ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ОКИСЛИТЕЛЬНЫМ СТРЕССОМ, ДИСФУНКЦИЕЙ МИТОХОНДРИЙ, ИХ ФРАГМЕНТАЦИЕЙ И АПОПТОЗОМ В КЛЕТКАХ ДРОЖЖЕЙ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Рогов Антон Геннадьевич

• Рогов Антон Геннадьевич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Рогов Антон Геннадьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Митохондрии, окислительный стресс и его предотвращение

Глава 2. Апоптоз у дрожжей

Глава 3. Альтернативная оксидаза дрожжей

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 1. Действие прооксидантов на митохондрии печени крысы

Глава 2. Действие бензалконий хлорида на митохондрии печени крысы и клетки дрожжей

Глава 3. Действие бутилового эфира родамина 19 на митохондрии печени крысы

Глава 4. Взаимодействие БкОП и 8к^1 с митохондриями печени крысы

Глава 5. Построение трехмерной модели митохондриальной альтернативной оксидазы дрожжей

Глава 6. Поиск апоптотических генов в геноме дрожжей

Глава 7. Действие окислительного стресса на клетки дрожжей

Глава 8. Роль фрагментации митохондрий в индукции клеточной смерти дрожжей

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ap5A - Р1,Р5-диаденозинпентафосфат;

Ci2TPP - додецилтрифенилфосфоний;

C16TMA - цетилтриметиламмоний;

C4R1 - бутиловый эфир родамина 19;

C9TEA - нонилтриэтиламмоний;

MitoQ - 10-(6'-убихинонил) децилтрифенилфосфоний;

mPTP (mitochondrial Permeability Transition Pore) - митохондриальная

неспецифическая Са Pн-зависимая, циклоспорин А-чувствительная пора;

SkQ1 - 10-(6'-пластохинонил) децилтрифенилфосфоний;

SkQBerb - 10-(6'-пластохинонил) децилберберин;

SkQPalm - 10-(6'-пластохинонил) децилпалматин;

SkQT1 - 10-(5'- толухинолил) децилтрифенилфосфоний;

i-BHP - трет-бутилгидропероксид;

АО - альтернативная оксидаза;

АФК - активные формы кислорода;

БХ - бензалконий хлорид;

ДНФ - динитрофенол;

ДТТ - дитиотреитол;

Катр - карбоксиатрактилозид;

КОЕ - колоние-образующая единица;

КЦХФ - карбонилцианидхлорфенилгидразон;

Мен - менадион;

ОА - оксалоацетат;

Олиго - олигомицин;

РСА - рентгеноструктурный анализ;

ФАО - фениларсеноксид;

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ОКИСЛИТЕЛЬНЫМ СТРЕССОМ, ДИСФУНКЦИЕЙ МИТОХОНДРИЙ, ИХ ФРАГМЕНТАЦИЕЙ И АПОПТОЗОМ В КЛЕТКАХ ДРОЖЖЕЙ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Термин «окислительный стресс» в настоящее время используется для обозначения повышенной внутриклеточной генерации активных форм кислорода (АФК) (среди них наиболее распространённые супероксид анион-радикал, пероксид водорода, синглетный кислород и гидроксил анион-радикал) и окислительного повреждения редокс-чувствительных компонентов клетки (железо-серных кластеров, белков, липидов и нуклеиновых кислот).

В клетке основными источниками АФК являются митохондрии [Dröse and Brandt, 2012; Li et al., 2014]. Именно они концентрируют в себе большую часть окислительных метаболических путей, содержат многочисленные редокс-переносчики и центры, потенциально способные к одноэлектронному восстановлению кислорода до радикала супероксид-аниона, предшественника других форм АФК. В норме продукция АФК уравновешивается различными антиоксидантными системами, локализованными в цитоплазме и самих митохондриях (включая разобщающие белки у животных и растений и альтернативную оксидазу у растений и грибов). Избыточная продукция АФК митохондриями связана, как правило, с их дисфункцией и представляет серьезную угрозу для жизни клетки. Анализ структуры смертности в мире показывает, что связанные с окислительным стрессом патологии (инсульты, инфаркты, диабет, хронические воспаления и др.) лидируют в списке причин смертей. Очевидно, что не только качество, но и количество митохондрий в клетке должно строго соответствовать энергетическим потребностям организма в норме и при меняющихся физиологических условиях. Этим целям служит процесс митофагии. Митофагии всегда предшествует фрагментация митохондрий, которая часто является характерным признаком начала запрограммированной клеточной смерти (апоптоза).

Ясно, что выяснение взаимосвязи: дисфункция митохондрий -окислительный стресс - митофагия - апоптоз является чрезвычайно актуальной

задачей, также как и предотвращение или обращение окислительного стресса и связанных с ним последствий с помощью антиоксидантов.

Целью работы явилось изучение взаимосвязи между индуцированным окислительным стрессом, дисфункцией митохондрий, фрагментацией митохондрий и апоптозом в клетках дрожжей аэробного типа обмена Yarrowia ¡¡ро1уИеа и Dipodascus magnusii. В соответствии с этой целью были поставлены следующие задачи:

1) Методами биоинформатики выявить гены в геноме дрожжей Y. ¡ipo¡ytica, возможно участвующие в процессе апоптотической смерти дрожжевых клеток.

2) Исследовать действие окислительного стресса на морфологию и функциональное состояние митохондрий дрожжей аэробного типа обмена.

3) Исследовать влияние окислительного стресса на фрагментацию митохондрий дрожжей и апоптоз дрожжевых клеток.

4) Ослабить или обратить окислительный стресс с помощью митохондриально-направленных антиоксидантов.

5) Построить трехмерную структуру дрожжевой альтернативной оксидазы (АО) (на примере АО Y. Про¡уисО).

Научная новизна. Исследовано действие бутилового эфира родамина 19

(С4Ю), бензалкония хлорида (БХ) и БкОП на прочносопряженные митохондрии

2+

печени крысы. Показано, что С4Ю и БХ являются активаторами Са /Рн-неспецифической поры (тРТР) и специфическими ингибиторами синтеза и гидролиза АТР митохондриями (для БХ показано впервые). БкОТ1 является наиболее эффективным митохондриально-направленным антиоксидантом нового поколения. Впервые смоделирована пространственная структура альтернативной оксидазы (АО) дрожжей, выявлены ее консервативные участки и активные центры. Показана связь окислительного стресса с фрагментацией митохондрий дрожжей D. magnusii, впервые показана способность митохондриально-направленных антиоксидантов не только предотвращать, но и обращать фрагментацию митохондрий дрожжей, вызванную окислительным стрессом.

Научно-практическая ценность. Данные, полученные в работе, расширяют наши представления о влиянии окислительного стресса на индукцию апоптоза у дрожжей. Построенная нами впервые модель альтернативной оксидазы дрожжей, по-видимому, адекватно описывает структуру и свойства альтернативных оксидаз из других грибов, она полезна при разработке специфических фармацевтических средств лечения микозов. Полученные нами данные должны учитываться при использовании C4R1 в качестве потенциального препарата медицинского назначения, необходим баланс между его хорошей способностью проникать в ткани и преодолевать гематоэнцефалический барьер, с одной стороны, а с другой, как было показано нами, возможным негативным действием на биоэнергетику. Выявленное нами негативное действие на биоэнергетику митохондрий бензалкония хлорида (БХ), широко используемого консерванта для всех типов глазных капель, делает целесообразным замену его менее токсичным консервантом. Обнаруженная нами высокая эффективность (при минимальном побочном действии) нового митохондриально-направленного антиоксиданта БкОП позволяет рекомендовать его в качестве перспективного агента при лечении патологий, связанных с дисфункциями митохондрий, вызванными окислительным стрессом.

Методология и методы исследования. В работе применялся широкий набор современных методов исследования, в том числе общие микробиологические методы (культивирование клеток дрожжей), амперометрическое измерение количества кислорода, спектрофотометрия, флуориметрические измерения, проточная цитометрия, флуоресцентная микроскопия. Кроме того, в работе применены методы биоинформатики и молекулярного моделирования. Многие из используемых методов были разработаны или оптимизированы в лаборатории. Статистическую обработку результатов экспериментов осуществляли в соответствии с общепринятыми алгоритмами.

Положения диссертации, выносимые на защиту. С4Я1 в низких концентрациях являлся мягким разобщителем дыхательной цепи митохондрий

печени крысы, ингибировал прежде всего комплекс I дыхательной цепи при дыхании в состоянии 3, снижал мембранный потенциал митохондрий, промотировал открытие mPTP. C4R1 в низких, неразобщающих концентрациях ингибировал и синтез, и гидролиз АТР митохондриями печени крысы, а также проявлял антиоксидантный эффект, обусловленный его разобщающей активностью.

Бензалконий хлорид не проявлял разобщающего действия на митохондрии печени крысы, но вызывал ингибирование дыхания в состоянии 3, снижал мембранный потенциал митохондрий, промотировал открытие mPTP, а также ингибировал синтез и гидролиз АТР митохондриями печени крысы, и стимулировал в них продукцию АФК.

Мембранотропные антиоксиданты SkQTl и SkQ1 мягко разобщали дыхательную цепь митохондрий печени крысы, в более высоких концентрациях снижали их мембранный потенциал и промотировали открытие mPTP, а также ингибировали дыхание в состоянии 3. SkQTl и SkQ1 не ингибировали гидролиз АТР митохондриями печени крысы, и ингибировали его синтез в соответствии со своим деполяризующим действием. SkQTl и SkQl снижали продукцию АФК митохондриями, причем более эффективным антиоксидантом являлся SkQTl.

Прооксидант трет-бутил гидропероксид (t-BHP) вызывал окислительный стресс и клеточную смерть дрожжей Y. lipolytica по механизму апоптоза. Мембранотропные антиоксиданты SkQTl и SkQl снижали уровень клеточной смерти дрожжей благодаря своему антиапоптотическому действию.

