Взаимосвязь между уровнем воспалительного ответа, агрегацией тромбоцитов и клиническим состоянием больных при эндоваскулярном лечении острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Белоносов, Денис Александрович

• Белоносов, Денис Александрович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Белоносов, Денис Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Введение

Актуальность проблемы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Практическая значимость работы

Положения, выносимые на защиту

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Тромбоцитарный гемостаз в патогенезе инфаркта миокарда

1.2 Роль воспаления в патогенезе ишемии и реперфузии миокарда

1.2.1 Патофизиология воспалительного ответа при инфаркте миокарда

1.2.2 Роль воспалительного ответа в процессах заживления при реперфузии миокарда

1.2.3 Маркеры воспаления

1.2.4 Воспаление как фактор риска кардиоваскулярных событий после чрескожных коронарных вмешательств

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика исследованных больных

2.2 Методы исследования

2.2.1 Оценка клинического состояния

2.2.2 Электрокардиография

2.2.3 Коронароангиография

2.2.4 Эхокардиография

2.2.5 Определение концентрации С-реактивного белка

2

2.2.6 Определение концентрации интерлейкина 1-бета в плазме крови

2.2.7 Определение концентрации интерлейкина 6 в плазме крови

2.2.8 Определение количества лейкоцитов в крови

2.2.9 Определение скорости оседания эритроцитов

2.2.10 Определение агрегационной способности тромбоцитов

2.2.11 Определение концентрации фибриногена

2.2.12 Определение концентрации креатинина в сыворотке крови и оценка почечной функции

2.2.13 Анализ конечных точек

2.2.14 Статистическая обработка материала

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническая характеристика групп больных в зависимости от возникновения осложнений инфаркта миокарда

3.2 Локализация инфаркта миокарда в исследуемых группах

3.2.1 Группа неосложненного течения заболевания

3.2.2 Группа осложненного течения заболевания

3.3 Медикаментозное лечение пациентов до поступления в стационар и во время госпитализации

3.4 Поражение коронарного русла у обследованных пациентов

3.5 Оценка риска эндоваскулярного вмешательства по шкале SYNTAX

3.6 Методы эндоваскулярного лечения в группах пациентов

3.7 Оценка реперфузии после проведенного вмешательства

3.8 Тромболитическая терапия

3.9 Динамика воспалительных маркеров в группах пациентов

3.9.1 Уровень интерлейкина-1 бета в первые и на 7 сутки заболевания

3.9.2 Уровень интерлейкина-6 в первые и на 7 сутки заболевания

3.9.3 Уровень С-реактивного белка у обследованных пациентов

J

3.9.4 Скорость оседания эритроцитов у пациентов в исследуемых группах

3.9.5 Количество лейкоцитов у исследованных пациентов

3.9.6 Уровень фибриногена в исследованных группах

3.10 Анализ показателей тромбоцитарного гемостаза

3.10.1 Агрегация тромбоцитов в исследованных группах

3.10.2 Агрегация тромбоцитов у пациентов с острой аневризмой левого желудочка и острой сердечной недостаточностью

3.11 Взаимосвязь между тромбоцитарным гемостазом и уровнем системного воспаления у обследованных пациентов

3.12 Эхокардиографические показатели в группах пациентов

3.13 Взаимосвязь уровня некоторых маркеров системного воспаления и сократительной способности миокарда левого желудочка по данным эхокардиографического исследования

3.14 Оценка прогностического значения маркеров воспаления в зависимости от клинического течения инфаркта миокарда

3.14.1 Прогностическое значение ИЛ-1 бета в клиническом течении инфаркта миокардаг

3.14.2 Оценка прогностического значения концентрации ИЛ-6 в клиническом течении инфаркта миокарда

3.14.3 Прогностическое значение концентрации С-реактивного белка и клиническое течение инфаркта миокарда

3.14.4 Прогностическое значение количества лейкоцитов и клиническое течение инфаркта миокарда

3.15 Почечная функция у обследованных пациентов

3.16 Оценка прогностического значения некоторых показателей тромбоцитарного гемостаза у исследуемых групп больных

3.17 Отдаленные результаты исследования

3.18 Клинические примеры

4

Клинический пример № 1

Клинический пример № 2

Клинический пример № 3

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АДФ - аденозиндифосфат

АКШ - аортокоронарное шунтирование

АЧТВ - Активированное частичное тромбопластиновое время

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ЖЭС - желудочковая экстрасистолия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВЛ - искусственная вентиляция лёгких

ИЛ - интерлейкин

ИЛ-6Я - рецептор ИЛ-6

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

КАГ - коронароангиография

ЛЖ - левый желудочек

ЛКА - левая коронарная артерия

ЛПНП - Липопротеиды низкой плотности

МКШ - маммарокоронарное шунтирование

мРНК - матричная РНК

ОВ - огибающая ветвь левой коронарной артерии ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения ПКА - правая коронарная артерия

ПМЖВ - передняя межжелудочковая ветвь левой коронарной артерии

СД - сахарный диабет

СОД - супероксиддисмутаза

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

ТИА - транзиторная ишемическая атака

ТЛАП - Транслюминальная ангиопластика

TJ1T - тромболитическая терапия

ТФР-pi- Трансформирующий фактор роста-[31

ФАТ - Фактор активации тромбоцитов

ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ФВ - фракция выброса

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ФП - фибрилляция предсердий

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧД - частота дыхания

ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭхоКГ - эхокардиография

bFGF - Основной фактор роста фибробластов

GPIb-V-IX - гликопротеин Ib-V-IX

I-kB - ингибитор каппа-В

ICAM-1 - Молекула межклеточной адгезии-1

ISR - in-stent рестеноз

MDRD - Modification of Diet in Rénal Disease MCP - моноцитарный хемоаттрактантный белок NF-kB - ядерный фактор каппа-В

NYHA - New York Heart Association, классификация сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ROS - активные формы кислорода

TIMI - Thrombolysis In Myocardial Infarction VCAM - Молекула адгезии сосудистого эндотелия VEGF - Эндотелиальный фактор роста сосудов VLA-5 - Очень поздний антиген-5

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь между уровнем воспалительного ответа, агрегацией тромбоцитов и клиническим состоянием больных при эндоваскулярном лечении острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Болезни системы кровообращения занимают лидирующую позицию среди причин смертности населения как в Российской Федерации, так и во всем мире. Сердечно-сосудистые заболевания остаются важнейшей проблемой современности в медицинском и в социально-экономическом отношении. Несмотря на постоянное совершенствование имеющихся и появление новых лечебных и диагностических методик, создание более современных алгоритмов и подходов к лечению, первичной и вторичной профилактике, заболеваемость инфарктом миокарда (ИМ) и смертность от него продолжают расти [15]. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2008 году от сердечно-сосудистых заболеваний в мире умерло 17,3 миллиона человек, а к 2030 году ожидаемая смертность составляет 23,6 миллионов [14].

В России они составляют 56,8% от общей летальности и 31,7% от смертности среди трудоспособного населения. В 2012 году 67414 человек (6,1% смертности от болезней системы кровообращения) умерло от ИМ [7].

Поиск оптимизации лечения ИМ продолжается не одно десятилетие. 1980-е годы ознаменовались началом «тромболитической эры». В этот период были проведены исторически важные исследования данной методики (GUSTO-1, GISSI-1, НЕРА, TIMI-1), было установлено существенное снижение летальности при успешной реперфузии инфаркт-ответственной артерии, достигаемой в 57-81% случаев. [105, 10].

Чрескожное коронарное вмешательство как методика восстановления кровотока в инфаркт-ответственной артерии была введена в практику в 1977 году швейцарским рентгенологом Andreas Gruentzig, когда впервые была применена транслюминальная ангиопластика левой коронарной артерии при

лечении ОИМ [72]. С середины 1990-х годов данная методика стала получать все большее распространение. В странах Европы отмечалось почти двукратное увеличение числа проведенных эндоваскулярных процедур (более 200000 в год, что значительно превышало количество операций коронарного шунтирования). [170]. В настоящее время чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) является предпочтительной тактикой лечения ОИМ, количество процедур увеличивается с каждым годом, расширяются показания для данного метода лечения [1]. В сравнении с тромболитической терапией при первичном ЧКВ выше вероятность эффективного восстановления кровотока в инфаркт-ответственной артерии (около 95%), ниже частота реокклюзий и геморрагических осложнений [27].

Однако несмотря на раннюю реканализацию окклюзированной

коронарной артерии при успешном ЧКВ, примерно у одной трети пациентов

не удается достичь полного эффекта процедуры вследствие реперфузионного

повреждения миокарда, одну из главных ролей в котором играет

воспалительный ответ. Если при продолжающейся ишемии воспаление

начинается с пограничной зоны и затем распространяется вглубь ткани, то

при резком возобновлении кровотока происходит быстрое распространение

воспалительных клеток и выделение биологически активных веществ в

пораженной зоне [158, 5]. Образование лейкоцитарно-тромбоцитарных

агрегатов, адгезия нейтрофилов к эндотелию, вазоконстрикция приводят к

нарушению микроциркуляции, продолжающейся ишемии и тканевому

некрозу [48, 116]. Несмотря на то, что механизмы реперфузионного

повреждения не до конца изучены, было показано, что в области реперфузии

происходит интенсивная лимфоцитарная инфильтрация, выделение

свободных радикалов и провоспалительных цитокинов [159,6,16,8]. При

изучении патофизиологии данных явлений остаетя неясной роль

предшествующего реперфузии уровня воспаления. Также окончательно не

10

определены медиаторы постишемического воспалительного ответа. Проведен ряд исследований, сравнивающих системное воспаление при проведении реперфузии и без нее. В одном из исследований было выявлено повышение фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) при проведенной реперфузии в сравнении с группой пациентов без реперфузии, корреляция его уровня с реперфузионным повреждением миокарда [36]. В другом исследовании было выявлено значимое повышение интерлейкина-6 (ИЛ-6), ИЛ-8 и лейкоцитарной активации после проведенной реканализации в сравнении с уровнем до нее, в то время как уровень ФНО-а не изменялся [115]. Таким образом, имеющиеся на данный момент сведения о воспалительном ответе при реканализации инфаркт-ответственной артерии и реперфузионном повреждении миокарда имеют неполный и противоречивый характер.

