Взаимосвязь результатов лечения адренокортикального рака и стероидного метаболома мочи на основе метода газовой хромато-масс-спектрометрии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Калугина Валентина Викторовна

• Калугина Валентина Викторовна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Калугина Валентина Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Определение и этиопатогенез адренокортикального рака

1.2 Клиническая картина адренокортикального рака

1.3 Диагностика адренокортикального рака

1.3.1 Лучевые методы

1.3.2 Определение экскреции кортикостероидных гормонов с мочой методом газовой хромато-масс-спектрометрии

1.4 Патологоанатомическое исследование послеоперационного материала

1.5 Определение стадии адренокортикального рака

1.6 Лечение больных адренокортикальным раком

1.6.1 Хирургическое лечение больных адренокортикальным раком

1.6.2 Химиотерапевтическое лечение больных адренокортикальным раком

1.6.3 Лучевая терапия у больных адренокортикальным раком

1.7 Прогноз течения адренокортикального рака

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Клинико-анамнестическое обследование

2.3 Исследование биохимических показателей в крови

2.4 Исследование гормональных показателей системы гипофиз -корковое вещество надпочечников, ренин-альдостероновой системы и мозгового слоя надпочечников

2.5 Исследование стероидного метаболома мочи методом газовой хромато -масс-

спектрометрии

2.6 Визуализирующие методы исследования

2.6.1 Ультразвуковое исследование

2.6.2 Компьютерная томография

2.7 Хирургическое лечение больных адренокортикальным раком

2.8 Гистологическое исследование послеоперационного материала

2.9 Химиотерапия

2.10 Статистический анализ данных

Глава 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ, ВКЛЮЧЕННЫХ В ИССЛЕДОВАНИЕ

3.2 Результаты компьютерной томографии

3.3 Функциональное состояние гипофиз-адреналовой системы у больных адренокортикальным раком

3.4 Хирургическое лечение больных адренокортикальным раком

3.5 Послеоперационное гистологическое исследование

3.6 Химиотерапевтическое лечение больных адренокортикальным раком

Глава 4. СТЕРОИДНЫЙ МЕТАБОЛОМ МОЧИ БОЛЬНЫХ С I-III СТАДИЯМИ АДРЕНОКОРТИКАЛЬНОГО РАКА ДО ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

4.1 Особенности стероидных профилей мочи больных с I-III стадиями адренокортикального рака в зависимости от наличия синдрома Кушинга

Глава 5. ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ РЕЦИДИВА И ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ АДРЕНОКОРТИКАЛЬНЫМ РАКОМ

5.1 Прогностические маркеры рецидива у больных с I-III стадиями адренокортикального рака

5.2 Выживаемость больных адренокортикальным раком

Глава 6. СТЕРОИДНЫЙ МЕТАБОЛОМ МОЧИ БОЛЬНЫХ АДРЕНОКОРТИКАЛЬНЫМ РАКОМ В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ

6.1 Особенности стероидного метаболома мочи у больных в зависимости от наличия рецидива адренокортикального рака

6.2 Особенности стероидного метаболома мочи больных адренокортикальным раком после радикального хирургического лечения

6.3 Особенности стероидного метаболома мочи больных адренокортикальным раком после полихимиотерапевтического лечения

Глава 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь результатов лечения адренокортикального рака и стероидного метаболома мочи на основе метода газовой хромато-масс-спектрометрии»

Актуальность темы исследования

Адренокортикальный рак (АКР) — редкая и агрессивная опухоль коркового вещества надпочечников [11, 69, 115]. Распространенность адренокарцином составляет 0,7-2 человека на миллион населения в общей популяции [115]. Несмотря на то, что в структуре онкологической смертности АКР занимает 0,042%, продолжительность общей выживаемости больных остается неудовлетворительной, составляя 3-4 года [56, 58, 61, 89, 118]. Редкость заболевания служит причиной того, что многие диагностические и лечебные аспекты АКР малоизучены. Известно, что радикальное хирургическое удаление адренокарциномы на ранних стадиях заболевания увеличивает шансы больных на более длительные сроки выживания, но высокий риск рецидива опухоли сохраняется у большинства больных [11, 69, 115, 151, 155]. Течение заболевания у пациентов с рецидивом АКР более агрессивное, поэтому предупреждение рецидива опухоли является важнейшим условием увеличения выживаемости больных [210, 214].

Исследование стероидных профилей мочи методом газовой хромато-масс-спектрометрии (ГХ-МС) играет важную роль в диагностике АКР и динамическом наблюдении за больными в послеоперационном периоде.

Изучение метаболомики кортикостероидов позволяет проводить дифференциальную диагностику объёмных образований коркового вещества надпочечников, определение наличия злокачественного процесса, рецидива заболевания [24, 100, 221, 222].

Стадия заболевания по классификации Европейской рабочей группы по изучению опухолей надпочечников (Е№АТ, 2009 г.), степень радикальности хирургического лечения и величина индекса пролиферации И-67 признаны

важнейшими прогностическими факторами рецидива заболевания [69, 115]. Однако применение шкал, включающих данные параметры, не позволяет с достаточной точностью стратифицировать больных по риску рецидива опухоли для назначения агрессивного адъювантного лечения [200].

Данные по исследованию стероидных метаболомов мочи для выявления гормональных прогностических маркеров сниженной безрецидивной выживаемости больных АКР в научной литературе не представлены.

Таким образом, вопросы, связанные c тактикой ведения больных АКР после хирургического лечения, требуют проведения дальнейших исследований для выявления ранних прогностических маркеров рецидива заболевания.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время не существует идеального метода определения риска рецидива АКР у больных после хирургического лечения. Однако необходимо выявлять больных с более агрессивным течением заболевания для своевременного назначения адъювантной терапии, позволяющей увеличить безрецидивную выживаемость пациентов.

Исследователями предложена комбинированная прогностическая шкала S-GRAS, включающая оценку следующих параметров: стадия АКР по классификации ENSAT (Stage), митотический индекс (Grade), характер хирургического лечения (Resection status), возраст больного (Age) и наличие симптомов гормональной активности клеток опухоли (Symptoms) [119]. Данная шкала не позволяет точно определить низкий и средний риски рецидива АКР [200]. В результате проведенных исследований с применением омик-технологий определены специфические молекулярные прогностические маркеры рецидива опухоли [208]. Комплексный анализ экспрессии молекулярных маркеров, стадии АКР и индекса пролиферации Ki-67 предоставляет наиболее точную оценку

прогноза безрецидивной выживаемости больных без отдаленных метастазов АКР [225]. Однако необходима валидация данной модели в проспективных исследованиях.

Цель исследования

Изучить клинико-лабораторные показатели и стероидные профили мочи для определения факторов, влияющих на развитие рецидива адренокортикального рака.

Задачи исследования

1. Изучить особенности стероидогенеза и метаболизма кортикостероидов методом газовой хромато-масс-спектрометрии до хирургического лечения у больных адренокортикальным раком с гиперкортизолизмом и без гиперкортизолизма для определения прогностических маркеров рецидива заболевания.

2. Выявить клинические и биохимические факторы, влияющие на безрецидивную выживаемость больных адренокортикальным раком без метастазов.

3. Определить хроматографические критерии рецидива адренокортикального рака и стабилизации заболевания после полихимиотерапии у больных в послеоперационном периоде.

Научная новизна исследования

В результате проведенного исследования впервые предложено определение экскреции надпочечниковых стероидов с мочой методом ГХ-МС у больных с адренокарциномами в дооперационном периоде для оценки риска рецидива заболевания. Выявлены прогностические клинико-лабораторные и биохимические маркеры риска рецидива АКР у больных с 1-Ш стадиями в зависимости от наличия гиперкортизолизма. Изучение стероидного метаболома мочи больных после хирургического лечения позволило определить биохимические признаки рецидива АКР. Методом ГХ-МС установлены критерии стабилизации АКР после полихимиотерапии у больных с рецидивом опухоли в послеоперационном периоде.

Теоретическая и практическая значимость

Исследованы нарушения стероидного метаболома мочи методом ГХ-МС у больных с адренокарциномами в дооперационном периоде, что позволило выявить биохимические признаки для прогнозирования рецидива опухоли. Определены маркеры сниженной безрецидивной выживаемости больных без отдаленных метастазов АКР в дооперационном периоде: пороговое значение величины экскреции с мочой прегнендиола более 3530 мкг/сутки, превышение которого является одним из основных признаков агрессивного течения заболевания; III стадия заболевания и наличие синдрома Кушинга.

Впервые получены данные о сохранении нарушений стероидного метаболома мочи у больных после радикального хирургического лечения без клинических и лучевых признаков рецидива, что подтверждает персистенцию

опухолевых клеток в организме больных, не определяющихся лучевыми методами обследования.

Методом ГХ-МС установлены дополнительные критерии эффективности адъювантной полихимиотерапии АКР в послеоперационном периоде.

Методология и методы исследования

Применение методов научного познания: наблюдения, сравнения и логического анализа, лежит в основе методологической базы диссертационного исследования. Использовались данные клинического обследования, лабораторных и инструментальных методов диагностики, а также современные методы обработки и статистического анализа полученной информации.

Работа выполнена в дизайне многоцентрового наблюдательного неинтервенционного исследования с проспективной и ретроспективной компонентами. Объектом исследования были больные с гистологически подтвержденным АКР в возрасте 49,7±1,7 лет (n=78). Предметом исследования являлось определение частоты и факторов риска рецидива АКР, а также особенностей стероидных профилей мочи больных, связанных с рецидивом опухоли.

Новообразования надпочечников выявлены с помощью лучевых методов обследования. Диагноз «АКР» устанавливался на основании результатов гистологического исследования по методике L.M. Weiss [181, 228]. Методами иммунохимического анализа определяли гормональную активность клеток опухолей. Методом ГХ-МС исследовали экскрецию надпочечниковых стероидов с мочой у больных с адренокарциномами в дооперационном периоде и после хирургического лечения.

Проведение исследования одобрено Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО Северо-Западного государственного медицинского университета

имени И.И. Мечникова Минздрава России (2020, 2023 гг.). Работа проведена в рамках выполнения Госзадания Минздрава России, рег. № НИОКТР АААА-А19-119053190034-0.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных адренокортикальным раком без метастазов до хирургического лечения по данным газовой хромато-масс-спектрометрии установлены показатели экскреции с мочой кортикостероидов, связанные с риском рецидива заболевания в зависимости от наличия или отсутствия синдрома Кушинга.

2. Основными маркерами снижения безрецидивной выживаемости больных без отдаленных метастазов адренокортикального рака в дооперационном периоде являются высокая экскреция с мочой прегнендиола (более 3530 мкг в сутки), III стадия заболевания по классификации Европейского общества по изучению опухолей надпочечников (Е№АТ, 2009 г.), наличие синдрома Кушинга.