Окислительный стресс вызывал фрагментацию митохондрий дрожжей D. magnusii. Мембранотропные антиоксиданты SkQTl и SkQl не только предотвращали фрагментацию митохондрий, вызванную окислительным стрессом, но и обращали её.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на следующих научных конференциях: Третий Съезд Микологов России, Москва, 10-12 октября 2012 г., 384h FEBS Congress, Санкт-Петербург, 6-11 июля 2013 г., XXVI Зимняя молодёжная научная школа «Перспективные направления физико-

химической биологии и биотехнологии», Москва, 10-14 февраля 2014 г., Международная конференция, посвящённая 55-летию ИБХ РАН и 80-летию со дня рождения академика Ю.А. Овчинникова, Москва, 15-19 сентября 2014 г., International Conference "The Problem of the origin of life" and Youth Scientific School "Molecular and cellular basis of the early evolution of Life", Москва, 22-26 сентября 2014 г., International Conference of young scientists "Mitochondrial pores and channels as pharmacological targets", Пущино-на Оке, 29-30 октября 2014 г.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 9 статей в зарубежных и отечественных журналах, входящих в Перечень ведущих рецензируемых журналов и изданий ВАК РФ, и 8 тезисов в материалах конференций.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Митохондрии, окислительный стресс и его предотвращение

Митохондрии, изначально рассматриваемые только как «микроэлектростанции», функция которых сводится к обеспечению клетки энергией в виде АТР, обладают и рядом иных, жизненно-важных уникальных функций. Они интегрированы в общий клеточный обмен, принимая участие в синтезе гема, синтезе и деградации аминокислот, биосинтезе Fe-S-кластеров, коэнзима Q, кардиолипина, FMN и FAD из рибофлавина. Кроме того, эти органеллы обеспечивают генерацию критических сигналов для клеточной пролиферации и дифференцировки (см. [Weinberg et al., 2015]) и для запрограммированной гибели клетки (апоптоза и некроза) [Galluzzi et al., 2015]. Сценарий зависимого от митохондрий апоптоза предполагает, что проведение апоптотического сигнала вызывает структурно-функциональную перестройку митохондрий и, в конечном итоге, освобождению из межмембранного пространства митохондрий проапоптотических факторов, обеспечивающих уже необратимые фазы апоптотического каскада. Митохондрии необходимы для установления иммунного фенотипа клеток [Weinberg et al., 2015]. С другой стороны, получены веские доказательства того, что именно митохондрии являются основными источниками избыточных количеств активных форм кислорода (АФК) [Murphy, 2009; Zorov et al., 2014], вызывающих старение организма и многие тяжелые патологии (инсульты, инфаркты, диабет, хроническое воспаление и др.), лидирующие в настоящее время в списке причин смерти. Наибольшая скорость образования супероксид-анион радикала (O '•), (основной формы АФК) митохондриями происходит в комплексах I и III дыхательной цепи. Внутримитохондриальные формы АФК являются наиболее «опасными», так как они образуются в гидрофобной области внутренней митохондриальной мембраны, вызывая опосредованную свободными радикалами цепь реакций перекисного окисления липидов, что может вызывать

окислительное повреждение митохондриальной ДНК [Антоненко и др., 2008]. Поскольку мДНК кодирует белки, входящие в состав электронтранспортной цепи и ATP-синтазного комплекса митохондрий, окислительный стресс, связанный со старением, должен сопровождаться серьезными нарушениями в энергопродукции, что неизбежно должно приводить к угасанию жизненно важных функций организма. Кроме того, АФК часто являются индукторами гибели клеток по механизму апоптоза или некроза.

Неоднократно предпринимались попытки уменьшить окислительный стресс с помощью низкомолекулярных антиоксидантов, таких как витамин Е, N-ацетилцистеин (предшественник глутатиона), убихинон и классические разобщающие анионные протонофоры. «Антиоксидантное» действие разобщителей связано с тем, что существует зависимость образования АФК митохондриями от величины Ду. Так, небольшое (10-15%-ое) снижение Ду приводит к десятикратному понижению уровня продукции АФК [Korshunov et al., 1997]. Однако все низкомолекулярные эффекторы не обладают селективным действием, их распределение в клетке зависит от степени их липофильности и электрического заряда, поэтому полноценное воздействие на процессы во внутренней мембране митохондрий можно обеспечить, используя только очень высокие концентрации эффектора.

В клетках животных (но не дрожжей) присутствуют специальные системы, позволяющие снижать величину мембранного потенциала митохондрий - это разобщающие белки (uncoupling proteins, UCPs), осуществляющие две важные функции, одна из которых - это продукция тепла, а вторая - защита от окислительного стресса (см. [Skulachev, 1998; Busiello et al., 2015]). Согласно данным [Mattiasson et al., 2003; Sullivan et al., 2003, 2004; Conti et al., 2005], разобщающие белки, в частности, UCP2, играют существенную роль в защите при развитии таких нейродегенеративных заболеваний как церебральная ишемия, травматическое повреждение мозга, болезнь Паркинсона.

Однако наилучшим способом снизить действующие концентрации антиоксидантов, повысить их эффективность и биодоступность является их

адресная доставка в митохондрии, место продукции АФК. Поскольку митохондрии отличаются от других органелл наличием на их внутренней мембране отрицательного заряда, очевидно, что наиболее эффективными должны быть положительно заряженные антиоксиданты.

Предложение использовать положительно заряженные ионы, способные проникать через биологические мембраны, в качестве «электровозов» для доставки тех или иных соединений в митохондрии, было сделано еще в 1970 году Е.А. Либерманом и В.П. Скулачевым [Liberman and Skulachev, 1970]. На рубеже двух веков принцип «молекулы-электровоза» был использован М.П. Мерфи для адресной доставки в митохондрии антиоксидантов - витамина Е и убихинона [Smith et al., 1999]. Особенно перспективным казалось использование вещества, названного MitoQ и представляющего собой соединение убихинона и катиона трифенилфосфония (см. [James et al., 2004; Smith et al., 2004] и ссылки в них).

Было показано, что MitoQ накапливается в энергизованных митохондриях, используя энергию Ду; предотвращает окисление митохондриальных липидов радикалами OH in vitro; увеличивает выживаемость клеток гиперчувствительных к АФК, в концентрациях, намного более низких, чем CoQ или а-токоферол; увеличивает продолжительность жизни фибробластов в культуре при повышенном содержании кислорода (см. [Антоненко и др., 2008] и ссылки в ней).

В поисках лучшего антиоксиданта В.П. Скулачёвым было предложено заменить убихинон в «молекуле-электровозе» на пластохинон, природный компонент электронтранспортной цепи хлоропластов, функционирующий в условиях более выраженного окислительного стресса, при более высокой концентрации кислорода (хлоропласты поглощают свет с образованием синглетного кислорода). В рамках мегапроекта, руководимого В.П. Скулачёвым, были синтезированы различные производные пластохинона, конъюгированные с несколькими проникающими катионами. Эти соединения были названы SkQ, где «Sk» - проникающий катион («Скулачёв-ион», по терминологии, введенной Дэвидом Грином [Green, 1974], а Q - пластохинон.

В качестве катиона использовали, прежде всего производные типа трифенилалкилфосфония, где алкильный остаток, связывающий катион с хиноном, был представлен деканом (SkQ1, SkQ3). В ряде случаев вместо фосфония использовались соединения с ионизованным атомом азота: метилкарнитин (SkQ2M), родамин 19 (SkQR19), а также природные катионы растительного происхождения, обладающие антиоксидантными свойствами (SkQ9palmatine, SkQ9berberme). Некоторые соединения не содержали редокс-компонента, то есть хиноновой части (С12ТРР, С10ра1та1ше, С10ЬегЬегте, С12Я19).

Наиболее активными антиоксидантами оказались SkQ1 и SkQR19, которые превосходили по этому параметру MitoQ более чем в 30 раз [Скулачёв, 2007; Антоненко и др., 2008].

Митохондриально-направленные катионные производные пластохинона (SkQs) могут работать как антиоксиданты двумя различными путями, то есть посредством предотвращения перекисного окисления кардиолипина (фосфолипида внутренней митохондриальной мембраны) и посредством цикла жирных кислот, приводящего к «мягкому» разобщению, которое ингибирует образование АФК в митохондриях в состоянии 4 [Колиту е1 а1., 1997]. Хинон и катионные части SkQs участвуют в обоих случаях соответственно. В первом случае SkQH2 (восстановленный дыхательной цепью SkQ1) прерывает воспроизведение цепных реакций, участвующих в перекисном окислении остатков ненасыщенных жирных кислот в кардиолипине, при этом SkQ, вновь образованный, восстанавливается опять в SkQH2 посредством гема ЬН третьего комплекса в антимицин-чувствительном пути.

Данные, полученные на липидных мицеллах, липосомах, бислойных липидных мембранах и изолированных митохондриях и в клетках, показали, что SkQ являются чрезвычайно эффективными антиоксидантами, действующими в низких (наномолярных) концентрациях [Скулачёв, 2007]. Высокая эффективность SkQ объясняется и тем, что, SkQ оказался антиоксидантом многократного действия. SkQ1 легко восстанавливался как комплексом I, так и комплексом II дыхательной цепи (см. [Скулачёв, 2007] и ссылки в ней).

Достоверно показано, что очень низкие концентрации адресованных в митохондрии антиоксидантов серии SkQ заметно уменьшали патологические изменения, вызванные избытком АФК в сердце, мозге и почке, то есть в органах с самым высоким уровнем метаболизма [Бакеева и др., 2008; Плотников и др., 2008]. SkQ1 подавлял спонтанное развитие опухолей (преимущественно лимфом) у мышей. Традиционный антиоксидант N-ацетил-Ь-цистеин (N-Ац) замедлял опухолевый рост и изменял фенотип опухолевых клеток подобно SkQ1, но его эффект проявлялся лишь в 1 000 000 раз больших дозах [Агапова и др., 2008].

У крыс линии OXYS, у которых повышенное содержание АФК приводит к развитию преждевременного старения (прогерии), потребление малых доз SkQ1 (50 нмоль/кг в день) предотвращало развитие катаракты и ретинопатий, перекисное окисление липидов и карбонилирование белков в скелетных мышцах и снижение минерализации костей (остеопороз). Введение глазных капель, содержащих 250 нМ SkQ1 (4 капли в день), предотвращало развитие экспериментального увеита, глаукомы [Muraleva et al., 2014; Rumyantseva et al., 2015], задерживало проявление симптомов болезни Альцгеймера у крысы линии OXYS [Perepechaeva et al., 2014]. Успешным оказалось применение SkQ1 в ветеринарной практике при лечении животных (собак, кошек и лошадей), страдавших ретинопатиями, увеитом, конъюнктивитом и заболеваниями роговицы. В ряде случаев имело место восстановление зрения даже у ослепших животных [Архипова и др., 2008].

SkQ1 в чрезвычайно низких (наномолярных и субнаномолярных) концентрациях увеличивал продолжительность жизни грибов (Podospora anserina), ракообразных (Ceriodaphnia affinis), насекомых (Drosophila melanogaster) и млекопитающих (Mus musculus). В последнем случае удваивалась медиана продолжительности жизни животных. Этот эффект сопровождался ректангуляризацией кривых выживания (выживаемость в раннем возрасте повышалась сильнее, чем в позднем) и исчезновением либо задержкой развития типичных признаков старения [Анисимов и др., 2008].

Введение SkQ1 улучшало и качество жизни. Регулярные экстральные циклы, исчезнувшие у 70% мышей к 22-му месяцу жизни, сохранялись на том же уровне, что и у молодых, если мыши получали с питьевой водой SkQ1. SkQ1 уменьшал смертность от инфекций (увеличивалась в его отсутствие в связи с ослаблением иммунитета при старении) [Скулачев, 2007; Анисимов и др., 2008].

Катионные митохондриально-направленные липофильные соединения типа SkQ1 усиливают разобщающее действие классических анионных протонофоров [Antonenko et al., 2013], что делает их чрезвычайно перспективными соединениями для борьбы с ожирением. В 30-х годах прошлого века классический анионный протонофор динитрофенол (ДНФ) даже применялся как препарат от ожирения. Однако он был запрещен из-за выявленной токсичности. Сейчас появилась возможность резко снизить действующую концентрацию разобщителя и, следовательно, избежать побочных эффектов.

Все вышеперечисленные положительные эффекты, вызываемые SkQ1, позволяют утверждать, что создана основа для нового поколения лекарств, действующих на процессы старения. При этом очевидно, что действие SkQs не ограничивается его геропротекторным эффектом, поскольку опыты по сердечной аритмии, инфарктам сердца и почек, инсульту, заживлению ран, прививанию опухолей и ряд других были поставлены на молодых животных [Скулачев, 2007]. В рамках проекта В.П. Скулачева синтезируются новые SkQs и есть настоятельная необходимость изучения механизма их действия на митохондриальном и клеточном уровнях.