Проводились исследования для определения биохимических маркеров с целью стратификации риска у данной группы пациентов. Среди таких маркеров рассматривались С-реактивный белок (СРБ), гомоцистеин, липопротеин А, провоспалительные цитокины и другие [175, 4, 24, 43,18]. Полученные в различных исследованиях данные разнятся. Также существует ряд работ по исследованию тромбоцитарного гемостаза в связи с воспалительным ответом при 4KB [17]. Воспаление может влиять на активацию тромбоцитов, а также на эффект от антитромбоцитарной терапии, однако на сегодняшний день имеется недостаточное количество информации о взаимосвязи этих двух направлений при эндоваскулярном лечении ИМ [112]. Кроме того, влияние системного воспаления на долгосрочный прогноз не до конца изучено, и прогностическая ценность воспалительных маркеров нуждается в дальнейшем исследовании.

Цель исследования

Изучить взаимосвязь между уровнем системного воспаления, тромбоцитарным гемостазом и клиническим состоянием у больных ОИМ с подъемом сегмента БТ после экстренного ЧКВ.

Задачи исследования

1) Изучить уровень системного воспаления в соотношении с клиническим течением ОИМ с подъемом сегмента БТ у пациентов, подвергшихся экстренному ЧКВ.

2) Изучить состояние тромбоцитарного гемостаза в соотношении с клиническим течением ОИМ с подъемом сегмента БТ и у пациентов, подвергшихся экстренному ЧКВ.

3) Изучить взаимосвязь между уровнем системного воспаления и состоянием агрегационных свойств тромбоцитов в остром периоде ИМ с подъемом сегмента 8Т.

4) Изучить прогностическую ценность маркеров системного воспаления и агрегационных свойств тромбоцитов у больных ОИМ с подъемом сегмента 8Т во время госпитализации и в отсроченном периоде.

Научная новизна

Проведен анализ анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных данных с целью обнаружить связь воспалительного ответа и тромбоцитарного гемостаза с возникновением осложнений ОИМ у представленной категории пациентов.

Установлена взаимосвязь между концентрацией СРБ и агрегационными свойствами тромбоцитов у пациентов с ИМ с подъемом сегмента 8Т, подвергшихся экстренному ЧКВ.

Продемонстрировано, что у пациентов с острой аневризмой левого желудочка и острой сердечной недостаточностью значимо выше плазменная концентрация ИЛ-1{3, СРБ и АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов.

Показана прогностическая ценность определения плазменной концентрации ИЛ-6 в отношении госпитальной летальности у представленной категории больных.

Показана прогностическая значимость оценки уровня ИЛ-1(3 в первые сутки в отношении отдаленного прогноза (госпитализации по поводу декомпенсации ХСН).

При оценке функции почек у пациентов с осложненным течением заболевания было выявлено снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации по формуле МОИХ) в первые сутки заболевания, в то время как значимых различий при сравнении уровня креатинина и клиренса креатинина, рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта, выявлено не было.

Практическая значимость работы

Результаты данного исследования позволяют рекомендовать определение маркеров воспаления и агрегации тромбоцитов в составе комплексного обследования больных ОИМ с подъемом сегмента БТ, подвергшихся экстренному ЧКВ.

Исследование позволяет выявить больных с повышенным риском госпитальной летальности, снижения сократительной способности миокарда ЛЖ, а также таких осложнений ИМ, как острая аневризма левого желудочка и острая сердечная недостаточность. Также исследование позволяет выявить пациентов с риском повторных госпитализаций по поводу декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ХСН) и рекомендовать им более тщательный контроль клинических проявлений ХСН и подбор лекарственной терапии при амбулаторном наблюдении.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ЭТ на ЭКГ, подвергшихся экстренному ЧКВ, имеется взаимосвязь между уровнем системного воспаления и агрегационными свойствами тромбоцитов. Выявлена прямая корреляционная связь между плазменной концентрацией СРБ и АДФ-зависимой агрегацией тромбоцитов с 5 мкМ АДФ (в первые сутки г=0,336, р=0,007, на 7 сутки г=0,511, р=0,021), уровнем СРБ и спонтанной агрегацией тромбоцитов на 7 сутки (г=0,579, р=0,009)

2. У пациентов с более высоким уровнем маркеров воспаления чаще развивается неблагоприятное течение ИМ.

У пациентов из группы осложненного течения ИМ количество лейкоцитов значимо выше, чем в группе неосложненного течения (р=0,037). Также в группе неосложненного течения ИМ уровень СРБ значимо снижается к 7 суткам в отличие от такового у больных с осложненным течением (р=0,019). У пациентов со сниженной сократительной способностью миокарда ЛЖ (ФВ<45%) отмечался более высокий уровень СРБ на 7 сутки (р=0,004), ИЛ-1 бета в первые сутки (р=0,039), большее количество лейкоцитов в первые и на седьмые сутки (р<0,05).

3. У пациентов с ОИМ, осложненным острой аневризмой левого желудочка и острой сердечной недостаточностью, более высокие показатели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов на 7 сутки заболевания как при 5 мкМ АДФ (р=0,025), так и 0,5 мкМ АДФ (р=0,007).

4. Маркеры воспаления имеют значение при определении ближайшего и отдаленного прогноза при ОИМ. ИЛ-6 имеет прогностическую ценность в отношении госпитальной летальности, ИЛ-1 бета — в отношении повторных госпитализаций в связи с декомпенсацией

хсн.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Тромбоцитарный гемостаз в патогенезе инфаркта миокарда

В последние годы накопленные данные о роли тромбоцитов в ишемии и реперфузии при ОИМ позволяют разрабатывать новые, более эффективные подходы к лечению.

Формирование тромбоцитарного тромба - ключевой момент в патогенезе ИМ. Тромбоциты участвуют как в нарушении кровотока в эпикардиальной коронарной артерии, так и в нарушении микроциркуляции миокарда [20, 2, 12].

В области повреждения атеросклеротической бляшки происходит прикрепление тромбоцитов к сосудистой стенке и начало формирования окклюзии сосуда. Микроэмболизация с участием тромбоцитов приводит к нарушению микроциркуляции и также вызывает тканевое повреждение [40, 11].

Основной целью при лечении ОИМ является восстановление кровотока в инфаркт-ответственной эпикардиальной артерии. Однако после возобновления кровотока возможно парадоксальное усиление повреждения кардиомиоцитов (реперфузионное повреждение), что ведет к прогрессированию дисфункции миокарда [33,106]. Также в некоторых случаях даже при восстановленном кровотоке в эпикардиальной артерии не достигается нормальная перфузия, что носит название «феномен по геАо\у» [129].

Понимание участия тромбоцитов в механизмах тромбообразования и реперфузии может помочь в формировании лечебной тактики и уменьшении объема некроза миокарда.

Основными тромбоцит-зависимыми процессами при ИМ являются: 1) тромботическая окклюзия эпикардиальной коронарной артерии в области разрыва или эрозии атеросклеротической бляшки, 2) микроэмболизация атеротромботическими насыщенными тромбоцитами агрегатами, 3) тромбоцит-опосредованная вазоконстрикция, 4) тромбоцит-опосредованный воспалительный ответ в поврежденном миокарде [69]. Выраженность каждой из этих стадий определяет степень повреждения миокарда и нарушения сократительной функции сердца. Трещины или разрывы атеросклеротической бляшки ведут к оголению тромбогенной поверхности, состоящей из субэндотелиального матрикса, и взаимодействию его с кровотоком и циркулирующими тромбоцитами. Таким образом, инициируется рекрутирование тромбоцитов в область поврежденной сосудистой стенки. Субэндотелиальный матрикс состоит из сети коллагеновых нитей, находящихся в геле из гликопротеидов, протеогликанов и воды. Также там находится выделяемый эндотелием фактор Виллебранда. Небольшое его количество выделяется в аблюминальное пространство, где он взаимодействует с коллагеном, в то время как основная часть находится в плазме [138].

Нити коллагена - компонент субэндотелиального матрикса, играющий

главную роль в адгезии и агрегации тромбоцитов в местах повреждения

эндотелия [13]. Первый контакт между циркулирующими тромбоцитами и

стенкой сосуда осуществляется при взаимодействии тромбоцитарных

рецепторов ОР1Ь-У-1Х с фактором Виллебранда, иммобилизованного

коллагеном [122,44,122,49]. Соприкосновение нитей коллагена с кровотоком

после повреждения атеросклеротической бляшки инициирует связывание с

коллагеном циркулирующего фактора Виллебранда и последующее

связывание с ним тромбоцитов. Данные процессы происходят с высокой

скоростью благодаря многомерной структуре фактора Виллебранда, его

16

высокой локальной плотности и образованию большого количества связей. [146,25].