3. Превышение установленных пороговых значений экскреции с мочой тетрагидро-11-дезоксикортизола, прегнантриола, 3в,16а,20а-прегнентриола и снижение соотношения 3а,16а,20а-прегнентриола к 3в,16а,20а-прегнентриолу в послеоперационном периоде подтверждают наличие рецидива адренокортикального рака.

4. Проведение 1 линии полихимиотерапии привело к стабилизации течения заболевания согласно критериям эффективности химиотерапии ^ЕСКТ 1.1, 2009 г.) и нормализации метаболома стероидных гормонов у 43,8% больных с рецидивом адренокортикального рака после хирургического лечения в отличие от больных с рецидивом опухоли, не получавших терапию.

Степень достоверности и апробация полученных результатов исследования

Репрезентативность выборки обследованных больных, использование современных методов обследования, сбора первичного материала и статистической обработки информации обусловливают достоверность результатов исследования.

Основные положения диссертационной работы представлены на IV (XXVII) Национальном конгрессе эндокринологов «Инновационные технологии в эндокринологии» (2021), VII Российском конгрессе лабораторной медицины

(2021), 23 Европейском эндокринологическом конгрессе (2021), XXVII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Клиническая лаборатория: вклад в борьбу с пандемией» (2022), Всероссийской научно-практической конференции аспирантов и молодых ученых с международным участием, посвященной 185-летию профессора Э.Э. Эйхвальда

(2022), 24 Европейском эндокринологическом конгрессе (2022), XXXII Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии с участием терапевтов-эндокринологов «Калининские чтения» (2022), 11 -й Научно-практической конференции «Санкт-Петербургская ежегодная школа эндокринологов—2022» (2022), Научно-практической конференции «Эндокринология репродукции. Школа профессора В.В. Потина» (2023), Научно -практической конференции с международным участием «Достижения современной эндокринологии и диабетологии» (2023).

Представленная работа является победителем конкурса «Лучшая научная работа по эндокринологии среди молодых специалистов — 2022» 11-й Научно-практической конференции «Санкт-Петербургская ежегодная школа эндокринологов—2022», поддержана именным грантом профессора Э.Э.Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова МЗ РФ (приказ №118 -2021/асп от 06.12.2021).

По теме диссертации опубликованы 12 печатных работ, в том числе 4 — в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук при Министерстве науки и высшего образования РФ, из них 2 статьи в рецензируемых научных изданиях, входящих в базу данных Scopus.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы применяются в клинической практике Центра патологии надпочечников клиники имени Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова МЗ РФ МЗ РФ, отделения нефрологии и эндокринологии клиники им. Петра Великого ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова МЗ РФ, в учебном процессе на кафедре эндокринологии имени академика В.Г. Баранова ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова МЗ РФ.

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие в обследовании и послеоперационном наблюдении больных на базах ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова МЗ РФ, ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина МЗ РФ и ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского МЗ РФ. Диссертант самостоятельно проанализировал отечественные и зарубежные литературные источники по теме работы, разработал дизайн исследования, первичную учетную документацию. Автор лично участвовал в клинических и инструментальных исследованиях, анализе хроматограмм, полученных методом ГХ-МС, выполнил формирование базы данных, статистическую обработку и обобщение результатов, оформление

диссертационной работы. Доля участия диссертанта в сборе и обработке материала —90%, анализе полученных данных — 100%.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списков литературы и сокращений. Материалы исследования изложены на 176 страницах машинописного текста, иллюстрированы 40 таблицами и 12 рисунками. Список литературы содержит 39 отечественных и 195 зарубежных источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Определение и этиопатогенез адренокортикального рака

Адренокортикальный рак (АКР) — редкое злокачественное новообразование коркового вещества надпочечников с неблагоприятным прогнозом [11, 69, 115].

Распространенность заболевания составляет 0,7-2 человека на 1 миллион населения [115]. По данным программы эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов Национального института рака США (The Surveillance, Epidemiology, and End Results database, SEER) в структуре онкологической смертности в США АКР занимает 0,2% [56, 58, 61, 118]. Эпидемиологические данные по Российской Федерации отсутствуют [11].

Наиболее часто опухоль выявляется на 5-6 декадах жизни [56, 58, 61, 67, 78, 96, 115, 159, 170]. Заболевание чаще встречается у лиц женского пола (1,5:1) [56, 58, 61, 67, 78, 96, 115, 159, 170]. К факторам риска развития АКР относят: курение у мужчин и применение комбинированных оральных контрацептивов женщинами моложе 25 лет, отягощенный семейный анамнез по онкологическим заболеваниям [61, 111, 196].

Выживаемость больных АКР остается неудовлетворительной, составляя 3-4 года [89]. По данным литературы, 5-летняя общая выживаемость больных с локализованными адренокарциномами составляет 60-80%, пациентов с III стадией заболевания — 35-50%, больных с отдаленными метастазами — 0-28% [96, 143, 210]. Согласно результатам проведенных исследований общая выживаемость больных с I стадией АКР определена как 289 месяцев, с II стадией варьирует от 73 до 248 месяцев, с III стадией — от 26 до 66 месяцев, с IV стадией — от 5 до 19 месяцев [62, 64, 85, 147, 199]. Вместе с тем, анализ данных Мичиганского эндокринного онкологического репозитория выявил

продолжительность общей выживаемости более 10 лет у 5% больных АКР [56], даже у больных с IV стадией заболевания общая выживаемость может достигать нескольких лет [2, 9, 13, 56]. Определена низкая безрецидивная выживаемость больных после радикального хирургического лечения АКР. В проведенном в 2023 г. популяционном исследовании безрецидивная 5-летняя выживаемость больных АКР составила 33% (95% доверительный интервал (ДИ) 29 - 44), с I стадией заболевания — 59% (95% ДИ 43 - 80), с II — 36% (95% ДИ 29 - 44) и с III стадией заболевания 16% (95% ДИ 9 - 27) [170].

Большинство адренокарцином являются спорадическими [11, 61]. Патогенез АКР рассматривается исследователями как многоступенчатый процесс, в ходе которого с течением времени накапливаются полногеномные изменения [137].

Наиболее часто соматические мутации у больных АКР наблюдаются в генах TP53, IGF-2, CDKN1, CCTNNB1, ZNRF3 и MEN1 [88]. Однако адренокарциномам свойственно нарушение регуляции тысяч генов [87, 119]. Многие из них содействуют злокачественному перерождению клетки, например, гены, регулирующие клеточный цикл (CDKN2A, RB1, CDK4), участвующие в поддержании теломер (TERT, TERF2, ATRX, DAXX), гены системы репарации ДНК (MMR) [119].

Определены характерные для адренокарцином особенности:

— активация сигнальных клеточных путей — Wnt/ß-катенинового пути, цАМФ и митоген-активированной протеинкиназы,

— нарушение работы ферментов починки ДНК — системы репарации неспаренных оснований, серин-протеиновой киназы, BRCA1, BRCA2 и полимеразы ДНК £-каталитической субъединицы А полимеразы ДНК,

— изменение работы теломераз-связанных белков,

— нарушение процессов адренокортикальной дифференцировки с изменением экспрессии ферментов стероидогенеза и формированием патологического биосинтеза кортикостероидов,

— гиперэкспрессия инсулиноподобного фактора роста-2 (IGF-2) [38, 88, 138, 145, 168, 183, 234].

При наличии герминативных мутаций заболевание наблюдается в рамках наследственных синдромов [18]. Реализация герминативных мутаций может быть объяснена теорией двойного удара Альфреда Кнудсона [72]. Наиболее часто АКР встречается у больных с синдромами Ли-Фраумени (мутация гена ТР53), Линча (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), множественных эндокринных неоплазий 1 типа (MEN1), Беквита-Видемана (аномалии генов IGF2, H19 в локусе 11р15), Гарднера (APC), комплексом Карни (PRKAR1A) и нейрофиброматозом 1 типа (NF1), семейным аденоматозным полипозом ( FAP) [10, 52, 56, 57, 77].

1.2 Клиническая картина адренокортикального рака

Секреторная активность клеток адренокарциномы служит одним из главных факторов, определяющих клиническую картину заболевания. Гиперкортизолизм у больных АКР встречается наиболее часто — в 50-80% случаев [6, 11, 61, 69, 115]. К клиническим проявлениям манифестного синдрома Кушинга у пациентов с адренокарциномами относятся: изменение внешности (центрипетальное перераспределение подкожной жировой клетчатки, сухость и истончение кожных покровов, появление акне, алопеции, широких багровых стрий на боковых поверхностях живота, груди, плечах, бедрах, округление, покраснение лица); повышение артериального давления, появление мышечной слабости, отеков нижних конечностей, сахарного диабета, нарушения толерантности к глюкозе, системного остеопороза, нарушений половой функции—снижения либидо у мужчин, нарушений менструального цикла по типу олиго-, опсо- или аменореи у женщин репродуктивного периода [63, 125, 150, 182, 233]. У больных АКР также может выявляться изолированная гиперандрогенемия (20-30%), гиперэстрогенемия (6-10%), гиперальдостеронизм (2%) [56, 115]. У женщин с

избыточной секрецией андрогенов клетками адренокарциномы наблюдаются нарушения менструального цикла в репродуктивном периоде, быстропрогрессирующая алопеция по мужскому типу, гирсутизм, вирилизация, маточные кровотечения в постменопаузальном периоде [56, 63]. У мужчин избыток андрогенов может подвергаться периферической конверсии с образованием эстрогена, что сопровождается гинекомастией, снижением либидо и атрофией тестикул [56]. Клиническая картина у пациентов с альдостерон-секретирующей адренокарциномой схожа с таковой, наблюдающейся у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом [63].

Больные с гормонально-неактивными опухолями могут предъявлять жалобы на появление боли в животе и поясничной области, чувство переполнения или быстрой насыщаемости — неспецифические симптомы, обусловленные ростом объемного образования надпочечника [11, 56, 63]. У больных АКР редко наблюдаются кахексия, ночная потливость, паранеопластические синдромы (опухоль-ассоциированная гипогликемия, гиперренинемический

гиперальдостеронизм, эритропоэтин-ассоциированная полицитемия и лейкоцитоз) [56]. До 38% случаев АКР протекает бессимптомно и диагностируется случайно во время обследования по поводу других заболеваний [56, 96, 115, 170].

1.3 Диагностика адренокортикального рака

Диагностика АКР у больных в дооперационном периоде представляет наибольшую трудность. В клинической практике определение злокачественного потенциала (ЗПЛ) объемного образования надпочечника основывается на определении смешанной секреции кортикостероидов клетками опухоли и обследовании с применением лучевых методов диагностики [11, 69, 73, 115].

1.3.1 Лучевые методы

Лучевые методы исследования играют важнейшую роль в проведении дифференциальной диагностики объемных образований надпочечников, определении стадии АКР и наблюдении за больными в послеоперационном периоде [3, 4, 7, 11, 14, 28, 29, 34, 53, 69, 115].

Для выявления объемных образований надпочечников может быть применено ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости (ОБП). Однако определение ЗПЛ опухоли надпочечника с помощью УЗИ является трудновыполнимой задачей.