Глава 2. Апоптоз у дрожжей

Апоптоз (от двух греческих слов apo и ptosis, означающих отделяю, опадаю) - это активный, регулируемый на генном уровне механизм удаления поврежденных, инфицированных, ослабленных, закончивших свой жизненный цикл, невостребованных, потенциально опасных для организма клеток.

Согласно классификации Номенклатурной комиссии по клеточной смерти [Galluzzi et al., 2015] апоптоз отличается от других видов клеточной смерти (аутофагии, аноикиса, энтозиса, митотической катастрофы, некроптозиса, нетозиса и др.) характерным набором морфологических и биохимических признаков: сохранением целостности цитоплазматической мембраны до поздних стадий процесса; нарушением асимметрии цитоплазматической мембраны (переходом фосфатидилсерина из внутреннего монослоя цитоплазматической мембраны в наружный) на ранних стадиях; уменьшением объема цитоплазмы и всей клетки; интенсивной вакуолизацией и везикуляцией, на более поздних стадиях - образованием «выростов» цитоплазматической мембраны; иногда выходом цитохрома с из межмембранного пространства митохондрий в цитоплазму; в ряде случаев активацией цистеиновых протеаз (каспаз); образованием активных форм кислорода (АФК); разрывом нитей ядерной ДНК в межнуклеосомных участках; конденсацией хроматина по периферии ядра с его последующим расщеплением на фрагменты (50-180 тысяч пар нуклеотидов (т.п.н.)); фрагментацией клеток с образованием апоптотических телец (см. [Wloch-Salamon and Bem, 2013]). Типичный, сильно упрощенный сценарий индукции и регуляции апоптоза в клетках млекопитающих представлен в работе [Galluzzi et al., 2015]. Обращают на себя внимание следующие ключевые моменты: 1) в роли «пусковых» механизмов апоптоза животных клеток могут выступать внешние факторы и дефекты внутриклеточных процессов; 2) в апоптозе участвует большое число про- и антиапоптотических факторов (их число с каждым годом увеличивается) и имеется сложная иерархия их взаимодействия между собой; 3) апоптоз может протекать с участием или без участия каспаз; 4) апоптоз может протекать с участием или без участия митохондрий. Роль митохондрий определяется тем, что они являются и основными генераторами образования АФК (часто индукторами апоптоза), и местом локализации или релокализации (после проведения апоптотического сигнала) проапоптотических факторов, в норме локализованных в межмембранном пространстве. При повреждении внешней мембраны проапоптотические факторы выходят из

митохондрий в цитоплазму и запускают (усиливают) каскад реакций, приводящий в конечном итоге к гибели клетки. Так, локализованный в межмембранном пространстве AIF (apoptosis inducing factor), филогенетически древний бифункциональный FAD-содержащий белок, имеющий существенную степень гомологии с растительными и бактериальными NADH оксидазами [Daugas et al., 2000], после разрушения внешней мембраны митохондрий выходит в цитоплазму, затем транспортируется в ядро, где вызывает конденсацию хроматина и фрагментацию ядерной ДНК на большие (~50 п.н.) фрагменты [Daugas et al., 2000]. Эндонуклеаза G после разрушения внешней мембраны митохондрий также выходит из межмембранного пространства митохондрий в цитоплазму, затем транспортируется в ядро, результатом чего является гидролиз ядерной ДНК. Вышедшая из межмембранного пространства протеаза OMI, относящаяся к семейству HtrA протеаз, активирует апоптоз за счёт собственной протеазной активности [Hedge and Williams, 2002], нарушая нормальную динамику цитоскелета. При этом отмечены ингибирование дыхательной цепи, снижение мембранного потенциала, деэнергизация митохондрий и клеток, образование избыточного количества АФК. Так выглядит упрощенный сценарий апоптоза без участия каспаз. В каспазозависимом апоптозе вышедший из митохондрий цитохром с (для его выхода необходимо, но не достаточно повреждения внешней мембраны, требуется еще окисление кардиолипина, находящегося в комплексе с цитохромом с) связывается с цитоплазматическим адапторным белком Apafl (apoptotic peptidase activating factor 1), dATP или ATP и инициаторной прокаспазой 9 (цистеиновой протеазой) с образованием апоптосомы, высокомолекулярного септамера, активирующего эффекторные прокаспазы 3 и 7 [Zou et al., 1999]. В образуемый протеолитический каскад включаются также другие прокаспазы (2, 6, 8 и 10), что приводит к разрушению клетки. Вышедший из межмембранного пространства митохондрий белок Smac/DIABLO (second mitochondria derived activator of caspase/direct inhibitor of apoptosis binding protein with low pI) усиливает этот каскад, связываясь с белками ингибиторами апоптоза (inhibitor of apoptosis protein (IAP). Эта схема упрощена: в проведении

апоптогенного сигнала участвует и эндоплазматический ретикулум (ЭПР), в условиях стресса активируется прокаспаза 12 и т.д.

Первое указание на возможность клеточной смерти дрожжей по механизму, напоминающему апоптоз, пришло из экспериментов, в которых животные про-или антиапоптотические белки были гетерологически экспрессированы в дрожжах Saccharomyces cerevisiae, и было изучено влияние этой экспрессии на клеточную физиологию [см. Priault et al., 2003]. В этих опытах дрожжевые клетки либо умирали, демонстрируя набор физиологических маркеров апоптоза, либо избегали смерти в зависимости от присутствия про- или антиапоптотических белков. Впоследствии было показано, что экспрессия белка Вах (проапоптотического фактора млекопитающих) индуцирует апоптоз не только в дрожжах S. cerevisiae [Hanada et al., 1995; Priault et al., 2003], но и в Schizosaccharomyces pombe [Ink et al., 1997], Pichia pastoris, Kluyveromyces lactis [Poliakova et al., 2002] и Candida albicans [De Smet et al., 2004]. Эти данные свидетельствовали о том, что программа апоптоза дрожжей и животных могла иметь общие элементы. В 1997 г. был описан температурно-зависимый мутант дрожжей S. cerevisiae, несущий точечную мутацию в CDC48 гене (белок, кодируемый этим геном, участвует во многих клеточных процессах, включая деградацию белков, слияние мембран, образование везикул, шаперонную активность), который при непереносимых температурах умирал по механизму апоптоза (с перераспределением фосфатидилсерина, конденсацией хроматина, фрагментацией клеток) [Madeo et al., 1999]. В 2002 г. в дрожжах S. cerevisiae был идентифицирован первый проапоптотический белок, участвующий в апоптозе дрожжей - метакаспаза (цистеиновая протеаза), названная дрожжевой метакаспазой 1 (Yca1p) [Madeo et al., 2002], аналог митохондриальных каспаз животных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рогов Антон Геннадьевич, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агапова Л.С., Черняк Б.В., Домнина Л.В., Дугина В.Б., Ефименко А.Ю., Фетисова Е.К., Иванова О.Ю., Калинина Н.И., Хромова Н.В., Копнин Б.П., Копнин П.Б., Коротецкая М.В., Личиницер М.Р., Лукашев А.Л., Плетюшкина О.Ю., Попова Е.Н., Скулачев М.В., Шагиева Г.С., Степанова Е.В., Титова Е.В., Ткачук В.А., Васильев Ю.М., Скулачев В.П. Производное пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения. SkQ1 подавляет развитие опухолей из Р53-дефицитных клеток // Биохимия. -2008. - Т. 73, № 12. - С. 1622-1640.

2. Андреищева Е.Н., Соарес М.И.М., Звягильская Р.А. Энергетический обмен дрожжей Candida (Yarrowia) lipolytica в норме и при солевом стрессе // Физиол раст. - 1997. - Т. 44, № 5. - С. 657-664.

3. Анисимов В.Н., Бакеева Л.Е., Егормин П.А., Филенко О.Ф., Исакова Е.Ф., Манских В.Н., Михельсон В.М., Пантелеева А.А., Пасюкова Г., Пилипенко Д.И., Пискунова Т.С., Попович И.Г., Рощина Н.В., Рыбина О.Ю., Сапрунова В.Б., Самойлова Т.А., Семенченко А.В., Скулачев И.В., Спивак И.М., Цибулько Е.А., Тындик М.Л., Высоких М.Ю., Юрова М.Н., Забежинский М.А., Скулачев В.П. Производное пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения. SkQ1 увеличивает продолжительность жизни и предотвращает развитие признаков старения // Биохимия. - 2008. - Т. 73, № 12. - С. 1655-1670.

4. Антоненко Ю.Н., Аветисян А.В., Бакеева Л.Е., Черняк Б.В., Чертков В.А., Домнина Л.В., Иванова О.Ю., Изюмов Д.С., Хайлова Л.С., Клишин С.С., Коршунова Г.А., Лямзаев К.Г., Мунтян М.С., Непряхина О.А., Пашковская А.А., Плетюшкина О.Ю., Пустовидко А.В., Рогинский В.А., Рокицкая Т.И., Рууге Э.К., Сапрунова В.Б., Северина И.И., Симонян Р.А., Скулачев И.В., Скулачев М.В., Сумбатян Н.В., Свиряева И.В., Ташлицкий В.Н., Васильев Ю.М., Высоких М.Ю., Ягужинский Л.С., Замятнин А.А. (мл.), Скулачев В.П. Производное пластохинона,

адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения. Катионные производные пластохинона: синтез и исследование in vitro // Биохимия. - 2008. - Т. 73, № 12. - С. 1589-1606.

5. Архипова Л.Т., Архипова М.М., Бакеева Л.Е., Фурсова А.Ж., Григорян Е.Н., Гришанова А.Ю., Иомдина Е.Н., Иващенко Ж.Н., Катаргина Л.А., Килина О.В., Колосова Н.Г., Копенкин Е.П., Ковалева Н.А., Нероев В.В., Новикова Ю.П., Филиппов П.П., Рубцова О.В., Сапрунова В.Б., Сенин И.И., Скулачев Л.Ф., Сотникова Л.Ф., Тихомирова Н.К., Трофимова Н.А., Хорошилова-Маслова И.П., Цапенко И.В., Щипанова А.И., Скулачев В.П. Производное пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения. Связанные с возрастом заболевания глаз. SkQ возвращает зрение слепым животным // Биохимия. - 2008. - Т. 73, № 12. - С. 1641-1654.

6. Бакеева Л.Е., Барсков И.В., Егоров М.В., Исаев Н.К., Капелько В.И., Казаченко А.В., Кирпатовский В.И., Козловский С.В., Лакомкин В.Л., Левина С.В., Писаренко О.И., Плотников Е.Ю., Сапрунова В.Б., Серебрякова Л.И., Скулачев М.В., Стельмашук Е.В., Студнева И.М., Цкитишвили О.В., Васильева А.К., Викторов И.В., Зоров Д.Б., Скулачев В.П. Производное пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения. Терапия некоторых старческих патологий, опосредованных активными формами кислорода (сердечной аритмии, инфаркта миокарда, ишемии почки и инсульта головного мозга) // Биохимия. - 2008. - Т. 73, № 12. - С. 1607-1621.

7. Звягильская Р.А., Котельникова А.В. Структура и функциональная активность дрожжевых митохондрий // М.: ВИНИТИ, сер. Биол. Хим., 1991. Т. 36. - 172 с.

8. Звягильская Р.А., Зеленщикова В.А., Уральская Л.А., Котельникова А.В. Изучение дыхательной системы Endomyces magnusii. Свойства митохондрий из клеток, выращенных на глицерине // Биохимия. - 1981. - Т. 46, № 1. - С. 3-10.