Некоторые исследования также показали наличие и другого мембранного рецептора помимо GPIb-V-IX. Было установлено, что тромбоцитарный рецептор гликопротеин-6 (GPVI) необходим для адгезии тромбоцитов и их агрегации на иммобилизованном коллагене in vitro [117,165,164]. В отличии от GPIb-V-IX, GPVI связывается непосредственно с субэндотелиальным коллагеном и регулирует активацию различных рецепторов адгезии. GPVI - трансмембранный гликопротеин весом 60-65 кДа, принадлежащий к суперсемейству иммуноглобулинов. Он формирует связь с FcR-рецепторами тромбоцитов. Были проведены исследования, доказывающие критическую роль GPVI в процессах адгезии и агрегации тромбоцитов в области поврежденного эндотелия in vivo [66].

Известно, что GPIb-V-IX сам по себе не может обеспечивать стабильную фиксацию тромбоцитов к субэндотелиальному матриксу. Тромбоциты, связанные с фактором Виллебранда постоянно перемещаются по ходу кровотока. Во время этого поверхностного перемещения GPIb-V-IX передает сигнал для активации тромбоцитарных интегриновых рецепторов, необходимых для прочной фиксации тромбоцитов. Возможно, связывание рецепторов GPIb-V-IX и GPVI во время первого контакта тромбоцитов с субэндотелиальным матриксом является сигналом активации для последующей адгезии и агрегации тромбоцитов.

Интегрины ацьРз and a2^i затем способствуют стабильному

закреплению тромбоцитов на коллагене [140,134]. Стабильная интегрин-

опосредованная адгезия ведет к морфологическому изменению тромбоцитов.

Во время изменения формы появляются ложноножки, способствующие

эффективному закрытию дефекта сосудистой стенки. Активированные

тромбоциты начинают выделять тромбоксан А2 путем метаболизма

17

арахидоновой кислоты, который затем связывается с тромбоксановыми рецепторами, что усиливает процесс активации [26]. Кроме того, тромбоксан А2 обладает вазоконстрикторной активностью, что способствует тромбообразованию путем снижения скорости кровотока. Затем, выделяется содержимое гранул тромбоцитов (в частности, АДФ, тромбоксан А2), что усиливает процесс адгезии не только по аутокринному механизму, но и по паракринному, путем стимуляции и рекрутмента неактивных тромбоцитов и индуцирует их агрегацию с уже адгезированными тробмоцитами [23]. Таким образом, при повреждении бляшки возникает экспозиция высокотромбогенного субстрата, что стимулирует дальнейшую агрегацию тромбоцитов. Взаимодействие циркулирующих тромбоцитов с

адгезированными происходит посредством активированных ацьРз интегриновых рецепторов [130]. Во время первой фазы (первичная агрегация) тромбоциты нестойко связаны между собой «фибриногеновыми мостиками». В обычном состоянии фибриноген плазмы не может связываться с тромбоцитами, так как сайты на их поверхности в области комплексов гликопротеина ПЬ-Ша становятся доступны только после активации. Связывание ОР ПЬ-Ша ведет к формированию тромбоцитарных агрегатов. Стоит отметить, что изначально связь фибриногена и ОР ПЬ-Ша обратима в течение первых секунд (или минут), затем наступает прочное необратимое связывание. Во время агрегации тромбоциты выделяют мощные факторы активации, включая тромбин, АДФ и тромбоксан, вызывая добавление к имеющемуся агрегату новых тромбоцитов. Активированные тромбоциты отделяют от поверхности мембран микрочастицы с высокой прокоагулянтной активностью. Эти микрочастицы ускоряют формирование тромбина вокруг микроагрегата, таким образом индуцируя образование фибрина и консолидацию коронарного тромба [69].

Повреждение атеросклеротической бляшки - основное звено острого коронарного синдрома. Однако оно не всегда приводит к полной окклюзии эпикардиальной коронарной артерии. Может происходить эмболизация атеротромботических фрагментов или тромбоцитарных микроагрегатов в микроциркуляторное коронарное русло [20, 144]. У пациентов с острым коронарным синдромом часто возникает периодическое нарушение коронарного кровотока, что ведет к транзиторной ишемии миокарда. Это вызвано периодическим тромбоцит-индуцированным тромб ообразованием. Затем происходит эмболизация фрагментами тромба дистального коронарного русла и таким образом внезапное возобновление кровотока. Однако дистальная эмболия ведет к ухудшению регионарного кровотока дистальнее стеноза, к транзиторной ишемии и острому коронарному синдрому без элевации сегмента 8Т. При помощи таких методов исследования, как магнитно-резонансная томография и миокардиальная контрастная ЭхоКГ и благодаря появлению технических средств для захвата тромбоэмболических субстратов, стали чаще выявляться и документироваться случаи микроэмболизации и микрососудистой обструкции [79,139,154,134].

Кроме того, тромбоциты могут вызывать вазоконстрикцию в эмболизированных сегментах сосудов путем выброса серотонина, тромбоксана А2 и свободных радикалов [75,110,71]. Таким образом, тромбоциты вызывают микрососудистую обструкцию тромбоэмболами и вазоспазм, что приводит к продлению ишемии несмотря на успешную реваскуляризацию и нормальный кровоток в эпикардиальных артериях. Это может приводить к расширению зоны инфаркта, повышению уровня маркеров некроза миокарда, нарушению сократительной функции сердца [145].

1.2 Роль воспаления в патогенезе ишемии и реперфузии миокарда.

ИМ сопровождается воспалительной реакцией, являющейся предпосылкой для процессов заживления и формирования рубца [54,56,58,109]. Окклюзия коронарной артерии резко снижает кровоток в соответствующей части миокарда, существенно нарушая энергетический метаболизм. При пятиминутной окклюзии коронарной артерии функциональные нарушения миокарда в зоне реперфузии наблюдаются в течение 24-48 часов. Эти отклонения не влекут за собой необратимое повреждение клеток, и ишемизированный миокард полностью восстанавливается. Такое транзиторное функциональное нарушение (оглушенный миокард) связывают с формированием активных форм кислорода [38, 37]. Однако длительная ишемия, способная вызвать некроз миокарда, приводит к воспалительному ответу, и этот ответ усиливается при реперфузии ишемизированной ткани.

При разработке подходов к лечению и стратегий вмешательства для уменьшения воспалительного повреждения сердца при ранней реперфузии необходимо понимание клеточных и молекулярных механизмов воспаления, ишемии миокарда и реперфузии.

1.2.1 Патофизиология воспалительного ответа при инфаркте миокарда

Любое повреждение в организме, в том числе и ишемический некроз кардиомиоцитов, запускает каскад процессов, составляющих воспалительный ответ.

Наиболее древней системой защиты организма от повреждения является система комплемента. Первыми продемонстрировали активацию

каскада комплемента при ишемическом повреждении миокарда Hill и Ward, исследовавшие данный механизм на животных моделях [81].

Дальнейшие исследования показали, что при некрозе кардиомиоцитов происходит выброс из клетки мембранных компонентов митохондрий, что в дальнейшем приводит к активации первоначально реагирующих компонентов комплемента (С1, С4, С2, СЗ) [128].

Выдвигались теории, согласно которым при ишемии миокарда происходил выход митохондрий через клеточные мембраны, которые затем выделяли мембранные фрагменты, богатые кардиолипином и белками. Данные фрагменты, связываясь с С1 компонентом комплемента и обеспечивая формирование сайтов для взаимодействия с последующими компонентами, способствуют распространению комплемент-опосредованной воспалительной реакции [156,171]. Активация комплемента играет важную роль в рекрутменте нейтрофилов и моноцитов в поврежденном миокарде [51]. Комплемент-зависимые хемотаксические факторы обладают активирующим действием на полиморфноядерные лейкоциты и моноциты, которые, в свою очередь, выделяют большие количества активных форм кислорода (ROS).

Также было доказано увеличение продукции ROS в митохондриях в

условиях гипоксии [53]. В ряде исследований было показано, что ROS

являются не просто промежуточным продуктом метаболизма при клеточном

стрессе, а играют важнейшую роль в трансдукции сигналов, в том числе и в

процессах апоптоза и пролиферации, а также стимулируют выделение ИЛ-1

и ИЛ-6 [29,97,162,132]. Проведены исследования на животных, где выявлено,

что индукция синтеза ИЛ-6 минимальна при 4-часовой ишемии миокарда,

однако наблюдалось явное усиление его синтеза при 1-часовой ишемии и 3-

часовом периоде реперфузии. Недавние исследования говорят об индукции

активными формами кислорода ядерного фактора каппа-В (NF-кВ) с

21

последующей ядерной транскрипцией гена ИЛ-6, что подтверждается выраженным увеличением количества ROS после реперфузии [163].

Большинство исследований роли ROS в патогенезе ИМ основывались на применении акцепторов свободных радикалов. В исследованиях была показана эффективность антиоксидантов в экспериментальных моделях ИМ, когда было получено уменьшение рамеров некроза миокарда при ишемии и реперфузии. В других исследованиях была выявлена эффективность антиоксидантов, которая определялась лишь на ранних сроках ишемии и уменьшалась при продлении реперфузии [155,62,135]. Однако в ранних исследованиях человеческой супероксиддисмутазы (СОД) на пациентах с ИМ, подвергшихся тромболитической терапии или ЧКВ, не было выявлено ее эффективности [113,55]. В более поздней работе была выявлена эффективность внутрикоронарного введения СОД в уменьшении реперфузионного повреждения при ОИМ [61]. Описанные работы имеют противоречивый характер, и объем выборки во всех случаях был небольшим.

