Взаимосвязь показателей структурно-функционального состояния миокарда и глазного дна при гипертонической болезни тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Щербакова Ксения Александровна

• Щербакова Ксения Александровна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Щербакова Ксения Александровна

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1. Ретинопатия в свете современных представлений о патогенезе, диагностике и прогностическом значении поражения органов-мишеней

при артериальной гипертензии

1.2. Гипертоническая болезнь сердца: механизмы развития, диагностика, прогноз

1.3. Нарушение релаксации левого желудочка как неотъемлемый

элемент патогенеза гипертонического сердца

Глава II. Материал и методы исследования

2.1. Характеристика обследованных лиц

2.2. Методы исследования

2.2.1. Оценка офисных показателей артериального давления и частоты сердечных сокращений

2.2.2. Определение биохимических показателей в сыворотке крови

2.2.3. Показатели анализа мочи

2.2.4. Электрокардиографическое исследование

2.2.5. Ультразвуковое исследование сердца (эхокардиография)

2.2.6. Суточное мониторирование артериального давления

2.2.7. Оценка показателей глазного дна

2.2.7.1. Калиброметрический анализ сосудов сетчатки

2.2.7.2. Исследование площади фовеальной аваскулярной зоны и субфовеальной толщины хориоидеи (данные оптической когерентной томографии)

2.2.8. Статистическая обработка результатов исследования

Глава III. Сравнительная лабораторно-инструментальная характеристика

пациентов с артериальной гипертензией и лиц с нормотензией

3.1. Общая межгрупповая сравнительная оценка изученных показателей

среди пациентов с АГ и нормотензивных лиц

3.1.1. Состояние липидного и углеводного видов обмена

3.1.2. Показатели функционального состояния почек

3.1.3. Уровень К-терминального (аминоконцевого) пропептида

III проколлагена

3.1.4. Показатели суточного мониторирования артериального давления

3.1.5. Количественные электрокардиографические маркеры гипертрофии левого желудочка

3.1.6. Данные эхокардиографии

3.1.7. Оценка состояния глазного дна (данные сканирующей лазерной

офтальмоскопии и оптической когерентной томографии)

3.2. Сравнительная оценка показателей состояния органов-мишеней среди обследованных лиц с учётом гендерной принадлежности

3.2.1. Показатели функционального состояния почек

3.2.2. Уровень ^терминального (аминоконцевого) пропептида

III проколлагена

3.2.3. Количественные электрокардиографические маркеры гипертрофии левого желудочка

3.2.4. Данные эхокардиографии

3.2.5. Оценка состояния глазного дна (данные сканирующей лазерной

офтальмоскопии и оптической когерентной томографии)

Глава IV. Взаимосвязь отдельных факторов сердечно-сосудистого риска

и показателей состояния органов-мишеней у пациентов с артериальной гипертензией

4.1. Корреляционные взаимосвязи изученных показателей в пределах основной группы (с артериальной гипертензией)

4.2. Корреляционные взаимосвязи изученных показателей с учетом

гендерной принадлежности лиц с артериальной гипертензией

Глава V. Обсуждение результатов исследования

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь показателей структурно-функционального состояния миокарда и глазного дна при гипертонической болезни»

Актуальность

Артериальная гипертензия достаточно часто протекает с бессимптомным поражением органов-мишеней, при этом у части пациентов целенаправленный скрининг позволяет зарегистрировать электрокардиографические и/или ультразвуковые признаки гипертрофии левого желудочка, микроальбуминурию, утолщение комплекса интима-медия, ускорение артериальной пульсовой волны по сосудам эластического типа, офтальмоскопические проявления гипертензивной ретинопатии [Neves M. et al., 2012; Ikram MK. et al., 2013]. Последняя, как правило, наличествует в сочетании с изменениями в других таргетных органах и учитывается при прогнозировании дальнейшего течения заболевания.

В действующих Рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии Европейского общества кардиологии / Европейского общества гипертензии (ESC/ESH, 2018) определено место фундоскопии как диагностического метода [Williams B. et al., 2018]. Таковая обязательна к выполнению у пациентов с 2 и 3 степенями артериальной гипертензии и у всех лиц-гипертоников, имеющих сахарный диабет (класс рекомендаций I, уровень доказанности C). По мнению экспертов, фундоскопия также может быть рассмотрена у остальных лиц с гипертензией (класс рекомендаций IIb, уровень доказанности C). В структуре диагностического скрининга, рекомендуемого к выполнению среди пациентов с острыми гипертензивными состояниями (неосложнёнными и осложнёнными гипертоническими кризами), визуальная оценка глазного дна считается обязательным его элементом наряду с электрокардиографией, определением уровня гемоглобина, тромбоцитов, фибриногена, электролитов, креатинина в крови, расчётом альбумин/креатининового отношения в моче, исследованием осадка мочи, тестом на беременность у женщин фертильного возраста [Williams B. et al., 2018]. Отечественными экспертами Российского медицинского общества по

артериальной гипертонии и Российского кардиологического общества в соответствующих обновлённых рекомендациях также отмечены позиции фундоскопии применительно к оценке состояния органов-мишеней при данном заболевании [Чазова И.Е. и др., 2019; Кобалава Ж.Д. и др., 2020].

Изучение ретинальных микроваскулярных изменений может обеспечить врача важной информацией в интересах улучшения стратификации кардиоваскулярного риска как до, так и в ходе лечения артериальной гипертензии [Rizzoni D. et al., 2003; 2020]. Вместе с тем, начальные стадии (первая и вторая стадии по классификации Keith-Wagener-Barker) микроваскулярных изменений глазного дна (генерализованное или фокальное сужение артериол, уменьшение артериовенозного соотношения, артериовенозный перекрёст) считаются относительно слабым индикатором цереброваскулярных, кардиоваскулярных и других органных изменений у пациентов с системной гипертензией [Wong T.Y. et al., 2006; Grassi G. et al., 2007]. Гипертензивная ретинопатия третьей и четвёртой стадий служит надёжным предиктором сердечно-сосудистых событий, независящим от имеющихся изменений в других органах-мишенях, обусловленных воздействием высокого артериального давления [Breslin D. et al., 1966; Van den Born B. et al., 2005; Aissopou E.K. et al., 2015]. В реальной практике терапевта, кардиолога и даже гипертензиолога ретинальные кровоизлияния и отёк диска зрительного нерва встречаются редко и могут свидетельствовать не только о злокачественном течении артериальной гипертензии, но и о её вторичном характере [Барсуков А.В. и др., 2017; Lip G.Y. et al., 1995; Cremer A. et al., 2016]. Применительно к субпопуляциям высокого сердечно-сосудистого риска, в последние годы фокус внимания специалистов сместился с оценки диаметра ретинальных артериол и венул в плоскость изучения патогенетической и прогностической роли показателей, характеризующих фовеальную аваскулярную зону, а также сосудистую оболочку (хориоидею), получаемых с

помощью оптической когерентной томографической ангиографии [Fujiwara T. et al., 2009; Iafe NA. et al., 2016; Samara W.A. et al., 2017; Donati S. et al., 2019].

Степень разработанности темы

На протяжении многих десятилетий было выполнено значительное количество пилотных и обсервационных исследований, убедительно показавших, что в глобальном масштабе относительное сужение ретинальных артериол, расширение венул, а также уменьшение артериовенозного соотношения коррелируют с уровнем артериального давления и риском возникновения системной гипертензии [Keith N.M. et al., 1939; Ding J. et al., 2014; Aissopou E.K. et al., 2015]. Продолжается активное изучение взаимосвязи показателей глазного дна с факторами сердечно-сосудистого риска, маркёрами субклинического и манифестного повреждения органов-мишеней - головного мозга, сердца, почек, крупных сосудов. В данном аспекте польза применения в реальной клинической практике расчётного показателя артериовенозного соотношения и связанных с ним параметров (центральных артериального и венозного эквивалентов сетчатки), во многом основанная на оценке наружного диаметра ретинальных сосудов, остаётся не вполне очевидной, а имеющиеся данные противоречивы [Rizzoni D. et al., 2018].

Доказано, что микроваскулярные морфологические и физиологические свойства сетчатки могут рассматриваться в качестве тонкого проспективного индикатора при оценке поражения органов-мишеней (сердца, головного мозга, почек) у больных артериальной гипертензией [Wong T. et al., 2002; Patton N. et al., 2005]. В последнее десятилетие в мировую клиническую офтальмологическую практику активно внедряется метод оптической когерентной томографической ангиографии (ОКТА), что способствует расширению представлений о состоянии фовеальной аваскулярной зоны и хориоидеи у здоровых лиц, а также при диабетической ретинопатии, хориодистрофиях [Magrath G. et al., 2015; Iafe N.A. et al., 2016; Samara W.A. et al., 2017]. Благодаря повышению доступности данного метода, появились

немногочисленные сведения о динамике состояния фовеальной аваскулярной зоны и хориоидеи при неосложненной эссенциальной артериальной гипертензии среди пациентов без сахарного диабета. Обнаружено, что по мере формирования и прогрессирования гипертонической болезни имеется чёткая тенденция к расширению площади фовеальной аваскулярной зоны и увеличению субфовеальной толщины хориоидеи [Donati S. et al., 2019; Hua D. et al., 2019].

Возраст-ассоциированные и межгендерные особенности изменений со стороны фовеальной аваскулярной зоны и хориоидеи в физиологических условиях, а также в процессе течения сахарного диабета, гипертонической болезни, системного атеросклероза уточняются [Fujiwara T. et al., 2009; Iafe N.A. et al., 2016; Samara W.A. et al., 2017]. Установлено, что снижение плотности сосудов ретинальной и хориоидальной зон, регистрируемое при помощи оптической когерентной томографической ангиографии, тесно коррелирует с развитием атеросклеротических коронарных и других сосудистых стенозов, острой почечной дисфункции у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда [Alan et al., 2019; Wang et al., 2019].

Отдельным направлением, перспективность которого требует подтверждения в ходе текущих исследований, считается изучение взаимосвязи показателей состояния органов-мишеней, включая сетчатку, с лабораторными циркулирующими маркерами матриксного ремоделирования (тканевым ингибитором матриксных металлопротеиназ, титином, С-терминальным пропептидом проколлагена I типа, N-терминальным пропептидом проколлагена III типа, трансформирующим фактором роста ßl) [ДрапкинаО. М. и др., 2018; Wang Y.C. et al., 2008; Ghoul B.E. et al., 2010; Agarwal I. et al., 2015; Lieb W. et al., 2019].

В целом следует отметить, что появление в интересах кардиоваскулярной медицины современных методов ретинальной визуализации позволяет не только более детально оценивать состояние микроциркуляторного русла, фовеальной области и хориоидеи, но и способствует оптимизации поиска поражения

органов-мишеней на доклинической стадии и управления сердечно-сосудистым риском. Несмотря на обилие работ в области патофизиологии субклинической фазы гипертонической болезни, представляется актуальной оценка взаимосвязи современных параметров состояния ретинальной микроциркуляции, фовеальной зоны и хориоидеи с факторами сердечно-сосудистого риска, а также обновлёнными в текущих экспертных документах лабораторно-инструментальными маркерами гипертензивного поражения миокарда, почек, крупных сосудов, головного мозга. Высокая медико-социальная и военно-медицинская значимость изучения характера субклинического поражения органов-мишеней среди мужчин и женщин среднего возраста c гипертонической болезнью послужила стимулом для выполнения настоящего диссертационного исследования.

Цель исследования

Изучить взаимосвязь показателей структурно-функционального состояния левых отделов сердца и сетчатки, а также установить их ассоциации с другими параметрами, отражающими кардиоваскулярный риск и прогноз при неосложненной гипертонической болезни.

Задачи исследования

1. Выполнить сравнительную оценку факторов сердечно-сосудистого риска, а также показателей, характеризующих структурно-функциональное состояние миокарда, сетчатки, почек у средневозрастных пациентов с артериальной гипертензией и нормотензивных лиц.

2. Изучить показатели структурно-функционального состояния левых отделов сердца и глазного дна среди больных артериальной гипертензией с учётом гендерной принадлежности.

3. Определить сывороточный уровень ^терминального пропептида проколлагена III типа у обследованных мужчин и женщин в зависимости от диапазона значений артериального давления.

4. Исследовать посредством корреляционного анализа взаимосвязь факторов сердечно-сосудистого риска, а также лабораторно-инструментальных маркёров субклинического поражения сердечно-сосудистой системы, глазного дна и почек при гипертонической болезни.

5. Дать характеристику установленным корреляционным связям в пределах совокупности изученных показателей с учётом гендерной принадлежности обследованных гипертензивных лиц.

Научная новизна

Научная новизна определяется тем, что впервые у лиц среднего возраста с неосложнённой гипертонической болезнью без сахарного диабета и сердечной недостаточности осуществлена межгендерная сравнительная оценка сывороточного содержания N-терминального пропептида проколлагена III типа. Впервые при данной патологии изучены особенности взаимосвязи показателей глазного дна, полученных методами сканирующей лазерной офтальмоскопии и оптической когерентной томографической ангиографии, с традиционными факторами сердечно-сосудистого риска, показателями структурно-функционального состояния левых отделов сердца, почек, а также биомаркёром матриксного ремоделирования органов-мишеней - N-терминальным пропептидом проколлагена III типа. Впервые учтена гендерная специфичность при анализе взаимосвязей риск-факторов с состоянием таргетных органов, а также офтальмо-кардиальных и офтальмо-ренальных ассоциаций, полученных с применением показателей, рекомендованных к оценке на текущем этапе экспертными сообществами в области гипертензиологии.

Теоретическая и практическая значимость работы

В результате выполненного исследования существенно расширены представления о патогенезе поражения сетчатки при эссенциальной артериальной гипертензии. Присущая как мужчинам, так и женщинам взаимосвязь демографических, метаболических, профибротических факторов с показателями структурно-функционального состояния глазного дна, левых

отделов сердца, почек подчёркивает их патогенетическую симультанность и реципрокность в рамках кардиоваскулярного континуума.

Установленные гендер-специфические изменения ретинальной микроциркуляции, а также их взаимосвязь с факторами сердечно-сосудистого риска, биомаркером матриксного ремоделирования органов-мишеней (№ терминальным пропептидом проколлагена III типа), инструментальными признаками дилатации левого предсердия и гипертрофии левого желудочка, альбуминурией имеют существенное значение для патогенетической диагностики неосложнённой гипертонической болезни, а также формирования своевременной персонифицированной стратегии лечения и диспансерно-динамического наблюдения за гипертензивными лицами среднего возраста.

Методология исследования

Для участия в исследовании отобрали 115 человек в возрасте от 45 до 59 лет. Основную группу составили 70 пациентов (56 мужчин и 14 женщин, средний возраст 49,7±4,8 лет), страдавших гипертонической болезнью I или II стадии и имевших 1-3 степень повышения артериального давления. Стадию гипертонической болезни и степень артериальной гипертензии устанавливали согласно Рекомендациям экспертов Российского медицинского общества по артериальной гипертонии [Чазова И.Е. и др., 2019]. Представление о субклиническом поражении органов-мишеней формировали на основании количественных инструментальных и лабораторных критериев, отражённых в текущих европейских [Agabiti E. et б!., 2018] и отечественных Рекомендациях по АГ [Чазова И.Е. и др., 2019]. Группу контроля сформировали из 45 нормотензивных лиц (30 мужчин и 15 женщин, средний возраст 49,3±4,7 лет) без кардиоваскулярной и иной клинически значимой внутренней патологии. В исследование не включали пациентов с сахарным диабетом, тяжёлой почечной дисфункцией, гепатопатиями, а также офтальмологической патологией (проникающими ранениями глаза в анамнезе, заболеваниями век, склеры, роговицы, радужной оболочки, стекловидного тела, катарактой, в том числе

ранее прооперированной, глаукомой, миопией высокой степени, дистрофией и отслойкой сетчатки, гипертензивной ретинопатией 3 и 4 стадий по классификации Keith-Wagener-Barker). Все участники исследования добровольно подписали информированное согласие.

У больных основной группы и лиц группы контроля проводили анализ следующих данных: анамнестических особенностей с оценкой статуса курения; значений артериального давления и частоты сердечных сокращений, полученных в состоянии покоя при офисном измерении; биохимических показателей крови, включавших уровень общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов высокой и низкой плотности, глюкозы, креатинина, мочевины, N-терминального пропептида III проколлагена; показателей анализа мочи, включавших альбумин-креатининовое соотношение в разовой утренней порции, суточную альбуминурию; параметров амбулаторного суточного мониторирования артериального давления; количественных

электрокардиографических (ЭКГ) маркёров гипертрофии левого желудочка; трансторакальной эхокардиографии; состояния глазного дна. Рассчитывали риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в течение ближайших 10 лет по шкале SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation).

Изображения сосудов сетчатки получали с помощью сканирующей лазерной офтальмоскопии. При оценке калиброметрических сосудистых показателей с целью стандартизации данных и возможности объективного сравнения среди участников исследования использовали специализированные расчётные эквиваленты - центральный артериальный и венозный эквиваленты сетчатки. Артериовенозное соотношение получали в результате деления значения центрального артериального эквивалента сетчатки на значение центрального венозного эквивалента сетчатки. Измерение площади фовеальной аваскулярной зоны на уровне поверхностного ретинального капиллярного сплетения и субфовеальной толщины хориоидеи проводили с помощью оптической когерентной томографической ангиографии.