9. Звягильская Р.А., Коростелева Н.Л., Котельникова А.В. Изучение дыхательной системы Endomyces magnusii. Свойства митохондрий, выращенных в присутствии антимицина А // Биохимия. - 1977. - Т. 42, № 10. - С. 1888-1895.

10. Плотников Е.Ю., Силачев Д.Н., Янкаускас С.С., Рокицкая Т.И., Чупыркина А.А., Певзнер И.Б., Зорова Л.Д., Исаев Н.К., Антоненко Ю.Н., Скулачев В.П., Зоров Д.Б. Частичное разобщение дыхания и фосфорилирования как один из путей реализации нефро- и нейропротекторного действия проникающих катионов семейства SkQ // Биохимия. - 2012. - T. 77, № 9. - С. 1240-1250.

11. Скулачев В.П. Попытка биохимиков атаковать проблему старения: "Мегапроект" по проникающим ионам. Первые итоги и перспективы. Обзор // Биохимия. - 2007. - Т. 72, № 12. - С. 1700-1714.

12. Суханова Е.И., Тренделева Т.А., Звягильская Р.А. Взаимодействие дрожжевых митохондрии с жирными кислотами и митохондриально-направленными липофильными катионами // Биохимия. - 2010. - Т. 75. - С. 169176.

13. Acosta-Zaldívar M., Andrés M.T., Rego A., Pereira C.S., Fierro J.F., Corte-Real M. Human lactoferrin triggers a mitochondrial- and caspase-dependent regulated cell death in Saccharomyces cerevisiae // Apoptosis. - 2016. - V. 21, No 2. - P. 163-173.

14. Aerts A.M., Zabrocki P., Govaert G., Mathys J., Carmona-Gutierrez D., Madeo F., Winderickx J., Cammue B.P., Thevissen K. Mitochondrial dysfunction leads to reduced chronological lifespan and increased apoptosis in yeast // FEBS Lett. - 2009. -V. 583. - P. 113-117.

15. Affourtit C., Moore A.L. Purification of the plant alternative oxidase from Arum maculatum: measurement, stability and m et al requirement // Biochim Biophys Acta. -2004. - V. 1608, No 2-3. - P. 181-189.

16. Akerman K.E., Wikstrom M.K. Safranine as a probe of the mitochondrial membrane potential // FEBS Lett. - 1976. - V. 68. - P. 191-197.

17. Akhter S., McDade H.C., Gorlach J.M., Heinrich G., Cox G.M., Perfect J.R. Role of alternative oxidase gene in pathogenesis of Cryptococcus neoformans // Infection and immunity. - 2003. - V. 71. - P. 5794-5802.

18. Albury M.S., Elliott C., Moore A.L. Towards a structural elucidation of the alternative oxidase in plants // Physio Plant. - 2009. - V. 137, No 4. - P. 316-327.

19. Al-Dhaheri R.S., Douglas L.J. Apoptosis in Candida biofilms exposed to amphotericin B // J Med Microbiol. - 2010. - V. 59. - P. 149-157.

20. Almeida B., Buttner S., Ohlmeier S., Silva A., Mesquita A., Sampaio-Marques B., Osorio N.S., Kollau A., Mayer B., Leao C., Laranjinha J., Rodrigues F., Madeo F., Ludovico P. NO-mediated apoptosis in yeast // J Cell Sci. - 2007. - V. 120. - P. 32793288.

21. Antonenko Y.N., Khailova L.S., Knorre D.A., Markova O.V., Rokitskaya T.I., Ilyasova T.M., Severina I.I., Kotova E.A., Karavaeva Y.E., Prikhodko A.S., Severin F.F., Skulachev V.P. Penetrating cations enhance uncoupling activity of anionic protonophores in mitochondria // PLoS One. - 2013. - V. 8, No 4. - P. e61902.

22. Antos-Krzeminska N., Jarmuszkiewicz W. Functional expression of the Acanthamoeba castellanii alternative oxidase in Escherichia coli; regulation of the activity and evidence for AcAox gene function // Biochemistry and cell biology. - 2014. - V. 92. - P. 235-241.

23. Arcangioli B., Ben Hassine S. Unrepaired oxidative DNA damage induces an ATR/ATM apoptotic-like response in quiescent fission yeast // Cell Cycle. - 2009. - V. 8. - P. 2326-2331.

24. Arnold K., Bordoli L., Kopp J., Schwede T. The SWISS-MODEL Workspace: A web-based environment for protein structure homology modelling // Bioinformatics. -2006. - V. 22. - P. 195-201.

25. Bernardi P., Krauskopf A., Basso E., Petronilli V., Blachly-Dyson E., Di Lisa F., Forte M.A. The mitochondrial permeability transition from in vitro artifact to disease target // FEBS J. - 2006. - V. 273. - P. 2077 - 2099.

26. Berthold D.A., Stenmark P. Membrane-bound diiron carboxylate proteins // Annu Rev Plant Biol. - 2003. - V. 54. - P. 497-517.

27. Bikadi Z., Hazai E. Application of the PM6 semi-empirical method to modeling proteins enhances docking accuracy of AutoDock // J Cheminf. - 2009. - V. 1. - P. 15.

28. Borghouts C., Scheckhuber C.Q., Stephan O., Osiewacz H.D. Copper homeostasis and aging in the fungal model system Podospora anserina: differential

expression of PaCtr3 encoding a copper transporter // Int J Biochem Cell Biol. - 2002. -V. 34, No 11. - P. 1355-1371.

29. Bradford M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding // Anal Biochem. -1976. - V. 72. - P. 248-254.

30. Brignole-Baudouin F., Desbenoit N., Hamm G., Liang H., Both J.P., Brunelle A., Fournier I., Guerineau V., Legouffe R., Stauber J., Touboul D., Wisztorski M., Salzet M., Laprevote O., Baudouin C. A new safety concern for glaucoma treatment demonstrated by mass spectrometry imaging of benzalkonium chloride distribution in the eye, an experimental study in rabbits // PLoS One. - 2012. - V. 7, No 11. - P. e50180.

31. Brooks B.R., Brooks C.L.III Mackerell A.D., Nilsson L., Petrella R.J., Roux B., Won Y., Archontis G., Bartels C., Boresch C., Caflisch A., Caves L., Cui Q., Dinner A.R., Feig M., Fischer S., Gao J., Hodoscek M., Im W., Kuczera K., Lazaridis T., Ma J., Ovchinnikov V., Paci E., Pastor R.W., Post C.B., Pu J.Z., Schaefer M., Tidor B.Venable R., M., Woodcock H.L., Wu X., Yang W., York D.M., Karplus M. CHARMM: The Biomolecular simulation Program // J Comp Chem. - 2009. - V. 30. - P. 1545-1615.

32. Busiello R.A., Savarese S., Lombardi A. Mitochondrial uncoupling proteins and energy metabolism // Front Physiol. - 2015. - V. 10, No 6. - P. 36.

33. Bussche J.V., Soares E.V. Lead induces oxidative stress and phenotypic markers of apoptosis in Saccharomyces cerevisiae // Appl Microbiol Biotechnol. - 2011. - V. 90. - P. 679-687.

34. Buttner S., Eisenberg T., Herker E., Carmona-Gutierrez D., Kroemer G., Madeo F. Why yeast cells can undergo apoptosis: death in times of peace, love, and war // J Cell Biol. - 2006. - V. 175, No 4. - P. 521-525.

35. Buttner S., Ruli D., Vogtle F.N., Galluzzi L., Moitzi B., Eisenberg T., Kepp O., Habernig L Carmona-Gutierrez D., Rockenfeller P., Laun P., Breitenbach M., Khoury C., Frohlich K.U., Rechberger G., Meisinger C., Kroemer G., Madeo F. A yeast BH3-only protein mediates the mitochondrial pathway of apoptosis // EMBO J. - 2011. - V. 30. - P. 2779-2792.

36. Cabrera-Orefice A., Chiquete-Félix N., Espinasa-Jaramillo J., Rosas-Lemus M., Guerrero-Castillo S., Peña A., Uribe-Carvajal S. The branched mitochondrial respiratory chain from Debaryomyces hansenii: components and supramolecular organization // Biochimica et biophysica acta. - 2014. - V. 1837. - P. 73-84.

37. Cabrera-Orefice A., Guerrero-Castillo S., Luévano-Martínez L.A., Peña A., Uribe-Carvajal S. Mitochondria from the salt-tolerant yeast Debaryomyces hansenii (halophilic organelles?) // Journal of bioenergetics and biomembranes. - 2010. - V. 42.

- P. 11-19.

38. Caron P., Aymard F., Iacovoni J.S., Briois S., Canitrot Y., Bugler B., Massip L., Losada A., Legube G. Cohesin protects genes against yH2AX Induced by DNA doublestrand breaks // PLoS Genet. - 2012. - V. 8. - P. e1002460.

39. Cavalcanti J.H., Oliveira G.M., Saraiva K.D., Torquato J.P., Maia I.G., de Melo D.F., Costa J.H. Identification of duplicated and stress-inducible Aox2b gene co-expressed with Aox1 in species of the Medicago genus reveals a regulation linked to gene rearrangement in leguminous genomes // J Plant Physiol. - 2013. - V. 170, No 18. - P. 1609-1619.

40. Cebulski J., Malouin J., Pinches N., Cascio V., Austriaco N. Yeast Bax inhibitor, Bxi1p, is an ER-localized protein that links the unfolded protein response and programmed cell death in Saccharomyces cerevisiae // PLoS One. - 2011. - V. 6, No 6.

- P. e20882.

41. Chae M.S., Nargang C.E., Cleary I.A., Lin C.C., Todd A.T., Nargang F.E. Two zinc-cluster transcription factors control induction of alternative oxidase in Neurospora crassa // Genetics. - 2007. - V. 177, No 4. - P. 1997-2006.

42. Chahomchuen T., Akiyama K., Sekito T., Sugimoto N., Okabe M., Nishimoto S., Sugahara T., Kakinuma Y. Tributyltin induces Yca1p-dependent cell death of yeast Saccharomyces cerevisiae // J Toxicol Sci. - 2009. - V. 34. - P. 541-545.

43. Chance B., Williams G.R. A simple and rapid assay of oxidative phosphorylation // Nature. - 1955. - V. 175. - P. 1120-1121.

44. Chaudhuri M., Ajayi W., Temple S., Hill G.C. Identification and partial purification of a stage-specific 33 kDa mitochondrial protein as the alternative oxidase

of the Trypanosoma brucei brucei bloodstream trypomastigotes // J. Eukaryot. Microbiol. - 1995. - V. 42, No 5. - P. 467-472.

45. Chen H., Fink G.R. Feedback control of morphogenesis in fungi by aromatic alcohols // Genes Dev. - 2006. - V. 20. - P. 1150-1161.

46. Chen K., Mizianty M.J., Kurgan L.A. Prediction and Analysis of Nucleotide Binding Residues Using Sequence and Sequence-derived Structural Descriptors // Bioinformatics. - 2012. - V. 28. - P. 331-341.

47. Cheng W.C., Leach K.M., Hardwick J.M. Mitochondrial death pathways in yeast and mammalian cells // Biochim Biophys Acta. - 2008. - V. 1783. - P. 1272-1279.

48. Claros M.G., Vincens P. Computational method to predict mitochondrially imported proteins and their targeting sequences // Eur J Biochem. - 1996. - V. 241. - P. 770-786.