К важным преимуществам мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) относятся возможность оценки нативной плотности опухоли надпочечника, лучшее пространственное разрешение при оценке инвазии в окружающие ткани и выявление опухолевых тромбов в венозную фазу исследования [4, 7, 28].

Объемные образования надпочечников выявляются при проведении МСКТ у 4-5% обследованных [189, 203]. У лиц младше 30 лиц частота выявления инциденталом надпочечников составляет 0,2%, старше 70 лет — 10% [69]. Распространенность АКР у пациентов с случайно выявленными новообразованиями надпочечников достигает 10% [53, 115, 170, 194].

Важную роль в дифференциальной диагностике объемных образований надпочечников имеет оценка количественных денситометрических показателей [4, 7, 157]. Известно, что доброкачественным новообразованиям надпочечников свойственны низкие значения нативной плотности — менее 11 Ни [14, 116]. Однако чувствительность данного порогового значения для определения ЗПЛ объемного образования надпочечника высока (100%), а специфичность неудовлетворительна (72%) [116, 156]. В связи с этим предложено увеличить значение отрезной точки нативной плотности для определения ЗПЛ

новообразований надпочечников до более 20 Ни, что привело к повышению специфичности до 80%, при 100% чувствительности [116, 223].

Применение оценки количественных денситометрических показателей опухоли при трехфазной МСКТ ОБП с контрастным усилением и определением плотности в нативную, тканевую и отсроченную фазы контрастирования (через 10 минут после введения контраста) основано на различиях в накоплении и вымывании контрастного вещества доброкачественными и злокачественными новообразованиями надпочечников [54]. Согласно данным литературы применение отрезной точки значения абсолютного процента вымывания контрастного вещества (АПВК) > 60% с 86% чувствительностью и 92% специфичностью позволяет исключить ЗПЛ опухоли надпочечника, а относительного процента вымывания контрастного вещества (ОПВК) >40% с чувствительностью 96% и специфичностью 100% свидетельствует о адренокортикальной аденоме (АКА) [54, 63]. Несмотря на это в исследовании W. ScЫoetelburg и соавт. продемонстрирована низкая чувствительность оптимизированных значений отрезных точек для АПВК >83% и ОПВК >58% (чувствительность составила 11% и 15% соответственно, при 100% специфичности) [55]. Необходимо отметить, что применение формул подсчета вымывания контрастного вещества не оценивалось на опухолях надпочечников с крупными зонами некроза и/или кровоизлияний [63].

Для обследования больных с объемными образованиями надпочечников может применяться магнитно-резонансная томография (МРТ) ОБП и ретроперитонеального пространства с программой химического сдвига [4, 116]. В основе метода лежит возможность протонов воды и жира осциллировать с разной частотой под действием магнитного поля [4]. В связи с низким содержанием внутриклеточных липидов у больных с злокачественными опухолями надпочечников интенсивность сигнала в фазу и противофазу будет одинакова в отличие от доброкачественных объемных образований. Однако отсутствие четких денситометрических характеристик и зависимость интерпретации результатов от

навыков врача лучевой диагностики не позволяют рассматривать МРТ как метод выбора для определения ЗПЛ объемных образований надпочечников [28].

Позитронная эмиссионная томография с 18фтордезоксиглюкозой (18ФДГ-ПЭТ/КТ) используется для оценки ЗПЛ новообразований надпочечников с неопределенным лучевым фенотипом [29, 41, 211]. Метод основан на активном поглощении 18ФДГ опухолевой тканью. Для исследования опухолей надпочечников с помощью 18ФДГ-ПЭТ/КТ применяются качественный и количественный подходы [4]. Качественная оценка захвата радиофармпрепарата (РФП) не обладает достаточной диагностической точностью для определения ЗПЛ объемного образования надпочечника [4, 101]. Стандартизированный показатель захвата РФП (standardized uptake value, SUV), определяемый количественным методом, отражает активность РФП в тканях по отношению к весу или площади поверхности тела больного и введенной дозе препарата [4].

Была показана высокая чувствительность и специфичность 18ФДГ-ПЭТ/КТ для диагностики злокачественных опухолей надпочечников — чувствительность и специфичность, положительная прогностическая ценность и отрицательная прогностическая ценность для порогового значения SUVmax = 3, составили 89% и 94%, 94% и 88%, соответственно [97].

Диагностическая ценность [123!]-йодометомидат-однофотонной

эмиссионной компьютерной томографии для проведения дифференциальной диагностики АКР и метастазов опухолей других локализаций была оценена в двух проспективных исследованиях (чувствительность составила 38-83%, специфичность — 86-100%) [40, 121].

Низкая доступность ПЭТ с различными РФП приводит к применению метода по ограниченным показаниям.

1.3.2 Определение экскреции кортикостероидных гормонов с мочой методом

газовой хромато-масс-спектрометрии

Надпочечники — парные эндокринные железы, расположенные в забрюшинном пространстве [35]. Состоят из коркового и мозгового вещества, морфологически и функционально самостоятельных отделов. В коре надпочечника выделяют 3 зоны: клубочковую, пучковую и сетчатую. В наружном слое надпочечника (клубочковая зона, занимает 15% толщины коры) синтезируются минералокортикоидные гормоны: 11 -дезоксикортикостерон, кортикостерон, 18-гидроксикортикостерон и конечный продукт биосинтеза альдостерон. Наибольшим представительством в корковом веществе обладает средняя — пучковая зона (75% толщины коры). Здесь синтезируются глюкокортикоиды: 11-дезоксикортизол, 11-дегидрокортикостерон, кортикостерон, кортизол. Внутренний слой коркового вещества надпочечника—сетчатая зона (10% толщины коры) является местом продукции андрогенов: дегидроэпиандростерона, Д4-андростендиона и тестостерона [233].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Калугина Валентина Викторовна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абоян, И.А. Робот-ассистированная адреналэктомия и лимфодиссекция у пациентов с адренокортикальным раком / И.А. Абоян, К.В. Березин, С.М. Пакус // Уральский медицинский журнал. - 2019. - Т. 169, № 1.- С. 85-88.

2. Бохян В.Ю. Хирургическое лечение и клинико -морфологические факторы прогноза при адренокортикальном раке: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.12 / Бохян Ваган Юрикович. — М., 2017. — 50 с.

3. Визуализация надпочечников: в норме и при патологии (обзор литературы) / Т.А. Корб, В.Ю. Чернина, И.А. Блохин [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2021. - Т. 67, № 3.- С. 26-36.

4. Волкова, Н.И. Визуализация надпочечников: о чем должен быть осведомлен клиницист? / Н.И. Волкова, М.И. Поркшеян // Эндокринная хирургия. - 2016. - Т. 10, № 2.- С. 18-28.

5. Гомболевский, В.А. Методические рекомендации по применению критериев ответа солидных опухолей на химиотерапевтическое лечение (RECIST 1.1) / В.А. Гомболевский, А.Ш. Лайпан, А.Н. Шапиев // Серия «лучшие практики лучевой и инструментальной диагностики». — Вып. 8. — М., 2018. — 15 с.

6. Гормонально-активный адренокортикальный рак левого надпочечника, осложненный спонтанным разрывом опухоли / А.А. Лисицын, В.П. Земляной, Л.И. Великанова, З.Р. Шафигуллина // Вестник ДГМА. - 2020. -Т. 35, № 2.- С. 30-33.

7. Диагностическая значимость компьютерной томографии в комплексном обследовании больных с адренокортикальным раком / В.Ф. Русаков, И.Е. Щербаков, И.К. Чинчук [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2022. - Т. 68, № 4.- С. 13-29.

8. Диагностическое значение стероидных профилей биологических

жидкостей у больных с синдромом Иценко-Кушинга / З.Р. Шафигуллина, Л.И. Великанова, Н.В. Ворохобина [и др.] // Клиническая эндокринология.

— 2015. — Т.61, № 4. — С. 4 —8.

9. Индолентное течение адренокортикального рака: клинико-морфологическая характеристика 7 больных» /В.Ю. Бохян, А.И. Павловская, А.А. Коломейцева [и др.] // Эндокринная хирургия. — 2016.

— Т.10, № 4. — С. 13 —19.

10. Клинико-анамнестические и молекулярно-генетические критерии синдрома Линча / А.В. Семьянихина, Н.И. Поспелова, М.Г. Филиппова [и др.] // Успехи молекулярной онкологии. — 2019. — Т.6, № 4. — С. 38 —46.

11. Клинические рекомендации по раку коры надпочечников (Адренокортикальный рак) / Г.А. Мельниченко, Б.Я. Алексеев, Д.Г. Бельцевич [и др.]. — М., 2020. — 61 с.

12. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению феохромоцитомы/параганглиомы / Г.А. Мельниченко, Е.А. Трошина, Д.Г. Бельцевич [и др.] // Эндокринная хирургия. - 2015. - Т. 9, № 3.- С. 15-33.

13. Клиническое наблюдение малоагрессивного течения адренокортикального рака/ Н.Н. Константинова, В.В. Романова, А.К. Лейсле [и др.] // Медицина в Кузбассе. — 2022. —№ 4. — С. 102-107.

14. Котельникова, Л.П. Компьютерная томография в дифференциальной диагностике опухолей надпочечников / Л.П. Котельникова, Ю.В. Жижелев // Эндокринная хирургия - 2021. - Т. 15, № 4.- С. 38-43.

15. Малеваная, Е.В. Применение газовой хромато-масс-спектрометрии для диагностики заболеваний надпочечников / Е.В. Малеваная, Е.Г. Стрельникова, Н.Н. Зыбина // Аналитика. — 2019. — Т.9, № 6. — С. 478 — 484.

16. Микросателлитная нестабильность как уникальная характеристика опухолей и предиктор эффективности иммунотерапии / А.А. Трякин,

М.Ю. Федянин, А.С. Цуканов [и др.] // Злокачественные опухоли. — 2019. — Т.9, № 4. — С. 59 —69.

17. Миксоидная карцинома коры надпочечника - редкий вариант адренокортикального рака. Клиническое наблюдение / П.А. Коростелова, А.В. Кривошеев, С.В. Воронцова [и др.] // Альманах клинической медицины. - 2020. - Т. 48, № 2.- С. 146-152.

18. Молекулярно-генетические маркеры и критерии прогноза адренокортикального рака / Л.С. Селиванова, А.А. Рослякова, А.В. Боголюбова [и др.] // Архив патологии. — 2019. — Т.81, № 5. — С. 92 — 96.

19. Морфологические предикторы эффективности терапии митотаном при адренокортикальном раке / А.В. Ткачук, Д.Г. Бельцевич, Э.Э. Порубаева, Л.С. Урусова // Проблемы эндокринологии. - 2022. - Т. 68, № 6.- С. 76-88.

20. Новик А.В. Персонализация системной лекарственной терапии у больных солидными опухолями на основе оценки иммунологических показателей: дис. ... д-ра мед. наук: 3.1.6, 3.2.7 / Новик Алексей Викторович. — СПб., 2022. — 366 с.