Полученные данные обработали с применением пакета прикладных программ StatSoft Statistica 10. Для сравнения количественных показателей, подчиняющихся закону нормального распределения, применяли параметрическую статистику. Для изучения связей между качественными показателями и показателями, не подчиняющимися закону нормального распределения, использовали модуль непараметрической статистики. За критический уровень значимости принимали р<0,05.

Соответствие принципам этики

Протокол исследования (№217 от 25.12.2018 г.) одобрен локальным этическим комитетом учреждения.

Положения, выносимые на защиту

1. Неосложнённая артериальная гипертензия у лиц среднего возраста протекает с относительным увеличением сывороточного содержания N-терминального пропептида III проколлагена, суточной альбуминурии, количественных электрокардиографических и ультразвуковых показателей гипертрофии левого желудочка, площади фовеальной аваскулярной зоны и относительным уменьшением значений центрального артериального эквивалента сетчатки.

2. При гипертонической болезни гендерная принадлежность оказывает влияние на значения показателей, характеризующих структурно-функциональное состояние глазного дна, левых отделов сердца и почек. Женщины с артериальной гипертензией (относительно мужчин) более чувствительны к субклиническому поражению глазного дна с преимущественным изменением площади фовеальной аваскулярной зоны и центрального венозного эквивалента сетчатки.

3. У гипертензивных лиц среднего возрастного диапазона центральный артериальный и центральный венозный эквиваленты сетчатки ассоциированы с инструментальными показателями ремоделирования левых отделов сердца, площадь фовеальной аваскулярной зоны взаимосвязана с маркёрами

субклинического поражения почек и принадлежностью к женскому полу, а субфовеальная толщина хориоидеи обратно пропорциональна возрасту.

4. Гендерная дифференциация лиц с артериальной гипертензией отражается на особенностях взаимосвязей показателей состояния микроваскуляторного русла сетчатки с факторами кардиоваскулярного риска и показателями состояния левых отделов сердца.

5. Сочетание фактора артериальной гипертензии и принадлежности к женскому полу оказывает аугментирующее влияние на содержание в сыворотке N-терминального пропептида III проколлагена, но не отражается на специфике корреляций этого биомаркера матриксного ремоделирования с показателями состояния сетчатки, миокарда, почек.

Реализация и внедрение полученных результатов работы

Полученные в диссертационном исследовании результаты реализуются в лечебно-диагностической и врачебно-экспертной работе клиники госпитальной терапии, а также применяются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова при прочтении лекций и проведении семинарских занятий на темы "Гипертоническая болезнь", "Симптоматические артериальные гипертензии" с клиническими ординаторами, слушателями факультета профессиональной переподготовки и повышения квалификации.

Апробация и публикация материалов исследования Основные результаты диссертации представлены на: научно-практической конференции «Современные технологии в диагностике и лечении заболеваний в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2018 г.), заседании IX Санкт-Петербургской школы (с международным участием) по диагностике и лечению атеросклероза (Санкт-Петербург, 2019 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Оптимальная медикаментозная терапия в кардиологии» (Санкт-Петербург, 2019 г.), на XVII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные

технологии лечения витреоретинальной патологии» (Санкт-Петербург, 2019 г.), на XIV Всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы офтальмологии» (Санкт-Петербург, 2019 г.), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Казань, 2020 г.).

Публикации

По теме диссертационного исследования осуществлена публикация 15 печатных работ, включая 4 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Личный вклад автора в проведённое исследование

Диссертант лично участвовал на всём протяжении инициации и выполнения данного исследования, включая формирование гипотезы и основной идеи диссертационной работы, планирование дизайна и методов её проведения. Соискателем самостоятельно выполнены анализ текущей литературы, отбор лиц для участия в исследовании с оценкой критериев включения и исключения, сбор анамнеза, физикальный осмотр, анализ лабораторно-инструментальных данных (с участием в выполнении функционально-диагностических методов кардиологической направленности), подготовка материалов к публикациям (статьям, тезисам) и написание самой диссертации.

Структура и объем диссертации

Материалы исследования изложены на 150 страницах машинописного текста, иллюстрированы 25 таблицами и 12 рисунками. Диссертация состоит из введения, пяти глав (обзора литературы, описания материала и методов исследований, двух глав собственных наблюдений, обсуждения результатов исследования), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 181 источник (13 русскоязычных и 168 зарубежных).

Глава I. Обзор литературы 1.1. Ретинопатия в свете современных представлений о патогенезе, диагностике и прогностическом значении поражения органов-мишеней при

артериальной гипертензии Как известно, артериальная гипертензия (АГ) протекает с возникновением микро- и макроваскулярных изменений в большинстве органов системы кровообращения, головного мозга, почек, что, собственно, и формирует картину гипертонической болезни. Поскольку сосуды глазного дна наиболее доступны для визуализации и оценки степени их поражения, фундоскопические изменения традиционно считаются ранним признаком гипертензивного поражения органов-мишеней. Среди рутинных скрининговых тестов на наличие поражения органов-мишеней, наряду со стандартной электрокардиографией, оценкой альбумин/креатининового отношения (АКС) в разовой порции мочи, расчётом скорости клубочковой фильтрации (СКФ), экспертами в области современной гипертензиологии немаловажное значение придаётся и фундоскопии, направленной на выявление гипертензивной ангиопатии сетчатки, особенно среди лиц с умеренно повышенным или высоким уровнем артериального давления (АД). В текущих Рекомендациях по диагностике и лечению АГ Европейского общества кардиологии / Европейского общества гипертензии (ESC/ESH, 2018) определено место фундоскопии как диагностического метода [Williams B. et al., 2018]. Эксперты указывают на обязательность офтальмоскопической оценки глазного дна у пациентов с 2 и 3 степенями АГ, а также у всех больных сахарным диабетом (класс рекомендаций I, уровень доказанности C). По мнению авторов Рекомендаций ESC/ESH (2018), фундоскопия также может быть выполнена у остальных лиц с АГ (класс рекомендаций IIb, уровень доказанности C). В структуре диагностического скрининга, рекомендуемого к реализации среди пациентов с острыми гипертензивными состояниями (неосложнёнными и осложнёнными гипертоническими кризами), визуальная оценка сосудов сетчатки считается

обязательным его элементом наряду с электрокардиографией, определением уровня гемоглобина, тромбоцитов, фибриногена, электролитов, креатинина в крови, расчётом альбумин/креатининового отношения в моче, исследованием осадка мочи, тестом на беременность у женщин фертильного возраста [Williams B. et al., 2018].

Гипертензивная ретинопатия (ГР) или гипертоническая ангиопатия сетчатки (ГАС) представляет собой один из вариантов поражения органов-мишеней как при эссенциальной, так и вторичной АГ. Первое описание патологии глазного дна, связанной с высоким кровяным давлением, было представлено R. Liebreich в 1859 г., а спустя четыре десятилетия, в 1898 г., M. Gunn подробно описал ретинопатию при высокой системной АГ, обусловленной патологией почек. В 1939 г. Norman Keith, Henry Wagener и Nelson Barker классифицировали изменения сосудов сетчатки глаза, выделив четыре стадии поражения, которые используются и по настоящее время в клинической практике [Keith N.M. et al., 1939].

В соответствии с классификацией Keith-Wagener-Barker, I стадия ретинопатии предполагает локальное или диффузное сужение артериол глазного дна. В основе патогенеза первичных микроваскулярных изменений лежат гиперплазия интимы и гиалиновая дегенерация стенки артериол. Также наблюдается пропотевание (инсудация) плазмы в толщу сосудистой стенки на фоне вазоконстрикции, в результате чего возникает разрушение эндотелиальной целостности артериолы. Этот процесс завершается формированием фибриноидного некроза и вторичной дегенерацией мышечного слоя с развитием облитерации просвета артериолы [Garner A. et al., 1979]. Кровоснабжение глаза и диска зрительного нерва прямо пропорционально перфузионному давлению (рассчитываемому по разности между средним артериальным и внутриглазным давлением) и обратно пропорционально сопротивлению кровотока. Последнее зависит от морфофункционального состояния и калибра артерий и артериол глазного дна, а также их ауторегуляторных возможностей [Hayreh S.S., 1996]. В

ответ на длительное повышение системного АД артерии более крупного калибра реагируют гипертрофией и гиперплазией их мышечного слоя.

Прогрессирующие изменения артериол приводят к сдавлению венул, вследствие чего формируется картина артериовенозного перекреста, характеризующая II стадию ретинопатии. На этом же этапе офтальмоскопически могут определяться некая "изъеденность" столбика крови (признак Гунна) и смещение венулы по отношению к артериоле под прямым углом (признак Салюса). Дистальнее артериовенозного перекреста может наблюдаться т.н. "вираж венулы" (признак Боннета). Усиленный световой рефлекс артериолы ассоциирован с гиалинизацией её стенки. Вторичный артериолосклероз, развивающийся чаще на уровне артериовенозного перекреста, усиливает сдавливающий эффект морфологически изменённой артериолы на венулу.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Щербакова Ксения Александровна, 2021 год

и га

1*52 М

50 48 46

44 100

о о о со о э

о о

э с о ос 1 о о о о " о о

о "<5 - - - .....— • ■» • -

э аз :

о о оо о и и и оо оо о ООО о о ООО - °

150 200 250 300 350 400 450 500 Субфовеальная толщина хориоидеи, мкм

550

600

650

0.95 СопМгП.

Рисунок 4.5. Взаимосвязь возраста и субфовеальной толщины хориоидеи у пациентов с АГ. Примечание: г= -0,3; р<0,05.

Согге1а1юп: г= ,58

0,40

0,35

0,30

С 0,25 Й'

а. 0.20 |

¡5. 0.15 ю

0,10 0,05 0.00

-0,05 -1

о

о

э о о оо 3 о о ° з аз ' -—05 о Г®-о" оо о о у-\ л гч л п

О ° о< э о о - - о ...----

- —" о -^\.-*"оооооо с 1 о О °

и ии и ^ О

0 12 3 4

РШМРнг/мл

10,95 СопМгП.!

Рисунок 4.6. Взаимосвязь суточной альбуминурии и сывороточного уровня К-терминального пропептида III проколлагена у пациентов с АГ. Примечание: г=0,58; р<0,05.

Итак, в результате выполненного корреляционного анализа всей совокупности данных был обнаружен целый ряд достоверных положительных и

отрицательных ассоциаций среди факторов кардиоваскулярного риска, показателей состояния органов-мишеней. В аспекте задач, поставленных в данной работе, важно отметить, что большинство статистически достоверных корреляционных связей, отразивших взаимосвязь офтальмических показателей с лабораторно-инструментальными параметрами, характеризующими кардиоваскулярный риск и прогноз, оказались слабыми. Артериовенозное соотношение, полученное при сканировании глазного дна, имело отрицательную ассоциацию с уровнем ХС ЛПНП, площадь ФАЗ была положительно взаимосвязана с принадлежностью к женскому полу, содержанием в крови PIIINP и суточной альбуминурией. ЦЭВС был ассоциирован с амплитудой зубца R в отведении aVL, а ЦАЭС отрицательно коррелировал с индексированным по площади поверхности тела объёмом левого предсердия. Субфовеальная толщина хориоидеи оказалась обратно взаимосвязанной с возрастом. Применительно к основной группе в целом, следует подчеркнуть умеренную ассоциацию сывороточного уровня PIIINP с суточной альбуминурией. Гендерная дифференциация и последовавшая за ней селективная оценка достоверных корреляционных взаимосвязей изученных офтальмических и других показателей позволила констатировать, что в мужской подгруппе центральный венозный эквивалент сетчатки был ассоциирован с Корнельским произведением на ЭКГ, а в женской подгруппе расчётный индекс 10-летней летальности от кардиоваскулярных заболеваний (SCORE) имел обратную ассоциацию с субфовеальной толщиной хориоидеи, артериовенозным соотношением и ЦАЭС; возраст отрицательно коррелировал с субфовеальной толщиной хориоидеи. После стратификации основной группы по гендерному признаку, в мужской и женской выборках была констатирована умеренная корреляция сывороточного уровня PIIINP с суточной альбуминурией.

Глава V. Обсуждение результатов исследования

Артериальная гипертензия весьма часто ассоциирована с наличием других факторов сердечно-сосудистого риска и бессимптомным поражением органов-мишеней. Целенаправленный скрининг способен обнаружить электрокардиографические и/или ультразвуковые признаки ГЛЖ, микроальбуминурию, утолщение комплекса интима-медия, ускорение артериальной пульсовой волны, офтальмоскопические проявления гипертензивной ретинопатии [Neves M. et al., 2012; Agabiti E. et al., 2018]. Последняя, как правило, сосуществует с изменениями в других органах-мишенях и учитывается при прогнозировании дальнейшего течения заболевания.

Применительно к нашей работе, оценка метаболических показателей была выполнена с учетом обеспеченной по полу и возрасту сопоставимости обследованных лиц с АГ и нормотензивных участников исследования. Включенные в исследование лица имели нормогликемический профиль в соответствии с дизайном нашего проекта. Значения атерогенных липидных показателей сыворотки у обследованных нами пациентов с АГ оказались несколько выше, чем у нормотензивных лиц, однако в целом соответствовали общепопуляционным величинам, установленным ранее в различных выборках населения [Макаренкова К.В., 2014; Tolonen H. et al., 2002; Barsukov A. et al., 2009]. Учитывая принадлежность к категории высокого кардиоваскулярного риска каждого из включенных нами в исследование средневозрастных субъектов основной группы, следует указать на то, что уровни общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ определённо превышали целевой диапазон значений, представленный в современных отечественных Рекомендациях [Ежов М.В., 2017]. Установлено, что гипертриглицеридемия, как фактор сердечно-сосудистого риска, играет важную патогенную роль в различных возрастных диапазонах [Miller M. et al., 2011; Uydu H.A. et al., 2014]. Применительно к полученным нами данным, пациенты с АГ характеризовались незначительным отклонением от нормы содержания ТГ в сыворотке крови, что в конкретном случае, по-видимому,

следует рассматривать в структуре неполного метаболического синдрома, поскольку все участники исследования из основной группы страдали эссенциальной гипертензией, значительная доля лиц имела признаки ожирения I степени. Важно отметить, что в соответствии с дизайном исследования, среди его участников не было субъектов с сахарным диабетом 2 типа, который, как известно, ассоциирован с гипертриглицеридемией. Достоверное превосходство уровня триглицеридов в крови у пациентов с АГ относительно нормотензивных лиц может быть интерпретировано с позиции большей встречаемости среди лиц основной группы субъектов с андроидным ожирением I степени.

Вполне логичными представляются взаимосвязи ИМТ с другими маркёрами метаболического синдрома (повышенным уровнем триглицеридов и глюкозы, снижением содержания ХС ЛПВП) и ИММЛЖ. Избыточная масса тела считается твёрдо доказанным независимым предиктором левожелудочковой гипертрофии, подтвержденным в различных клинических и патоморфологических исследованиях [Мычка В.Б., 2001; Конради А.О. и др., 2002; Tracy R.E. et al., 2011]. Отрицательная корреляция возраста с СКФ и маркером диастолической функции ЛЖ (Е/А) также подтверждает хорошо известные причинно-следственные отношения этих показателей, установленные ранее другими исследователями в здоровой и гипертензивной популяциях [Redfield M.M. et al., 2005; Ruilope L.M. et al., 2011; Hollingsworth K.G. et al., 2012]. Степень риска по шкале SCORE (расчётный проспективный показатель смертности от кардиоваскулярных причин в течение 10 лет) коррелировал с ИММЛЖ, что может быть интерпретировано с позиции вклада ряда составляющих в расчетную степень риска по шкале SCORE (возраст, систолическое АД, общий холестерин) в увеличение массы миокарда. В текущей работе ИММЛЖ у лиц с АГ был связан с альбумин-креатининовым соотношением. Подобная ассоциация была ранее доказана в крупном рандомизированной контролируемом исследовании LIFE у больных АГ высокого риска. По данным авторов, тесная и прямая взаимосвязь альбуминурии

и ремоделирования сердца не зависела от возраста, расы, уровня АД, креатинина сыворотки, наличия сахарного диабета [Olsen M.H. et al., 2002]. Индекс Соколова-Лайона в собственной работе коррелировал со среднедневными значениями систолического и диастолического АД, что в целом подтверждает существующие представления о влиянии повышенного АД в различные периоды суток на формирование количественных ЭКГ-маркеров ГЛЖ [Gradman A.H. et al., 2006; Wohlfahrt P. et al., 2012]. Объём левого предсердия в нашей выборке лиц с АГ был ассоциирован со среднедневным уровнем САД. Полученные данные подтверждают многочисленные свидетельства подобной взаимосвязи, отражающие раннюю дилатацию этой тонкостенной камеры сердца под воздействием систолического АД [Cuspidi C. et al., 2011; Rojek M. et al., 2017]. Содержание в крови N-терминального пропептида III проколлагена у обследованных нами пациентов с АГ было взаимосвязано с суточной альбуминурией. Циркуляция PIIINP отражает протекающий процесс матриксного ремоделирования, встречающийся при многих патологических состояниях. Сообщается о том, что сывороточный и мочевой уровни PIIINP могут рассматриваться в качестве биомаркёров прогрессирующего гломерулярного и интерстициального ренального фиброза при кардиоваскулярных заболеваниях и сахарном диабете, коррелирующих со стадией хронической болезни почек [Ghoul B.E. et al., 2010; Dellegrottaglie S. et al., 2011; Lieb W. et al., 2019].