49. Clouzeau C., Godefroy D., Riancho L., Rostene W., Baudouin C., Brignole-Baudouin F. Hyperosmolarity potentiates toxic effects of benzalkonium chloride on conjunctival epithelial cells in vitro // Mol Vis. - 2012. - V. 18. - P. 851-863.

50. Colin J., Garibal J., Mignotte B., Guenal I. The mitochondrial TOM complex modulates bax-induced apoptosis in Drosophila // Biochem Biophys Res Commun. -2009. - V. 379. - P. 939-943.

51. Conti B., Sugama S., Lucero J., Winsky-Sommerer R., Wirz S.A., Maher P., Andrews Z, Barr A.M., Morale M.C., Paneda C., Pemberton J., Gaidarova S., Behrens M.M., Beal F., Sanna P.P., Horvath T., Bartfai T. Uncoupling protein 2 protects dopaminergic neurons from acute 1,2,3,6-methyl-phenyl-tetrahydropyridine toxicity // J Neurochem. - 2005. - V. 93. - P. 493-501.

52. Costa-de-Oliveira S., Sampaio-Marques B., Barbosa M., Ricardo E., Pina-Vaz C., Ludovico P., Rodrigues A.G. An alternative respiratory pathway on Candida krusei: implications on susceptibility profile and oxidative stress // FEMS yeast research. -2012. - V. 12. - P. 423-429.

53. Crichton P.G., Albury M.S., Affourtit C., Moore A.L. Mutagenesis of the Sauromatum guttatum alternative oxidase reveals features important for oxygen binding and catalysis // Biochim Biophys Acta. - 2010. - V. 1797, No 6-7. - P. 732-737.

54. Criddle D.N., Gillies S., Baumgartner-Wilson H.K., Jaffar M., Chinje E.C., Passmore S., Chvanov M., Barrow S., Gerasimenko O.V., Tepikin A.V., Sutton R., Petersen O.H. Menadione-induced reactive oxygen species generation via redox cycling promotes apoptosis of murine pancreatic acinar cells // J Biol Chem. - 2006. - V. 281, No 52. - P. 40485-40492.

55. Cymerman I.A., Chung I., Beckmann B.M., Bujnicki J.M., Meiss G. EXOG, a novel paralog of Endonuclease G in higher eukaryotes // Nucl Acids Res. - 2008. - V. 36. - P. 1369-1379.

56. Dai B.D., Cao Y.Y., Huang S., Xu Y.G., Gao P.H., Wang Y., Jiang Y.Y. Baicalein induces programmed cell death in Candida albicans // J Microbiol Biotechnol. - 2009. - V. 19. - P. 803-809.

57. Dassa E.P., Dufour E., Goncalves S., Jacobs H.T., Rustin P. The alternative oxidase, a tool for compensating cytochrome c oxidase deficiency in human cells // Physiologia Plantarum. - 2009. - V. 137, No 4. - P. 427-434.

58. Daugas E., Nochy D., Ravagnan L., Loeffler M., Susin S.A., Zamzami N., Kroemer G. Apoptosis-inducing factor (AIF): a ubiquitous mitochondrial oxidoreductase involved in apoptosis // FEBS Lett. - 2000. - V. 476. - P. 118-123.

59. De Castro P.A., Savoldi M., Bonatto D., Barros M.H., Goldman M.H., Berretta A.A., Goldman G.H. Molecular characterization of propolis-induced cell death in Saccharomyces cerevisiae // Eukaryot Cell. - 2011. - V. 10. - P. 398-411.

60. De Saint Jean M., Debbasch C., Brignole F., Rat P., Warnet J.M., Baudouin C., Toxicity of preserved and unpreserved antiglaucoma topical drugs in an in vitro model of conjunctival cells // Curr Eye Res. - 2000. - V. 20, No 2. - P. 85-94.

61. De Smet K., Eberhardt I., Reekmans R., Contreras R. Bax-induced cell death in Candida albicans // Yeast. - 2004. - V. 21. - P. 1325-1334.

62. Debbasch C., Brignole F., Pisella P.J., Warnet J.M., Rat P., Baudouin C. Quaternary ammoniums and other preservatives' contribution in oxidative stress and apoptosis on Chang conjunctival cells // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2001. - V. 42, No 3. - P. 642-652.

63. Del Carratore R., Delia Croce C., Simili M., Taccini E., Scavuzzo M., Sbrana S. Cell cycle and morphological alterations as indicative of apoptosis promoted by UV irradiation in S. cerevisiae // Mutat Res. - 2002. - V. 513. - P. 183-191.

64. Dolgikh V.V., Senderskiy I.V., Pavlova O.A., Naumov A.M., Beznoussenko G.V. Immunolocalization of an alternative respiratory chain in Antonospora (Paranosema) locustae spores: mitosomes retain their role in microsporidial energy metabolism // Eukaryotic cell. - 2011. - V. 10. - P. 588-593.

65. Du L., Su Y., Sun D., Zhu W., Wang J., Zhuang X., Zhou S., Lu Y. Formic acid induces Yca1p-independent apoptosis-like cell death in the yeast Saccharomyces cerevisiae // FEMS Yeast Res. - 2008. - V. 8. - P. 531-539.

66. Eisenberg T., Buttner S., Kroemer G., Madeo F. The mitochondrial pathway in yeast apoptosis // Apoptosis. - 2007. - V. 12. - P. 1011-1023.

67. El-Khoury R., Dufour E., Rak M., Ramanantsoa N., Grandchamp N., Csaba Z., Duvillié B., Bénit P., Gallego J., Gressens P., Sarkis C., Jacobs H.T., Rustin P. Alternative oxidase expression in the mouse enables bypassing cytochrome c oxidase blockade and limits mitochondrial ROS overproduction // PLoS Genet. - 2013. - V. 9, No 1. - P. e1003182.

68. Elthon T.E., Nickels R.L., Mcintosh L. Monoclonal antibodies to the alternative oxidase of higher plant mitochondria // Plant Physiol. - 1989. - V. 89, No 4. - P. 13111317.

69. Eriksson M., Gardestrom P., Samuelsson G. Isolation, Purification, and Characterization of Mitochondria from Chlamydomonas reinhardtii // Plant Physiol. -1995. - V. 107, No 2. - P. 479-483.

70. Fahrenkrog B. Nma111p, the pro-apoptotic HtrA-like nuclear serine protease in Saccharomyces cerevisiae: a short survey // Biochem Soc Trans. - 2011. - V. 39. - P. 1499-1501.

71. Fannjiang Y., Cheng W.C., Lee S.J., Qi B., Pevsner J., McCaffer J.M., Hill R.B., Basanez G., Hardwick J.M. Mitochondrial fission proteins regulate programmed cell death in yeast // Genes Dev. - 2004. - V. 18, No 22. - P. 2785-2797.

72. Farrugia G., Bannister W.H., Vassallo N., Balzan R. Aspirin-induced apoptosis of yeast cells is associated with mitochondrial superoxide radical accumulation and NAD(P)H oxidation // FEMS Yeast Res. - 2013. - V. 13, No 8. - P. 755-768.

73. Fernandez-Ayala D.J., Sanz A., Vartiainen S., Kemppainen K.K., Babusiak M., Mustalahti E., Costa R., Tuomela T., Zeviani M., Chung J., O'Dell K.M., Rustin P., Jacobs H.T. Expression of the Ciona intestinalis alternative oxidase (AOX) in Drosophila complements defects in mitochondrial oxidative phosphorylation // Cell Metab. - 2009. - V. 9, No 5. - P. 449-460.

74. Ferreira C., Pereira A.M., Pereira M.C., Melo L.F., Simöes M. Physiological changes induced by the quaternary ammonium compound benzyldimethyldodecylammonium chloride on Pseudomonas fluorescens // J Antimicrob Chemother. - 2011. - V. 66, No 5. - P. 1036-1043.

75. Fujita K., Tatsumi M., Ogita A., Kubo I., Tanaka T. Anethole induces apoptotic cell death accompanied by reactive oxygen species production and DNA fragmentation in Aspergillus fumigatus and Saccharomyces cerevisiae // FEBS J. - 2014. - V. 281, No 4. - P. 1304-1313.

76. Gao Q., Ren Q., Liou L.C., Bao X., Zhang Z. Mitochondrial DNA protects against salt stress-induced cytochrome c-mediated apoptosis in yeast // FEBS Lett. -2011. - V. 585. - P. 2507-2512.

77. Galluzzi L., Bravo-San Pedro J.M., Vitale I., Aaronson S.A., Abrams J.M., Adam D., Alnemri E.S., Altucci L.rews D., Annicchiarico-Petruzzelli M., Baehrecke E.H., Bazan N.G Bertrand M.J., Bianchi K., Blagosklonny M.V., Blomgren K., Borner C., Bredesen D.E., Brenner C., Campanella M., Candi E., Cecconi F., Chan F.K., Chandel N.S., Cheng E.H., Chipuk J.E., Cidlowski J.A., Ciechanover A., Dawson T.M., Dawson V.L., De Laurenzi V., De Maria R., Debatin K.M., Di Daniele N., Dixit V.M., Dynlacht B.D., El-Deiry W.S., Fimia G.M., Flavell R.A., Fulda S., Garrido C., Gougeon M.L., Green D.R., Gronemeyer H., Hajnoczky G., Hardwick J.M., Hengartner M.O., Ichijo H., Joseph B., Jost P.J., Kaufmann T., Kepp O., Klionsky D.J., Knight R.A., Kumar S., Lemasters J.J., Levine B., Linkermann A., Lipton S.A., Lockshin R.A., Lopez-Otin C., Lugli E., Madeo F., Malorni W., Marine J.C., Martin S.J., Martinou J.C., Medema J.P.,

Meier P., Melino S., Mizushima N., Moll U., Muñoz-Pinedo C., Nuñez G., Oberst A., Panaretakis T., Penninger J.M., Peter M.E., Piacentini M., Pinton P., Prehn J.H., Puthalakath H., Rabinovich G.A., Ravichandran K.S., Rizzuto R., Rodrigues C.M., Rubinsztein D.C., Rudel T., Shi Y., Simon H.U., Stockwell B.R., Szabadkai G., Tait S.W., Tang H.L., Tavernarakis N., Tsujimoto Y., Vanden Berghe T., Vandenabeele P., Villunger A., Wagner E.F., Walczak H., White E., Wood W.G., Yuan J., Zakeri Z., Zhivotovsky B., Melino G., Kroemer G., Essential versus accessory aspects of cell death: recommendations of the NCCD 2015 // Cell Death Differ. - 2015. - V. 22, No 1. - P. 58-73.

78. Gourlay C.W., Du W., Ayscough K.R. Apoptosis in yeast-mechanisms and benefits to a unicellular organism // Mol Microbiol. - 2006. - V. 62. - P. 1515-1521.

79. Green D.E. The electromechanochemical model for energy coupling in mitochondria // Biochim Biophys Acta. - 1974. - V. 346. - P. 27-78.

80. Greenwood M.T., Ludovico P. Expressing and functional analysis of mammalian apoptotic regulators in yeast // Cell Death Differ. - 2010. - V. 17. - P. 737-745.

81. Gruhlke M.C., Portz D., Stitz M., Anwar A., Schneider T., Jacob C., Schlaich N.L., Slusarenko A.J. Allicin disrupts the cell's electrochemical potential and induces apoptosis in yeast // Free Radic Biol Med. - 2010. - V. 49. - P. 1916-1924.