Ишемия и реперфузия миокарда запускают серию адаптивных реакций,

включающих в себя клеточную миграцию, пролиферацию, инфильтрацию

тканей и многие другие. В регуляции данных процессов ключевую роль

играет система цитокинов. Цитокины являются семейством пептидов с

низкой молекулярной массой (16-25 кДа), синтезируемых различными

типами клеток, включая нейтрофилы, макрофаги и моноциты [22]. Ключевую

роль в экспрессии генов цитокинов в иммунных клетках играют NF-kB и

ингибитор каппа-В (I-kB). NF-kB является транскрипционным регуляторным

белком и контролирует экспрессию генов иммунного ответа, клеточного

цикла и апоптоза. NF-kB находится в цитозоле в комплексе с ингибиторным

белком I-kB. Под воздействием внешнего стимула (включая цитокины и

факторы стресса) происходит ферментативное фосфорилирование и

деградация I-kB. Таким образом, NF-kB освобождается от ингибирующего

22

комплекса, транслоцируется в ядро клетки и активирует транскрипцию генов воспаления, в том числе цитокинов. [104].

Цитокины занимают особенно важное место в патофизиологической цепи воспаления, так как они регулируют практически все процессы, включенные в воспалительный ответ. При ИМ в ответ на тканевое првреждение происходит бурное выделение провоспалительных цитокинов как воспалительными клетками, так и кардиомиоцитами. В процессах ишемии и реперфузии основными цитокинами "первой линии" являются ИЛ-1(3, ИЛ-6 и ФНО-а, выделяющиеся с первых часов заболевания и принимающие участие в регулировании апоптоза, репарации и стимуляции дальнейшего воспалительного ответа. Увеличение экспрессии мРНК данных цитокинов в экспериментальных моделях ИМ наблюдалось от первых часов до 1 суток как в пораженном миокарде (до 50 крат), так и в непораженном (до 15 крат) [50,84]. При большом объеме поражения и высокой воспалительной реактивности такое состояние цитокиновой системы может не возвращаться на исходный уровень довольно долго, а также может иметь место вторая волна провоспалительной стимуляции, обусловленная хронической фазой ремоделирования, затрагивающей также и непораженные участки, вовлекая в процесс весь миокард [120]. Увеличение экспрессии цитокинов приводит к последующему повышению активности матриксных металлопротеиназ, расширению зоны инфаркта и увеличению экспрессии коллагена [50].

Помимо ишемии существует такой мощный регулятор воспаления, как

механический стресс. Он обусловлен гемодинамическим перерастяжением

ткани миокарда и сильнее всего выражен в периинфарктной зоне. Было

доказано, что механическое растяжение миокарда увеличивает выделение

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Белоносов, Денис Александрович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Аверков, О.В. Антитромбоцитарные препараты как средства увеличения эффективности и обеспечения безопасности чрескожных коронарных вмешательств у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. - 2003. - № 11. - С. 66-75.

2 Ананьева, Н. Механизмы формирования тромба при атеросклерозе / Н. Ананьева, А. Хренов, Ш. Хаузер // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2002. - Т. 2, № 10. - С. 10 - 17.

3 Баркаган, З.С. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов / З.С. Баркаган, Г.И. Костюченко, Е.Ф. Котовщикова // Патол. кровообр. и кардиохирургия. — 2002. — № 1. — С. 65-71.

4 Баркаган, З.С. Место антитромбоцитарных средств в комплексной профилактике и терапии атеротромбоза / З.С. Баркаган // Сибирская научно-практ. конференция по актуальным вопросам фармакотерапии. — Новосибирск. — 1999. — С. 7-22.

5 Биленко, М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. - М, 1989. - 125 с.

6 Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы в живых системах // Биофизика. - М., 1991. - Т. 29. - 252 с.

7 ГБУ "ЦНИИОИЗ" Минздравсоцразвития России. Медико-демографические показатели российской федерации 2012 год. - Москва. -2013.

8 Гусев, Е.Ю. Варианты развития острого системного воспаления / Е.Ю. Гусев [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2008. - Т. 7, № 2. - С. 9-19.

9 Гусев, Е.Ю. Системное воспаление с позиции теории типового патологического процесса / Е.Ю. Гусев [и др.] // Цитокины и воспаление. -2007.-Т. 6, №4.-С. 9-21.

10 Довгалевский, Я.П. Современные методы реперфузии при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: преимущества и недостатки, проблема выбора / Я.П. Довгалевский, Н.В. Фурман, О.С. Богомолова, A.B. Панина // Кардиологический вестник. - 2012. - Т. 2. - С. 64-69.

11 Духанин, A.C. Современные тенденции в применении антитромбоцитарных препаратов для профилактики атеротромботических событий / A.C. Духанин, H.JI. Шимановский // Международный медицинский журнал, —2011. —Т. 17, №2.— С. 88-94.

12 Дыскин, Ю.А. Применение клопидогреля в сочетании с тромболитической терапией у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST / Ю.А. Дыскин, О.В. Макарычева, Е.Ю. Васильева [и др.] // Кардиология. - 2004. - № 9. - С. 42-44.

13 Жаров, Е.И. Тромбоцитарно - сосудистый, плазменный гемостаз и преходящая ишемия миокарда / Е.И. Жаров, Т.К. Стырова, A.JI. Верткин // Кардиология. - 1991. - № 31. - С. 86 - 90.

14 Информационный бюллетень ВОЗ. -2011.-№317.

15 Иоселиани, Д.Г. Раннее поэтапное восстановление нарушенного кровоснабжения сердца и улучшение ближайшего и средне-отдаленного прогноза у больных острым инфарктом миокарда (клинико-

патофизиологические и фармакологические аспекты) / Д. Г. Иоселиани, А. П. Сельповский. - М., 2009. - 130 с.

16 Коган, А.Х. Фагоцитзависимые кислородные свободнорадикальные механизмы аутоагрессии в патогенезе внутренних болезней / А.Х. Коган // Вестник РАМН. - 1999. - № 2. - С. 3-10.

17 Комаров, A.JI. Роль воспаления в развитии атеротромбоза: «противовоспалительные» эффекты клопидогрела / A.JI. Комаров, Е.П. Панченко // Фарматека. - 2007. - Т. 8, № 9. - С. 23-29.

18 Лебедева, А.Ю. Гипергомоцистеинемия: современный взгляд на проблему / А.Ю. Лебедева, К.В. Михайлова //Российский кардиологический журнал. - 2006 - внеочередной выпуск - с. 149-157

19 Лукомский, П.Е. Гемостаз при ишемической болезни сердца / П.Е. Лукомский, В.А. Люсов, Ю.Б. Белоусов // Кардиология. - 1971. - № 1. -С. 5- 13.

20 Люсов, В.А. Гемостаз и микроциркуляция при сердечно-сосудистых заболеваниях/ В.А. Люсов, Ю.Б. Белоусов // Терапевтический архив. - 1980. - Т. 52, №5.-С. 5-14.

21 Мазуров, В.И. Динамика уровней провоспалительных цитокинов у больных в зависимости от различных форм ИБС / В.И. Мазуров, C.B. Столов, Н.Э. Липецкая // Клиническая медицина. - 1999. - № 11. - С. 23-27.

22 Матюшков Н.С. Взаимосвязь выраженности синдрома системного воспаления и тактики лечения кардиогенного шока у больных инфарктом миокарда / В.А. Люсов, H.A. Волов, А.Ю. Лебедева //

Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. - 2009 - №19. -С. 44-45.

23 Никонов, В.В. Тромбоцитарный гемостаз и антитромбоцитарная терапия при остром коронарном синдроме / В.В. Никонов, Е.И. Киношенко // Медицина неотложных состояний. Избранные клинические лекции / Под ред. В.В. Никонова, А.Э. Феськова, Б.С. Федака. - Донецк: ИД «Заславский», 2007.-Т. 2.-С. 216-236.

24 Павликова, Е.П. Клиническое значение интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли при ишемической болезни сердца / Е.П. Павликова, И.А. Мерай // Кардиология. — 2003. — № 8. — С. 68-72.

25 Петровский Б.В., Чазов Е.И., Андреев С.В. Актуальные проблемы гемостазиологии. - М. : Наука, 1981. - 503 с.

26 Шалаев, С.В. Антитромбоцитарные средства в лечении острых коронарных синдромов / С.В. Шалаев // Фарматека. - 2003. - № 12. - С. 3032.

27 Явелов, И.С. Российский регистр острых коронарных синдромов: лечение и исходы в стационаре при остром коронарном синдроме с подъемами сегмента ST / И.С. Явелов, Н.А. Грацианский // Кардиология. -2004,-№4. -С. 4-13.

28 Abbate, A. Interleukin-1 blockade with anakinra to prevent adverse cardiac remodeling after acute myocardial infarction (Virginia Commonwealth University Anakinra Remodeling Trial [VCU-ART] Pilot study) / A. Abbate, M.C. Kontos, J.D. Grizzard, [et al.]; VCU-ART Investigators // Am J Cardiol. - 2010. -Vol. 105, No. 10. - P. 1371-1377.