21. Онкоцитарная адренокортикальная опухоль надпочечника / Л.С. Селиванова, Ф.М. Абдулхабирова, И.А. Воронкова [и др.] // Архив патологии. — 2015. — Т.77, № 1. — С. 55 —59.

22. Онкоцитарная опухоль надпочечника / А.А. Лисицын, В.П. Земляной, Л.И. Великанова [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. — 2016. — № 4. — С. 103 —105.

23. Опыт применения митотана в комплексном лечении адренокортикального рака /И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, Д.Г. Бельцевич [и др.] // Российский онкологический журнал. — 2016. — Т.21, № 6. — С. 284 —292.

24. Особенности метаболомики стероидов по данным газовой хромато-масс-спектрометрии у больных адренокортикальным раком и с инциденталомой надпочечников при врожденной дисфункции коры надпочечников / З.Р.

Шафигуллина, Л.И. Великанова, Н.В. Ворохобина [и др.] // Альманах клинической медицины. — 2022. — Т.50, № 1. — С. 38 —46.

25. Первичный гиперальдостеронизм: диагностика и лечение. Новый взгляд на проблему. По материалам Проекта клинических рекомендаций Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению первичного гиперальдостеронизма / Г.А. Мельниченко, Н.М. Платонова, Д.Г. Бельцевич [и др.] // Consilium Medicum. - 2017. - Т. 19, № 4.- С. 75-85.

26. Получение стероидных профилей мочи больных с инциденталомой надпочечников методом газовой хромато-масс-спектрометрии / Л.И. Великанова, Е.Г. Стрельникова, Е.В. Объедкова [и др.] // Журнал аналитической химии. — 2016. — Т.71, № 7. — С. 775 —781.

27. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака коры надпочечника / В.А. Горбунова, Д.Г. Бельцевич, А.А. Коломейцева [и др.] // Злокачественные опухоли. — 2022. — Т.12, № 3s2-1. — С. 545 —552.

28. Проект клинических рекомендаций «инциденталома надпочечника»/Д.Г. Бельцевич, Е.А. Трошина, Г.А. Мельниченко А.В. [и др.] // Эндокринная хирургия. — 2021. — Т.15, № 1. — С. 4 —26.

29. ПЭТ/КТ в ранней и дифференциальной диагностике адренокортикального рака / И.А. Абоян, К.В. Березин, А.В. Хасигов [и др.] // Онкоурология. — 2019. — Т.15, № 4. — С. 113 —119.

30. Роль хирургического лечения при IV стадии адренокортикального рака / А.С. Тёмный, А.П. Казанцев, П.А. Керимов [и др.] // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2021. - Т. 8, № 4.- С. 31-38.

31. Современные критерии диагностики адренокортикального рака / Л.С. Селиванова, А.А. Рослякова, Ю.А. Коваленко [и др.] // Архив патологии. — 2019. — Т.81, № 3. — С. 66 —73.

32. Современные опции и перспективы системной терапии местнораспространенного и метастатического адренокортикального рака / Я.А. Жуликов, Е.И. Коваленко, В.Ю. Бохян, Е.В. Артамонова //

Злокачественные опухоли. - 2021. - Т. 11, №3.- С. 36-44.

33. Тихомирова, А.В. Критерии оценки клинической эффективности противоопухолевых лекарственных препаратов / А.В. Тихомирова // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. — 2019. — Т.9, № 1. — С. 34 —40.

34. Функциональная и топическая диагностика в эндокринологии: руководство для врачей / С.Б. Шустов, Ю.Ш. Халимов, В.В. Салухов, Г.Е. Труфанов. — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. — 272 с.

35. Эндокринология: учебник для студентов медицинских вузов / под ред. Н.В. Ворохобиной. — Санкт -Петербург: СпецЛит, 2019. — 831 с.

36. Эффективность химиотерапии по схеме EDP± митотан в лечении метастатического адренокортикального рака. Предиктивные и прогностические факторы эффективности / Я.А. Жуликов, Е.И. Коваленко,

B.Ю. Бохян [и др.] // Злокачественные опухоли. — 2021. — Т.11, № 1. —

C. 37 —46.

37. Эффективность химиотерапии по схеме GemCap + митотан во 2-й и последующих линиях лечения метастатического адренокортикального рака / Я.А. Жуликов, Е.И. Коваленко, В.Ю. Бохян [и др.] // Тазовая хирургия и онкология. — 2022. — Т.12, № 112. — С. 36 —42.

38. Яшина, Д.П. Молекулярно-генетические аспекты адренокортикального рака / Д.П. Яшина, З.А. Афанасьева // Успехи молекулярной онкологии. -2023. - Т. 10, № 2.- С. 42-57.

39. Яшина, Д.П. Опыт успешного применения митотана в лечении метастатического адренокортикального рака / Д.П. Яшина, З.А. Афанасьева // Эндокринная хирургия. - 2021. - Т. 15, № 4.- С. 12-13.

40. [123I] Iodometomidate Imaging in Adrenocortical Carcinoma / M. C. Kreissl, A. Schirbel, M. Fassnacht [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2013. - Vol. 98, № 7. - P. 2755-2764.

41. 18F-Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography for the Diagnosis of Adrenocortical Tumors: A Prospective Study in 77 Operated Patients / L. Groussin, G. Bonardel, S. Silvéra [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2009. - Vol. 94, № 5. - P. 1713-1722.

42. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH) / B. Williams, G. Mancia, W. Spiering [et al.] //European heart journal. - 2018. -Vol. 39, №. 33. - C. 3021-3104.

43. A nomogram for individualized estimation of survival among adult patients with adrenocortical carcinoma after surgery: a retrospective analysis and multicenter validation study / J. Kong, J. Zheng, J. Cai [et al.] // Cancer Communications. - 2019. - Vol. 39, № 1. - P. 80.

44. Adjuvant mitotane therapy is beneficial in non-metastatic adrenocortical carcinoma at high risk of recurrence / A. Calabrese, V. Basile, S. Puglisi [et al.] // European Journal of Endocrinology. - 2019. - Vol. 180, № 6. - P. 387-396.

45. Adjuvant Mitotane Treatment for Adrenocortical Carcinoma / T. Massimo, A. Alberto, F. Martin [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2007. Vol. 356, № 23. - P. 2372-2380.

46. Adjuvant mitotane versus surveillance in low-grade, localised adrenocortical carcinoma (ADIUVO): an international, multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial and observational study / M. Terzolo, M. Fassnacht, P. Perotti [et al.] // The Lancet Diabetes & Endocrinology. - 2023. - Vol. 202, № 3. - P. 1-11.

47. Adjuvant platinum-based chemotherapy in radically resected adrenocortical carcinoma: a cohort study / O. Kimpel, S. Bedrose, F. Megerle [et al.] // British Journal of Cancer. - 2021. - Vol. 125, № 9. - P. 1233-1238.

48. Adjuvant radiation improves recurrence-free survival and overall survival in adrenocortical carcinoma / L.A. Gharzai, M.D. Green, K.A. Griffith [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2019. - Vol. 104, № 9.

- P. 3743-3750.

49. Adjuvant Radiation is Associated with Improved Survival for Select Patients with Non-metastatic Adrenocortical Carcinoma / D. W. Nelson, S.-C. Chang, B. C. Bandera [et al.] // Annals of Surgical Oncology. - 2018. - Vol. 25, № 7. - P. 2060-2066.

50. Adjuvant Therapy in Adrenocortical Carcinoma: Reflections and Future Directions / S. Bedrose, M. Daher, L. Altameemi, M.A. Habra // Cancers. -2020. - Vol. 12, № 2.

51. Adrenal Carcinosarcoma Presenting in a Woman With Clinical Signs of Virilization / D.F. Fischler, C. Nunez, H.S. Levin [et al.] // The American Journal of Surgical Pathology. - 1992. - Vol. 16, № 6. - P. 626-631.

52. Adrenal cortical carcinoma associated with Lynch syndrome: A case report and review of literature / R.J. Kaur, P.N. Pichurin, J.M. Hines [et al.] // Journal of the Endocrine Society. - 2019. - Vol. 3, № 4. - P. 784-790.

53. Adrenal cortical carcinoma: pathology, genomics, prognosis, imaging features, and mimics with impact on management / A.A. Ahmed, A.J. Thomas, D.M. Ganeshan [et al.] // Abdominal Radiology. —2020. —Vol. 45, № 4.— P. 945963.

54. Adrenal Masses: Characterization with Combined Unenhanced and Delayed Enhanced CT / E. M. Caoili, M. Korobkin, I. R. Francis [et al.] // Radiology. -2002. - Vol. 222, № 3. - P. 629-633.

55. Adrenal wash-out CT: moderate diagnostic value in distinguishing benign from malignant adrenal masses / W. Schloetelburg, I. Ebert, B. Petritsch [et al.] // European Journal of Endocrinology. - 2022. - Vol. 186, № 2. - P. 183-193.

56. Adrenocortical Carcinoma / T. Else, A. C. Kim, A. Sabolch [et al.] // Endocrine Reviews. - 2014. - Vol. 35, № 2. - P. 282-326.

57. Adrenocortical carcinoma in patients with MEN1: a kindred report and review of the literature / W. Wang, R. Han, L. Ye [et al.] // Endocrine Connections. -2019. - Vol. 8, № 3. - P. 230.

58. Adrenocortical carcinoma in the United States: Treatment utilization and prognostic factors / K. Y. Bilimoria, W. T. Shen, D. Elaraj [et al.] // Cancer. -2008. - Vol. 113, № 11. - P. 3130-3136.

59. Adrenocortical Carcinoma Steroid Profiles: In Silico Pan-Cancer Analysis of TCGA Data Uncovers Immunotherapy Targets for Potential Improved Outcomes / J. C. D. Muzzi, J. M. Magno, M. A. Cardoso [et al.] // Frontiers in Endocrinology. - 2021. - Vol. 12. - P. 1-19.

60. Adrenocortical carcinoma survival rates correlated to genomic copy number variants / E. A. Stephan, T.-H. Chung, C. S. Grant [et al.] // Molecular Cancer Therapeutics. - 2008. - Vol. 7, № 2. - P. 425-431.

61. Adrenocortical carcinoma: a literature review / A. Thampi, E. Shah, G. Elshimy, R. Correa // Translational Cancer Research. - 2020. - Vol. 2, № 2. - P. 12531264.

62. Adrenocortical carcinoma: A population-based study on incidence and survival in the Netherlands since 1993 / T. M. A. Kerkhofs, R. H. A. Verhoeven, J. M. Van Der Zwan [et al.] // European Journal of Cancer. - 2013. - Vol. 49, № 11. -P. 2579-2586.

63. Adrenocortical Carcinoma: Basic Science and Clinical Concepts. Adrenocortical Carcinoma / eds. G. D. Hammer, T. Else. - New York, NY: Springer New York, 2011.