82. Guaragnella N., Passarella S., Marra E., Giannattasio S. Knock-out of metacaspase and/or cytochrome c results in the activation of a ROS-independent acetic acid-induced programmed cell death pathway in yeast // FEBS Lett. - 2010. - V. 584. -P. 3655-3660.

83. Guerin R., Beauregard P.B., Leroux A., Rokeach L.A. Calnexin regulates apoptosis induced by inositol starvation in fission yeast // PLoS One. - 2009. - V. 4. -P. e6244.

84. Gutierrez-Aguilar M., Perez-Vazquez V., Bunoust O., Manon S., Rigoulet M., Uribe S. In yeast, Ca2+ and octylguanidine interact with porin (VDAC) preventing the mitochondrial permeability transition // Biochim Biophys Acta. - 2007. - V. 1767. - P. 1245-1251.

85. Haas J., Roth S., Arnold K., Kiefer F., Schmidt T., Bordoli L., Schwede T. The Protein Model Portal - a comprehensive resource for protein structure and model information // Database (Oxford). - 2013. - V. 2013. - P. bat031.

86. Hanada M., Aime-Sempe C., Sato T., Reed J.C. Structure-function analysis of Bcl-2 protein. Identification of conserved domains important for homodimerization with Bcl-2 and heterodimerization with Bax // J Biol Chem. - 1995. - V. 270, No 20. - P. 11962-11969.

87. Hauptmann P., Riel C., Kunz-Schughart L.A., Frohlich K.U., Madeo F., Lehle L. Defects in N-glycosylation induce apoptosis in yeast // Mol Microbiol. - 2006. - V. 59. - P. 765-778.

88. Hedge V.L., Williams G.T. Commitment to apoptosis induced by tumour necrosis factor-alpha is dependent on caspase activity // Apoptosis. - 2002. - V. 7. - P. 123-132.

89. Helmerhorst E.J., Stan M., Murphy M.P., Sherman F., Oppenheim F.G. The concomitant expression and availability of conventional and alternative, cyanide-insensitive, respiratory pathways in Candida albicans // Mitochondrion. - 2005. - V. 5, No 3. - P. 200-211.

90. Hernandez O., Garcia A.M., Almeida A.J., Tamayo D., Gonzalez A., Restrepo A., McEwen J.G. Gene expression during activation of Paracoccidioides brasiliensis conidia // Yeast. - 2011. - V. 28, No 11. - P. 771-781.

91. Hill S.M., Hao X., Liu B., Nystrom T. Life-span extension by a metacaspase in the yeast Saccharomyces cerevisiae // Science. - 2014. - V. 344, No 6190. - P. 13891392.

92. Honda Y., Hattori T., Kirimura K. Visual expression analysis of the responses of the alternative oxidase gene (aox1) to heat shock, oxidative, and osmotic stresses in conidia of citric acid-producing Aspergillus niger // Journal of bioscience and bioengineering. - 2012. - V. 113. - P. 338-342.

93. Hong J., Zhang J., Liu Z., Qin S., Wu J., Shi Y. Solution structure of S. cerevisiae PDCD5-like protein and its promoting role in H(2)O(2)-induced apoptosis in yeast // Biochemistry. - 2009. - V. 48. - P. 6824-6834.

94. Hu J., He X., Yu D.J., Yang X.B., Yang J.Y., Shen H.B. A new supervised over-sampling algorithm with application to protein-nucleotide binding residue prediction // PLoS One. - 2014. - V. 9. - P. e107676.

95. Huh W.K., Kang S.O. Characterization of the gene family encoding alternative oxidase from Candida albicans // Biochem J. - 2001. - V. 356. - P. 595-604.

96. Humphrey D.M., Parsons R.B., Ludlow Z.N., Riemensperger T., Esposito G., Verstreken P., Jacobs H.T., Birman S., Hirth F. Alternative oxidase rescues mitochondria-mediated dopaminergic cell loss in Drosophila // Human molecular genetics. - 2012. - V. 21. - P. 2698-2712.

97. Humphrey W., Dalke A., Schulten K. VMD - Visual Molecular Dynamics // J Molec Graphics. - 1996. - V. 14. - P. 33-38.

98. Hunter S., Jones P., Mitchell A., Apweiler R., Attwood T.K., Bateman A., Bernard T., Binns D., Bork P., Burge S., de Castro E., Coggill P., Corbett M., Das U., Daugherty L., Duquenne L., Finn R.D., Fraser M., Gough J., Haft D., Hulo N., Kahn D., Kelly E., Letunic I., Lonsdale D., Lopez R., Madera M., Maslen J., McAnulla C., McDowall J., McMenamin C., Mi H., Mutowo-Muellenet P., Mulder N., Natale D., Orengo C., Pesseat S., Punta M., Quinn A.F., Rivoire C., Sangrador-Vegas A., Selengut J.D., Sigrist C.J., Scheremetjew M., Tate J., Thimmajanarthanan M., Thomas P.D., Wu C.H., Yeats C., Yong S.Y. InterPro in 2011: new developments in the family and domain prediction database // Nucleic Acids Res. - 2011. - V. 40. - P. D306-D312.

99. Huq S., Palmer J.M. Isolation of a cyanide-resistant duroquinol oxidase from Arum maculatum mitochondria // FEBS Lett. - 1978. - V. 95, No 2. - P. 217-220.

100. Ink B., Zornig M., Baum B., Hajibagheri N., James C., Chittenden T. Human Bak induces cell death in Schizosaccharomyces pombe with morphological changes similar to those with apoptosis in mammalian cells // Mol Cell Biol. - 1997. - V. 17. - P. 24682474.

101. Ito-Inaba Y., Sato M., Masuko H., Hida Y., Toyooka K., Watanabe M., Inaba T. Developmental changes and organelle biogenesis in the reproductive organs of thermogenic skunk cabbage (Symplocarpus renifolius) // J Exp Bot. - 2009. - V. 60. -P. 3909-3922.

102. Ivanovska I., Hardwick J.M. Viruses activate a genetically conserved cell death pathway in a unicellular organism // J Cell Biol. - 2005. - V. 170. - P. 391-399.

103. Jain E., Bairoch A., Duvaud S., Phan I., Redaschi N., Suzek B.E., Martin M.J., McGarvey P., Gasteiger E. Infrastructure for the life sciences: design and implementation of the UniProt website // BMC Bioinformatics. - 2009. - V. 10. - P. 136.

104. James A.M., Smith R.A., Murphy M.P. Antioxidant and prooxidant properties of mitochondrial Coenzyme Q // Arch Biochem Biophys. - 2004. - V. 423, No 1. - P. 4756.

105. Johnson C.H., Prigge J.T., Warren A.D., McEwen J.E. Characterization of an alternative oxidase activity of Histoplasma capsulatum // Yeast. - 2003. - V. 20. - P. 381-388.

106. Joseph-Horne T., Babij J., Wood P.M., Hollomon D., Sessions R.B. New sequence data enable modelling of the fungal alternative oxidase and explain an absence of regulation by pyruvate // FEBS Letters. - 2000. - V. 481. - P. 141-146.

107. Joseph-Horne T., Hollomon D.W., Wood P.M. Fungal respiration: a fusion of standard and alternative components // Biochimica et biophysica acta. - 2001. - V. 1504. - P. 179-195.

108. Josse L., Li X., Coker R.D., Gourlay C.W., Evans I.H. Transcriptomic and phenotypic analysis of the effects of T-2 toxin on Saccharomyces cerevisiae: evidence of mitochondrial involvement // FEMS Yeast Res. - 2011. - V. 11. - P. 133-150.

109. Juarez O., Guerra G., Martinez F., Pardo J.P. The mitochondrial respiratory chain of Ustilago maydis // Biochimica et biophysica acta. - 2004. - V. 1658. - P. 244-251.

110. Juszczuk I.M., and Rychter A.M. Alternative oxidase in higher plants // Acta Biochim Pol. - 2003. - V. 50, No 4. - P. 1257-1271.

111. Kahook M.Y., Noecker R. Quantitative analysis of conjunctival goblet cells after chronic application of topical drops // Adv Ther. - 2008. - V. 25, No 8. - P. 743-751.

112. Kalman M., Ben-Tal N. Quality assessment of protein model-structures using evolutionary conservation // Bioinformatics. - 2010. - V. 26. - P. 1299-1307.

113. Kalman N., Gazdag Z., Certik M., Belagyi J., Selim S.A., Pocsi I., Pesti M. Adaptation to tert-butyl hydroperoxide at a plasma membrane level in the fission yeast Schizosaccharomyces pombe parental strain and its t-BuOOH-resistant mutant // J Basic Microbiol. - 2014. - V. 54, No 3. - P. 215-225.

114. Kang K., Fong W.P., Tsang P.W. Antifungal activity of baicalein against Candida krusei does not involve apoptosis // Mycopathol. - 2010. - V. 170. - P. 391396.

115. Kang M.S., Lee S.K., Park C.S., Kang J.H., Bae S.H., Yu S.L. Expression of death receptor 4 induces caspase-independent cell death in MMS-treated yeast // Biochem Biophys Res Commun. - 2008. - V. 376. - P. 305-309.

116. Kelley L.A., Sternberg M.J.E. Protein structure prediction on the web: a case study using the Phyre server // Nature Protocols. - 2009. - V. 4. - P. 363-371.

117. Kemppainen K.K., Rinne J., Sriram A., Lakanmaa M., Zeb A., Tuomela T., Popplestone A., Singh S., Sanz A., Rustin P., Jacobs H.T. Expression of alternative oxidase in Drosophila ameliorates diverse phenotypes due to cytochrome oxidase deficiency // Hum Mol Genet. - 2013. - V. 23, No 8. - P. 2078-2793.

118. Kern A., Hartner F.S., Freigassner M., Spielhofer J., Rumpf C., Leitner L., Fröhlich K.U., Glieder A. Pichia pastoris "just in time" alternative respiration // Microbiology. - 2007. - V. 153, No 4. - P. 1250-1260.

119. Khailova L.S., Silachev D.N., Rokitskaya T.I., Avetisyan A.V., Lyamsaev K.G., Severina I.I., Il'yasova T.M., Gulyaev M.V., Dedukhova V.I., Trendeleva T.A., Plotnikov E.Y., Zvyagilskaya R.A., Chernyak B.V., Zorov D.B., Antonenko Y.N., Skulachev V.P. A short-chain alkyl derivative of Rhodamine 19 acts as a mild uncoupler of mitochondria and a neuroprotector // Biochim Biophys Acta. - 2014. - V. 1837, No 10. - P. 1739-1747.

120. Kido Y., Sakamoto K., Nakamura K., Harada M., Suzuki T., Yabu Y., Saimoto H., Yamakura F., Ohmori D., Moore A, Harada S., Kita K. Purification and kinetic characterization of recombinant alternative oxidase from Trypanosoma brucei // Biochim Biophys Acta. - 2010. - V. 1797, No 4. - P. 443-450.

121. Kirimura K., Matsui T., Sugano S., Usami S. Enhancement and repression of cyanide-insensitive respiration in Aspergillus niger // FEMS Microbiol Lett. - 1996. -V. 141, No 2-3. - P. 251-254.

122. Kiss R., Sandor M., Szalai F.A. http://Mcule.com: a public web service for drug discovery // J Cheminf. - 2012. - V. 4. - P. 17.

123. Kitagaki H., Araki Y., Funato K., Shimoi H. Ethanol-induced death in yeast exhibits features of apoptosis mediated by mitochondrial fission pathway // FEBS Lett. - 2007. - V. 581. - P. 2935-2942.