29 Abe, J. Reactive oxygen species as mediators of signal transduction in cardiovascular disease / J. Abe, B.C. Berk. // Trendsin Cardiovascular Medicine. -2002.-No. 8.-P. 59-64.

30 Ambrosio, G. Progressive impairment of regional myocardial perfusion after initial restoration of postischemic blood flow / G. Ambrosio, H.F. Weisman, J.A. Mannisi, [et al.] // Circulation. - 1989. - No. 6. - P. 1846-1861.

31 Anzai, T. C-reactive protein as a predictor of infarct expansion and cardiac rupture after a first Q-wave acute myocardial infarction / T. Anzai, T. Yoshikawa, H. Shiraki // Circulation. - 1997. - Vol. 96, No. 3. - P . 778-84.

32 Bae, E.H. GFR and cardiovascular outcomes after acute myocardial infarction: results from the Korea Acute Myocardial Infarction Registry / E.H. Bae, S.Y. Lim, K.H. Cho, [et al.] // Am J Kidney Dis. - 2012. - Vol. 59, No. 6. P. 795802.

33 Becker, L.C. Myocardial consequences of reperfusion / L.C. Becker, G. Ambrosio // Prog. Cardiovasc. Dis. - 1987. - No. 30. P. 23^14.

34 Beg, A. A. An essential role for NF-kappaB in preventing TNF-alpha-induced cell death / A.A. Beg, D. Baltimore // Science. - 1996. - No. 274. - P. 782-784.

35 Berton, G. C-reactive protein in acute myocardial infarction: association with heart failure / G. Berton, R. Cordiano, R. Palmieri // Am Heart J. -2003.-Vol. 145, No. 6.-P. 1094-101.

36 Blancke, F. Systemic Inflammation and Reperfusion Injury in Patients With Acute Myocardial Infarction / F. Blancke, M.J. Claeys, P. Jorens, [et al.]. // Mediators Inflamm. - 2005. - No. 6. - P. 385-389.

37 Bolli, R. Molecular and cellular mechanisms of myocardial stunning / R. Bolli, E. Marban // Physiol Rev. - 1999. - No. 2. - P. 609-634.

38 Bolli, R. Oxygen-derived free radicals and postischemic myocardial dysfunction ('stunned myocardium') / R. Bolli // J Am Coll Cardiol. - 1988. - No. l.-P. 239-249.

39 Borrayo-Sanchez, G. Prognostic value of serum levels of interleukin-6 in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction / G. Borrayo-Sanchez, A. Pacheco-Bouthillier, L. Mendoza-Valdez // Cir Cir. - 2010. - Vol. 78, No. l.-P. 25-30.

40 Braunwald, E. The problem of persistent platelet activation in acute coronary syndromes and following percutaneous coronary intervention / E. Braunwald, D. Angiolillo, E. Bates // Clin Cardiol. - 2008. - Vol. 31, No 3, Suppl 1.-117-20.

41 Bujak, M. The role of Interleukin-1 in the pathogenesis of heart disease / M. Bujak, N.G. Frangogiannis // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). -2009. - Vol. 57, No. 3. - P. 165-176.

42 Byrne, C.E. Elevated white cell count in acute coronary syndromes: relationship to variants in inflammatory and thrombotic genes / C.E. Byrne, A. Fitzgerald, C.P. Cannon // BMC Med Genet. - 2004. - No. 5. - P. 13.

43 C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predict future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men. Results from the MONICA Augsburg Cohort Study, 1984 — 97 / W. Kocnig, M. Sund, M. Frohlich, [et al.] // Circulation. - 1999. - Vol. 99, No. 2. P. 237-242.

44 Canobbio, I. Signalling through the platelet glycoprotein Ib-V-IX complex /1. Canobbio, G. Balduini, M. Torti // Cell Signal. - 2004. - No. 12. - P. 1329-44.

45 Canseco-Avila, LM. Fibrinogen. Cardiovascular risk factor or marker? / L.M. Canseco-Avila, C. Jerjes-Sánchez, R. Ortiz-López // Arch Cardiol Mex. -2006.-No. 76, Suppl 4. - SI58-72.

46 CAO, Zheng. Clinical analysis of inflammation index levels in patients with ventricular aneurysm formation after acute myocardial infarction / Zheng CAO, Yi Ren, Cheng-gang ZHU, [et al.] // Chin J Geriatr Heart Brain Vessel Dis. - 2008. - Vol. 10, No. 11. - P. 824-826.

47 Christians, E.S. Small heat shock proteins in redox metabolism: implications for cardiovascular diseases / E.S. Christians, T. Ishiwata, I.J. Benjamin // Int J Biochem Cell Biol. - 2012. - Vol. 44, No. 10. - P. 1632-45.

48 Claeys, M.J. Determinants and prognostic implications of persistent ST-segment elevation after primary angioplasty for acute myocardial infarction: importance of microvascular reperfusion injury on clinical outcome / M.J. Claeys, J. Bosmans, L. Veenstra // Circulation. - 1999. - Vol. 99, No. 15. - P. 1972-1977.

49 David, T. Inhibition of adhesive and signaling functions of the platelet GPIb-V-IX complex by a cell penetrating GPIbalpha peptide / T. David, P. Ohlmann, A. Eckly, [et al.] // J Thromb Haemost. - 2006. - Vol. 4, No. 12. - P. 2645-55.

50 Deten, A. Cardiac cytokine expression is upregulated in the acute phase after myocardial infarction. Experimental studies in rats / A. Deten, H.C. Volz, W. Briest // Cardiovasc Res. - 2002. - No. 55. P. 329-340.

51 Dreyer, W.J. Kinetics of C5a release in cardiac lymph of dogs experiencing coronary artery ischemia-reperfusion injury / W.J. Dreyer, L.N. Michael, T. Nguyen, [et al.] // Circ Res. - 1992. - No. 6. - P. 1518-1524.

52 Duran W.N. The double-edge sword of TNF-a in ischemia-reperfusion injury / W.N. Duran // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2008. - Vol. 295, No. 6. - P. H2221-H2222.

53 Duranteau, J. Intracellular signaling by reactive oxygen species during hypoxia in cardiomyocytes / J. Duranteau, N.S. Chandel, A. Kulisz // J Biol Chem. - 1998. - Vol. 273, No. 19. - P. 11619-24.

54 Entman, M.L. Postreperfusion inflammation: a model for reaction to injury in cardiovascular disease / M.L. Entman, C.W. Smith // Cardiovasc Res. -1994.-No. 9.-P. 1301-1311.

55 Flaherty, J.T. Recombinant human superoxide dismutase (h-SOD) fails to improve recovery of ventricular function in patients undergoing coronary angioplasty for acute myocardial infarction / J.T. Flaherty, B. Pitt, J.W. Gruber, [et al.] //Circulation. - 1994. - No. 5.-P. 1982-1991.

56 Frangogiannis, N.G. Cytokines and the microcirculation in ischemia and reperfusion / N.G. Frangogiannis, K.A. Youker, R.D. Rossen, [et al.] // J Mol Cell Cardiol. - 1998. - No. 12. - P. 2567-2576.

57 Frangogiannis, N.G. Resident cardiac mast cells degranulate and release preformed TNF-alpha, initiating the cytokine cascade in experimental canine myocardial ischemia/reperfusion / N.G. Frangogiannis, M.L. Lindsey, L.H. Michael, [et al] // Circulation. - 1998. - No. 7. - P. 699-710.

58 Frangogiannis, N.G. Role of inflammation following myocardial ischemia and reperfusion / N.G. Frangogiannis, M. Entman // Textbook of coronary thrombosis andthrombolysis / In:Becker R.C., editor. Frangogiannis N.G., Entman M.L. - Dordrecht: Kluwer Academic. - 1997. - P. 569-584.

59 Frangogiannis, N.G. The inflammatory response in myocardial infarction / N.G. Frangogiannis, C.W. Smith, M.L. Entman // Cardiovasc Res. -2002.-Vol. 53, No. l.-P. 31-47.

60 Frangogiannis, N.G. The role of the neutrophil in myocardial ischemia and reperfusion / N.G. Frangogiannis, K.A. Youker, M.L. Entman // EXS. - 1996. -P. 263-284.

61 Fukushima, S. Enhanced efficiency of superoxide dismutase-induced cardioprotection by retrograde intracoronary administration // S. Fukushima, S.R. Coppen, A. Varela-Carver // Cardiovasc Res. - 2006. - Vol. 69, No. 2. - P. 45965.

62 Gallagher, K.P. Failure of superoxide dismutase and catalase to alter size of infarction in conscious dogs after 3 hours of occlusion followed by reperfusion / K.P. Gallagher, A J. Buda, D. Pace // Circulation. - 1986. - No. 5. -P. 1065-1076.

63 Gallucci, R.M. Impaired cutaneous wound healing in interleukin-6-deficient and immunosuppressed mice / R.M. Gallucci, P.P. Simeonova, J.M. Matheson, [et al] // FASEB J. -2000. -No. 15. - P. 2525-2531.

64 Ganz, T. Macrophage function / T. Ganz // New Horiz. - 1993. - No. l.-P. 23-27.

65 Gaspardone, A. C-Reactive protein, clinical outcome, and restenosis rates after implantation of different drug-eluting stents / A. Gaspardone, F. Versaci, F. Tomai, [et al.] // Am J Cardiol. - 2006. - No. 97. - P. 1311-1316.