Функциональное состояние почек у участников нашего исследования с АГ и с нормотензией было вариабельным, однако в среднем по группам -нормальным. В качестве исключения следует отметить показатель суточной экскреции альбумина, который в группе лиц с АГ несколько превышал нормативный диапазон значений. Вместе с тем, наиболее точным параметром, отражающим наличие альбуминурии/протеинурии, считается альбумин-креатининовое соотношение в утренней порции мочи, которое оказалось в количественном выражении физиологичным как среди гипертензивных, так и

нормотензивных участников исследования. Полученные нами данные не противоречат результатам отечественного эпидемиологического проекта ЭССЕ-РФ, в котором приняли участие 15570 человек (средний возраст 47 лет) [Ощепкова Е.В. и др., 2015]. По данным авторов, хроническая болезнь почек была констатирована у 36,6% субъектов с АГ, при этом абсолютно доминировала II стадия ХБП (СКФ от 60 до 90 мл/мл), наблюдавшаяся в 34,8%. Более высокие стадии ХБП регистрировались лишь у 1,8% участников исследования ЭССЕ-РФ [Ощепкова Е.В. и др., 2015]. Твёрдо доказано, что почечная дисфункция у пациентов с АГ сопряжена с повышением риска летальности от сердечнососудистых и иных причин. Прогностическая значимость микроальбуминурии (или альбуминурии А2) и легкой дисфункции почек для стратификации сердечно-сосудистого риска также установлена [Wang J. et al., 2017]. Микроальбуминурия определённо чаще регистрируется среди лиц высокого кардиоваскулярного риска с нормальным уровнем АД, чем среди субъектов с оптимальным уровнем АД [Navarro-González J.F. et al., 2013]. Появление альбумина в моче - следствие избыточной проницаемости базальной гломерулярной мембраны. Альбуминурия воспринимается как маркер нарушения целостности сосудистого эндотелия не только в клубочковом аппарате почек, но и макроуровне [Seliger S.L. et al., 2016]. Наряду с системной гипертензией к возникновению альбуминурии предрасполагают такие факторы, как внутриклубочковая гипертензия, изменение структуры и функции подоцитов, низкоинтенсивное воспаление, активация перекисного окисления липидов, инсулинорезистентность, усиление активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, старение [Futrakul N. et al., 2009]. Определённый вклад в отсутствие значительных различий в структурно-функциональном состоянии почек у обследованных нами лиц с АГ и лиц контрольной группы могут вносить относительно молодой возраст участников исследования (которые согласно дизайну не страдали СД 2 типа), факт приёма большинством лиц

основной группы антигипертензивных средств, обладающих нефропротективным эффектом.

Мужчины с АГ, включённые в наше исследование, характеризовались значимо более высоким содержанием в крови креатинина, чем женщины с АГ, что вполне закономерно, учитывая зависимость продукции этого биохимического показателя от объема мышечной массы человека. СКФ у гипертензивных мужчин достоверно превышала таковую у женщин с АГ, что, по-видимому, обусловлено особенностями расчёта этого показателя, зависящего от концентрации креатинина сыворотки крови. Гендерный фактор в различиях уровня креатинина в сыворотке крови, а также в различиях СКФ имел большее значение, чем фактор наличия/отсутствия неосложнённой АГ у участников нашего исследования, поскольку сравнение в одногендерных выборках (мужчины с АГ versus мужчины с нормотензией, женщины с АГ versus женщины с нормотензией) не выявило достоверных различий ни по креатинину, ни по СКФ. Вместе с тем, показатель суточной экскреции альбумина имел большую зависимость от фактора наличия гипертензии, чем от гендерной принадлежности (мужчины с АГ и женщины с АГ характеризовались более высокими значениями этого показателя, чем мужчины без АГ и женщины без АГ соответственно); кроме того, у мужчин с АГ значение альбумин-креатининового соотношения также существенно превышало таковое у мужчин с нормотензией. Полученные данные соответствуют существующим представлениям об увеличении экскреции альбумина по мере развития и прогрессирования АГ [Лопина Е.А., 2016; Guidone C. et al., 2012].

В настоящей диссертационной работе помимо стандартных лабораторных исследований у пациентов с АГ и лиц группы контроля определяли сывороточную концентрацию аминоконцевого (N-концевого) пропептида III проколлагена (PIIINP). Этот методический подход во многом был обусловлен необходимостью поиска сывороточных маркеров образования фиброзной ткани, которые могли бы быть эффективными в сочетании с другими признаками

(электрокардиографическими, ультразвуковыми, магнитно-резонансными) в ранней диагностике фиброза миокарда. В качестве одного из таких маркеров выступает N-терминальный пропептид III проколлагена (PIIINP), который является белком, образующимся в процессе синтеза коллагена III типа. Имеются публикации, свидетельствующие о достоверной корреляции сывороточного содержания PIIINP с объемной фракцией коллагена III типа в сердце, обнаруженной при гистологическом исследовании [Klappacher G et al., 1995].

Нами установлено достоверное преобладание содержания этого маркера фиброза в крови у пациентов с неосложненной гипертензией относительно такового у здоровых лиц. В определённой мере полученные нами данные не противоречат результатам, установленным другими исследователями. Так, в работе О.М. Драпкиной и др. (2018) было получено подтверждение участия PIIINP в фибротическом поражении сердца (у пациентов с СД 2 типа) посредством установленной достоверной корреляционной связи массы миокарда и сывороточного маркера фиброза. Кроме того, авторы показали, что содержание в крови уровня PIIINP у больных СД 2 типа превышало таковое у лиц с нормогликемией [ДрапкинаО. М. и др., 2018].

Ключевым звеном патогенеза и фактором прогрессирования гипертонической болезни считается ремоделирование миокарда. Последнее возникает в результате длительного сочетанного воздействия многочисленных патофизиологических факторов. В гипертоническом сердце возникают изменения, затрагивающие и кардиомиоциты, и внеклеточный матрикс. Основные белки внеклеточного матрикса представлены коллагеном I и III типов (>50% и 45% соответственно). Коллаген I и III типов синтезируется из проколлагеновых предшественников, содержащих С-терминальный пропептид I проколлагена (PICP) и N-терминальный пропептид III проколлагена (PIIINP) [Драпкина О.М. и др., 2013]. Организация коллагена I и III типов поддерживает структурную целостность кардиомиоцита и направление в нём миофибрилл. В процессе ремоделирования сердца наблюдается изменение синтеза и деградации

коллагена, отмечается преобладание синтеза коллагена III типа над I типом, утрата связей между кардиомиоцитами, нарушение порядка перекрестных связей коллагена, что приводит к повреждению структуры и дисфункции миокарда. По существу, фиброз обусловлен преобладанием синтеза коллагена над его распадом. Данный процесс находится под влиянием многочисленных гуморальных факторов, включая ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Для количественной оценки фракции фиброза в миокарде сегодня применяются различные методы диагностики. Прижизненная эндомиокардиальная биопсия с верификацией объемной фракции коллагена в интерстиции считается "золотым стандартом". Однако, определённые перипроцедуральные риски, стоимость и относительная сложность технического исполнения ограничивают широкое применение данного метода в реальной клинической практике.

Среди инновационных методов диагностики, объединяющих интересы ученых и клиницистов, заслуживает внимания количественная оценка сывороточных маркеров метаболизма коллагена. К числу последних относятся маркеры синтеза (PICP, PIIINP) и деградации коллагена (С-терминальный телопептид коллагена I типа), маркеры активности фибробластов (трансформирующий фактор роста ßl) и маркеры подавления деградации коллагена (тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ). Продукты обмена коллагена могут рассматриваться в качестве перспективных маркеров процессов ремоделирования миокарда при гипертензии и сердечной недостаточности. Аминоконцевой пропептид III проколлагена (PIIINP) оказался предиктором кардиоваскулярной смертности или повторной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью [Zannad F. et al., 2000].

В нашей работе установлено, что женщины с АГ имели достоверно большее содержание PIIINP в крови, чем мужчины с АГ, при этом среди гипертензивных и нормотензивных мужчин уровень PIIINP не различался. Но в одногендерной женской выборке содержание PIIINP у пациенток с АГ оказалось значимо выше, чем у нормотензивных участниц исследования. Уместно заметить, что в

пределах нормотензивной группы, уровень PIIINP у женщин превышал таковой у мужчин. Важно подчеркнуть, что уровень PIIINP находился в референсном диапазоне значений в каждой из обследованных нами групп. Полученные данные, по-видимому, отражают важную патогенетическую роль как артериальной гипертензии, так и принадлежности к женскому полу в процессе формирования фиброзной ткани в сердечно-сосудистой системе. В определённой мере, полученные нами данные подтверждают результаты некоторых других исследователей, в частности сообщивших о превосходстве уровня PIIINP у женщин относительно мужчин в выборке лиц с сочетанным течением АГ и СД 2 типа и отсутствии подобных гендерных различий в группе контроля [ДрапкинаО. М. и др., 2018]. В целом, многие авторы констатируют выраженную вариабельность содержания в крови PIIINP у кардиоваскулярных лиц независимо от гендерной принадлежности, отмечая стимулирующее влияние возраста, полиморбидности (АГ, СД 2 типа, ХСН, ГЛЖ, ХБП, фиброз/цирроз печени, пульмональный фиброз, коллагенозы), других факторов (острый коронарный синдром, гемодиализ, физическое перенапряжение, обширные раны) [Diez J. et al., 1995; Wang Y.C. et al., 2008; Nishimura M. et al., 2019].

В основе гиперпродукции PIIINP при АГ лежат многочисленные механизмы, среди которых занимает важное место избыточная активность РААС [Sugimoto M. et al., 2016]. В значительной мере синтез этого пропептида осуществляется в стенке аорты и других артериальных сосудов, способствуя их ригидности и увеличению уровня систолического АД, создающего предпосылки для гипертрофии ЛЖ и его диастолической дисфункции [Burgeson R.E. et al., 1988; Diez J. et al., 1995]. Твёрдо доказано значение повышенного синтеза PIIINP в аккумуляции коллагена в миокарде, а также в окружающей ткани и стенках коронарных артерий [Moreira D.S. et al., 2015], что наряду с гистологическими данными подтверждено наличием корреляции между его сывороточной концентрацией и массой миокарда ЛЖ. Гиперпродукция PIIINP в ткани почек у

пациентов высокого сердечно-сосудистого риска, включая таковых с АГ, вероятно также должна учитываться в интерпретации сывороточных значений данного показателя.

На основе данных СМАД нами были получены закономерные различия в показателях среднедневных и средненочных значений САД, ДАД, а также вариабельности дневных значений САД и ДАД у пациентов с АГ и лиц группы контроля. В соответствии с результатами СМАД субъекты основной группы характеризовались наличием мягкой-умеренной АГ на протяжении суток несмотря на то, что большинство из них получали тот или иной вариант антигипертензивной терапии. По формальным признакам вариабельность АД у обследованных нами больных АГ находилась в нормативном диапазоне значений, однако существенно превышала таковую у нормотензивных субъектов.

По данным СМАД, в контрольной группе наблюдался больший процент лиц с адекватным снижением как систолического, так и диастолического АД по сравнению с аналогичным показателем среди больных АГ. Приблизительно с одинаковой частотой в обеих группах регистрировался паттерн недостаточного снижения или даже подъёма АД в ночные часы. В основной группе чаще, чем в контрольной группе выявлялся паттерн чрезмерного ночного снижения АД. Выявленные особенности суточного профиля АД у обследованных лиц с АГ в целом соответствуют текущим представлениям мировых экспертов о динамике кровяного давления у пациентов данной категории [O'Brien E. et al., 2013].

Среднегрупповые электрокардиографические показатели, отражающие ГЛЖ (индекс Соколова-Лайона, амплитуда зубца R в отведении aVL, Корнельское произведение), у лиц с АГ оказались в норме, и это неудивительно, поскольку, во-первых, чувствительность ЭКГ-признаков в выявлении гипертрофии является низкой по определению и, во-вторых, большинство включенных в исследование пациентов объективно характеризовались невысокими значениями ММЛЖ. Тем не менее, лица с АГ обладали достоверно

большими величинами каждого из количественных показателей ГЛЖ относительно нормотензивных субъектов. Как известно, 12-канальная ЭКГ является частью рутинной оценки каждого пациента с АГ. Чувствительность ЭКГ для верификации ГЛЖ считается низкой, варьирующей в зависимости от массы тела человека. Наличие количественных и/или реполяризационных признаков ГЛЖ обеспечивает определённой прогностической информацией, которая сохраняется даже после учёта сердечно-сосудистых риск-факторов и ультразвуковых значений массы миокарда левого желудочка [Bachaгova L. et а1., 2014]. Встречаемость ЭКГ-признаков ГЛЖ возрастает по мере увеличения тяжести АГ [ЬеЫюпеп А.О. et а!., 2016]. Выполненная в нашей работе оценка гендерных особенностей ЭКГ-показателей ГЛЖ позволила констатировать, что принадлежность к мужскому или женскому полу играет меньшую роль, нежели фактор наличия АГ (по сравнению с нормотензией) в увеличении индекса Соколова-Лайона, амплитуды зубца R в отведении аУЦ а также Корнельского вольтажного произведения. По нашим данным, фактор наличия артериальной гипертензии имел более важное патогенетическое значение для относительного увеличения количественных ЭКГ-показателей, характеризующих левожелудочковую гипертрофию, нежели принадлежность к мужскому полу.

Обследованные лица с АГ характеризовались достоверно большей ММЛЖ, индексированной как по площади поверхности тела, так и по росту, возведённому в степень 2,7. Вместе с тем, среднегрупповые величины ИММЛЖ у пациентов с АГ соответствовали верхней границе нормы. Аналогичная тенденция была выявлена в межгрупповых различиях индексированных значений объёма левого предсердия, которые у лиц с АГ и без таковой находились в референсном диапазоне значений. Пациенты с АГ относительно нормотензивных субъектов характеризовались повышенной концентричностью структуры ЛЖ, о чём свидетельствует показатель ОТС. Систолическая и диастолическая функции ЛЖ у обследованных лиц обеих групп соответствовали норме, а показатели, характеризующие их у пациентов с АГ и нормотензивных

лиц, значимо не различались. Как известно, ультразвуковые признаки ГЛЖ служат сильным предиктором смертности как в гипертензивной, так и общей популяциях, а регресс гипертрофии сопровождается улучшением прогноза ГЛЖ [Devereux R.B. et al., 2004; de Simone G. et al., 2015]. Двух-размерная трансторакальная эхокардиография также обеспечивает информацией о геометрии ЛЖ, объёмно-размерных характеристиках левого предсердия, состоянии грудной аорты, систолической и диастолической функциях ЛЖ, показателях пред- и постнагрузки [Marwick T.H. et al., 2015]. Увеличенная масса ЛЖ и дилатация ЛП - ключевые параметры ультразвуковой структуры сердца, позволяющие стратифицировать общий и кардиоваскулярный риски в гипертензиологии [Bombelli M. et al., 2014; de Simone G. et al., 2015]. Концентрическая геометрия ЛЖ (ОТС>0,43) ассоциирована с неблагоприятным сердечно-сосудистым прогнозом [Muiesan M.L. et al., 2004]. Отбор в наше исследование лиц среднего возраста с исключительно с неосложненной гипертензией во многом отразилось на благополучии со стороны функционального состояния миокарда.

Фактор наличия АГ играл важную кардио-ремоделирующую роль у обследованных нами мужчин, а также женщин основной группы. Так, при сравнении в пределах одногендерных выборок значения ИММЛЖ (г/м2, г/м2,7) у мужчин и женщин с АГ достоверно превышали таковые у нормотензивных мужчин и женщин соответственно. В мужской выборке выявленные различия в определённой мере оказались сопряжёнными с утолщением стенок ЛЖ, но не увеличением его полости. Женщины с АГ в среднем по выборке характеризовались нормальной геометрией ЛЖ. Различия в индексированных значениях объёма ЛП среди мужчин с АГ и нормотензией оказались более выраженными, нежели среди женщин с АГ и нормотензией. Это в определённой мере может быть интерпретировано с позиции большей зависимости формирующейся дилатации ЛП от имеющегося концентрического характера ремоделирования, а тем более гипертрофии ЛЖ (подобные варианты геометрии

ЛЖ оказались наиболее характерными для мужчин, участвовавших в нашем исследовании).

