.1308-1323. doi: 10.1089/ars.2021.0008.

154. Zindel J. DAMPs, PAMPs, and LAMPs in Immunity and Sterile Inflammation / J. Zindel, P. Kubes // Annual review of pathology. - 2020. - Vol. 15. - P. 493518. doi: 10.1146/annurev-pathmechdis-012419-032847