124. Kodedova M., Sigler K., Lemire B.D., et al., Fluorescence method for determining the mechanism and speed of action of surface-active drugs on yeast cells // Biotechniques. - 2011. - V. 50, No 1. - P. 58-63.

125. Korshunov S.S., Skulachev V.P., Starkov A.A. High protonic potential actuates a mechanism of production of reactive oxygen species in mitochondria // FEBS Lett. -1997. - V. 416, No 1. - P. 15-18.

126. Kunova A., Pizzatti C., Bonaldii M., Cortes P. Sensitivity of Nonexposed and Exposed Populations of Magnaporthe oryzae from Rice to Tricyclazole and Azoxystrobin // Plant Disease. - 2014. - V. 98, No 4. - P. 512-518.

127. Lambowitz A.M., Sabourin J.R., Bertrand H., Nickels R., McIntosh L. Immunological identification of the alternative oxidase of Neurospora crassa mitochondria // Mol Cell Biol. - 1989. - V. 9, No 3. - P. 1362-1364.

128. Laskoswki R.A., MacArthur M.W., Moss D.S., Thorton J.M. PROCHECK: a program to check the stereochemical quality of protein structures // J Appl Cryst. -1993. - V. 26. - P. 283-291.

129. Lastauskiene E., Zinkeviciene A., Citavicius D. Ras/PKA signal transduction pathway participates in the regulation of Saccharomyces cerevisiae cell apoptosis in an acidic environment // Biotechnol Appl Biochem. - 2014. - V. 61. - P. 13-10.

130. Letunic I., Doerks T., Bork P. SMART 7: recent updates to the protein domain annotation resource // Nucleic Acids Res. - 2012. - V. 40. - P. D302-D305.

131. Leung A.W., Halestrap A.P. Recent progress in elucidating the molecular mechanism of the mitochondrial permeability transition pore // Biochim Biophys Acta. - 2008. - V. 1777. - P. 946-952.

132. Lewinska A., Macierzynska E., Grzelak A., Bartosz G. A genetic analysis of nitric oxide-mediated signaling during chronological aging in the yeast // Biogerontology. - 2011. - V. 12. - P. 309-320.

133. Li Z., Liang W.S., Carr J.P. Effects of modifying alternative respiration on nitric oxide-induced virus resistance and PR1 protein accumulation // J Gen Virol. - 2014. -V. 95, No 9. - P. 2075-2081.

134. Li W., Sun L., Liang Q., Wang J., Mo W., Zhou B. Yeast AMID homologue Ndi1p displays respiration-restricted apoptotic activity and is involved in chronological aging // Mol Biol Cell. - 2006. - V. 17. - P. 1802-1811.

135. Liang Q., Zhou B. Copper and manganese induce yeast apoptosis via different pathways // Mol Biol Cell. - 2007. - V. 18. - P. 4741-4749.

136. Liberman E.A., Skulachev V.P. Conversion of biomembrane-produced energy into electric form. IV. General discussion // Biochim Biophys Acta. - 1970. - V. 216, No 1. - P. 30-42.

137. Lin W.L., Wang S.M., Ho Y.J., Kuo H.C., Lee Y.J., Tseng T.H. Ethyl acetate extract of Wedelia chinensis inhibits tert-butyl hydroperoxide-induced damage in PC12 cells and D-galactose-induced neuronal cell loss in mice // BMC Complement Altern Med. - 2014. - V. 14. - P. 491.

138. Lloyd D., Edwards S.W. Electron transport pathways alternative to the main phosphorylating respiratory chain. In: Functions of alternative terminal oxidases (eds. Degn H, Lloyd D., Hill G.C.) // Pergamon Press, 1978. - P. 1-10.

139. Low C.P., Shui G., Liew L.P., Buttner S., Madeo F., Dawes I.W., Wenk M.R., Yang H. Caspase-dependent and -independent lipotoxic cell-death pathways in fission yeast // J Cell Sci. - 2008. - V. 121, No 16. - P. 2671-2684.

140. Lucken-Ardjomande S., Montessuit S., Martinou J.C. Bax activation and stress-induced apoptosis delayed by the accumulation of cholesterol in mitochondrial membranes // Cell Death Differ. - 2008. - V. 15, No 3. - P. 484-493.

141. Ludovico P., Madeo F.Silva M. Yeast programmed cell death: an intricate puzzle // IUBMB Life. - 2005. - V. 57. - P. 129-135.

142. Ludovico P., Rodrigues F., Almeida A., Silva M.T., Barrientos A., Corte-Real M. Cytochrome c release and mitochondria involvement in programmed cell death induced by acetic acid in Saccharomyces cerevisiae // Mol Biol Cell. - 2002. - V. 13. - P. 25982606.

143. Ludovico P., Sansonetty M.T., Corte-Real M. Acetic acid induces a programmed cell death process in the food spoilage yeast Zygosaccharomyces bailii // FEMS Yeast Res. - 2003. - V. 3. - P. 91-96.

144. Luthy R., Bowie J.U., Eisenberg D. Assessment of protein models with three-dimensional profiles // Nature. - 1992. - V. 356. - P. 83-85.

145. Madden T.L., Tatusov R.L., Zhang J. Applications of network BLAST server // Meth Enzymol. - 1996. - V. 266. - P. 131-141.

146. Madeo F., Frohlich E., Ligr M., Grey M., Sigrist S.J., Wolf D.H., Frohlich K.U. Oxygen stress: a regulator of apoptosis in yeast // J Cell Biol. - 1999. - V. 145. - P. 757-767.

147. Madeo F., Herker E., Maldener C., Wissing S., Lachelt S., Herlan M., Fehr M., Lauber K., Sigrist S.J., Wesselborg S.Frohlich K.U. A caspase-related protease regulates apoptosis in yeast // Mol Cell. - 2002. - V. 9, No 4. - P. 911-917.

148. Madzak C., Gaillardin C., Beckerich J.M. Heterologous protein expression and secretion in the non-conventional yeast Yarrowia lipolytica: a review // J Biotechnol. -2004. - V. 109. - P. 63-81.

149. Magherini F., Tani C., Gamberi T., Caselli A., Bianchi L., Bini L., Modesti A. Protein expression profiles in Saccharomyces cerevisiae during apoptosis induced by H2O2 // Proteomics. - 2007. - V. 7. - P. 1434-1445.

150. Magnani T., Soriani F.M., Martins V.P., Nascimento A.M., Tudella V.G., Curti C., Uyemura SA. Cloning and functional expression of the mitochondrial alternative oxidase of Aspergillus fumigatus and its induction by oxidative stress // FEMS Microbiol Lett. - 2007. - V. 271, No 2. - P. 230-238.

151. Manon S., Guerin M. Investigation of the yeast mitochondrial unselective channel in intact and permeabilized spheroplasts // Biochem Mol Biol Int. - 1998. - V. 44. - P. 565-575.

152. Margraf T., Schenk G., Torda A.E. The SALAMI protein structure search server // Nucleic Acids Res. - 2009. - V. 37. - P. W480-W484.

153. Martins VP Dinamarco TM Soriani FM Tudella VG Oliveira SC Goldman GH Curti C Uyemura SA., Involvement of an alternative oxidase in oxidative stress and mycelium-to-yeast differentiation in Paracoccidioides brasiliensis // Eukaryot Cell. -2011. - V. 10, No 2. - P. 237-248.

154. Matsukawa K., Kamata T., Ito K. Functional expression of plant alternative oxidase decreases antimycin A-induced reactive oxygen species production in human cells // FEBS Lett. - 2009. - V. 583, No 1. - P. 148-152.

155. Matsunaka S., Morita S., Conti S.F. Respiratory system of Rhodotorula glutinis. Inhibitor tolerance and cytochrome components // Plant physiology. - 1966. - V. 41. -P. 1364-1369.

156. Mattiasson G., Shamloo M., Gido G., Mathi K., Tomasevic G., Yi S., Warden, C.H., Castilho R.F., Melcher T., Gonzalez-Zulueta M., Nikolich K., Wieloch T. Uncoupling protein-2 prevents neuronal death and diminishes brain dysfunction after stroke and brain trauma // Nat Med. - 2003. - V. 9. - P. 1062-1068.

157. Mazzoni C., Herker E., Palermo V., Jungwirth H., Eisenberg T., Madeo F., Falcone C. Yeast caspase 1 links messenger RNA stability to apoptosis in yeast // EMBO Rep. - 2005. - V. 6, No 11. - P. 1076-1081.

158. Medentsev A.G., Arinbasarova A.Y., Akimenko V.K. Reactivation of the alternative oxidase of Yarrowia lipolytica by nucleoside monophosphates // FEMS yeast research. - 2004. - V. 5. - P. 231-236.

159. Millar A.H., Whelan J., Soole K.L., Day D.A. Organization and regulation of mitochondrial respiration in plants // Annu Rev Plant Biol. - 2011. - V. 62. - P. 79-104.

160. Minagawa N., Koga S., Nakano M., Sakajo S., Yoshimoto A. Possible involvement of superoxide anion in the induction of cyanide-resistant respiration in Hansenula anomala // FEBS Lett. - 1992. - V. 302, No 3. - P. 17-219.

161. Mokranjac D., Neupert W. Thirty years of protein translocation into mitochondria: unexpectedly complex and still puzzling // Biochimica et Biophysica Acta. - 2009. - V. 1793. - P. 33-41.

162. Möller S., Croning M.D., Apweiler R. Evaluation of methods for the prediction of membrane spanning regions // Bioinformatics. - 2001. - V. 17. - P. 646-653.

163. Muraleva N.A., Kozhevnikova O.S., Zhdankina A.A., Stefanova N.A., Karamysheva T.V., Fursova A.Z., Kolosova N.G. The mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 restores aB-crystallin expression and protects against AMD-like retinopathy in OXYS rats // Cell Cycle. - 2014. - V. 13, No 22. - P. 3499-3505.

164. Murphy M.P. How mitochondria produce reactive oxygen species // Biochem. -2009. - V. 417. - P. 1-13.

165. Narasimhan M.L., Coca M.A., Jin J., Yamauchi T., Ito Y., Kadowaki T., Kim K.K., Pardo J.M., Damsz B., Hasegawa P.M., Yun D.J., Bressan R.A. Osmotin is a homolog of mammalian adiponectin and controls apoptosis in yeast through a homolog of mammalian adiponectin receptor // Mol Cell. - 2005. - V. 17. - P. 171-180.

166. Narasimhan M.L., Damsz B., Coca M.A., Ibeas J.I., Yun D.J., Pardo J.M., Hasegawa P.M., Bressan R.A. A plant defense response effector induces microbial apoptosis // Mol Cell. - 2001. - V. 8. - P. 921-930.

167. Nargang F.E., Adames K., Rüb C., Cheung S., Easton N., Nargang C.E., Chae M.S. Identification of genes required for alternative oxidase production in the Neurospora crassa gene knockout library // G3 (Bethesda). - 2012. - V. 2, No 11. - P. 1345-1356.

168. Ni B., Ma Q., Li B., Zhao L., Liu Y., Zhu Y., Chen Q. Phenylarsine oxide induces apoptosis in Bax- and Bak-deficient cells through upregulation of Bim // Clin Cancer Res. - 2012. - V. 18, No 1. - P. 140-151.