64. Adrenocortical carcinoma: clinical outcomes and prognosis of 330 patients at a tertiary care center / M. Ayala-Ramirez, S. Jasim, L. Feng [et al.] // European Journal of Endocrinology. — 2013. —Vol.169, №6.— P. 891-899.

65. Adrenocortical Carcinoma: Impact of Surgical Margin Status on Long-Term Outcomes / G. A. Margonis, Y. Kim, J. D. Prescott [et al.] // Annals of Surgical Oncology. - 2016. - Vol. 23, № 1. - P. 134-141.

66. Adrenocortical carcinoma: Impact of surgical treatment / E. Mirallie, C. Blanchard, C. Caillard [et al.] // Annales d'Endocrinologie. - 2019. - Vol. 80, № 5-6. - P. 308-313.

67. Adrenocortical carcinoma: presentation and outcome of a contemporary patient series / I. Kostiainen, L. Hakaste, P. Kejo [et al.] // Endocrine. - 2019. - Vol. 65. - P. 166-174.

68. Adrenocortical Carcinoma: Surgery and Mitotane for Treatment and Steroid Profiles for Follow-up / A. Khorram-Manesh, H. Ahlman, S. Jansson [et al.] // World Journal of Surgery. - 1998. - Vol. 22, № 6. - P. 605-612.

69. Adrenocortical carcinomas and malignant phaeochromocytomas: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / M. Fassnacht, G. Assie, E. Baudin [et al.] // Annals of Oncology. - 2020. -Vol. 31, № 11. - P. 1476-1490.

70. Adrenocortical carcinomas: surgical trends and results of a 253-patient series from the French Association of Endocrine Surgeons study group / P. Icard, P. Goudet, C. Charpenay [et al.] // World Journal of Surgery. - 2001. - Vol. 25, № 7. - P. 891-897.

71. Advanced adrenocortical carcinoma-what to do when first-line therapy fails? /

F. Megerle, M. Kroiss, S. Hahner, M. Fassnacht // Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes. - 2019. - Vol. 127, № 02/03. - P. 109-116.

72. Advances in Human Genetics 8 / eds. H. Harris, K. Hirschhorn. - Boston, MA: Springer US, 1977.

73. American Association of Clinical Endocrinology Disease State Clinical Review on the Evaluation and Management of Adrenocortical Carcinoma in an Adult: a Practical Approach / K. Kiseljak-Vassiliades, I. Bancos, A. Hamrahian [et al.] // Endocrine Practice. - 2020. - Vol. 26, № 11. - P. 1366-1383.

74. An International Ki67 Reproducibility Study in Adrenal Cortical Carcinoma / T.

G. Papathomas, E. Pucci, T. J. Giordano [et al.] // American Journal of Surgical Pathology. - 2016. - Vol. 40, № 4. - P. 569-576.

75. Bancos, I. Diagnosis of a malignant adrenal mass: the role of urinary steroid metabolite profiling / I. Bancos, W. Arlt // Current Opinion in Endocrinology & Diabetes and Obesity. - 2017. - Vol. 24, № 3. - P. 200-207.

76. Benefits of Adjuvant Mitotane after Resection of Adrenocortical Carcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis / Y. Tang, Z. Liu, Z. Zou [et al.] // BioMed Research International. - 2018. - Vol. 2018. - P. 1-8.

77. Characteristics of adrenocortical carcinoma associated with lynch syndrome / M. Domènech, E. Grau, A. Solanes [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2021. - Vol. 106, № 2. - P. 318-325.

78. Characteristics of adrenocortical carcinoma in South Korea: a registry-based nationwide survey / J. S. Lim, S.-E. Lee, J. H. Kim [et al.] // Endocrine Connections. - 2020. - Vol. 9, № 6. - P. 519-529.

79. Classification of diabetes mellitus. World Health Organization. — 2019. — p. 4.

80. Clinical and Biological Features in the Prognosis of Adrenocortical Cancer: Poor Outcome of Cortisol-Secreting Tumors in a Series of 202 Consecutive Patients / G. Abiven, J. Coste, L. Groussin [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. —2006. —Vol. 91, № 7.— P. 2650-2655.

81. Clinical and Pathophysiological Implications of Chromosomal Alterations in Adrenocortical Tumors: An Integrated Genomic Approach / O. Barreau, A. de Reynies, H. Wilmot-Roussel [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2012. - Vol. 97, № 2. - P. E301-E311.

82. Clinical Impact of Pathological Features Including the Ki-67 Labeling Index on Diagnosis and Prognosis of Adult and Pediatric Adrenocortical Tumors / S. N. Martins-Filho, M. Q. Almeida, I. Soares [et al.] // Endocrine Pathology. - 2021. - Vol. 32, № 2. - P. 288-300.

83. Clinical Prognostic Factors in Patients With Metastatic Adrenocortical Carcinoma Treated With Second Line Gemcitabine Plus Capecitabine Chemotherapy / S. Grisanti, D. Cosentini, M. Laganà [et al.] // Frontiers in Endocrinology. - 2021. - Vol. 12. - P. 1-9.

84. Co-expression Network Analysis of Biomarkers for Adrenocortical Carcinoma / L. Yuan, G. Qian, L. Chen [et al.] // Frontiers in Genetics. - 2018. - Vol. 9. - P.

85. Combination Chemotherapy in Advanced Adrenocortical Carcinoma / M. Fassnacht, M. Terzolo, B. Allolio [et al.] // New England Journal of Medicine. -2012. - Vol. 366, № 23. - P. 2189-2197.

86. Comparative diagnostic and prognostic performances of the hematoxylin-eosin and phospho-histone H3 mitotic count and Ki-67 index in adrenocortical carcinoma / E. Duregon, L. Molinaro, M. Volante [et al.] // Modern Pathology. -2014. - Vol. 27, № 9. - P. 1246-1254.

87. Comparative Genomic Hybridization Analysis of Adrenocortical Tumors / S. Sidhu, D. J. Marsh, G. Theodosopoulos [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2002. - Vol. 87, № 7. - P. 3467-3474.

88. Comprehensive Pan-Genomic Characterization of Adrenocortical Carcinoma / S. Zheng, A. D. Cherniack, N. Dewal [et al.] // Cancer Cell. - 2016. - Vol. 29, № 5. - P. 723-736.

89. Crona, J. Adrenocortical carcinoma — towards genomics guided clinical care / J. Crona, F. Beuschlein // Nature Reviews Endocrinology. - 2019. -№ 15. - P. 548-560.

90. Cytoreductive surgery of the primary tumor in metastatic adrenocortical carcinoma: impact on patients' survival / V. Srougi, I. Bancos, M. Daher [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2022. - Vol. 107, № 4. - P. 964-971.

91. Data set for reporting of carcinoma of the adrenal cortex: explanations and recommendations of the guidelines from the International Collaboration on Cancer Reporting / T. J. Giordano, D. Berney, R. R. de Krijger [et al.] // Human Pathology. - 2021. - Vol. 110. - P. 50-61.

92. De Filpo, G. Adrenocortical carcinoma: current treatment options / G. De Filpo, M. Mannelli, L. Canu, L // Current Opinion in Oncology. - 2021. - Vol. 33, № 1. - P. 16-22.

93. Deficits in the Management of Patients With Adrenocortical Carcinoma in

Germany / S. Johanssen, S. Hahner, W. Saeger [et al.]. -// Deutsches Ärzteblatt international. - 2010. - Vol. 50, № 107. - P. 885-891.

94. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES U.S. - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0. - 2017. - 146 P.

95. DIAGNOSIS OF ENDOCRINE DISEASE: The diagnostic performance of adrenal biopsy: a systematic review and meta-analysis / I. Bancos, S. Tamhane, M. Shah [et al.] // European Journal of Endocrinology. — 2016. —Vol.175, №2 №6.— P. R65-R80.

96. Diagnosis, treatment, and survival analysis of adrenocortical carcinomas: A multicentric study / P. Souteiro, S. Donato, C. Costa [et al.] // Hormones. -2020. - Vol. 19. - P. 197-203.

97. Diagnostic accuracy of 18 F-FDG PET or PET/CT for the characterization of adrenal masses: a systematic review and meta-analysis / S.-J. Kim, S.-W. Lee, K. Pak [et al.] // The British Journal of Radiology. - 2018. -Vol. 9. - P. 1-11.

98. Diagnostic and Prognostic Biomarkers of Adrenal Cortical Carcinoma / O. Mete, H. Gucer, M. Kefeli, S. L. Asa // American Journal of Surgical Pathology. - 2018. - Vol. 42, № 2. - P. 201-213.

99. Diagnostic Value of Urinary Steroid Profiling in the Evaluation of Adrenal Tumors / T. M. A. Kerkhofs, M. N. Kerstens, I. P. Kema [et al.] // Hormones and Cancer. - 2015. - Vol. 6, № 4. - P. 168-175.

Different Types of Urinary Steroid Profiling Obtained by High-Performance

100. Liquid Chromatography and Gas Chromatography-Mass Spectrometry in Patients with Adrenocortical Carcinoma / L. I. Velikanova, Z. R. Shafigullina, A. A. Lisitsin [et al.] // Hormones and Cancer. - 2016. - Vol. 7, № 5-6. - P. 327335.

101. Differentiating Adrenal Adenomas From Nonadenomas Using 18F-FDG PET/CT / E. M. Caoili, M. Korobkin, R. K. J. Brown [et al.] // Academic Radiology. - 2007. - Vol. 14, № 4. - P. 468-475.

102. Discerning malignancy in adrenocortical tumors: are molecular markers useful? / C. Wachenfeld, F. Beuschlein, O. Zwermann [et al.] // European Journal of Endocrinology. - 2001. Vol. 3, № 145— P. 335-341.

103. Disorders of Steroidogenesis: Guide to Steroid Profiling and Biochemical Diagnosis. Disorders of Steroidogenesis / eds. G. Rumsby, G. M. Woodward. -Cham: Springer International Publishing, 2019. — P. 192.

104. Distinct Transcriptional Profiles of Adrenocortical Tumors Uncovered by DNA Microarray Analysis / T. J. Giordano, D. G. Thomas, R. Kuick [et al.] // The American Journal of Pathology. - 2003. - Vol. 162, № 2. - P. 521-531.

105. Distinguishing Benign from Malignant Adrenal Masses: Multi-Detector Row CT Protocol with 10-Minute Delay / M. A. Blake, M. K. Kalra, A. T. Sweeney [et al.] // Radiology. - 2006. - Vol. 238, № 2. - P. 578-585.

106. Early Postoperative Circulating miR-483-5p Is a Prognosis Marker for Adrenocortical Cancer / M. Oreglia, S. Sbiera, M. Fassnacht [et al.] // Cancers.

- 2020. - Vol. 12, № 3. - P. 1-11.

107. Effects of Germline CYP2W1*6 and CYP2B6*6 Single Nucleotide Polymorphisms on Mitotane Treatment in Adrenocortical Carcinoma: A Multicenter ENSAT Study / B. Altieri, S. Sbiera, S. Herterich [et al.] // Cancers.