Межгендерные различия значений ИММЛЖ, ОТС, КДР в пределах основной группы были существенными. Напротив, различия величин индексированного объёма ЛП у мужчин и женщин с АГ не достигли статистической достоверности. Как следует из фрагмента Фремингемского исследования, выполненного в здоровой взрослой популяции и основанного на результатах магнитно-резонансной томографии сердца, у мужчин наблюдались большие, чем у женщин, величины объёмно-размерных показателей ЛЖ Б. et а!., 2000]. Сходные данные ранее были получены А.В. Барсуковым и Д.В. Глуховским (2015) в когорте из 1143 пациентов с АГ, установившими, что мужчины с эссенциальной гипертензией характеризуются большей степенью ремоделирования левых камер сердца по сравнению с женщинами в возрастном диапазоне от 40 до 75 лет; при этом независимо от гендерной принадлежности наблюдалась практически линейная зависимость индекса объёма ЛП и ИММЛЖ от возраста. Показатели систолической, а также диастолической функций у обследованных нами мужчин и женщин с АГ практически не различались. Не было также выявлено различий со стороны этих параметров при сопоставлении больных АГ и нормотензивных лиц в одногендерных выборках, что подчёркивало относительную доброкачественность течения гипертонической болезни у лиц основной группы.

По установленным в нашем исследовании данным, пациенты с АГ характеризовались достоверно меньшим усреднённым диаметром артериол, оцененным по ЦАЭС, и сопоставимым диаметром венул, оцененным по ЦВЭС, по сравнению с нормотензивными лицами. Формула расчёта ЦАЭС и ЦВЭС была апробирована К Нейшаг et а!. (2015) в здоровой субпопуляции. По данным авторов, интервал значений ЦАЭС, полученный в рамках этого исследования, составил от 145 до 151 мкм, а значений ЦВЭС - от 205 до 227 мкм. В одногендерной мужской выборке наличие АГ сопровождалось достоверным

уменьшением значений ЦАЭС и несущественным увеличением значений ЦВЭС. В женской выборке наблюдалась аналогичная, но более выраженная по амплитуде различий, направленность изменений как ЦАЭС, так и ЦВЭС. При сопоставлении величин этих показателей в пределах гипертензивной выборки у мужчин и женщин, оказалось, что первые обладают достоверно более узкими артериолами, а вторые - достоверно более широкими венулами. Примечательно, что показатель артериовенозного соотношения не проявил себя в аспекте выявления различий, обусловленных как наличием фактора артериальной гипертензии. Однако у женщин с АГ этот параметр оказался значимо меньше, чем у мужчин с АГ, указывая на более серьёзное изменение сосудов глазного дна у первых.

Взаимосвязь калибра ретинальных сосудов с факторами сердечнососудистого риска в целом известна. Выявленная в нашем исследовании обратная ассоциация артериовенозного соотношения с сывороточным уровнем ХС ЛПНП в определённой мере соответствует результатам, установленным в значительно более масштабных исследовательских проектах, таких как ARIC, MESA, Troms0 Eye Study [Wong T.Y. et al., 2006; Liew G. еt al., 2007; von Hanno T. et al., 2014]. Авторы этих исследований констатировали, что в подобной ассоциации расширение венул играет большую роль, нежели констрикция артериол. Подчеркивается, что дилатация ретинальных венул служит не только маркёром бремени воздействия различных риск-факторов (системной гипертензии, курения, дислипидемии), но и протекающего системного низкоинтенсивного воспаления и эндотелиальной дисфункции [Sun C. et al., 2009].

Твёрдо доказано, что микроваскулярная дисфункция служит одним из ключевых элементов патогенеза АГ. Вместе с тем, сужение артериол и расширение венул глазного дна несут неодинаковую информативную нагрузку с точки зрения прогноза, поэтому, по мнению части исследователей, их дифференцированная оценка может иметь более важное значение, нежели

определение артериовенозного соотношения [Liew G. et al., 2007]. Кроме того, результаты некоторых исследований позволили прийти к заключению о том, что наряду с сужением артериол сетчатки расширение венул независимо от других факторов коррелирует с вероятностью выявления АГ [Liew G. et al., 2007]. Существует представление о венулярной дилатации как о маркёре ретинальной ишемии и вторичной гипоперфузии, обусловленной микроваскулярной рарефикацией [Levy B.I. et al., 2008]. Установлено, что дилатация ретинальных венул взаимосвязана с системным низкоинтенсивным воспалением, лабораторными и инструментальными маркёрами атеросклероза, другими метаболическими отклонениями [Sun C. et al., 2008]. Интерпретируя собственные результаты с точки зрения ассоциации повышенного АД с закономерными фундальными васкулярными изменениями, следует отметить публикацию J. Ding et al. (2014), в которой авторы оценили взаимосвязь между калибром ретинальных сосудов (рассматриваемым в качестве маркёра системной микроваскулярной дисфункции) и вероятностью возникновения АГ на основе мета-анализа индивидуальных данных, полученных у 10229 лиц без АГ, сахарного диабета, кардиоваскулярных заболеваний. В результате последующего наблюдения в течение 2,9-10 лет АГ была зарегистрирована у 2599 участников исследования, при этом уменьшение ЦАЭС на каждые 20 мкм, а также увеличение ЦВЭС на каждые 20 мкм сопровождалось возрастанием риска дебюта АГ на 29% и 14% соответственно. Авторы мета-анализа заключили, что сужение артериол и расширение венул глазного дна независимо от других факторов ассоциированы с возникновением АГ, тем самым подтвердив патогенетическую роль нарушений микроциркуляции в формировании гипертонической болезни [Ding J. et al., 2014].

Обнаруженные нами в общей когорте обследованных лиц слабые, но достоверные, корреляции значений ЦАЭС с индексом объёма ЛП (отрицательная ассоциация), значений ЦВЭС с амплитудой зубца R в отведении aVL (положительная ассоциация), а также выявленная в мужской выборке

прямая взаимосвязь значений ЦВЭС и Корнельского вольтажного произведения, в целом поддерживают данные других авторов, установивших в перекрестных и проспективных исследованиях отчётливо большую вероятность наличия ультразвуковых признаков дилатации левых камер сердца, а также ЭКГ-критериев ГЛЖ именно у тех субъектов, которые характеризовались присутствием офтальмоскопических микроваскулярных изменений сетчатки [Cuspidi C. et al., 2009; Varghese M. et al., 2016]. Вместе с тем, было отмечено, что ЭКГ-критерии ГЛЖ наблюдались лишь у 10% пациентов с гипертензивной ретинопатией 1-2 стадий [Varghese M. et al., 2016]. В нашем исследовании фактически не принимали участие лица с присутствием на ЭКГ количественных критериев гипертрофии миокарда, поэтому в корреляционном анализе были учтены абсолютные величины индекса Соколова-Лайона, амплитуды зубца R в отведении aVL, Корнельского вольтажного произведения, а также абсолютные значения расчётного диаметра артериол и венул сетчатки глаза. Выявленная в текущей работе взаимосвязь ЦАЭС с индексом объёма ЛП косвенно подтверждает сведения, приведенные в некоторых публикациях [Varghese M. et al., 2016; Kanar B. et al., 2018], свидетельствующих о соответствии тяжести ретинопатии степени дилатации ЛП при АГ. Сообщается об ассоциации изменений диаметра ретинальных сосудов со структурно-функциональными нарушениями в почках, стенках аорты и её ветвей. Так, в небольшом пилотном проекте Q.X. Huang et al. (2013) была продемонстрирована достоверная отрицательная корреляция между ЦАЭС и альбумин-креатининовым соотношением в разовой порции мочи у пациентов с АГ [Huang Q.X. et al., 2013]. В исследовании P. Kangwagye et al. (2018), выполненном в достаточно крупной когорте лиц с АГ, была обнаружена значимая связь констрикции артериол и расширения венул глазного дна (оцененных методом традиционной офтальмоскопии) с суточной альбуминурией и протеинурией [Kangwagye Р. et al., 2018]. M. Meyer et al. (2020) установили, что у пациентов пожилого возраста увеличение ЦВЭС имеет более тесную корреляционную связь со скоростью

каротидно-феморальной пульсовой волны, нежели уменьшение ЦАЭС [Meyer M. et al., 2020].

Микроваскулярные морфологические и физиологические свойства сетчатки могут рассматриваться в качестве тонкого проспективного индикатора при оценке поражения органов-мишеней (сердца, головного мозга, почек) у больных АГ [Wong T. et al., 2002; Patton N. et al., 2005]. Предполагается, что редукция плотности поверхностного и глубокого капиллярных сплетений обусловлена сужением артериолярного микроваскулярного русла сетчатки, возникающим вследствие не только длительного воздействия системной артериальной гипертензии, но и колебаний АД в течение короткого промежутка времени, а также влияния уровня АД в момент изучения глазного дна [Leung H. et al., 2004]. Увеличение сопротивления ретинального микроциркуляторного русла способствует снижению объёма кровотока и капиллярной плотности. В недавно опубликованном исследовании H.B. Lim et al. (2019) было продемонстрировано, что у лиц с анамнезом АГ более пяти лет капиллярная плотность в фовеальной области значительно меньше по сравнению с таковой у пациентов, имевших менее продолжительный анамнез повышения кровяного давления [Lim H.B. et al., 2019]. Границы ФАЗ более чётко определяются на уровне поверхностного (нежели глубокого) капиллярного сплетения [Samara W.A. et al., 2017]. Также авторы сообщают о значительной вариабельности площади ФАЗ, установленной в группах здоровых лиц различными исследовательскими коллективами. W.A. Samara et al. (2015) проанализировали одиннадцать доступных оригинальных публикаций, констатировав, что среди здоровых лиц суперфициальная площадь ФАЗ варьировала в диапазоне 0,167-0,430 мм2 [Samara W.A. et al., 2015]. Данные об изменении площади ФАЗ при гипертонической болезни без сопутствующего сахарного диабета достаточно современны и относительно немногочисленны. Так, в небольшом пилотном исследовании (n=45) S. Donati et al. (2019) показали, что пациенты с АГ, получавшие постоянную антигипертензивную терапию, имели значительно большую площадь ФАЗ, оцененную на уровне глубокого

капиллярного сплетения, чем пациенты с впервые выявленной АГ и здоровые субъекты (0,39 ± 0,1 мм2; 0,36 ± 0,07 мм2; 0,34 ± 0,09 мм2 соответственно) [Donati S. et al., 2019]. На уровне поверхностного капиллярного сплетения исследователи не установили значительных различий со стороны площади ФАЗ у обследованных лиц без АГ, с впервые выявленной АГ и у пациентов, получавших антигипертензивную терапию, хотя и отметили тенденцию к расширению границ ФАЗ при АГ [Donati S. et al., 2019]. D. Hua et al. (2019), обследовав когорту лиц в возрасте от 60 до 70 лет, также обнаружили увеличение площади ФАЗ по мере возникновения и прогрессирования АГ (у здоровых субъектов ФАЗ составила 0,300 ± 0,09 мм2, у пациентов с анамнезом АГ от 5 до 10 лет - 0,372 ± 0.11 мм2, у пациентов с анамнезом АГ более 10 лет - 0,388 ± 0,18 мм2) [Hua D. et al., 2019].

Собственные данные свидетельствуют о значительном расширении (в пределах референсного диапазона значений) площади ФАЗ у лиц среднего возраста без сахарного диабета с неосложненной АГ по сравнению с нормотензивными субъектами без нарушений углеводного обмена. Выявленные в нашей работе методом ОКТА достоверные различия площади ФАЗ у мужчин и женщин также могут отражать неодинаковую уязвимость сосудистой сети их глазного дна в условиях АГ. Толщина хориоидеи, по-видимому, также имеет определённую гендерную специфичность, однако полученные нами межгендерные различия со стороны этого параметра были недостоверными.

Межгендерные различия применительно к размерам ФАЗ в гипертензивной популяции требуют дальнейшего изучения, поскольку имеющиеся на текущем этапе соответствующие сведения у здоровых и больных (АГ, СД, хориодистрофиями) лиц носят разрозненный характер. Ряд авторов сообщает о наличии тенденции к преобладанию показателя площади ФАЗ в женских субпопуляциях [Fujiwara T. et al., 2009; Iafe N.A. et al., 2016; Samara W.A. et al., 2017]. A. Fujiwara et al. (2017) установили, что величина ФАЗ у здоровых женщин несколько превосходит таковую у здоровых мужчин. N.A. Iafe et al. (2016)

выявили недостоверность преобладания площади ФАЗ у женщин относительно мужчин без кардиоваскулярной и эндокринной патологии как на уровне поверхностного, так и глубокого капиллярного сплетения, подтвердив тем самым данные W.A. Samara et al. (2015), изучавших гендерные особенности глазного дна у здоровых лиц методом оптической когерентной томографии [Samara W.A. et al., 2015]. Повозрастная динамика размеров ФАЗ у практически здоровых лиц продолжает активно изучаться. Так, используя метод ОКТА, W.A. Samara et al (2015) не выявили, а N.A. Iafe et al. (2016) и A. Shahlaee et al. (2016) обнаружили достоверную корреляцию площади ФАЗ на уровне поверхностного капиллярного сплетения с возрастом. Выявленное нами превосходство площади ФАЗ у женщин над таковым у мужчин, а также полученная достоверная корреляция площади ФАЗ с принадлежностью к женскому полу среди гипертензивных лиц подтверждает существующие представления в данном аспекте.

Взаимосвязь размеров ФАЗ и функции почек достаточно подробно изучена у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов [Samara W.A. et al., 2017; AttaAllah H.R. et al., 2019], в меньшей степени исследована у здоровых лиц [Sato R. et al., 2019] и практически не освещена у лиц с неосложнённой АГ. В частности, R. Sato et al. (2019) показали, что в здоровой популяции изменения площади ФАЗ и СКФ имеют разнонаправленный по мере увеличения возраста характер, а отрицательная корреляция этих показателей статистически недостоверна [Sato R. et al., 2019]. В нашей работе установлена значимая прямая ассоциация площади ФАЗ с суточной альбуминурией при неосложненной АГ, подтверждающая симультанность изменений в соответствующих органах-мишенях.

Логичной представляется полученная нами достоверная корреляция площади ФАЗ с сывороточным уровнем N-терминального пропептида III проколлагена. PIIINP считается биомаркёром матриксного ремоделирования, отражающим темпы продукции фиброзной ткани в миокарде, почках при

кардиоваскулярных заболеваниях, сердечной недостаточности, сахарном диабете, системном иммунном воспалении [ДрапкинаО. М. и др., 2018; Wang Y.C. et al., 2008; Ghoul B.E. et al., 2010; Lieb W. et al., 2019]. Вместе с тем, мы не обнаружили значимой взаимосвязи сывороточного содержания PIIINP с ЦAЭС и ЦВЭС. В крупном исследовательском проекте Cardiovascular Health Study также не было установлено ассоциации уровня PIIINP в крови с ретинальными артериолярным и венулярным эквивалентами, что, по мнению авторов, не является удивительным, поскольку синтез коллагена III типа экспрессирован в сосудах глазного дна достаточно слабо [Agarwal I. et al., 2015]. В отдельных экспериментальных работах была продемонстрирована (in vitro) дифференциация периваскулярных клеток сетчатки в коллаген-продуцирующие фибробласты, однако их вклад в формирование циркулирующего пула фибробластов пока нуждается в уточнении [Covas D.T. et al., 2008].

По-видимому, выявленная нами корреляция площади ФAЗ с уровнем в сыворотке крови PIIINP может отражать не столько их патогенетическую взаимосвязь, сколько симультанность поражения микрососудистого русла сетчатки и матриксного ремоделирования других органов-мишеней AT - сердца и почек, в ткани и микрососудистом русле которых экспрессия данного биомаркера фиброзообразования (PIIINP) считается относительно высокой. Другими словами, установленная ассоциация может служить аргументом в пользу подтверждения не столько кардио-офтальмических, сколько нефро-офтальмических взаимосвязей. Косвенным подкреплением этой гипотезы служит более тесная ассоциация уровня аминотерминального пропептида III проколлагена с микроальбуминурией, нежели с изменениями глазного дна как у мужчин, так и женщин с AR

Уменьшение капиллярной плотности и расширение ФAЗ в процессе течения гипертонической болезни свидетельствует о роли последней в нарушении микроциркуляции сетчатки и формировании её атрофии. Хроническая системная гипертензия оказывает воздействие на структурно-функциональное состояние

ретинальной микроциркуляции. Постепенная редукция толщины сетчатки и сокращение ретинального кровотока способствуют снижению потребления кислорода и питательных веществ, что замыкает своеобразный порочный круг, приводящий к атрофии сетчатки и её дисфункции. Применение оптической когерентной томографии в ходе динамического наблюдения за пациентами с АГ в целях оценки микроваскулярного русла и толщины сетчатки в конечном итоге может содействовать замедлению темпов соответствующих изменений глазного дна.