66 Gawaz, M. A crucial role of glycoprotein VI for platelet recruitment to the injured arterial wall in vivo / M. Gawaz, S. Grüner, [et al.] // J Exp Med. -2003.-No. 197.-P. 41-9.

67 Gawaz, M. Activated platelets induce monocyte chemotactic protein-1 secretion and surface expression of intercellular adhesion molecule-1 on endothelial cells / M. Gawaz, F.J. Neumann, T. Dickfeld, [et al.] // Circulation. -1998.-Vol. 98, No. 12.-P. 1164-1171.

68 Gawaz, M. Platelets induce alterations of chemotactic and adhesive properties of endothelial cells mediated through an interleukin-1-dependent mechanism. Implications for atherogenesis / M. Gawaz, K. Brand, T. Dickfeld, [et al.] // Atherosclerosis. - 2000. - No. 148. - P. 75-85.

69 Gawaz, M. Role of platelets in coronary thrombosis and reperfusion of ischemic myocardium / M. Gawaz // Cardiovasc Res. - 2004. - Vol. 61, No. 3. -P. 498-511.

70 Gerthoffer, W.T. Mechanisms of Vascular Smooth Muscle Cell Migration / W.T. Gerthoffer // Circulation Research. - 2007. - No. 100. - P. 600621.

71 Golino, P. Local platelet activation causes vasoconstriction of large epicardial canine coronary arteries in vivo. Thromboxane A2 and serotonin are possible mediators / P. Golino, J.H. Ashton, L.M. Buja, [et al.] // Circulation. -1989.-Vol. 79, No. l.-P. 154-66.

72 Grech E.D. Percutaneous coronary intervention. I: History and development / E.D. Grech 11BMJ. - 2003. - No. 326. - P. 1080.

73 Gullestad, L. Inflammatory cytokines in heart failure: mediators and markers / L. Gullestad, T. Ueland, L.E. Vinge, [et al.] // Cardiology. - 2012. - Vol. 122, No. l.-P. 23-35.

74 Gwechenberger, M. Cardiac myocytes produce interleukin-6 in culture and in viable border zone of reperfused infarctions / M. Gwechenberger, L.H. Mendoza, K.A. Youker // Circulation. - 1999. - Vol. 99, No. 4. - P. 546-551.

75 Halushka, P.V., Pawate S, Martin ML. Thromboxane A2 and other eicosanoids. In: Bruchhausen F.V., Authi K.S., Walter U., editors. Platelets and their factors // Heidelberg: Springer Verlag. - 1997.

76 Hanriot, D. C-reactive protein induces pro- and anti-inflammatory effects, including activation of the liver X receptor alpha, on human monocytes / D. Hanriot, G. Bello, A. Ropars, [et al.] // Thromb Haemost. - 2008. - Vol. 99, No. 3.P. 558-69.

77 Hansen, P.R. Role of neutrophils in myocardial ischemia and reperfusion / P.R. Hansen // Circulation. - 1995. - No. 6. - P. 1872-1885.

78 Hennein, H.A. Relationship of the proin ammatory cytokines to myocardial ischemia and dysfunction after uncomplicated coronary revascularization / H.A. Hennein, H. Ebba, J.L. Rodriguez, [et al.] // J Thorac Cardiovasc Surg. - 1994. - No. 108. - P. 626-635.

79 Heusch, G. Coronary Microembolization / Gerd H., P. Kleinbongard, D. Bose //Circulation.-2009.-No. 120.-P. 1822-1836.

80 Heusch, G. Coronary microembolization: from bedside to bench and back to bedside / G. Heusch, P. Kleinbongard, D. Bose // Circulation. - 2009. -Vol. 120, No. 18. - P. 1822-36.

81 Hill, J.H. The phlogistic role of C3 leukotactic fragment in myocardial infarcts of rats / J.H. Hill, P. A. Ward // J Exp Med. - 1971. - 885-890.

82 Huang, R.B. Shear stress modulation of IL-l(3-induced E-selectin expression in human endothelial cells / R.B. Huang, O. Eniola-Adefeso // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, No. 2. - e31874.

83 Ip, J.H. Syndromes of accelerated atherosclerosis: role of vascular injury and smooth muscle cell proliferation / J.H. Ip, V. Fuster, L. Badimon, [et al.] //J Am Coll Cardiol.- 1990.-Vol. 15, No. 7.-P. 1667-87.

84 Irwin, M. Tissue expression and immunolocalization of tumour necrosis factor-alpha in post infarction-dysfunctional myocardium / M. Irwin, S. Mak, D. Mann // Circulation. - 1999. - Vol. 9, No. 9. - P. 1492-1498.

85 Ivey, C.L. Neutrophil chemoattractants generated in two phases during reperfusion of ischemic myocardium in the rabbit. Evidence for a role for C5a and interleukin-8 / C.L. Ivey, F.M. Williams, P.D. Collins, [et al.] // J Clin Invest. - 1995. - Vol. 95, No. 6. - P. 2720-2728.

86 Jaremo, P. Interleukin-6 and neutrophils are associated with long-term survival after acute myocardial infarction / P. Jaremo, O. Nilsson // Eur J Intern Med. - 2008. - No. 19. - P. 330-3.

87 Johnson, R.C. Blood cell dynamics in P-selectin-deficient mice / R.C. Johnson, T.N. Mayadas, P.S. Frenette, [et al.] // Blood. - 1995. - No. 86. P. 11061114.

88 Jordan, J.E. The role of neutrophils in myocardial ischemia-reperfusion injury / J.E. Jordan, Z.Q. Zhao, J. Vinten-Johansen // Cardiovasc Res. - 1999.-No. 4.-P. 860-878.

89 Joviliano, E.E. Inflammatory markers and restenosis in peripheral percutaneous angioplasty with intravascular stenting: current concepts / E.E. Joviliano, C.E. Piccinato, R. Dellalibera-Joviliano // Ann Vase Surg. - 2011. -Vol. 25, No. 6.-P. 846-55.

90 Kaminski, K.A. Coronary sinus concentrations of interleukin 6 and its soluble receptors are affected by reperfusion and may portend complications in patients with myocardial infarction / K.A. Kaminski, M. Kozuch, T. Bonda // Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 206, No. 2. - P. 581-7.

91 Kanda, T. Interleukin-6 and cardiovascular diseases / T. Kanda, T. Takahashi // Jpn Heart J. - 2004. - No. 45. - P. 183-93.

92 Kaneko, K. Expression of interleukin-6 in the ventricles and coronary arteries of patients with myocardial infarction / K. Kaneko, T. Kanda, T. Yokoyama, [et al.] // Res Commun Mol Pathol Pharmacol. - 1997. - No. 97. - P. 3-12.

93 Kibos, A. Pathophysiology of coronary artery in-stent restenosis / A. Kibos, A. Campeanu, I. Tintoiu // Acute Card Care. - 2007. - Vol. 9, No. 2. - P. 111-9.

94 Kim, G.Y. Proinflammatory cytokine IL-lbeta stimulates IL-8 synthesis in mast cells via a leukotriene B4 receptor 2-linked pathway, contributing to angiogenesis / G.Y. Kim , J.W. Lee, H.C. Ryu // J Immunol. - 2010. - Vol. 184, No. 7.-P. 3946-54.

95 Kukielka, G.L. Interleukin-8 gene induction in the myocardium after ischemia and reperfusion in vivo / G.L. Kukielka, C.W. Smith, G.J. LaRosa, [et al.] // J Clin Invest. - 1995. - No. 1. - P. 89-103.

96 Kumar, A.G. Induction of monocyte chemoattractant protein-1 in the small veins of the ischemic and reperfused canine myocardium / A.G. Kumar, C.M. Ballantyne, L.H. Michael, [et al.] // Circulation. - 1997. - No. 3. - P. 693700.

97 Lander, H.M. An essentialrole forfree radicals and derived species in signal transduction / H.M. Lander // FASEB J. - 1997. Vol. 11, - No. 2. - P. 118-24.

98 Langer, H.F. Leukocyte-endothelial interactions in inflammation / H.F. Langer, T. Chavakis // J Cell Mol Med. - 2009. - Vol. 13, No. 7. - P. 121120.

99 Lee, S.H. Early expression of angiogenesis factors in acute myocardial ischemia and infarction / S.H. Lee, P.L. Wolf, R. Escudero, [et al.] // New Engl. Med. - 2000. - No. 9. - P. 626-633.

100 Ley, K. The role of selectins in inflammation and disease / K. Ley // Trends Mol Med. - 2003. - Vol. 9, No. 6. - P. 263-8.

101 Li, J. VEGF, flk-1, and fit-1 expression in a rat myocardial infarction model of angiogenesis / J. Li, L.F. Brown, M.G. Hibberd, [et al.] // Am J Physiol. -1996.-Vol. 5, No. 2. - H1803-H1811.

102 Li, T. The effect of polymerized placenta hemoglobin on renal ischemia/reperfusion injury / T. Li, Z. Zhang, D. Liao, [et al.] // Artif Cells Blood Substit Immobil Biotechnol. - 2012. - Vol. 40, No. 6. - P. 396-9.

103 Loppnow, H. Proliferating interleukin 1 activated human vascular smooth muscle cells secrete copius interleukin 6 / H. Loppnow, P. Libby // J Clin Invest. - 1990.-No. 85.-P. 731-738.