- 2020. - Vol. 12, № 359.

108. Efficacy and safety of mitotane in the treatment of adrenocortical carcinoma: A retrospective study in 34 Belgian patients / D. Maiter, M. Bex, L. Vroonen [et al.] // Annales d'Endocrinologie. - 2016. - Vol. 77, № 5. - P. 578-585.

109. Efficacy of adjuvant radiotherapy for treatment of adrenocortical carcinoma: a retrospective study and an updated meta-analysis / J. Zhu, Z. Zheng, J. Shen [et al.] // Radiation oncoogy. - 2020. - Vol. 188, № 15. - P. 1-10.

110. Efficacy of the EDP-M Scheme Plus Adjunctive Surgery in the Management of Patients with Advanced Adrenocortical Carcinoma: The Brescia Experience / M. Laganá, S. Grisanti, D. Cosentini [et al.] // Cancers. - 2020. - Vol. 12, № 4.

- P. 1-12.

111. Epidemiological risk factors for adrenocortical carcinoma: A hospital-based case-control study / M. A. Habra, M. A. Sukkari, A. Hasan [et al.] // International Journal of Cancer. - 2020. - Vol. 146, № 7. - P. 1836-1840.

112. ERCC1 as predictive biomarker to platinum-based chemotherapy in adrenocortical carcinomas / V. Laufs, B. Altieri, S. Sbiera [et al.] // European Journal of Endocrinology. - 2018. - Vol. 178, № 2. - P. 181-188.

113. Erickson, L. A. Challenges in surgical pathology of adrenocortical tumours / L. A. Erickson // Histopathology. - 2018. - Vol. 72, № 1. - P. 82-96.

114. Etoposide, doxorubicin and cisplatin plus mitotane in the treatment of advanced adrenocortical carcinoma: a large prospective phase II trial / A. Berruti, M. Terzolo, P. Sperone [et al.] // Endocrine -Related Cancer. - 2005. - Vol. 12, № 3. - P. 657-666.

115. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guidelines on the management of adrenocortical carcinoma in adults, in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors / M. Fassnacht, O. M. Dekkers, T. Else [et al.] // European Journal of Endocrinology. - 2018. - Vol. 179, № 4. - P. G1-G46.

116. European Society of Endocrinology clinical practice guidelines on the management of adrenal incidentalomas, in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors / M. Fassnacht, S. Tsagarakis, M. Terzolo M [et al.] // European Journal of Endocrinology. - 2023. - Vol. 189, № 2. - P. G1-G42.

117. Expression of SOAT1 in adrenocortical carcinoma and response to mitotane monotherapy: an ENSAT multicenter study / I. Weigand, B. Altieri, A.M. Lacombe [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. -2020. - Vol. 105, № 8. - P. 2642-2653.

118. Extent of Disease at Presentation and Outcome for Adrenocortical Carcinoma: Have We Made Progress? / E. Kebebew, E. Reiff, Q.-Y. Duh [et al.] // World Journal of Surgery. - 2006. - Vol. 30, № 5. - P. 872-878.

119. Faillot, S. ENDOCRINE TUMOURS: The genomics of adrenocortical tumors / S. Faillot, G. Assie // European Journal of Endocrinology. - 2016. - Vol. 174, № 6. - P. R249-R265.

120. Finkelstein, M. Urinary steroids in adrenocortical carcinoma / M. Finkelstein, J. Shoenberger // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 1959. -Vol. 19. - P. 608-612.

121. Functional Characterization of Adrenal Lesions Using [123I] IMTO-SPECT/CT / S. Hahner, M. C. Kreissl, M. Fassnacht [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2013. - Vol. 98, № 4. - P. 1508-1518.

122. Gemcitabine-Based Chemotherapy in Adrenocortical Carcinoma: A Multicenter Study of Efficacy and Predictive Factors / J. E. K. Henning, T. Deutschbein, B. Altieri [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2017. - Vol. 102, № 11. - P. 4323-4332.

123. Gicquel, C. Molecular Markers and Long-Term Recurrences in a Large Cohort of Patients with Sporadic Adrenocortical Tumors / C. Gicquel, X. Bertagna, V. Gaston. // Cancer Research. - 2001. - № 61. - P. 6762-6767.

124. Giordano, T. J. The Argument for Mitotic Rate-based Grading for the Prognostication of Adrenocortical Carcinoma / T. J. Giordano // American Journal of Surgical Pathology. - 2011. - Vol. 35, № 4. - P. 471-473.

125. Greenspan s basic & clinical Endocrinology / edited by D.G Gardner, D. Shoback. - 10th edition. - McGrowHillEducation, 2018. - 941 p.

126. Guengerich, F. P. Formation and Cleavage of C-C Bonds by Enzymatic Oxidation-Reduction Reactions / F. P. Guengerich, F. K. Yoshimoto // Chemical Reviews. - 2018. - Vol. 118. - № 14. - P. 6573-6655.

127. Helsinki score—a novel model for prediction of metastases in adrenocortical carcinomas / M. Pennanen, I. Heiskanen, T. Sane [et al.] // Human Pathology. -2015. - Vol. 46. - № 3. - P. 404-410.

128. High Diagnostic and Prognostic Value of Steroidogenic Factor-1 Expression in Adrenal Tumors / S. Sbiera, S. Schmull, G. Assie [et al.] // The Journal of

Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2010. - Vol. 95, № 10. - P. E161-E171.

129. Hodgson, A. A Diagnostic Approach to Adrenocortical Tumors / A. Hodgson, S. Pakbaz, O. Mete // Surgical Pathology Clinics. - 2019. - Vol. 12. - № 4. - P. 967-995.

130. Hormonal control of T-cell development in health and disease / W. Savino, D. A. Mendes-da-Cruz, A. Lepletier, M. Dardenne // Nature Reviews Endocrinology. - 2016. - Vol. 12, № 2. - P. 77-89.

131. Human steroid biosynthesis, metabolism and excretion are differentially reflected by serum and urine steroid metabolomes: A comprehensive review / L. Schiffer, L. Barnard, E. S. Baranowski [et al.] // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. - 2019. - Vol. 194 - P. 1-25.

132. Immunohistochemistry of a Proliferation Marker Ki67/MIB1 in Adrenocortical Carcinomas: Ki67/MIB1 Labeling Index Is a Predictor for Recurrence of Adrenocortical Carcinomas / R. Morimoto, F. Satoh, O. Murakami [et al.] // Endocrine Journal. - 2008. - Vol. 55, № 1. - P. 49-55.

133. Impact of Lymphadenectomy on the Oncologic Outcome of Patients with Adrenocortical Carcinoma—A Systematic Review and Meta-Analysis / A. Hendricks, S. Müller, M. Fassnacht [et al.] // Cancers. - 2022. - Vol. 14, № 2. -P. 1-11.

134. Impact of Micro- and Macroscopically Positive Surgical Margins on Survival after Resection of Adrenocortical Carcinoma / K. L. Anderson Jr., M. A. Adam, S. M. Thomas [et al.] // Annals of Surgical Oncology. —2018. —Vol. 25, № 5.— P. 1425-1431.

135. Ince, L. M. Control of Leukocyte Trafficking by Stress-Associated Hormones / L. M. Ince, J. Weber, C. Scheiermann // Frontiers in Immunology. - 2019. -Vol. 9. - P. 1-9.

136. Inflammation-based scores as predictors of treatment response in advanced adrenocortical carcinoma / A. Mangone, B. Altieri, M. Detomas [et al.] //

Endocrine-Related Cancer - 2023. - Vol. 30, № 4. - e220372.

137. Integrated genome-wide analysis of genomic changes and gene regulation in human adrenocortical tissue samples / S. K. Gara, Y. Wang, D. Patel [et al.] // Nucleic Acids Research. - 2015. - Vol. 43, № 19. - P. 9327-9339.

138. Integrated genomic characterization of adrenocortical carcinoma / G. Assié, E. Letouzé, M. Fassnacht [et al.] // Nature Genetics. - 2014. - Vol. 46, № 6. - P. 607-612.

139. Interplay between glucocorticoids and tumor-infiltrating lymphocytes on the prognosis of adrenocortical carcinoma / L.S. Landwehr, B. Altieri, J. Schreiner [et al.] // Journal for ImmunoTherapy of Cancer. - 2020. - Vol. 8, № 1.

140. Jasim, S. Management of Adrenocortical Carcinoma / S. Jasim, M.A. Habra // Current Oncology Reports. - 2019. - Vol. 21, № 20. - P. 1-11.

141. Kasperlik-Zaluska, A. A. Clinical results of the use of mitotane for adrenocortical carcinoma / A. A. Kasperlik-Zaluska // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. - 2000. - Vol. 33, № 10. - P. 1191-1196.

142. Lam, A. K. Adrenocortical carcinoma: Updates of clinical and pathological features after renewed world health organization classification and pathology staging / A.K. Lam // Biomedicines. - 2021. - Vol. 9, № 2. - P. 175.

143. Laparoscopic Adrenalectomy: Lessons Learned from 306 Cases / T. Kulis, N. Knezevic, M. Pekez [et al.] // Journal of Laparoendoscopic & Advanced Surgical Techniques. - 2012. - Vol. 22, № 1. - P. 22-26.

144. Laparoscopic Versus Open Adrenalectomy for Localized/Locally Advanced Primary Adrenocortical Carcinoma (ENSAT I-III) in Adults: Is Margin-Free Resection the Key Surgical Factor that Dictates Outcome? A Review of the Literature / E. Mpaili, D. Moris, D. I. Tsilimigras [et al.] // Journal of Laparoendoscopic & Advanced Surgical Techniques. - 2018. - Vol. 28, № 4. -P. 408-414.

145. Lerario, A. M. Update on Biology and Genomics of Adrenocortical Carcinomas: Rationale for Emerging Therapies / A. M. Lerario, D. R. Mohan,

G. D. Hammer // Endocrine Reviews. - 2022. - Vol. 43, № 6. - P. 1051-1073.

146. Libé, R. Adrenocortical carcinoma (ACC): diagnosis, prognosis, and treatment / R. Libé // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2015. - Vol. 3. - P. 18.

147. Limited prognostic value of the 2004 International Union Against Cancer staging classification for adrenocortical carcinoma: Proposal for a Revised TNM Classification / M. Fassnacht, S. Johanssen, M. Quinkler [et al.] // Cancer. - 2009. - Vol. 115, № 2. - P. 243-250.

148. Lin, C.-W. Mitotane exhibits dual effects on steroidogenic enzymes gene transcription under basal and cAMP-stimulating microenvironments in NCI-H295 cells / C.-W. Lin, Y.-H. Chang, H.-F. Pu // Toxicology. - 2012. - Vol. 298, № 1-3. - P. 14-23.

149. Lipsett, M. B. Clinical and pathophysiologic aspects of adrenocortical carcinoma / M. B. Lipsett, R. Hertz, G. T. Ross // The American Journal of Medicine. - 1963. - Vol. 35, № 3. - P. 374-383.