Имеющиеся немногочисленные сведения относительно динамики толщины хориоидеи при формировании гипертонической болезни и по мере её прогрессирования указывают преимущественно на регресс этого параметра. Так, S. Donati et al. (2019) отметили, что у пациентов с АГ (средний возраст 52,5 ± 3,8 лет) толщина хориоидеи была значительно меньшей (251 ± 63 мкм), чем у здоровых лиц (средний возраст 52,2 ± 4,7 лет; СТХ 320 ± 61 мкм) [Donati S. et al., 2019]. По данным исследования D. Hua et al. (2019) толщина хориоидеи в центре фовеальной области у здоровых лиц в возрасте 65 лет составила 250,7± 14,17 мкм, что почти на 10 мкм превышало аналогичный показатель у их ровесников с АГ, не имевших офтальмоскопических признаков гипертензивной ангиопатии сетчатки [Hua D. et al., 2019]. В определённой мере собственные данные, основанные на оценке результатов корреляционного анализа, подтверждают роль увеличения возраста (в пределах средневозрастной выборки) в истончении СТХ преимущественно среди женщин, страдающих АГ.

Полученные нами исключительно в женской группе достоверные отрицательные корреляции степени риска по шкале SCORE со значениями ЦАЭС, артериовенозного соотношения, а также СТХ могут быть обусловлены преимущественным вкладом возраста, который среди обследованных женщин оказался менее монолитным, чем среди мужчин. Вместе с тем, включённые в исследование мужчины и женщины характеризовались близко сопоставимыми значениями систолического АД, уровня общего холестерина крови. По признаку

частоты встречаемости регулярного курения, обследованные нами мужчины отчётливо преобладали над женщинами, что, по-видимому, повлияло на значимость различий абсолютных значений степени риска по шкале SCORE (у мужчин выше, чем у женщин). Не исключено, что выявленные ассоциации могут отражать гендерную специфичность участия кардиоваскулярных риск-факторов (преимущественно возраста) в изменении состояния глазного дна при неосложненной ГБ. Для объективизации подобного суждения необходимы дальнейшие исследования в соответствующих популяциях с применением современных технологий - сканирующей офтальмоскопии и ОКТА.

Итак, показатели структурно-функционального состояния глазного дна оказались достоверно ассоциированными с показателями, характеризующими состояние сердца и других органов-мишеней у пациентов с АГ, а также отдельных факторов кардиоваскулярного риска. ЦАЭС отрицательно коррелировал с индексированным по площади поверхности тела объёмом левого предсердия, ЦВЭС оказался взаимосвязанным с ЭКГ-маркёром ГЛЖ (амплитудой зубца R в отведении aVL), площадь фовеальной аваскулярной зоны коррелировала с суточной альбуминурией и сывороточной концентрацией PIIINP. Вместе с тем, мы не обнаружили достоверной взаимосвязи сывороточного содержания PIIINP с ЦАЭС и ЦВЭС. В крупном исследовательском проекте Cardiovascular Health Study также не было установлено ассоциации уровня PIIINP в крови с ретинальными артериолярным и венулярным эквивалентами, что, по мнению авторов, не является удивительным, поскольку синтез коллагена III типа экспрессирован в сосудах глазного дна достаточно слабо [Agarwal I et al., 2015]. В отдельных экспериментальных работах была продемонстрирована (in vitro) дифференциация периваскулярных клеток сетчатки в коллаген-продуцирующие фибробласты, однако их вклад в формирование циркулирующего пула фибробластов пока не установлен [Covas DT et al., 2008]. Выявленная нами корреляция площади ФАЗ с данным биомаркером фиброзообразования может

отражать не столько их патогенетическую взаимосвязь, сколько симультанность поражения микрососудистого русла сетчатки и матриксного ремоделирования других органов-мишеней АГ - сердца и почек, в ткани и микрососудистом русле которых экспрессия синтеза PШNP считается более высокой.

Исходя из полученных нами данных, представляется, что женщины с АГ (относительно мужчин) более чувствительны к субклиническому поражению глазного дна, при этом в большей степени отклоняющимися от нормы показателями являются площадь ФАЗ и ЦВЭС (т.е. усреднённый диаметр венулы).

В целом, результаты собственного исследования и данные, полученные другими авторами, подтверждают значимость сканирующей лазерной офтальмоскопии, а также ОКТА в отношении оптимизации поиска поражения органов-мишеней на доклинической стадии. Применение такого объединённого диагностического подхода в процессе динамического наблюдения за пациентами с АГ в интересах оценки состояния микроваскулярного русла и толщины хориоидеи в конечном итоге может содействовать замедлению темпов структурно-функционального ремоделирования сетчатки глаза.

Заключение

Настоящая диссертационная работа посвящена особенностям взаимосвязи показателей структурно-функционального состояния сетчатки, полученных с помощью сканирующей лазерной офтальмоскопии и ОКТА, с факторами сердечно-сосудистого риска, а также маркерами субклинического поражения сердца и почек при гипертонической болезни. В фокусе исследования оказались ассоциации ретинальных и кардиальных показателей у пациентов среднего возраста с неосложнённой АГ.

Для корректной оценки полученных данных нами были обследованы 70 добровольцев с неосложненной гипертонической болезнью, а также 45 нормотензивных лиц без кардиоваскулярной и иной клинически значимой внутренней патологии, составивших две группы (основную и контрольную). С учётом дизайна исследования, мы не включали субъектов с сопутствующей патологией, которая могла бы внести самостоятельный вклад в изменение картины глазного дна (в частности, с сахарным диабетом, дистрофией и отслойкой сетчатки, глаукомой, катарактой и др.); в исследование также не включали лиц с гипертензивной ретинопатией 3 и 4 стадий.

В ходе работы была проведена комплексная оценка состояния органов-мишеней АГ - сетчатки глаза, левых отделов сердца и почек. Наряду с традиционными лабораторными показателями, отражающими уровень суммарного сердечно-сосудистого риска и имеющими прогностическое значение (общий холестерин, холестерин липопротеинов высокой и низкой плотности, триглицериды, креатинин сыворотки крови, глюкоза плазмы, альбумин-креатининовое соотношение в разовой утренней порции, суточная альбуминурия) нами была исследована сывороточная концентрация N терминального пропептида III проколлагена. Последний считается биомаркером матриксного ремоделирования органов сердечно-сосудистой системы, наиболее изученным при сахарном диабете, сердечной недостаточности, хронической болезни почек различного генеза. Особое место в работе заняла интерпретация

данных изображения сосудов сетчатки, полученных с помощью сканирующей лазерной офтальмоскопии, а также параметров площади фовеальной аваскулярной зоны и хориоидеи, полученных с помощью ОКТА. Суждение о состоянии ретинальных сосудов формировали на основе расчёта центральных артериального и венозного эквивалентов сетчатки, а также их соотношения. О плотности микрососудистого русла судили по величине площади фовеальной аваскулярной зоны на уровне поверхностного ретинального сплетения. Все включенные в исследование лица с АГ по спектру факторов сердечнососудистого риска (уровень АД, статус курения, индекс массы тела, дислипидемия, наследственная отягощённость) и/или наличию признаков субклинического поражения органов-мишеней были отнесены к категории высокого суммарного кардиоваскулярного риска.

Данные СМАД отражали закономерные различия в показателях среднедневных и средненочных значений систолического и диастолического АД, а также вариабельности дневных значений систолического и диастолического АД у пациентов с основной группы лиц группы контроля. В соответствии с результатами суточного мониторинга пациенты основной группы характеризовались наличием мягкой-умеренной АГ на протяжении суток несмотря на то, что большинство из них находились на различных вариантах антигипертензивной терапии.

Выполненная с учетом обеспеченной по полу и возрасту сопоставимости обследованных лиц с АГ и нормотензией оценка метаболических показателей показала, что все из них имели нормогликемический профиль, при этом значения атерогенных липидных показателей сыворотки у пациентов с АГ определённо превышали целевой диапазон значений, представленный в современных отечественных Рекомендациях [Ежов М.В., 2017].

При оценке функционального состояния почек у участников нашего исследования с АГ было обращено внимание на некоторое превышение величины суточной экскреции альбумина относительно нормативного

диапазона. Вместе с тем, альбумин-креатининовое соотношение в утренней порции мочи у лиц основной группы оказалось в количественном выражении физиологичным. Мужчины с АГ, включённые в наше исследование, характеризовались закономерно значимо более высоким содержанием в крови креатинина, а также большей величиной расчётной СКФ, чем женщины с АГ. Вместе с тем, значения альбумин/креатининового соотношения в разовой порции мочи и суточной экскреции альбумина не имели межгендерных различий у гипертензивных участников исследования, хотя и у мужчин, и у женщин присутствовали количественные критерии микроальбуминурии.

Один из акцентов настоящей диссертационной работы был сделан в аспекте оценки сывороточного содержания N-терминального пропептида III проколлагена (PIIINP), - белка, образующегося в процессе синтеза коллагена III типа и выступающего в качестве биомаркёра фиброзообразования в органах мишенях артериальной гипертензии, сахарного диабета и сердечной недостаточности [ДрапкинаО. М. и др., 2013, 2018; Klappacher G et al., 1995; Wang Y.C. et al., 2008]. Несмотря на нахождение в референсном диапазоне значений, мы констатировали достоверное преобладание сывороточного содержания PIIINP у обследованных средневозрастных пациентов с неосложненной АГ относительно такового у нормотензивных лиц группы контроля. В процессе ассоциированного с гипертензией ремоделирования сердца, почек, крупных сосудов имеет место характерное изменение соотношения темпов синтеза и деградации коллагена с преобладанием образования коллагена III типа над I типом и утратой связей между кардиомиоцитами, нарушением порядка перекрестных связей коллагена. Обследованным нами женщинам с АГ оказалось свойственным достоверно большее содержание PIIINP в крови относительно мужчин с АГ. Примечательно, что в пределах нормотензивной группы, уровень PIIINP у женщин превышал таковой у мужчин. Полученные данные могут свидетельствовать о патогенетическом значении как системной эссенциальной гипертензии, так и

принадлежности к женскому полу в процессе формирования фиброзной ткани в сердечно-сосудистой системе и смежных органах-мишенях кардиоваскулярной и ассоциированной патологии.

Значения ЭКГ-показателей, количественно отражающих ГЛЖ (индекс Соколова-Лайона, амплитуда зубца Я в отведении аУЬ, Корнельское произведение), у лиц с АГ соответствовали норме, однако достоверно превышали таковые у лиц группы контроля. У обследованных гипертензивных мужчин и женщин не было выявлено существенных различий со стороны каждого из названных показателей. Вместе с тем, фактор наличия АГ имел более важное патогенетическое значение для относительного увеличения количественных ЭКГ-показателей, отражающих левожелудочковую гипертрофию, нежели принадлежность к мужскому полу.

Включённые в основную группу пациенты с АГ имели достоверно больший ИММЛЖ (г/м2,7), чем нормотензивные субъекты. Индекс объёма ЛП у лиц с АГ (несмотря на нахождение преимущественно в нормативном диапазоне значений) ожидаемо превосходил аналогичный показатель у субъектов контрольной группы. Сократительная и релаксивная функции ЛЖ у обследованных лиц обеих групп соответствовали норме и характеризующие их параметры значимо не различались. Вследствие особенностей дизайна работы (отбор нормогликемических лиц среднего возраста с неосложнённой и преимущественно леченной эссенциальной АГ) среднегрупповые величины ИММЛЖ, индекса объёма ЛП, а также показатели систолической и диастолической функций миокарда ЛЖ у пациентов с АГ соответствовали верхней границе нормы. Межгендерные различия значений ИММЛЖ, относительной толщины стенки и конечного диастолического размера ЛЖ в пределах основной группы были достоверными (преобладание у пациентов мужского пола). Различия величин индексированного объёма ЛП, а также показателей систолической и диастолической функций ЛЖ у обследованных нами мужчин и женщин с АГ оказались незначимыми.

Особенное место в настоящей работе заняла сравнительная оценка параметров структурно-функционального состояния сетчатки у обследованных лиц. Так, пациенты с АГ характеризовались достоверно меньшим значением ЦАЭС и сопоставимым значением ЦВЭС (определёнными по формуле R. Нейтаг et а1., 2015) по сравнению с группой контроля. Ретинальное артериовенозное соотношение (оцененное как ЦАЭС / ЦВЭС) у гипертензивных и нормотензивных участников существенно не различалось. При сопоставлении величин этих показателей в пределах основной группы у мужчин и женщин, оказалось, что первым свойственны достоверно более узкие артериолы, а вторым - достоверно более широкие венулы. Вместе с тем, артериовенозное соотношение у женщин с АГ оказалось значимо меньше, чем у мужчин с АГ, по-видимому, свидетельствуя о более серьёзном изменении сосудов глазного дна у первых в условиях воздействия системной гипертензии.

Взаимосвязь диаметра сосудов глазного дна с факторами сердечнососудистого риска, состоянием других органов-мишеней, а также с прогнозом в различных популяциях продолжает активно изучаться. Обнаруженная нами обратная ассоциация артериовенозного соотношения с уровнем ХС ЛПНП в крови, по-видимому, служит отражением относительно большего вклада расширения венул, нежели констрикции артериол сетчатки.

Подтверждающими существующие представления [Cuspidi С et al., 2009; Varghese M. et al., 2016; ^тг B. et al., 2018] о наличии офтальмо-кардиальных взаимосвязей при эссенциальной системной гипертензии оказались установленные в нашем исследовании среди лиц основной группы статистически достоверные корреляции значений ЦАЭС с индексом объёма ЛП (отрицательная ассоциация), значений ЦВЭС с амплитудой зубца R в отведении aVL (положительная ассоциация), а также выявленная в мужской выборке с АГ прямая ассоциация значений ЦВЭС с Корнельским произведением.

Системная гипертензия (как таковая, а также в совокупности с другими риск-факторами и коморбидными состояниями) способствует редукции

плотности поверхностного и глубокого капиллярных сплетений сетчатки. Границы ФАЗ более чётко определяются на уровне поверхностного (нежели глубокого) капиллярного сплетения [Samara W.A. et al., 2017; Donati S. et al., 2019], в связи с чем поверхностное сплетение чаще (нежели глубокое) выступает в качестве объекта изучения в физиологических условиях, а также в офтальмо-диабетологической и гипертензиологической практике.

По установленным нами данным, пациенты с АГ характеризовались значительным преобладанием (в пределах референсного диапазона значений) площади ФАЗ по сравнению с нормотензивными субъектами. У женщин с АГ площадь ФАЗ значительно преобладала над таковой у гипертензивных мужчин, что может указывать на неодинаковую (с гендерной точки зрения) уязвимость сосудистой сети глазного дна в условиях АГ. Установленная достоверная корреляция площади ФАЗ с принадлежностью к женскому полу среди субъектов основной группы также подтверждает эту гипотезу. В нашей работе у лиц с АГ обнаружена значимая прямая ассоциация площади ФАЗ с суточной альбуминурией, свидетельствующая о закономерной симультанности изменений в соответствующих органах-мишенях и не опровергающая концепцию офтальмо-ренальных взаимосвязей в гипертензиологии. В основной группе участников исследования выявлена достоверная корреляция площади ФАЗ с сывороточным уровнем N-терминального пропептида III проколлагена (PIIINP), которая может отражать не столько их патогенетическую взаимосвязь, сколько синергичный характер поражения микрососудистого русла сетчатки и матриксного ремоделирования других органов-мишеней АГ с относительно высоким уровнем экспрессии данного биомаркера фиброзообразования (в частности, миокарда и почек). В данном контексте (существования офтальмо-ренальных взаимосвязей) представляется важной выявленная более тесная ассоциация уровня PIIINP с суточной альбуминурией, нежели с изменениями глазного дна как у мужчин, так и женщин с АГ.

Изучение в нашей работе субфовеальной толщины хориоидеи не показало значительных различий со стороны этого показателя среди гипертензивных и нормотензивных участников исследования. На современном этапе имеются основания считать, что по мере старения СТХ уменьшается. В определённой мере, полученные нами результаты корреляционного анализа подтверждают роль увеличения возраста (в пределах средневозрастной выборки) в истончении СТХ преимущественно среди женщин, страдающих АГ. Кроме того, обнаруженные нами исключительно в женской группе с АГ достоверные отрицательные корреляции степени риска по шкале SCORE (в расчёте которого учитывается возраст) со значениями ЦАЭС, ретинального артериовенозного соотношения, а также СТХ могут свидетельствовать о гендерной специфичности возраст-ассоциированных изменений глазного дна при системной гипертензии. Толщина хориоидеи, по-видимому, также имеет определённую гендерную специфичность, однако полученные нами межгендерные различия со стороны этого параметра были недостоверными. Полученные нами данные (основывающиеся на более выраженном относительном отклонении от нормы ЦВЭС, площади ФАЗ, возраст-асссоциированном изменении СТХ) могут свидетельствовать о большей чувствительности женщин с АГ (относительно мужчин) к субклиническому поражению глазного дна.

В целом, результаты собственного исследования и данные, полученные другими авторами, подтверждают целесообразность проведения дальнейших исследований с применением сканирующей лазерной офтальмоскопии, оптической когерентной томографической ангиографии, современных сердечнососудистых визуализирующих технологий, а также лабораторных методик с оценкой биомаркёров системного субклинического воспаления, матриксного ремоделирования и синтеза фиброзной ткани, направленных на подтверждение тонких офтальмо-кардиальных, офтальмо-васкулярных, офтальмо-ренальных взаимосвязей на этапе субклинического течения гипертонической болезни.