104 Malik, S. In vivo cardioprotection by pitavastatin from ischemic-reperfusion injury through suppression of IKK/NF-kB and upregulation of pAkt-e-NOS / S. Malik, A.K. Sharma, S. Bharti, [et al.] // J Cardiovasc Pharmacol. - 2011. -Vol. 58, No. 2.-P. 199-206.

105 Maroo, A. The early history and development of thrombolysis in acute myocardial infarction / A. Maroo, E.J. Topol // J Thromb Haemost. - 2004. - No. 2.-P. 1867-70.

106 Maxwell, S.R. Reperfusion injury: a review of the pathophysiology clinical manifestations and therapeutic options / S.R. Maxwell, G.Y. Lip // Int. J. Cardiol - 1997.-No. 58.-P. 95-111.

107 Medi, C. Reperfusion in patients with renal dysfunction after presentation with ST-segment elevation or left bundle branch block: GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) / C. Medi, G. Montalescot, A. Budaj, [et al.] // JACC Cardiovasc Interv. - 2009. - Vol. 2, No. 1. - P. 26-33.

108 Mehran R. Pathophysiology of coronary artery in-stent restenosis. R. Mehran, G. Dangas, A. Abizaid, G. Mintz. // Circulation. 1999 Nov 2; Vol. 100(18), P. 1872-8.

109 Mehta, J.L. Inflammation in ischemic heart disease: response to tissue injury or a pathogenetic villain? / J.L. Mehta, D.Y. Li // Cardiovasc Res. - 1999. -No. 2.-P. 291-299.

110 Michibayashi, T. Platelet aggregation and vasoconstriction related to platelet cyclooxygenase and 12-lipoxygenase pathways / T. Michibayashi // J Atheroscler Thromb. - 2005, Vol. 12, No. 3. - P. 154-62.

111 Mooijaart, S.P. Circulating interleukin-6 concentration and cognitive decline in old age: the PROSPER study /S.P. Mooijaart, N. Sattar, S. Trompet, [et al], PROSPER Study Group // J Intern Med. - 2013. - Vol. 274, No. 1. - P. 77-85.

112 Miiller, K. Impact of inflammatory markers on platelet inhibition and cardiovascular outcome including stent thrombosis in patients with symptomatic coronary artery disease / K. Miiller, S. Aichele, M. Herkommer // Atherosclerosis. -2010.-Vol. 213, No. l.-P. 256-62.

113 Murohara, Y. Effects of superoxide dismutase on reperfusion arrhythmias and left ventricular function in patients undergoing thrombolysis for anterior wall acute myocardial infarction / Y. Murohara, Y. Yui, R. Hattori // Am J Cardiol. - 1991.-No. 8.-P. 765-767.

114 Ndrepepa, G. Predictive factors and impact of no reflow after primary percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction / G. Ndrepepa, K. Tiroch, D. Keta, [et al.] // Circ. Cardiovasc. Interv. - 2010. - Vol. 3, No. l.-P. 27-33.

115 Neumann, F.J. Cardiac release of cytokines and inflammatory responses in acute myocardial infarction / F.J. Neumann, I. Ott, M. Gawaz // Circulation. - 1995. - Vol. 92, No. 4. - P. 748-55.

116 Neumann, F.J. Effect of glycoprotein Ilb/IIIa receptor blockade on platelet-leukocyte interaction and surface expression of the leukocyte integrin Mac-1 in acute myocardial infarction / F.J. Neumann, D. Zohlnhofer, L. Fakhoury, [et al] // J. Am. Coll. Cardiol. - 1999. - No. 34. - P. 1420-1426.

117 Nieswandt, B. Platelet collagen interaction: is GPVI the central receptor? / B. Nieswandt, S.P. Watson // Blood. - 2003. - No. 102. - P. 449-61.

118 Nogae, C. Interleukin 1 alpha-induced expression of manganous superoxide dismutase reduces myocardialreperfusion injury in the rat / C. Nogae, N. Makino, T. Hata, [et al] // J Mol Cell Cardiol. - 1995. - No. 27. - P. 20912099.

119 Nozari, Y. Correlation between the serum levels of uric acid and HS-CRP with the occurrence of early systolic failure of left ventricle following acute myocardial infarction / Y. Nozari, B. Geraiely // Acta Med Iran. - 2011. - Vol. 49, No. 8.-P. 531-5.

120 Ono, K. Cytokine gene expression after myocardial infarction in rat hearts: possible implication in left ventricular remodeling / K. Ono, A. Matsumori, T. Shioi, [et al.] // Circulation. - 1998. - No. 98. - P. 149-156.

121 0rn, S. C-reactive protein, infarct size, microvascular obstruction, and left-ventricular remodelling following acute myocardial infarction / S. 0rn, C. Manhenke, T. Ueland, [et al.] // Eur. Heart. J. - 2009. - Vol. 30, No. 10. - P. 1180-1186.

122 Ozaki, Y. Platelet GPIb-IX-V-dependent signaling / Y. Ozaki, N. Asazuma, K. Suzuki-Inoue, [et al.] // J Thromb Haemost. - 2005. - Vol. 3, No. 8. -P. 1745-51.

123 Park, D.W. C-reactive protein and the risk of stent thrombosis and cardiovascular events after drug-eluting stent implantation / D.W. Park, S.C. Yun, J.Y. Lee, [et al.] // Circulation. - 2009. - No. 120. - P. 1987-1995.

124 Parthenakis, F.I. Relation of cardiac sympathetic innervation to proinflammatory cytokine levels in patients with heart failure secondary to idiopathic dilated cardiomyopathy / F.I. Parthenakis, A. Patrianakos, V. Prassopoulos, [et al.] // Am J Cardiol. - 2003. - Vol. 91, No. 10. - P. 1190-4.

125 Penna, C. Platelet activating factor: the good and the bad in the ischemic/reperfused heart / C. Penna, E. Bassino, G. Alloatti // Exp Biol Med (Maywood). - 2011. - Vol. 236, No. 4. - P. 390-401.

126 Pepys, M.B. C-reactive protein: a critical update / M.B. Pepys, G.M. Hirschfield // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 111, No. 12. - P. 1805-1812.

127 Pepys, M.B. Targeting C-reactive protein for the treatment of cardiovascular disease / M.B. Pepys, G.M. Hirschfield, G.A. Tennent, [et al.] // Nature. - 2006. - Vol. 440, No. 7088. - P. 1217-1221.

128 Pinckard, R.N. Consumption of classical complement components by heart subcellular membranes in vitro and in patients after acute myocardial infarction / R.N. Pinckard, M.S. Olson, P.C. Giclas, [et al.] // J Clin Invest. - 1975. -No. 3.-P. 740-750.

129 Piper, H.M. Cellular mechanisms of ischemia-reperfusion injury / H.M. Piper, K. Meuter, C. Schafer // Ann Thorac Surg. - 2003. - No. 75. - P. 6448.

130 Plow, E.F. The biology of glycoprotein lib - Ilia / E.F. Plow, T. Byzova // Coron Artery Dis. - 1999. - No. 10. - P. 547-51.

131 Rao, A.K. Effect of antiplatelet agents clopidogrel, aspirin, and cilostazol on circulating tissue factor procoagulant activity in patients with

peripheral arterial disease / A.K. Rao, V.R. Vaidyula, S. Bagga, [et al.] // Thromb Haemost. - 2006. - Vol. 96, No. 6. - P. 738-43.

132 Rao, G.N. Active oxygen species stimulate vascular smooth muscle cell growth and proto-oncogene expression / G.N. Rao, B.C. Berk // CircRes. -1992. - Vol. 70, No. 3. - P. 593-9.

133 Raposeiras, R.S. High-sensitivity C-reactive protein predicts adverse outcomes after non-ST-segment elevation acute coronary syndrome regardless of GRACE risk score, but not after ST-segment elevation myocardial infarction / R.S. Raposeiras, P.C. Barreiro, F. Roubín-Camiña, [et al.] // Rev Port Cardiol. — 2013. — Vol. 32, No. 2.-P. 117-22.

134 Rasó E. Ligand-mimetic anti-allb(33 antibody PAC-1 inhibits tyrosine signaling, proliferation and lung colonization of melanoma cells / E. Rásó, J. Tóvári, A. Ladányi, [et al.] // Pathology & Oncology Research. - 2005. - Vol. 11, Issue 4.-P. 218-223.

135 Richard, V.J. Therapy to reduce free radicals during early reperfusion does not limit the size of myocardial infarcts caused by 90 minutes of ischemia in dogs / V.J. Richard, C.E. Murry, R.B. Jennings, [et al.] // Circulation. - 1988. -Vol. 2.-P. 473-480.

136 Ridker, P.M. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein /P.M. Ridker, E. Danielson, F.A. Fonseca, [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359, No. 21. - P. 2195-2207.

137 Rossen, R.D. Cardiolipin-protein complexes and initiation of complement activation after coronary artery occlusion / R.D. Rossen, L.H. Michael, H.K. Hawkins, [et al.] // Circ Res. - 1994. - No. 3. - P. 546-555.

138 Ruggeri, Z.M. Platelets in atherothrombosis / Z.M. Ruggeri // Nat Med. - 2002. - No. 8. - P. 1227-34.

139 Salinas, P. Update in pharmacological management of coronary no-reflow phenomenon / P. Salinas, S. Jimenez-Valero, R. Moreno, [et al.] // Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. - 2012. - Vol. 10, No. 3. - P. 256-64.