150. Long, S. E. Adrenocortical cancer treatment / S.E. Long, B.S. Miller // Surgical Clinics. - 2019. - Vol. 99, № 4. - P. 759-771.

151. Longitudinal patterns of recurrence in patients with adrenocortical carcinoma / J. A. Glenn, T. Else, D. T. Hughes [et al.] // Surgery. - 2019. - Vol. 165, № 1. -P. 186-195.

152. Low SGK1 Expression in Human Adrenocortical Tumors Is Associated with ACTH-Independent Glucocorticoid Secretion and Poor Prognosis / C. L. Ronchi, S. Sbiera, E. Leich [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2012. - Vol. 97, № 12. - P. E2251-E2260.

153. Major Prognostic Role of Ki67 in Localized Adrenocortical Carcinoma After Complete Resection / F. Beuschlein, J. Weigel, W. Saeger [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2015. - Vol. 100, № 3. - P. 841849.

154. Management of adrenocortical carcinoma: a consensus statement of the Italian

Society of Endocrinology (SIE) / A. Stigliano, I. Chiodini, R. Giordano [et al.] // Journal of Endocrinological Investigation. - 2016. - Vol. 39, № 1. - P. 103121.

155. Management of adrenocortical carcinoma: are we making progress? / B. Kiesewetter, P. Riss, C. Scheuba [et al.] // Therapeutic Advances in Medical Oncology. - 2021. - Vol. 13. - P. 1-14.

156. MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Imaging for the diagnosis of malignancy in incidentally discovered adrenal masses: a systematic review and meta-analysis / J. Dinnes, I. Bancos, L. Ferrante di Ruffano [et al.] // European Journal of Endocrinology. - 2016. - Vol. 175, № 2. - P. R51-R64.

157. McCarthy, C. J. Adrenal Imaging: Magnetic Resonance Imaging and Computed Tomography / C. J. McCarthy, S. McDermott, M. A. Blake // Frontiers of Hormone Research. — 2016. - Vol. 45. - P. 55-69.

158. Medical Approaches in Adrenocortical Carcinoma / R.M. Paragliola, A. Corsello, P. Locantore [et al.] // Biomedicines. - 2020. - Vol. 8, № 12.

159. Metastatic Adrenocortical Carcinoma: A Single Institutional Experience/ D.H. Owen, S. Patel, L. Wei [et al.] // Hormones and cancer. - 2019. - № 10. - P. 161-167.

160. Microarray gene expression and immunohistochemistry analyses of adrenocortical tumors identify IGF2 and Ki-67 as useful in differentiating carcinomas from adenomas / P. S. H. Soon, A. J. Gill, D. E. Benn [et al.] // Endocrine-Related Cancer. - 2009. - Vol. 16, № 2. - P. 573-583.

161. Mitotane alters mitochondrial respiratory chain activity by inducing cytochrome c oxidase defect in human adrenocortical cells / S. Hescot, A. Slama, A. Lombes [et al.] // Endocrine-Related Cancer. - 2013. - Vol. 20, № 3. - P. 371381.

162. Mitotane concentrations influence the risk of recurrence in adrenocortical carcinoma patients on adjuvant treatment / S. Puglisi, A. Calabrese, V. Basile [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2019. - Vol. 8, № 11. - P. 1850.

163. Mitotane Inhibits Sterol-O-Acyl Transferase 1 Triggering Lipid-Mediated Endoplasmic Reticulum Stress and Apoptosis in Adrenocortical Carcinoma Cells / S. Sbiera, E. Leich, G. Liebisch [et al.] // Endocrinology. - 2015. - Vol. 156, № 11. - P. 3895-3908.

164. Mitotane levels predict the outcome of patients with adrenocortical carcinoma treated adjuvantly following radical resection / M. Terzolo, A. E. Baudin, A. Ardito [et al.] // European Journal of Endocrinology. - 2013. - Vol. 169, № 3. -P. 263-270.

165. Mitotane Therapy in Adrenocortical Cancer Induces CYP3A4 and Inhibits 5a-Reductase, Explaining the Need for Personalized Glucocorticoid and Androgen Replacement / V. Chortis, A. E. Taylor, P. Schneider [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2013. - Vol. 98, № 1. - P. 161-171.

166. Mizdrak, M. The Role of Biomarkers in Adrenocortical Carcinoma: A Review of Current Evidence and Future Perspectives / M. Mizdrak, T. Ticinovic Kurir, J. Bozic // Biomedicines. - 2021. - Vol. 9, № 2. - P. 1-29.

167. Modulation of cytotoxic drug activity by mitotane and lonidamine in human adrenocortical carcinoma cells. / R. Villa, L. Orlandi, A. Berruti [et al // International Journal of Oncology. - 1999. - № 14. - P. 133-138.

168. Mutations of ß-Catenin in Adrenocortical Tumors: Activation of the Wnt Signaling Pathway Is a Frequent Event in both Benign and Malignant Adrenocortical Tumors / F. Tissier, C. Cavard, L. Groussin [et al.] // Cancer Research. - 2005. - Vol. 65, № 17. - P. 7622-7627.

169. National treatment practice for adrenocortical carcinoma: have they changed and have we made any progress? carcinoma / J.F. Tierney, S.V. Chivukula, J. Poirier [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2020. - Vol. 104, № 12. - P. 5948-5956.

170. New Findings on Presentation and Outcome of Patients With Adrenocortical Cancer: Results From a National Cohort Study / S. Puglisi, A. Calabrese, F. Ferrau [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2023.

171. New perspectives for mitotane treatment of adrenocortical carcinoma / S. Puglisi, A. Calabrese, V. Basile [et al.] // Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2020. - Vol. 34, № 3. - P. 101415.

172. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1) / E. A. Eisenhauer, P. Therasse, J. Bogaerts [et al.] // European Journal of Cancer. - 2009. - Vol. 45, № 2. - P. 228-247.

173. Next-generation sequencing reveals microRNA markers of adrenocortical tumors malignancy / L. Koperski, M. Kotlarek, M. Swierniak [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 30. - P. 49191-49200.

174. Nilubol, N. Does Lymphadenectomy Improve Survival in Patients with Adrenocortical Carcinoma? A Population-Based Study / N. Nilubol, D. Patel, E. Kebebew // World Journal of Surgery. - 2016. - Vol. 40, № 3. - P. 697-705.

175. Obesity: preventing and managing the global epidemic: report of a WHO consultation: WHO technical report series. Obesity / ed. World Health Organization. - Geneva: World Health Organization, 2000. - 894. - 253 p.

176. Observer variability in RECIST-based tumour burden measurements: a metaanalysis / S. H. Yoon, K. W. Kim, J. M. Goo [et al.] // European Journal of Cancer. - 2016. - Vol. 53. - P. 5-15.

177. Oncocytic subtypes of adrenal cortical carcinoma: aggressive in appearance yet more indolent in behavior? / J.K. Mills, M. Khalil, J. Pasieka [et al.] // Surgery. - 2019. - Vol. 166, № 4. - P. 524-533.

178. Open vs laparoscopic adrenalectomy for localized adrenocortical carcinoma / D. Kastelan, N. Knezevic, K. Zibar Tomsic [et al.] // Clinical Endocrinology. -2020. - Vol. 93, № 4. - P. 404-408.

179. Outcomes after resection of cortisol-secreting adrenocortical carcinoma / G. A. Margonis, Y. Kim, T. B. Tran [et al.] // The American Journal of Surgery. -2016. - Vol. 211, № 6. - P. 1106-1113.

180. Outcomes of adrenal cortical carcinoma in the United States / B. L. Paton, Y. W.

Novitsky, M. Zerey [et al.] // Surgery. - 2006. - Vol. 140, № 6. - P. 914-920.

181. Overview of the 2022 WHO Classification of Adrenal Cortical Tumors / O. Mete, L. A. Erickson, C. C. Juhlin [et al.] // Endocrine Pathology. - 2022. - Vol. 33, № 1. - P. 155-196.

182. Oxford Handbook of Endocrinology and Diabetes / edited by K. Owen, H. Turner, J. Wass. - 4th edition. - OxfordUniversityPress, 2022. - 1130 p.

183. Past, present and future of epigenetics in adrenocortical carcinoma / M. Ettaieb, T. Kerkhofs, M. van Engeland, H. Haak // Cancers. - 2020. - Vol. 12, № 5. - P. 1218.

184. PD-1 blockade in advanced adrenocortical carcinoma / N. Raj, Y. Zheng, V. Kelly [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2020. - Vol. 38, № 1. - P. 71.

185. Penning, T. M. Structural and Functional Biology of Aldo-Keto Reductase Steroid-Transforming Enzymes / T. M. Penning, P. Wangtrakuldee, R. J. Auchus // Endocrine Reviews. - 2019. - Vol. 40, № 2. - P. 447-475.

186. Pharmacological profile and effects of mitotane in adrenocortical carcinoma / C. R. Corso, A. Acco, C. Bach [et al.] // British journal of clinical pharmacology. - 2021. - Vol. 87, № 7. - P. 2698-2710.

187. Phase II clinical trial of pembrolizumab efficacy and safety in advanced adrenocortical carcinoma / M. A. Habra, B. Stephen, M. Campbell [et al.] // Journal for ImmunoTherapy of Cancer. - 2019. - Vol. 7. - № 1. - P. 1-9.

188. Plasma Concentrations of o,p'DDD, o,p'DDA, and o,p'DDE as Predictors of Tumor Response to Mitotane in Adrenocortical Carcinoma: Results of a Retrospective ENS@T Multicenter Study / I. G. Hermsen, M. Fassnacht, M. Terzolo, [et al.] // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. -2011. - Vol. 96, № 6. - P. 1844-1851.

189. Prevalence of adrenal incidentaloma in a contemporary computerized tomography series / S. Bovio, A. Cataldi, G. Reimondo [et al.] // Journal of Endocrinological Investigation. - 2006. - Vol. 29. - P. 298-302.

190. Prognostic factors in stage III-IV adrenocortical carcinomas (ACC): an

European Network for the Study of Adrenal Tumor (ENSAT) study / R. Libé, I. Borget, C. L. Ronchi [et al.] // Annals of Oncology. - 2015. - Vol. 26, № 10. -P. 2119-2125.

191. Prognostic Role of Overt Hypercortisolism in Completely Operated Patients with Adrenocortical Cancer / A. Berruti, M. Fassnacht, H. Haak [et al.] // European Urology. - 2014. - Vol. 65, № 4. - P. 832-838.

192. Proliferation in adrenocortical tumors: Correlation with clinical outcome and p53 status / A. M. McNicol, A. J. Struthers, C. E. Nolan [et al.] // Endocrine Pathology. - 1997. - Vol. 8, № 1. - P. 29-36.

193. Prospective evaluation of mitotane toxicity in adrenocortical cancer patients treated adjuvantly / F. Daffara, S. De Francia, G. Reimondo [et al.] // Endocrine Related Cancer. - 2008. - Vol. 15, № 4. - P. 1043-1053.