1. Пациенты среднего возраста с неосложненной эссенциальной артериальной гипертензией без сахарного диабета характеризуются худшим профилем традиционных модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска и отклонением количественных показателей субклинического поражения органов-мишеней (глазного дна, сердца, почек) относительно нормотензивных лиц аналогичной возрастной группы.

2. Как мужчинам, так и женщинам, страдающим артериальной гипертензией, свойственно существенное возрастание величин электрокардиографических и ультразвуковых показателей, количественно отражающих гипертрофию левого желудочка и дилатацию левого предсердия, несмотря на их высоковероятное нахождение в референсном или пограничном диапазонах значений.

3. Неосложнённое течение гипертонической болезни, независимо от гендерной принадлежности, сопровождается отчётливой редукцией диаметра ретинальных артериол и расширением площади фовеальной аваскулярной зоны на уровне поверхностного капиллярного сплетения сетчатки. Мужчины по сравнению с женщинами характеризуются достоверно меньшими значениями центрального артериального эквивалента сетчатки; женщины по сравнению с мужчинами имеют значимо большие величины центрального венозного эквивалента сетчатки и площади фовеальной аваскулярной зоны.

4. Для артериальной гипертензии характерно относительное увеличение сывороточного содержания N-терминального пропептида III проколлагена, являющегося биомаркёром матриксного ремоделирования органов-мишеней. В пределах нормативного диапазона значений, женщины обладают существенно более высоким уровнем этого показателя по сравнению с мужчинами.

5. Изменения глазного дна при субклиническом течении гипертонической болезни ассоциированы с показателями атерогенной дислипидемии, фиброзообразования и признаками структурно-функционального ремоделирования левых отделов сердца и почек. Наряду с этим, гендерная

специфичность изученных взаимосвязей выражается в наличии достоверных отрицательных корреляций возраста с субфовеальной толщиной хориоидеи, расчётного индекса 10-летней летальности от кардиоваскулярных заболеваний с субфовеальной толщиной хориоидеи, ретинальным артериовенозным соотношением, центральным артериальным эквивалентом сетчатки у женщин, а также достоверной прямой корреляции электрокардиографического Корнельского произведения с центральным венозным эквивалентом сетчатки у мужчин.

Практические рекомендации

1. В программу комплексного обследования пациентов среднего возраста с неосложнённым течением гипертонической болезни независимо от статуса нарушений углеводного обмена целесообразно включать сканирующую лазерную офтальмоскопию и оптическую когерентную томографическую ангиографию.

2. Скрининговая оценка значений центрального артериального эквивалента сетчатки, центрального венозного эквивалента сетчатки, площади фовеальной аваскулярной зоны и субфовеальной толщины хориоидеи позволит определить потенциальную группу риска по прогрессирующему поражению сетчатки как органа-мишени артериальной гипертензии, а, следовательно, улучшить систему динамического наблюдения таких лиц у специалиста-офтальмолога.

3. Выявление отклонений от нормы со стороны микроваскуляторного аппарата сетчатки у лиц с артериальной гипертензией (в особенности у женщин) следует рассматривать как веский аргумент в пользу внеплановой оценки расчётного риска фатальных сердечно-сосудистых событий, детального изучения состояния других органов-мишеней с выполнением эхокардиографии, оценкой суточной альбуминурии и альбумин-креатининового соотношения в утренней порции мочи.

4. Исследование сывороточного уровня N-терминального пропептида III проколлагена у пациентов с лабораторно-инструментальными признаками гипертензивного субклинического поражения глазного дна, сердца, почек в динамике лечебно-профилактических мероприятий может не только расширить представление лечащего врача об интенсивности ремоделирующих процессов в органах-мишенях, но и косвенно оценить эффективность органо-протективной терапии.

Список сокращений АВС - артериовенозное соотношение АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АКС - альбумин-креатининовое соотношение АПФ - ангиотензин-превращающий фермент ГАС - гипертоническая ангиопатия сетчатки ГЛЖ - гипертрофией левого желудочка ГР - гипертензивная ретинопатия ДАД - диастолическое артериальное давление ДДЛЖ - диастолическая дисфункция левого желудочка ДФЛЖ - диастолическая функция левого желудочка ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМТ - индекс массы тела КДО - конечный диастолический объем КСО - конечный систолический объем КДР - конечный диастолический размер КСР - конечный систолический размер ЛЖ - левый желудочек ЛП - левое предсердие ЛПНП - липопротеины низкой плотности МАУ - микроальбуминурия ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка ОКТА - оптическая когерентная томографическая ангиография ОТС ЛЖ - относительная толщина стенки левого желудочка САД - систолическое артериальное давление СД - сахарный диабет

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СТХ - субфовеальная толщины хориоидеи

ТЗС ЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ФАЗ - фовеальная аваскулярная зона

ФВ - фракция выброса

ХБП - хроническая болезнь почек

ХС ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности ХС ЛПОНП - холестерин липопротеинов очень низкой плотности ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХСНсФВЛЖ - хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса

ХСНнФВЛЖ - хроническая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса

ЦАЭС - центральный артериальный эквивалент сетчатки ЦВЭС - центральный венозный эквивалент сетчатки ЦГМФ - циклическоий гуаназинмонофосфат ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ - электрокардиография

А - максимальная скорость потока позднего (активного) наполнения левого желудочка

Е - максимальная скорость раннего диастолического наполнения левого желудочка

e' - усредненная максимальная тканевая скорость раннего диастолического PIIINP - аминоконцевой (N-терминального) пропептид III проколлагена PICP - С-терминальный пропептид I проколлагена

1. Барсуков, А.В. Гипертоническая болезнь и хроническая сердечная недостаточность с сохраненной сократительной способностью левого желудочка: фокус на гендер-специфические особенности провоспалительного статуса / А.В. Барсуков, А.Ю. Сеидова, А.В. Гордиенко [и соавт.] // Артериальная гипертензия. - 2017. - Т.23, №5. - С. 457-467.

2. Барсуков, А.В. Гипертрофия левого желудочка и прогноз: данные пятилетнего ретроспективного наблюдения за пациентами с эссенциальной гипертензией / А.В. Барсуков, М.П. Зобнина, М.С. Таланцева // Артериальная гипертензия. - 2012. - Т.18, №5. - С.385-397.

3. Барсуков, А.В. Норадреналин-секретирующая параганглиома: описание клинического случая / А.В. Барсуков, Н.Н. Корнейчук, И.Н. Песикин [и соавт.] // Артериальная гипертензия. - 2017. - Т. 23. - №. 3. - С 231-242.

4. Бойцов, С.А. Кардиоваскулярная профилактика 2017. Российские национальные рекомендации / С.А. Бойцов, Н.В. Погосова, М.Г. Бубнова [и соавт.] // Российский кардиологический журнал. - 2018. - Т.23, №6. - С. 7-122

5. Драпкина, О.М. Оценка уровня ^терминального пропептида коллагена III типа у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и метаболическим синдромом / О.М. Драпкина, Е.В. Зятенкова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2015. - Т.14, №6. - С. 42-47.

6. Драпкина, О.М. Фиброз миокарда у больных с сахарным диабетом / О. М. Драпкина, Б. Б. Гегенава // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2013. - Т. 9, №1 - а 8-61.

7. Драпкина, О. М. ^терминальный пропептид проколлагена III типа в качестве возможного сывороточного маркера фиброза миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа / О. М. Драпкина, Б. Б. Гегенава // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2018. - Т. 17, №. 3. - С. 17-21.

8. Ежов, М.В. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации VI

пересмотр. / М.В. Ежов, И.В. Сергиенко, В.В. Кухарчук [и соавт.] // Атеросклероз и дислипидемии. - 2017. - Т.28, №3. - С. 5-23.

9. Кобалава, Ж.Д. от имени Российского кардиологического общества. Клинические рекомендации "Артериальная гипертензия у взрослых" / Ж.Д. Кобалава, А.О. Конради, С.В. Недогода [и соавт.] // Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25, №3. - С. 3786.

10. Лопина, Е.А. Оценка показателей функции почек у пациентов, страдающих артериальной гипертонией и абдоминальным ожирением, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, в зависимости от целевого уровня систолического артериального давления в восстановительном периоде инсульта / Е.А. Лопина // Альманах клинической медицины. - 2016. - Т. 44, № 3. - С. 301-307.

11. Ощепкова, Е.В. Распространенность нарушения функции почек при артериальной гипертонии (по данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ) / Е.В. Ощепкова, Ю.А. Долгушева, Ю.В. Жернакова [и соавт.] // Системные гипертензии. - 2015. - Т. 12, № 3. - С. 19-24.

12. Чазова, И.Е. от имени экспертов. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение артериальной гипертонии / И.Е. Чазова, Ю.В. Жернакова // Системные гипертензии. -2019. - Т.16, №1. - С. 6-31.

13. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. Лекции для адъюнктов и аспирантов/ В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. - Санкт-Петербург: ВмедА, 2005. - 266 с.

14. Agabiti, E. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension / E. Agabiti, M.A. France, A.D. Uk [et al.] // Eur Heart J. - 2018. - Vol.39, №33. - P. 30213104.

15. Agarwal, I. Fibrosis-related biomarkers and large and small vessel disease: the Cardiovascular Health Study / I. Agarwal, A. Arnold, N.L. Glazer [et al.] // Atherosclerosis. - 2015. - Vol. 239, №2. - P. 539-546.

16. Aissopou, E.K. The Keith-WagenerBarker and Mitchell-Wong grading systems for hypertensive retinopathy: association with target organ damage in individuals below 55 years / E.K. Aissopou, M. Papathanassiou, E.G. Nasothimiou [et al.] // J Hypertens. - 2015. - Vol. 33. - P. 2303-2309.

17. Alan, G. Retinal vascular density as a novel biomarker of acute renal injury after acute coronary syndrome / G. Alan, C. Guenancia, L. Arnould [et al.] // Sci Rep. -2019. - Vol. 9, №1. - P. 1-9.

18. Ali-Tatar Chentir, N. The use of echocardiography left ventricular filling pressures in hypertensive patients with heart failure and preserved systolic function in a North Africa unit day / N. Ali-Tatar Chentir, Y. Tir, L. Ouabdesselam [et al.] // Ann Cardiol Angeiol (Paris). - 2016. - Vol. 65, №3. - P. 197-202.

19. Asp, M.L. Calcium mishandling in diastolic dysfunction: Mechanisms and potential therapies / M.L. Asp, J.J. Martindale, F.I. Heinis [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta. - 2013. - Vol.1833, № 4. - P. 895-900.

20. Bacharova, L. The role of ECG in the diagnosis of left ventricular hypertrophy / L. Bacharova, D. Schocken, E.H. Estes [et al.] // Curr Cardiol Rev. - 2014. - Vol.10, №3. - P. 257-261.

21. Berk, B.C. ECM remodeling in hypertensive heart disease / B.C. Berk, K. Fujiwara, S. Lehoux // J Clin Invest. - 2007. - Vol.117, №3. - P. 568-575.

22. Bhambhan, V. Predictors and outcomes of heart failure with mid-range ejection fraction / V. Bhambhan, J.R. Kizer, J.A. Lima [et al.] // Eur J Heart Fail. - 2018. -Vol. 20, №4. - P. 651-659.

23. Bhanushali, D. Linking retinal microvasculature features with severity of diabetic retinopathy using optical coherence tomography angiography / D. Bhanushali, N. Anegondi, S. Gadde [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2016. - Vol.57, №9. -P.519-525.

24. Breslin, D.J. Prognostic importance of ophthalmoscopic findings in essential hypertension / D.J. Breslin, R.W. Jr. Gifford, J.F. 2nd Fairbairn [et al.] // JAMA. -1966. - Vol.195. - P. 335-338.

25. Brower, G.L. The relationship between myocardial extracellular matrix remodeling and ventricular function / G.L. Brower, J.D. Gardner, M.F. Forman [et al.] // Eur J Cardiothorac Surg. - 2006. - Vol.30, №4. - P. 604-610.

26. Bombelli, M. Prognostic significance of left atrial enlargement in a general population: results of the PAMELA study / M. Bombelli, R. Facchetti, C. Cuspidi [et al.] // Hypertension. - 2014. - Vol.64, № 6. - P. 1205-1211.

27. van der Born, B.H. Value of routine fundoscopy in patient with hypertension: systematic review / B.H. van der Born, C.A.A. Hulsman, J.B.L. Hoekstra [et al.] // BMJ. - 2005. - Vol.331. - P. 73-77.

28. Breslin, D. Prognostic importance of ophthalmoscopic findings in essential hypertension / D. Breslin, J. Gifford, J.F. Fairbairn, [et al.] // J Am Med Assoc. - 1966.

- Vol.195, №5. - P. 335-338.

29. O'Brien, E. European Society of Hypertension Position Paper on Ambulatory Blood Pressure Monitoring / E. O'Brien, G. Parati, G. Stergiou [et al.] // J Hypertens.

- 2013. - Vol.31, №9. - P. 1731-1768.

30. Burgeson, R.E. New collagens, new concepts / R.E. Burgeson // Ann Rev Cell Biol. - 1988. - Vol.4, №1. - P. 551-577.

31. Chan, A. Normal macular thickness measurements in healthy eyes using stratus optical coherence tomography / A. Chan, J.S. Duker, T.H. Ko [et al.] // Arch Ophthalmol. - 2006. - Vol.124, №2. - P. 193-198.

32. Chatterjee, S. Hypertension and the eye: changing perspectives / S. Chatterjee, S. Chattopadhya, M. Hope-Ross [et al.] // J Hum Hypertens. - 2002. - Vol.16. - P. 667-675.

33. Chuang, S. Gender differences and normal left ventricular anatomy in an adult population free of hypertension. A cardiovascular magnetic resonance study of the

Framingham Heart Study Offspring cohort / S. Chuang, M. O'Donnell, C. Kupka [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2000. - Vol.39. - P.1055-1060.

34. Covas, D.T. Multipotent mesenchymal stromal cells obtained from diverse human tissues share functional properties and gene-expression profile with CD146+ perivascular cells and fibroblasts / D.T. Covas, R.A. Panepucci, A.M. Fontes [et al.] // Exp Hematol. - 2008. - Vol.36. - P. 642-654.

35. Cremer, A. From malignant hypertension to hypertension-MOD: a modern definition for an old but still dangerous emergency / A. Cremer, F. Amraoui, G.Y. Lip [et al.] // J Hum Hypertens. - 2016. - Vol.30. - P. 463-466.

36. Cuspidi, C. Left ventricular concentric remodeling and extracardiac target organ damage in essential hypertension / C. Cuspidi, G. Macca, I. Michev [et al.] // J Hum Hypertens. - 2002. - Vol.16, № 6. - P. 385-390.

37. Cuspidi, C. Studies on left ventricular hypertrophy regression in arterial hypertension: a clear message for the clinician? / C. Cuspidi, A. Esposito, F. Negri [et al.] // Am J Hypertens. - 2008. - Vol.21, №4. - P. 458-463.

38. Cuspidi, C. Retinal changes and cardiac remodeling in systemic hypertension / C. Cuspidi, F. Negri, V. Giudici [et al.] // Ther Adv Cardiovasc Dis. - 2009. - Vol.3, № 3. - P. 205-214.

39. Cuspidi, C. Prevalence and correlates of echocardiographic left atrial enlargement in hypertensive outpatients in clinical practice / C. Cuspidi, F. Negri, L. Lonati [et al.] // Clin Exp Hypertens. - 2011. - Vol. 33, №5. - P. 328-335.

40. Dai, Z. Coronary perivascular fibrosis is associated with impairment of coronary blood flow in patients with non-ischemic heart failure / Z. Dai, T. Aoki, Y. Fukumoto [et al.] // J Cardiol. - 2012. - Vol.60, №5. - P. 416-421.

41. Daholf, B. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients - A meta-analysis of 109 treatment studies / B. Daholf, K. Pennert, L. Hansson // Am J Hypertens. - 1992. - Vol.5. - P. 95-110.

42. Dellegrottaglie, S. Association between markers of collagen turnover, arterial stiffness and left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease (CKD): the Renal

Research Institute (RRI)-CKD study / S. Dellegrottaglie, R.L. Sands, B.W. Gillespie [et al.] // Nephrol Dial Transplant. - 2011. - Vol.26, №9. - P. 2891-2898.

43. Desai, C.S. Usefulness of Left Ventricular Mass and Geometry for Determining 10-Year Prediction of Cardiovascular Disease in Adults Aged >65 Years (from the Cardiovascular Health Study) / C.S. Desai, T.M. Bartz, J.S. Gottdiener [et al.] // Am J Cardiol. - 2016. - Vol.118, №5. - P. 684-690.

44. Devereux, R.B. Prognostic significance of left ventricular mass change during treatment of hypertension / R.B. Devereux, K. Wachtell, E. Gerdts [et al.] // JAMA. -2004. - Vol.292, №19. - P. 2350-2356.

45. Diez , J. Increased serum concentrations of procollagen peptides in essential hypertension. Relation to cardiac alterations / J. Diez, C. Laviades, G. Mayor [et al.] // Circulation. - 1995. - Vol. 91, №5. - P. 1450-1456.