140 Schaff, M. (3-arrestin-l participates in thrombosis and regulates integrin allb(33 signalling without affecting P2Y receptors desensitisation and function / M. Schaff, N. Receveur, C. Bourdon, [et al] // Thromb Haemost. -2012. - Vol. 107, No. 4, P. 735-48.

141 Schillinger, M. Unflammatory response to stent implantation: differences in femoropopliteal, iliac, and carotid arteries / M. Schillinger, M. Exner, W. Mlekusch, [et al.] // Radiology. - 2002. - Vol. 224, No. 2. - P. 529-535.

142 Schillinger, M. Inflammatory response to stent implantation: differences in femoropopliteal, iliac, and carotid arteries / M. Schillinger, M. Exner, W. Mlekusch, [et al] // Radiology. - 2002. - No. 224. - P. 529-535.

143 Shimpo, M. Serum levels of the interleukin-1 receptor family member ST2 predict mortality and clinical outcome in acute myocardial infarction / M. Shimpo, D.A. Morrow, E.O. Weinberg, [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 109, No. 18.-P. 2186-90.

144 Skyschally, A. Coronary microembolization / A. Skyschally, R. Erbel, G. Heusch // Circ. - 2003. - No. 67. - P. 279-86.

145 Smit, J.J. Comparison of usefulness of C-reactive protein versus white blood cell count to predict outcome after primary percutaneous coronary intervention for ST elevation myocardial infarction / J.J. Smit, J.P. Ottervanger,

R.L. Slingerland, [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2008. - Vol. 101, No. 4. - P. 446451.

146 Spiel, A.O. Von Willebrand factor in cardiovascular disease: focus on acute coronary syndromes / A.O. Spiel, J.C. Gilbert, B. Jilma // Circulation. -2008.-Vol. 117, No. 11. - P. 1449-59.

147 Stopeck, A.T. Cytokine regulation of low density lipoprotein receptor gene transcription in HepG2 cells / A.T. Stopeck, A.C. Nicholson, F.P. Mancini, [et al.] // J Biol Chem. - 1993. - No. 268. - P. 17489-17494.

148 Subramaniam, M. Defects in hemostasis in P-selectin-deficient mice / M. Subramaniam, P.S. Frenette, S. Saffaripour, [et al.] // Blood. - 1996. - No. 87. -P. 1238-1242.

149 Takahashi, T. Serum C-reactive protein elevation in left ventricular remodeling after acute myocardial infarction—role of neurohormones and cytokines / T. Takahashi, T. Anzai, T. Yoshikawa // Int J Cardiol. - 2003. - Vol. 88, No. 2-3.-P. 257-65.

150 Tillet, W.S. Serological reactions in pneumonia with a non-protein somatic fraction of pneumococcus / W.S. Tillet, T.Jr. Francis // J. Exp. Med. -1930.-No. 52.-P. 561.

151 Toutouzasa K., Inflammation and restenosis after percutaneous coronary interventions / K. Toutouzasa, A. Colombob, C. Stefanadisa // European Heart Journal. -2004. - No. 25. - P. 1679-1687.

152 Tuomisto, K. C-reactive protein, interleukin-6 and tumor necrosis factor alpha as predictors of incident coronary and cardiovascular events and total

mortality. A population-based, prospective study / K. Tuomisto, P. Jousilahti, J. Sundvall, [et al.] // Thromb Haemost. - 2006. - Vol. 95, No. 3. - P. 511-8.

153 Uesugi, T. Circulating white blood cell count correlates with left ventricular indices independently of the extent of risk area for myocardial infarction after successful reperfusion / T. Uesugi, K. Iwasaki, M. Murakami, [et al] // Acta Cardiol. - 2004. - Vol. 59, No. 5. - P. 533-9.

154 Update in pharmacological management of coronary no-re flow phenomenon // Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. - 2012. - Vol. 10, No. 3. -P. 256-64.

155 Uraizee, A. Failure of superoxide dismutase to limit size of myocardial infarction after 40 minutes of ischemia and 4 days of eperfusion in dogs / A. Uraizee, K,A. Reimer, C.E. Murry, [et al.] // Circulation. - 1987. - No. 6. -P. 1237-1248.

156 Vakeva, A.P. Myocardial infarction and apoptosis after myocardial ischemia and reperfusion: role of the terminal complement components and inhibition by anti-C5 therapy / A.P. Vakeva, A. Agah, S.A. Rollins, [et al.] // Circulation. - 1998. - No. 22. - P. 2259-2267.

157 Vandervelde, S. Increased inflammatory response and neovascularization in reperfused vs. non-reperfused murine myocardial infarction / S. Vandervelde, M.J. van Amerongen, R.A. Tio, [et al] // Cardiovasc Pathol. -2006. - Vol. 15, No. 2. - P. 83-90.

158 Verma, S. Fundamentals of reperfusion injury for the clinical cardiologist / S. Verma, P.W. Fedak, R.D. Weisel, [et al] // Circulation. - 2002. -Vol. 105, No. 20. - P. 2332-2336.

159 Vermeiren, G.L. Reperfiision injury after focal myocardial ischaemia: polymorphonuclear leukocyte activation and its clinical implications / G.L. Vermeiren, M.J. Claeys, D. Van Bockstaele, [et al.] // Resuscitation. - 2000. Vol. 45, No. l.-P. 35-61.

160 Vicenova, B. Emerging role of interleukin-1 in cardiovascular diseases / B. Vicenova, V. Vopalensky, L. Burysek, [et al.] // Physiol Res. - 2009. -Vol. 58, No. 4.-P. 481-98.

161 Virmani, R. Pathology of in-stent restenosis / R. Virmani, A. Farb // Curr Opin Lipidol. - 1999. - No. 10. - P. 499-506.

162 Von Harsdorf, R. Signaling pathways in reactive oxygen species-induced cardiomyocyte apoptosis / R. von Harsdorf, P.F. Li, R. Dietz // Circulation. - 1999. - Vol. 99, No. 22. - P. 2934-41.

163 Von Knethen, A. Superoxide attenuates macrophage apoptosis by NF-kappa B and AP-1 activation that promotes cyclooxygenase-2 expression / A. Von Knethen, D. Callsen, B. Brune // J Immunol. - 1999. - No. 163. - P. 2858-2866.

164 Watson, S. Phenotypic approaches to gene mapping in platelet function disorders - identification of new variant of P2Y12, TxA2 and GPVI receptors / S. Watson, M. Daly, B. Dawood, [et al.] // Hamostaseologie. - 2010. -Vol. 30, No. l.-P. 29-38.

165 Watson, S.P. GPVI and CLEC-2 in hemostasis and vascular integrity / S. Watson, J.M. Herbert, A.Y. Pollitt // J Thromb Haemost. - 2010. - Vol. 8, No. 7.-P. 1456-67.

166 Westhuyzen, J. Review: biology and relevance of C-reactive protein in cardiovascular and renal disease / J. Westhuyzen, H. Healy // Ann. Clin Lab Sci. - 2000. Vol. 30, No. 2. - P. 133-43.

167 Weyrich, A.S. In vivo neutralization of P-selectin protects feline heart and endothelium in myocardial ischemia and reperfusion injury /A.S. Weyrich, X.Y. Ma, D.J. Lefer // J Clin Invest. - 1993. - Vol. 91, No. 6. - P. 2620-2629.

168 White ley, W. Inflammatory markers and poor outcome after stroke: A prospective cohort study and systematic review of interleukin 6 / W. Whiteley, C. Jackson, S. Lewis, [et al] // PLoS Med. - 2009. - Vol. 6, No. 8. - el45.

169 Wiegmarm, K. Human 55-kDa receptor for tumor necrosis factor coupled to signal transduction cascades / K. Wiegmann, S. Schutze, E. Kampen, [et al.] // J Biol Chem. - 1992. - No. 267. - P. 17997-18001.

170 Windecker, S. Working group report. Interventional cardiology in Europe 1994 / S. Windecker, B.J. Meyer, T. Bonzel, [et al.] // Eur. Heart J. - 1998. -No. 19.-P. 40-45.

171 Yasojima, K. Complement gene expression by rabbit heart: upregulation by ischemia and reperfusion - K. Yasojima, K.S. Kilgore, R.A. Washington, [et al.] // Circ Res. - 1998. - No. 11.-P. 1224-1230.

172 Yasukawa H.I. Inhibition of intimal hyperplasia after balloon injury by antibodies to ICAM-1 and LFA-1 / H.I. Yasukawa, T. Imaizumi, H. Matsuoka, [et al.] // Circulation. - 1997. - No. 95. - P. 1515-1522.

173 Yokoyama, T. Cellular basis for the negative inotropic effects of tumor necrosis factor-alpha in the adult mammalian heart / T. Yokoyama, L. Vaca, R.D. Rossen, [et al.] // J Clin Invest. - 1993. - No. 92. - P. 2303-2312.

174 Zhao, L. Elevated admission serum creatinine predicts poor myocardial blood flow and one-year mortality in ST-segment elevation myocardial infarction patients undergoing primary percutaneous coronary intervention / L. Zhao, L. Wang, Y. Zhang // J Invasive Cardiol. - 2009. - Vol. 21, No. 10. - P. 493-8.

175 Zhou, Y.F. Lack of association of restenosis following angioplasty with elevated C-reactive protein levels or seropositivity to Chlamydia pneumoniae / Y.F. Zhou, G. Csako, J.T. Grayston, [et al.] // Am J Cardiol. - 1999. - No. 84. -P. 595-598.