194. Recommended evaluation of adrenal incidentalomas is costly, has high false -positive rates and confers a risk of fatal cancer that is similar to the risk of the adrenal lesion becoming malignant; time for a rethink? / T. J. Cawood, P. J. Hunt, D. O'Shea [et al.] // European Journal of Endocrinology. - 2009. - Vol. 161, № 4. - P. 513-527.

195. Regioselective hydroxylation of steroid hormones by human cytochromes P450 / T. Niwa, N. Murayama, Y. Imagawa, H. Yamazaki // Drug Metabolism Reviews. - 2015. - Vol. 47, № 2. - P. 89-110.

196. Risk factors for adrenal cancer: An exploratory study / A. W. Hsing, J. -M. Nam, H. T. Co Chien [et al.] // International Journal of Cancer. - 1996. - Vol. 65, № 4. - P. 432-436.

197. Role of Mitotane in Adrenocortical Carcinoma - Review and State of the art / R. M. Paragliola, F. Torino, G. Papi [et al.] // European Endocrinology. - 2018. - Vol. 14, № 2. - P. 62-66.

198. Sex Differences on Mitotane Concentration and Treatment Outcome in Patients with Adrenocortical Carcinoma / S. Allegra, S. Puglisi, I. Brescia [et al.] // Life. —2021. —Vol. 11, № 3.— P. 266-277.

199. S-GRAS score for prognostic classification of adrenocortical carcinoma: an international, multicenter ENSAT study / Y. S. Elhassan, B. Altieri, S. Berhane [et al.] // European Journal of Endocrinology. - 2022. - Vol. 186, № 1. - P. 2536.

200. S-GRAS score performs better than a model from SEER for patients with adrenocortical carcinoma / W. Lin, J. Dai, J. Xie [et al.] // Endocrine Connections. - 2022. - Vol. 11. - № 6. - P. 1-10.

201. Shariq, O. A. Adrenocortical carcinoma: current state of the art, ongoing controversies, and future directions in diagnosis and treatment / O.A. Shariq, T.J. McKenzie // Therapeutic Advances in Chronic Disease. - 2021. - Vol. 2. -P. 20406223211033103.

202. Somatic TP53 Mutations Are Relatively Rare among Adrenocortical Cancers with the Frequent 17p13 Loss of Heterozygosity / R. Libè, L. Groussin, F. Tissier [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2007. - Vol. 13, № 3. - P. 844-850.

203. Song, J. H. The Incidental Adrenal Mass on CT: Prevalence of Adrenal Disease in 1,049 Consecutive Adrenal Masses in Patients with No Known Malignancy / J. H. Song, F. S. Chaudhry, W. W. Mayo-Smith // American Journal of Roentgenology. - 2008. - Vol. 190, № 5. - P. 1163-1168.

204. Steroid Metabolome Analysis in Disorders of Adrenal Steroid Biosynthesis and Metabolism / K.-H. Storbeck, L. Schiffer, E. S Baranowski [et al.] // Endocrine Reviews. - 2019. - Vol. 40, № 6. - P. 1605-1625.

205. Steroid profile in urine: a useful tool in the diagnosis and follow up of adrenocortical carcinoma / S. Gröndal, B. Eriksson, L. Hagenäs [et al.] // Acta Endocrinologica (Copenhagen). - 1990. - Vol. 122, № 5. - P. 656-663.

206. Sum of High-Risk Gene Mutation (SHGM): A Novel Attempt to Assist Differential Diagnosis for Adrenocortical Carcinoma with Benign Adenoma, Based on Detection of Mutations of Nine Target Genes / G. -Y. Zheng, X.-B. Zhang, H.-Z. Li [et al.] // Biochemical Genetics. - 2021. - Vol. 59, № 4. - P. 902-918.

207. Surgery for adrenocortical carcinoma: When and how? / T.J. Sinclair, A. Gillis, W.M. Alobuia [et al.] // Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2020. - Vol. 34, № 3. - P. 101408.

208. Targeted Assessment of G0S2 Methylation Identifies a Rapidly Recurrent, Routinely Fatal Molecular Subtype of Adrenocortical Carcinoma / D. R. Mohan, A. M. Lerario, T. Else [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2019. -Vol. 25, № 11. - P. 3276-3288.

209. Targeted Molecular Analysis in Adrenocortical Carcinomas: A Strategy Toward Improved Personalized Prognostication / J. Lippert, S. Appenzeller, R. Liang [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2018. - Vol. 103, № 12. - P. 4511-4523.

210. Terzolo, M. ENDOCRINE TUMOURS: Our experience with the management of patients with non-metastatic adrenocortical carcinoma / M. Terzolo, M. Fassnacht // European Journal of Endocrinology. - 2022. - Vol. 187, № 3. - P. R27-R40.

211. Texture analysis of FDG PET/CT for differentiating between FDG-avid benign and metastatic adrenal tumors: efficacy of combining SUV and texture parameters / M. Nakajo, M. Jinguji, M. Nakajo [et al.] // Abdominal Radiology. - 2017. - Vol. 42, № 12. - P. 2882-2889.

212. The Challenging Pharmacokinetics of Mitotane: An Old Drug in Need of New Packaging / M. S. Haider, T. Ahmad, J. Groll [et al.] // European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. - 2021. - Vol. 46, № 5. - P. 575-593.

213. The Characteristics and Trends in Adrenocortical Carcinoma: A United States Population Based Study / E. Sharma, S. Dahal, P. Sharma [et al.] // Journal of Clinical Medicine Research. - 2018. - Vol. 10, № 8. - P. 636-640.

214. The clinical utility of 'GRAS' parameters in stage I-III adrenocortical carcinomas: long-term data from a high-volume institution / J. Liang, Z. Liu, L. Zhou [et al.] // Endocrine. - 2020. - Vol. 67, № 2. - P. 449-456.

215. The IGF2 methylation score for adrenocortical cancer: an ENSAT validation

study / S. G. Creemers, R. A. Feelders, N. Valdes [et al.] // Endocrine -Related Cancer. - 2020. - Vol. 27, № 10. - P. 541-550.

216. The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline / J. W. Funder, R. M. Carey, F. Mantero [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2016. - Vol. 101, № 5. - P. 1889-1916.

217. The Regulation of Steroid Action by Sulfation and Desulfation / J. W. Mueller, L. C. Gilligan, J. Idkowiak [et al.] // Endocrine Reviews. - 2015. - Vol. 36, № 5. - P. 526-563.

218. The Reticulin Algorithm for Adrenocortical Tumor Diagnosis: A Multicentric Validation Study on 245 Unpublished Cases / E. Duregon, A. Fassina, M. Volante [et al.] // American Journal of Surgical Pathology. - 2013. - Vol. 37, № 9. - P. 1433-1440.

219. TNM Classification of Malignant Tumours / edited by J.D. Brierley, M.K. Gospodarowicz, C. Wittrkind. - 8th edition. - Oxford: UK Wiley-Blackwell, 2017. - 241 p.

220. Urinary steroid profiling by gas chromatography mass spectrometry: Early features of malignancy in patients with adrenal incidentalomas / Z. R. Shafigullina, L. I. Velikanova, N. V. Vorokhobina [et al.] // Steroids. - 2018. -Vol. 135. P. 31-35.

Urine Steroid Metabolomics as a Biomarker Tool for Detecting Malignancy in

221. Adrenal Tumors / W. Arlt, M. Biehl, A. E. Taylor [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. —2011. —Vol. 96, №12.— P. 37753784.

222. Urine Steroid Metabolomics as a Novel Tool for Detection of Recurrent Adrenocortical Carcinoma / V. Chortis, I. Bancos, T. Nijman [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2020. - Vol. 105, № 3. - P. e307-e318.

223. Urine steroid metabolomics for the differential diagnosis of adrenal

incidentalomas in the EURINE-ACT study: a prospective test validation study / I. Bancos, A. E. Taylor, V. Chortis [et al.] // The Lancet Diabetes & Endocrinology. - 2020. - Vol. 8, № 9. - P. 773-781.

224. Urine steroid profile as a new promising tool for the evaluation of adrenal tumors. Literature review / M. Araujo-Castro, P. Valderrabano, H.F. Escobar-Morreale [et al.] // Endocrine. — 2021. —Vol. 72, №1.— P. 40-48.

225. Value of Molecular Classification for Prognostic Assessment of Adrenocortical Carcinoma / G. Assie, A. Jouinot, M. Fassnacht [et al.] // JAMA Oncology. -2019. - Vol. 5, № 10. - P. 1440.

226. Viani, G.A. Adjuvant radiotherapy after surgical resection for adrenocortical carcinoma: A systematic review of observational studies and meta-analysis / G. A. Viani, B.S. Viana // Journal of Cancer Research and Therapeutics. - 2019. -Vol. 15, № 1. - P. S20- S60.

227. Weiss System Revisited: A Clinicopathologic and Immunohistochemical Study of 49 Adrenocortical Tumors / S. Aubert, A. Wacrenier, X. Leroy [et al.] // The American Journal of Surgical Pathology. - 2002. - Vol. 26, № 12. - P. 16121619.

228. Weiss, L.M. Comparative histologic study of 43 metastasizing and nonmetastasizing adrenocortical tumors / L.M. Weiss // The American Journal of Surgical Pathology. - 1984. - Vol. 8, № 3. - P. 163-169.

229. Weiss, L.M. Pathologic Features of Prognostic Significance in Adrenocortical Carcinoma / L.M. Weiss, L.J. Medeiros, A.L. Vickery Jr. // The American Journal of Surgical Pathology. - 1989. - Vol. 13, № 3. - P. 202-206.

230. What Did We Learn from the Molecular Biology of Adrenal Cortical Neoplasia? From Histopathology to Translational Genomics / C. C. Juhlin, J. Bertherat, T. J. Giordano [et al.] // Endocrine Pathology. - 2021. - Vol. 32, № 1. - P. 102-133.

231. What is the optimal duration of adjuvant mitotane therapy in adrenocortical carcinoma? An unanswered question / V. Basile, S. Puglisi, B. Altieri [et al.] //

Journal of Personalized Medicine. - 2021. - Vol. 11, № 4. - P. 269.

232. Whole-Exome Sequencing Characterizes the Landscape of Somatic Mutations and Copy Number Alterations in Adrenocortical Carcinoma / C. C. Juhlin, G. Goh, J. M. Healy [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2015. - Vol. 100, № 3. - P. E493-E502.

233. Williams textbook of endocrinology / S. Melmed, R. J. Auchus, A. B. Goldfine [et al.]. - 14th edition. - Philadelphia: Elsevier, Inc, 2019. - 2172 p.

234. Wnt/ß-catenin activation cooperates with loss of p53 to cause adrenocortical carcinoma in mice / K.S. Borges, E. Pignatti, S. Leng [et al.] // Oncogene. -2020. - Vol. 39, № 30. - P. 5282-5291.