46. Ding, J. Meta-Eye Study Group. Retinal vascular caliber and the development of hypertension: a meta-analysis of individual participant data / J. Ding, K.L. Wai, K. McGeechan [et al.] // J Hypertens. - 2014. - Vol.32, №2. - P. 207-215.

47. Ding, J. Retinal vascular caliber and the development of hypertension: a metaanalysis of individual participant data / J. Ding, K.L. Wai, K. McGeechan [et al.] // J Hypertens. - 2014. - Vol.32, № 2. - P. 207-215.

48. Donati, S. Optical coherence tomography angiography and arterial hypertension: A role in identifying subclinical microvascular damage? / S. Donati, A.M. Maresca , J. Cattaneo [et al.] // Eur J Ophthalmol. - 2019. - P. e1120672119880390.

49. Fraser-Bell, S. Hypertensive eye disease: a review / S. Fraser-Bell, R. Symes, A. Vaze // Clin Exp Ophthalmol. - 2017. - Vol.45, № 1. - P. 45-53.

50. Frohlich, E.D. The heart in hypertension / E.D. Frohlich, C. Apstein, A.V. Chobanian [et al.] // N Engl J Med. - 1992. - Vol.327, №14. - P. 998-1008.

51. Fujiwara, T. Enhanced depth imaging optical coherence tomography of the choroid in highly myopic eyes / T. Fujiwara, Y. Imamura, R. Margolis [et al.] // Am J Ophthalmol. - 2009. - Vol.148, №3. - P. 445-450.

52. Fujiwara, A. Factors affecting foveal avascularzone in healthy eyes: An examination using swept-source optical coherence tomography angiography / A. Fujiwara, Y. Morizane, M. Hosokawa [et al.] // PLoS ONE. - 2017. - Vol.12, №11 -P. e0188572.

53. Futrakul, N. Microalbuminuria - a biomarker of renal microvascular disease / N. Futrakul, V. Sridama, P. Futrakul // Ren Fail. - 2009. - Vol.31, №2. - P. 140-143.

54. Gallagher, J. Heart Failure with Preserved Ejection Fraction / J. Gallagher, M. Fong // Manual of Heart Failure Management. - 2009. - P. 59-71.

55. Garner, A. Pathogenesis of hypertensive rethinopathy: a review / A. Garner, N. Ashton // J R Soc Med. - 1979. - Vol.72, № 5. - P. 362-365.

56. Gass, J.D.M. Stereoscopic Atlas of Macular Disease Diagnosis and Treatment / Gass J.D.M. // Mosby: St Louis. - 1997. - Vol.1. - P. 467-476.

57. Ghoul, B.E. Urinary Procollagen III Aminoterminal Propeptide (PIIINP): A Fibrotest for the Nephrologist / B.E. Ghoul, T. Squalli, A. Servais [et al.] // Clin J Am Soc Nephrol. - 2010. - Vol.5, №2. - P. 205-210.

58. González, A. Myocardial interstitial fibrosis in heart failure: biological and translational perspectives / A. González, E.B. Schelbert, J. Díez [et al.] //J Am Coll Cardiol. - 2018. - Vol.71, №15. - P. 1696-1706.

59. González, A. Myocardial remodeling in hypertension. Toward a new view of hypertensive heart disease / A. González, S. Ravassa, B. López [et al.] // Hypertension. - 2018. - Vol.72, №3. - P. 549-558.

60. Gradman, A.H. From left ventricular hypertrophy to congestive heart failure: management of hypertensive heart disease / A.H. Gradman, F. Alfayoumi // Prog Cardiovasc Dis. - 2006. - Vol. 48, №5. - P. 326-341.

61. Grassi, G. Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Grassi, A. Heagerty, S. Kjeldsen [et al.] // J Hypertens. - 2007. - Vol. 25. - P. 1105-1187.

62. Guidone, C. Underestimation of urinary albumin to creatinine ratio in morbidly obese subjects due to high urinary creatinine excretion / C. Guidone, D. Gniuli, L. Castagneto-Gissey [et al.] // Clin Nutr. - 2012. - Vol.31, №2. - P. 212-216.

63. von Hanno, T. Retinal vascular calibers are significantly associated with cardiovascular risk factors: the Tromso Eye Study / T. von Hanno, G. Bertelsen, A. Sjolie [et al.] // Acta Ophthalmol. - 2014. - Vol.92, № 1. - P. 40-46.

64. Hayreh, S.S. Duke-elder lecture. Systemic arterial blood pressure and the eye / S.S. Hayreh // Eye. - 1996. - Vol.10. - P. 5-28.

65. Isles, C.G. Hypertensive emergencies. In: Swales JD (ed). Text Book of Hypertension / C.G. Isles // Blackwell Scientific Publications: Oxford. - 1994. - P. 1233.

66. van Heerebeek, L. Molecular and cellular basis for diastolic dysfunction / L. van Heerebeek, C. Franssen, N. Hamdani [et al.] // Curr Heart Fail Rep. - 2012. -Vol.9, №4. - P. 293-302.

67. Heitmar, R. Comparison of Two Formulas Used to Calculate Summarized Retinal Vessel Calibers / R. Heitmar, A.A. Kalitzeos, V. Panesar // Optom Vis Sci. -2015. - Vol. 92, №11. - P. 1085-1091.

68. Hollingsworth, K.G. Left ventricular torsion, energetics, and diastolic function in normal human aging / K.G. Hollingsworth, A.M. Blamire, B.D. Keavney [et al.] // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2012. - Vol.302, №4. - P. 885-892.

69. Hua, D. Use of optical coherence tomography angiography for assessment of microvascular changes in the macula and optic nerve head in hypertensive patients without hypertensive retinopathy / D. Hua, Y. Xu, X. Zeng [et al.] //Microvascular Research. - 2019. - Vol.129. - P. e 103969.

70. Huang, Q.X. The relationship between association of microalbuminuria and retinal vessel diameter in population with essential hypertension / Q.X. Huang, P.L. Zhu, F. Huang [et al.] // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 2013. - Vol.52, №4. - P. 309312.

71. Iafe, N.A. Retinal capillary density and foveal avascular zone area are age-dependent: quantitative analysis using optical coherence tomography angiography / N.A. Iafe, N. Phasukkijwatana, X. Chen [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2016. - Vol.57, №13. - P. 5780-5787.

72. Ikram, M.K. Retinal Vascular Caliber Measurements: Clinical Significance, Current Knowledge and Future Perspectives / M.K. Ikram, Y.T. Ong, C.Y. Cheung [et al.] // Ophthalmologica. - 2013. - Vol. 229, №3. - P. 125-136.

73. Izzo, J.L. Mechanisms and management of hypertensive heart disease: from left ventricular hypertrophy to heart failure / J.L. Izzo, A.H. Gradman // Med Clin North Am. - 2004. - Vol. 88, №5. - P. 1257-1271.

74. Johannesen, S. K. Optical coherence tomography angiography and microvascular changes in diabetic retinopathy: a systematic review / S.K. Johannesen, J.N. Viken, A.S.Vergmann [et al.] // Acta ophthalmologica. - 2019. - Vol.97, №. 1. -P. 7-14.

75. Johnson, D.W. Global proteinuria guidelines: are we nearly there yet? / D.W. Johnson // Clin Biochem Rev. - 2011. - Vol.32, №2. - P. 89.

76. Kangwagye, P. Microalbuminuria and Retinopathy among Hypertensive Nondiabetic Patients at a Large Public Outpatient Clinic in Southwestern Uganda / P. Kangwagye, J.Rwebembera, T. Wilson [et al.] // Int J Nephrol.-2018.-Vol.2018.-8p.

77. Karaca, M. The association between endothelial dysfunction and hypertensive retinopathy in essential hypertension / M. Karaca, E. Coban, S. Ozdem [et al.] // Med SciMonit. - 2014. - Vol.20. - P. 78-82.

78. Kasner, M. Diastolic tissue Doppler indexes correlate with the degree of collagen expression and cross-linking in heart failure and normal ejection fraction / M. Kasner, D. Westermann, B. Lopez [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2011. - Vol.57, №8. - P. 977-985.

79. Keith, N.M. Some different types of essential hypertension: their course and prognosis / N.M. Keith, H.P. Wagener, N.W. Barker // Am J Med Sci. -1939. -Vol.197. - P. 332-343.

80. Keith, N.M. Some different types of essential hypertension: their course and prognosis / N.M. Keith, H.P. Wagener, N.W. Barker // Am J Med Sci. - 1974. -Vol.268, №6. - P. 336-345.

81. Klappacher, G. Measuring extracellular matrix turnover in the serum of patients with idiopathic or ischemic dilated cardiomyopathy and impact on diagnosis and prognosis / G. Klappacher, P. Franzen, D. Haab [et al.] // Am J Cardiol. - 1995. - Vol. 75, №14. - P. 913-918.

82. Klein, R. The relationship of retinopathy in persons without diabetes to the 15-year incidence of diabetes and hypertension: Beaver Dam Eye Study / R. Klein, B.E.K. Klein, S.E. Moss [et al.] // Trans Am Ophthalmol Soc. - 2006. - Vol.104. - P. 98-107.

83. Klein, R. Retinopathy in population-based study / R. Klein // Trans Am Ophthalmol Soc. - 1992. - Vol.90. - P.561-594.

84. Koh, A.S. A comprehensive population-based characterization of heart failure with mid-range ejection fraction / A.S. Koh, W.T. Tay, T.H.K. Teng [et al.] // Eur J Heart Fail. - 2017. - Vol. 19, №12. - P. 1624-1634.

85. Kraus, M.F. Motion correction in optical coherence tomography volumes on a per A-scan basis using orthogonal scan patterns / M.F. Kraus, B. Potsaid, M.A. Mayer [et al.] // Biomed Opt Express. - 2012. - Vol.3, №6. - P. 1182-1199.

86. Kuruvilla, S. Increased extracellular volume and altered mechanics are associated with LVH in hypertensive heart disease, not hypertension alone / S. Kuruvilla, R. Janardhanan, P. Antkowiak [et al.] // JACC Cardiovasc Imaging. - 2015. - Vol.8, №2. - P. 172-180.

87. Kutluturk, I. Relationship between angiotensin I-converting enzyme insertion/deletion gene polymorphism and retinal vein occlusion/ I. Kutluturk, A. Karagöz, T. Bezgin [et al.] // Thromb J. - 2014. - Vol.12. - P. 17-21.

88. Lang, R. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American society of echocardiography (ASE) and the European association of cardiovascular imaging (EASI) Wallace / R.

Lang, L. Badano, V. Mor-Avi [et al.] // J Am Soc Echocard. - 2015. - Vol. 28, №1. -P.1-39.

89. Lazzeroni, D. From left ventricular hypertrophy to dysfunction and failure/ D. Lazzeroni, O. Rimoldi, P.G. Camici // Circ J. - 2016. - Vol. 80, №3. - P. 555-564.

90. Lee, H.M. Changes in thickness of central macula and retinal nerve fibre layer in severe hypertensive retinopathy: a 1-year longitudinal study / H.M. Lee, W.H. Lee, K.N. Kim [et al.] // Acta Ophthalmol. - 2018. - Vol.96, № 3. - P. 386-392.

91. Lehtonen, A.O. Prevalence and prognosis of ECG abnormalities in normotensive and hypertensive individuals / A.O. Lehtonen, P. Puukka, J. Varis [et al.] // J Hypertens. - 2016. - Vol. 34, №5. - P. 959-966.

92. Leung, H. Impact of current and past blood pressure on retinal arteriolar diameter in an older population / H. Leung, J.J. Wang, E. Rochtchina [et al.] // J Hypertens. -2004. - Vol.22, №8. - P. 1543-1549.

93. Leung, H. Relationships between age, blood pressure and retinal vessel diameters in an older population / H. Leung, J.J. Wang, E. Rochtchina, [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2003. - Vol.44. - P. 2900-2904.

94. Levin, A. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease / A. Levin, P.E. Stevens, R.W. Bilous [et al.] // Kidney inter. - 2013. - Vol.3, №1. - P. 1-150.

95. Levy, B.I. Impaired tissue perfusion: a pathology common to hypertension, obesity, and diabetes mellitus / B.I. Levy, E.L. Schiffrin, J.J. Mourad [et al.] // Circulation. - 2008. - Vol. 118. - P. 968-976.

96. Lewis, G.D. Pulmonary vascular response patterns during exercise in left ventricular systolic dysfunction predict exercise capacity and outcomes / G.D. Lewis, R.M. Murphy, R.V. Shah [et al.] // Circ Heart Fail. - 2011. - Vol.4, №3. - P. 276-285.

97. Lieb, W. Association of circulating tissue inhibitor of metalloproteinases-1 and procollagen type III aminoterminal peptide levels with incident heart failure and

chronic kidney disease / W. Lieb, R.J. Song, V. Xanthakis [et al.] // J Am Heart Association. - 2019. - Vol.8, №7. - P. e011426.

98. Liebreich, R. Ophthalmoskopischer Befund bei Morbus Brightii.Albrecht von Graefes / R. Liebreich // Arch Ophthalmol. - 1859. - Vol.5. - P. 265-268.

99. Liew, G. Are narrower or wider retinal venules associated with incident hypertension? / G. Liew, T.Y. Wong, P. Mitchell [et al.] // Hypertension. - 2006. -Vol. 48, №2. - P. e10.

100. Liew, G. Measurement of retinal vascular caliber: issues and alternatives to using the arteriole to venule ratio / G. Liew, A.R. Sharrett, R. Kronmal [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2007. - Vol.48, №1. - P. 52-57.

101. Lim, H.B. Changes in Ganglion Cell -Inner Plexiform Layer Thickness and Retinal Microvasculature in Hypertension: An OCT Angiography Study / H.B. Lim, M.W. Lee, J.H. Park [et al.] // Am J Ophthalmol. - 2019. - Vol.199. - P. 167-176.

102. Lip, G.Y. Severe hypertension with lone bilateral papilloedema: a variant of malignant hypertension / G.Y. Lip, M. Beevers, P.M. Dodson [et al.] // Blood Press. -1995. - Vol.4. - P. 339-342.

103. Lonnebakken, M.T. Left ventricular hypertrophy regression during antihypertensive treatment in an outpatient clinic (the CampaniaSalute Network) / M.T. Lonnebakken, R. Izzo, C.Mancusi [et al.] // J Am Heart Assoc. - 2017. - Vol.6, №3. - P. e004152.

104. López, B. Myocardial collagen cross-linking is associated with heart failure hospitalization in patients with hypertensive heart failure / B. López, S. Ravassa, A. González [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2016. - Vol.67, №3. - P. 251-260.

105. Lüers, C. Prognostic impact of diastolic dysfunction in systolic heart failure—A cross-project analysis from the German Competence Network Heart Failure/ C. Lüers, F. Edelmann, R. Wachter [et al.] // Clinical Cardiology. - 2017. - Vol.40, №9. - P. 667-673.

106. Magrath, G. Correlation of Foveal Avascular Zone Size With Foveal Morphology in Normal Eyes Using Optical Coherence / G. Magrath, S. Ferenczy, C.L. Shields [et al.] // Retina. - 2015. - Vol. 35, №11. - P. 2188-2195.

107. Manaviat, R.M. Retinopathy and microalbuminuria in type II diabetic patients / R.M. Manaviat, M. Afkhami, M.R. Shoja // BMC Ophthalmol. - 2004. - Vol.4, № 9.

- P. 45-51.

108. Mancia, G. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia, R. Fagard, K. Narkiewicz [et al.] // Eur Heart J. - 2013. - Vol.34, № 28. - P. 2159-2190.

109. Margolis, R. A pilot study of enhanced depth imaging optical coherence tomography of the choroid in normal eyes / R. Margolis, R.F. Spaide // Am J Ophthalmol. - 2009. - Vol.147, №5. - P. 811-815.

110. Marwick, T.H. Recommendations on the use of echocardiography in adult hypertension: a report from the European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI) and the American Society of Echocardiography (ASE) / T.H. Marwick, T.C. Gillebert, G. Aurigemma [et al.] // Eur Heart J Cardiovasc Imaging. - 2015. - Vol.16, №6. - P. 577-605.

111. Masugata, H. Differences in left ventricular diastolic dysfunction between eccentric and concentric left ventricular hypertrophy in hypertensive patients with preserved systolic function / H. Masugata, S. Senda, M. Inukai [et al.] // J Int Med Res.

- 2011. - Vol.39, №3. - P. 772-779.

112. McLenachan, J.M. Ventricular arrhythmias in hypertensive left ventricular hypertrophy. Relationship to coronary artery disease, left ventricular dysfunction, and myocardial fibrosis / J.M. McLenachan, H.J. Dargie // Am J Hypertens. - 1990. -Vol.3, №10.- P. 735-740.

113. Meyer, M. Central arterial stiffness and retinal vessel calibers the Atherosclerosis Risk in Communities Study-Neurocognitive Study / M. Meyer, B.

Klein, R. Klein [et al.] // Journal of Hypertension. - 2020. - Vol.38, №2. - P. 266273.

114. Miller, M. Triglycerides and cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association / M. Miller, N.J. Stone, C. Ballantyne [et al.] // Circulation. - 2011. - Vol. 123, №20. - P. 2292-2333.

115. Mohammed, S.F. Coronary microvascular rarefaction and myocardial fibrosis in heart failure with preserved ejection fraction / S.F. Mohammed, S. Hussain, S.A. Mirzoyev [et al.] // Circulation. - 2015. - Vol. 131, №6. - P. 550-559.

116. Muiesan, M.L. Left ventricular concentric geometry during treatment adversely affects cardiovascular prognosis in hypertensive patients / M.L. Muiesan, M. Salvetti, C. Monteduro [et al.] // Hypertension. - 2004. - Vol. 43, №4. - P. 731-738.

117. Nadar, S.K. Target organ damage in hypertension: pathophysiology and implications for drug therapy / S.K. Nadar, M.H. Tayebjee, F. Messerli [et al.] // Curr. Pharm. Des. - 2006. - Vol.12, №13. - P. 1581-1592.

118. Navarro-González, J.F. Relationship between inflammation and microalbuminuria in prehypertension / J.F. Navarro-González, C. Mora, M. Muros [et al.] // J Hum Hypertens. - 2013. - Vol. 27, № 2. - P. 119-125.

119. Neves, M. Target organ damage in hypertension / M. Neves, A. Virdis, W. Oigman // Int J Hypertens. - 2012. - Vol.2012. - P. 454-508.

120. Nishimura, M. Circulating aminoterminal propeptide of type III procollagen as a biomarker of cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis / M. Nishimura, T. Tokoro, T. Takatani [et al.] // J Atheroscler Thromb. - 2019. - Vol.26, №4. - P. 340-350.

121. Onua, A.A. Relationship between hypertensive retinopathy and left ventricular diastolic function and geometry among hypertensive patients in a Nigerian Tertiary Hospital / A.A. Onua, C.E. Nwafor, A.C. Mankwe // Int. J. Med. Res. - 2017. - Vol.2, №6. - P. 10-15.

122. Patel, V. Eye in hypertension. In: Swales JD (ed). Text Book of Hypertension / V. Patel // Blackwell Scientific Publications: Oxford. - 1994. - P. 1015-1025.

123. Patton, N. Retinal vascular image analysis as a potential screening tool for cerebrovascular disease: a rationale based on homology between cerebral and retinal microvasculatures / N. Patton , T. Aslam, T. Macgillivray [et al.] // J Anat. - 2005. -Vol.206, №4. - P. 319-348.

124. Ponikowski, P. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure / P. Ponikowski, A. Voors, S. Anker [et al.] // Eur J Heart Fail. -2016. - Vol.18, № 8. - P. 883-1084.

125. Pontremoli, R. The deletion polymorphism of the angiotensin l-converting enzyme gene is associated with target organ damage in essential hypertension / R. Pontremoli, A. Sofia, M. Ravera [et al.] // J Am Soc Nephrol. - 1996. - Vol.7, № 12.

- P. 2550-2558.

126. Pontremoli, R. Prevalence and clinical correlates of microalbuminuria in essential hypertension: the MAGIC Study. Microalbuminuria: A Genoa Investigation on Complication / R. Pontremoli, A. Sofia, M. Ravera [et al.] // Hypertension. - 1997.

- Vol.30, №5. - P.1135-1143.

127. Poulter, N.R. Independent effects of smoking on risk of hypertension: small, if present / N.R. Poulter // J Hypertens. - 2002. - Vol.20, № 2. - P. 171-172.

128. Ravassa, S. Phenotyping of myocardial fibrosis in hypertensive patients with heart failure. Influence on clinical outcome / S. Ravassa, B. López, R. Querejeta [et al.] // J Hypertens. - 2017. - Vol. 35, №4. - P. 853-861.

129. Ravera, M. 5, 10-Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and early organ damage in primary hypertension / M. Ravera, F. Viazzi, V. Berruti [et al.] // Am J Hypertens. - 2001. - Vol.14. - P. 371-378.

130. Redfield, M.M. Age- and gender-related ventricular-vascular stiffening: a community-based study / M.M. Redfield, S.J. Jacobsen, B.A. Borlaug [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol.112, №15. - P. 2254-2262.

131. Rehak, M. Retinal vein thrombosis: pathogenesis and management / M. Rehak, P. Wiedemann // J. Thromb. Haemost. - 2010. - Vol.8, №9. - P.1886-1894.

132. Rizzoni, D. New methods to study the microcirculation / D. Rizzoni, C. Agabiti Rosei, C. De Ciuceis [et al.] // Am J Hypertens. - 2018. - Vol. 31. - P. 265-273.

133. Rizzoni, D. Noninvasive evaluation of the retinal microvasculature is all that glitters gold? / D. Rizzoni, A. Paini, C. De Ciuceis [et al.] // J Hypertens. - 2020. -Vol. 38, №2. - P. 203-205.

134. Rizzoni, D. Prognostic significance of small artery structure in hypertension / D. Rizzoni, E. Porteri, G.E.M. Boari [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 108, №18. -P. 2230-2235.

135. Rodrigues, J.C. Comprehensive characterisation of hypertensive heart disease left ventricular phenotypes. / J.C. Rodrigues, A.M. Amadu, A.G. Dastidar [et al.] // Heart. - 2016. - Vol.102, №20. - P. 1671-1679.

136. Rohr, S. Arrhythmogenic implications of fibroblast-myocyte interactions / S. Rohr // Circ Arrhythm Electrophysiol. - 2012. - Vol. 5, №2. - P. 442-452.

137. Rojek, M. The relation between blood pressure components and left atrial volume in the context of left ventricular mass index / M. Rojek, M. Rajzer, W. Wojciechowska [et al.] // Medicine. - 2017. - Vol. 96, №52. - P. e9459.

138. Rubattu, S. Pathogenesis of target organ damage in hypertension: role of mitochondrial oxidative stress / S. Rubattu, B. Pagliaro, G. Pierelli [et al.] // Int J Mol Sci. - 2015. - Vol.16, №1. - P.823-839.

139. Ruilope, L.M. Renal function and target organ damage in hypertension / L.M. Ruilope, G.L. Bakris // Eur Heart J. - 2011. - Vol.32, №13. - P. 1599-1604.

140. Sabanayagam, C. Retinal microvascular calibre and risk of diabetes mellitus: a systematic review and participant-level meta-analysis / C. Sabanayagam, W.K. Lye, R. Klein [et al.] // Diabetologia. - 2015.-Vol.58, № 11. - P. 2476-2485.

141. Sairenchi, T. Mild retinopathy is a risk factor for cardiovascular mortality in Japanese with and without hypertension: the Ibaraki Prefectural Health Study / T. Sairenchi, H. Iso, K. Yamagishi [et al.] // Circulation. - 2011. - Vol.124. - P. 25022511.

142. Saitoh, M. Relationship between left ventricular hypertrophy and renal and retinal damage in untreated patient with essential hypertension / M. Saitoh, K. Matsuo, S. Nomoto [et al.] // Intern Med. - 1998. - Vol.37, № 7. - P.576-580.

143. Samara, W.A. Correlation of foveal avascular zone size with foveal morphology in normal eyes using optical coherence tomography angiography / W.A. Samara, E.A. Say, C.T. Khoo [et al.] // Retina. - 2015. - Vol. 35, №11. - P. 2188-2195.

144. Samara, W.A. Quantification of diabetic macular ischemia using optical coherence tomography angiography and its relationship with visual acuity / W.A. Samara, A. Shahlaee, M.K. Adam [et al.] // Ophthalmology. - 2017. - Vol.124, №2. - P. 235-244.

145. Samuel, T.J. Diastolic stress testing along the heart failure continuum / T.J. Samuel, R. Beaudry, S. Sarma [et al.] // Current Curr Heart Fail Rep. - 2018. -Vol.15, № 6. - P. 332-339.

146. Santos, M. Alterations in cardiac structure and function in hypertension / M. Santos, A.M. Shah // Curr Hypertens Rep. - 2014. - Vol.16, №5. - P. 428.

147. Schmieder, R.E. Hypertensive retinopathy: a window to vascular remodeling in arterial hypertension / Schmieder R.E. // Hypertension. - 2008. - Vol.51, № 1. -P. 4344.

148. Schwartzkopff, B. Structural and functional alterations of the intramyocardial coronary arterioles in patients with arterial hypertension / B. Schwartzkopff, W. Motz, H. Frenzel [et al.] // Circulation. - 1993. - Vol.88, №3. - P. 993-1003.

149. Seliger, S.L. Microvascular endothelial dysfunction is associated with albuminuria and CKD in older adults / S.L. Seliger, S. Salimi, V. Pierre // BMC Nephrol. - 2016. - Vol. 17, № 1. - P. 82.

150. Sha, T. Prevalence and determinants of left ventricular geometric abnormalities in hypertensive patients: A study based on the updated classification system of left ventricular geometry / T. Sha, Y.Q. Huang, A.P. Cai [et al.] // Hellenic J Cardiol. -2017. - Vol.58, №2. - P. 124-132.

151. Shahlaee, A. Measurement of foveal avascular zone dimensions and its reliability in healthy eyes using optical coherence tomography angiography / A. Shahlaee, M. Pefkianaki, J. Hsu [et al.] // Am J Ophthalmol. - 2016. - Vol. 161. - P. 50-55.

152. Shahlaee, A. In vivo assessment of macular vascular density in healthy human eyes using optical coherence tomography angiography / A. Shahlaee, W.A. Samara, J. Hsu [et al.] // Am J Ophthalmol. - 2016. - Vol. 165. - P. 39-46.

153. Shantha, G.P.S. Hypertensive retinal changes, a screening tool to predict microalbuminuria in hypertensive patient: a cross-sectional study / G.P.S. Shantha, A.A. Kumar, E. Bhaskar [et al.] // Nephrol Dial Transplant. - 2010. - Vol.25, № 6. -P.1839-1845.

154. Shirafkan, A. Association between left ventricular hypertrophy with retinopathy and renal dysfunction in patient with essential hypertension / A. Shirafkan, M. Motahari, M. Mojerlou [et al.] // Singapore Med J. - 2009. - Vol.50, № 12. - P.1177-1183.

155. de Simone, G. Cardiovascular risk in relation to a new classification of hypertensive left ventricular geometric abnormalities / G. de Simone, R. Izzo, G.P. Aurigemma [et al.] // J Hypertens. - 2015. - Vol. 33, №4. - P. 745-754.

156. Sugimoto, M. Ventricular fibrogenesis activity assessed by serum levels of procollagen type III N-terminal amino peptide during the staged Fontan procedure / M. Sugimoto, H. Saiki, A. Tamai [et al.] // J Thorac Cardiovasc Surg. - 2016. - Vol. 151, №6. - P. 1518-1526.

157. Sun, C. Retinal vascular caliber, blood pressure and cardiovascular risc factors in an asian population: The Singapore Malay Eye Study / C. Sun, G. Liew, J.J. Wang [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2008. - Vol.49, № 5. - P. 1784-1790.

158. Sun, C. Retinal vascular caliber: systemic, environmental, and genetic associations / C. Sun, J.J. Wang, D.A. Mackey [et al.] // Surv Ophthalmol. - 2009. -Vol.54. - P. 74-95.

159. Tan, C.S. Diurnal variation of choroidal thickness in normal, healthy subjects measured by spectral domain optical coherence tomography / C.S. Tan, Y. Ouyang, H. Ruiz [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2012. - Vol.53, № 1. - P. 261-266.

160. Tano, T. Retinal vessel diameters in a Japanese population: the Locomotive Syndrome and Health Outcome in Aizu Cohort Study / T. Tano, K. Ono, Y. Hiratsuka [et al.] // Acta Ophthalmol. - 2016. - Vol.94, № 6. - P.432-41.

161. Tapp, R. Differential effects of antihypertensive treatment on the retinal microcirculation (An Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Substudy) / R. Tapp, N. Chaturvedi, S. Allemann, [et al.] // Hypertension. - 2009. - Vol.54. - P. 405408.

162. Tracy, R.E. Histologically measured cardiomyocyte hypertrophy correlates with body height as strongly as with body mass index / R.E. Tracy, G.E. Sander // Cardiology Research and Practice. - 2011. - Vol.2011. - P. e658958

163. Uydu, H.A. Cholesterol Forms and Traditional Lipid Profile for Projection of Atherogenic Dyslipidemia: Lipoprotein Subfractions and Erythrocyte Membrane Cholesterol / H.A. Uydu, M. Bostan, M. Atak [et al.] // J Membr Biol. - 2014. - Vol. 247, № 2. - P. 127-134.

164. Varghese, M. The association of severity of retinal vascular changes and cardiac remodelling in systemic hypertension / M. Varghese, S. Adhyapak, T. Thomas [et al.] // Ther Adv Cardiovasc Dis. - 2016. - Vol.10, №4. - P. 224-230.

165. Verdecchia, P. Impact of chamber dilatation on the prognostic value of left ventricular geometry in hypertension / P. Verdecchia, F. Angeli, G. Mazzotta [et al.] // J Am Heart Assoc. - 2017. - Vol.6, №6. - P. e005948.

166. Wang, J. Reduced kidney function, albuminuria, and risks for all-cause and cardiovascular mortality in China: a population-based cohort study/ J. Wang, F. Wang, S. Liu [et al.] // BMC Nephrol. - 2017. - Vol.18, №1. - P. 188.

167. Wang, J.J. Retinal vessel diameter and cardiovascular mortality: pooled data analysis from two older populations / J.J. Wang, G. Liew, R. Klein [et al.] // Eur Heart J. - 2007. - Vol.28, № 16. - P. 1984-1992.

168. Wang, S. Major eye diseases and risk factors associated with systemic hypertension in an adult Chinese population: the Beijing Eye Study / S. Wang, L. Xu, J.B. Jonas [et al.] // Ophthalmology. - 2009. - Vol.116. - P. 2373-2380.

169. Wang, Y.C. The serum concentrations of procollagen propeptides in hypertensive patients with or without diabetes / Y.C. Wang, J.K. Lee, W.C. Lin [et al.] // Acta Cardiol Sin. - 2008. - Vol. 24, №4. - P. 198-203.

170. Williams, B. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the ESC and the ESH / B. Williams, G. Mancia, W. Spiering [et al.] // J Hypertens. - 2018. -Vol.36. - P.1953-2041.

171. Wohlfahrt, P. Relation of central and brachial blood pressure to left ventricular hypertrophy. The Czech Post-MONICA Study/ P. Wohlfahrt, D. Wichterle, J. Seidlerova [et al.] // Journal of Human Hypertension. - 2012. - Vol.26. - P. 14-19.

172. Wong, I.Y. Enhanced depth imaging optical coherence tomography / I.Y. Wong, H. Koizumi, W.W. Lai // Ophthalmic Surg Lasers Imaging. - 2011. - Vol.42. - P. 7584.

173. Wong, T.Y. Retinal arteriolar narrowing and risk of coronary heart disease in men and women. The Atherosclerosis Risk in Communities Study / T.Y. Wong, R. Klein, A.R. Sharrett [et al.] // JAMA. - 2002. - Vol.287, №9. - P. 1153-1159.

174. Wong, T.Y. The eye in hypertension / T.Y. Wong, P. Mitchell // Lancet. - 2007. - Vol. 369, № 9559. - P. 425-435.

175. Wong, T.Y. Retinal microvascular abnormalities and their relation to hypertension, cardiovascular diseases & mortality / T.Y. Wong, R. Klein, B.E.K. Klein [et al.] // Surv Ophthalmol. - 2001. - Vol.46. - P. 59-80.

176. Wong, T.Y. Retinal vascular caliber, cardiovascular risk factors, and inflammation: the multi-ethnic study of atherosclerosis (MESA) / T.Y. Wong, F.M. Islam, R. Klein [et al.] //Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2006. - Vol. 47, №6. - P. 23412350

177. Yamasaki, R. Protein kinase A phosphorylates titin's cardiac-specific N2B domain and reduces passive tension in rat cardiac myocytes / R. Yamasaki, Y. Wu, M. McNabb [et al.] // Circ Res. - 2002. - Vol. 90, №11. - P. 1181-1188.

178. Yang, J.Y. Carotid atherosclerosis, cerebrospinal fluid pressure, and retinal vessel diameters: The Asymptomatic Polyvascular Abnormalities in Community Study / J.Y. Yang, X. Yang, Y. Li [et al.] // PLoS ONE. - 2016. - Vol.11, №12. - e0166993.

179. Yilmaz, H. Is epsilon4 allele of apolipoprotein E associated with more severe end-organ damage in essential hypertension? / H. Yilmaz, T. Isbir, B. Agachan [et al.] // Cell Biochem Funct. - 2001. - Vol.19, № 3. - P. 191-195.

180. Yu, T. Retinopathy in older persons without diabetes and its relationship to hypertension / T. Yu, P. Mitchel, G. Berry [et al.] // Arch Ophthalmol. - 1998. -Vol.116, № 1. - P. 83-89.

181. Zile, M.R. Myocardial stiffness in patients with heart failure and a preserved ejection fraction: contributions of collagen and titin / M.R. Zile, C.F. Baicu, J.S. Ikonomidis [et al.] // Circulation. - 2015. - Vol.131, №14. - P. 1247-1259.