169. Nicholas K.B., Nicholas H.B.Jr., Deerfield D.W., II. GeneDoc: Analysis and Visualization of Genetic Variation // EMB NEW NEWS,. - 1997. - V. 4. - P. 14.

170. Nishida N., Noguchi M., Kuroda K., Ueda M. A design for the control of apoptosis in genetically modified Saccharomyces cerevisiae // Biosci Biotechnol Biochem. - 2014. - V. 78, No 2. - P. 358-362.

171. Osiewacz H.D., Stumpfer S.W. Metabolism and aging in the filamentous fungus Podospora anserina // Arch Gerontol Geriatr. - 2001. - V. 32, No 3. - P. 185-197.

172. Ozhovan S.M., Knorre D.A., Severin F.F., Bakeeva L.E. Yeast cell ultrastructure after amiodarone treatment // Tsitologiia. - 2009. - V. 51. - P. 911-916.

173. Palkova Z., Vachova L. Life within a community: benefit to yeast long-term survival // FEMS Microbiol Rev. - 2006. - V. 30. - P. 806-824

174. Parca L., Ferré F., Ausiello G., Helmer-Citterich M. Nucleos: a web server for the identification of nucleotide-binding sites in protein structures // Nucleic Acids Res. -2013. - V. 41. - P. W281-W285.

175. Park C., Lee D.G. Melittin induces apoptotic features in Candida albicans // Biochem Biophys Res Commun. - 2010. - V. 394. - P. 170-172.

176. Perales-Clemente E., Bayona-Bafaluy M.P., Pérez-Martos A., Barrientos A., Fernández-Silva P., Enriquez J.A. Restoration of electron transport without proton pumping in mammalian mitochondria // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2008. - V. 105. - P. 18735-18739.

177. Pereira C., Silva R.D., Saraiva L., Johansson B., Sousa M.J., Corte-Real M. Mitochondria-dependent apoptosis in yeast // Biochim Biophys Acta. - 2008. - V. 1783. - P. 1286-1302.

178. Perepechaeva M.L., Grishanova A.Y., Rudnitskaya E.A., Kolosova N.G. The Mitochondria-Targeted Antioxidant SkQ1 Downregulates Aryl Hydrocarbon Receptor-Dependent Genes in the Retina of OXYS Rats with AMD-Like Retinopathy // J Ophthalmol. - 2014. - V. 2014. - P. 530943

179. Perez P., Cansado J. Cell integrity signaling and response to stress in fission yeast // Curr Protein Pept Sci. - 2010. - V. 11, No 8. - P. 680-692.

180. Phillips J.C., Braun R., Wang W., Gumbart J., Tajkhorshid E., Villa E., Chipot C., Skeel R.D., Kale L., Schulten C. Scalable molecular dynamics with NAMD // J Comp Chem. - 2005. - V. 26. - P. 1781-1802.

181. Pineau L., Ferreira T. Lipid-induced ER stress in yeast and ß cells: parallel trails to a common fate // FEMS Yeast Res. - 2010. - V. 10. - P. 1035-1045.

182. Poliakova D., Sokolikova B., Kolarov J., Sabova L. The antiapoptotic protein Bcl-x(L) prevents the cytotoxic effect of Bax, but not Bax-induced formation of reactive oxygen species, in Kluyveromyces lactis // Microbiology. - 2002. - V. 148. - P. 27892795.

183. Poot M., Zhang Y.Z., Krämer J.A., Wells K.S., Jones L.J., Hanzel D.K., Lugade A.G., Singer V.L., Haugland R.P. Analysis of mitochondrial morphology and function with novel fixable fluorescent stains // J Histochem Cytochem. - 1996. - V. 44. - P. 1363-1372.

184. Pozniakovsky A.I., Knorre D.A., Markova O.V., Hyman A.A., Skulachev V.P., Severin F.F. Role of mitochondria in the pheromone- and amiodarone-induced programmed death of yeast // J Cell Biol. - 2005. - V. 168, No 2. - P. 257-269.

185. Priault M., Camougrand N., Kinnally K.W., Vallette F.M., Manon S. Yeast as a tool to study Bax/mitochondrial interactions in cell death // FEMS Yeast Res. - 2003. -V. 4. - P. 15-27.

186. Punta M., Coggill P.C., Eberhardt R.Y., Mistry J., Tate J., Boursnell C., Pang N., Forslund K., Ceric G., Clements J., Heger A., Holm L., Sonnhammer E.L.L., Eddy S.R., Bateman A., Finn R.D. The Pfam protein families database // Nucleic Acids Res Database Issue. - 2014. - V. 42. - P. D222-D230.

187. Qiu J., Yoon J.H., Shen B. Search for apoptotic nucleases in yeast: role of Tat-D nuclease in apoptotic DNA degradation // J Biol Chem. - 2005. - V. 280. - P. 1537015379.

188. Reiter J., Herker E., Madeo F.Schmitt M.J. Viral killer toxins induce caspase-mediated apoptosis in yeast // J Cell Biol. - 2005. - V. 168, No 3. - P. 353-358.

189. Ren Q., Yang H., Rosinski M., Conrad M.N., Dresser M.E., Guacci V., Zhang Z. Mutation of the cohesin related gene PDS5 causes cell death with predominant apoptotic features in Saccharomyces cerevisiae during early meiosis // Mutat Res. -2005. - V. 570. - P. 163-173.

190. Raju K.K., Natarajan S., Kumar N.S., Kumar D.A., N. M. R. Role of cytoplasmic deadenylation and mRNA decay factors in yeast apoptosis // FEMS Yeast Res. - 2015. - V. 15, No 2. - P. fou006.

191. Rhoads D.M., McIntosh L. Isolation and characterization of a cDNA clone encoding an alternative oxidase protein of Sauromatum guttatum (Schott) // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1999. - V. 88, No 6. - P. 2122-2126.

192. Rodriguez-Cousino N., Maqueda M., Ambrona J., Zamora E., Esteban R., Ramirez M. A new wine Saccharomyces cerevisiae killer toxin (Klus), encoded by a double-stranded rna virus, with broad antifungal activity is evolutionarily related to a chromosomal host gene // Appl Environ Microbiol. - 2011. - V. 77. - P. 1822-1832.

193. Roucou X., Manon S., Guerin M. Modulation of the electrophoretic ATP-induced K(+)-transport in yeast mitochondria by delta pH // Biochem Mol Biol Int. - 1997. - V. 43. - P. 53-61.

194. Ruckenstuhl C., Carmona-Gutierrez D., Madeo F. The sweet taste of death: glucose triggers apoptosis during yeast chronological aging // Aging (Albany N Y ). -2010. - V. 2. - P. 643-649.

195. Rumyantseva Y.V., Ryabchikova E.I., Fursova A.Z., Kolosova N.G. Ameliorative effects of SkQ1 eye drops on cataractogenesis in senescence-accelerated OXYS rats // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2015. - V. 253, No 2. - P. 237-248.

196. Ruy F., Vercesi A.E., Kowaltowski A.J. Inhibition of specific electron transport pathways leads to oxidative stress and decreased Candida albicans proliferation // Journal of bioenergetics and biomembranes. - 2006. - V. 38. - P. 129-135.

197. Sakajo S., Minagawa N., Yoshimoto A. Effects of nucleotides on cyanide-resistant respiratory activity in mitochondria isolated from antimycin A-treated yeast Hansenula anomala // Bioscience, biotechnology, and biochemistry. - 1997. - V. 61. -P. 396-399.

198. Scheckhuber C.Q., Houthoofd K., Weil A.C., Werner A., De Vreese A., Vanfleteren J.R., Osiewacz H.D. Alternative oxidase dependent respiration leads to an increased mitochondrial content in two long-lived mutants of the aging model Podospora anserina // PLoS One. - 2011. - V. 6. - P. e16620.

199. Sellem C.H., Bovier E., Lorin S., Sainsard-Chanet A. Mutations in two zinc-cluster proteins activate alternative respiratory and gluconeogenic pathways and restore

senescence in long-lived respiratory mutants of Podospora anserina // Genetics. - 2009.

- V. 182, No 1. - P. 169-178.

200. Severin F.F., Meer M.V., Smirnova E.A., Knorre D.A., Skulachev V.P. Natural causes of programmed death of yeast Saccharomyces cerevisiae // Biochim Biophys Acta. - 2008. - V. 1783. - P. 1350-1353.

201. Severin F.F., Severina I.I., Antonenko Y.N., Rokitskaya T.I., Cherepanov D.A., Mokhova E.N., Vyssokikh M.Y., Pustovidko A.V., Markova O.V., Yaguzhinsky L.S., Korshunova G.A., Sumbatyan N.V., Skulachev M.V., Skulachev V.P. Penetrating cation/fatty acid anion pair as a mitochondria-targeted protonophore // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2010. - V. 107, No 2. - P. 663-668.

202. Severin F.F., Skulachev V.P. Programmed cell death as a target to interrupt the aging program // Adv Gerontol. - 2009. - V. 22, No 1. - P. 37-48

203. Severina I.I., Muntyan M.S., Lewis K., Skulachev V.P., Transfer of cationic antibacterial agents berberine, palmatine, and benzalkonium through bimolecular planar phospholipid film and Staphylococcus aureus membrane // IUBMB Life. - 2001. - V. 52, No 6. - P. 321-324.

204. Sheridan C., Delivani P., Cullen S.P., Martin S.J. Bax- or Bak-induced mitochondrial fission can be uncoupled from cytochrome C release // Mol Cell. - 2008.

- V. 31. - P. 570-585.

205. Shi N.Q., Cruz J., Sherman F., Jeffries T.W. SHAM-sensitive alternative respiration in the xylose-metabolizing yeast Pichia stipites // Yeast. - 2002. - V. 19. -P. 1203-1220.

206. Shiba T., Kido Y., Sakamoto K., Inaoka D.K., Tsuge C., Tatsumi R., Takahashi G., Balogun E.O., Nara T., Aoki T., Honma T., Tanaka A., Inoue M., Matsuoka S., Saimoto H., Moore A.L., Harada S., Kita K. Structure of the trypanosome cyanide-insensitive alternative oxidase // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2013. - V. 110, No 12. -P. 4580-4585.

207. Shirtliff M.E., Krom B.P., Meijering R.A., Peters B.M., Zhu J., Scheper M.A., Harris M.L., Jabra-Rizk M.A. Farnesol-induced apoptosis in Candida albicans // Antimicrob Agents Chemother. - 2009. - V. 53. - P. 2392-2401.

208. Shrestha A., Lee R.E., Megeney L.A. Monitoring the proteostasis function of the Saccharomyces cerevisiae metacaspase Yca1 // Methods Mol Biol. - 2014. - V. 1133. -P. 223-235.

209. Siedow J.N., Umbach A.L., Moore A.L. The active site of the cyanide-resistant oxidase from plant mitochondria contains a binuclear iron center // FEBS Lett. - 1995. - V. 362, No 1. - P. 10-14.

210. Sierra-Campos E., Velazquez I., Matuz-Mares D., Villavicencio-Queijeiro A., Pardo J.P. Functional properties of the Ustilago maydis alternative oxidase under oxidative stress conditions // Mitochondrion. - 2009. - V. 9. - P. 96-102.

211. Silva R.D., Manon S., Goncalves J., Saraiva L., Corte-Real M. Modulation of Bax mitochondrial insertion and induced cell death in yeast by mammalian protein kinase Ca // Exp Cell Res. - 2011. - V. 317. - P. 781-790.

212. Singh K., Kang P.J., Park H.O. The Rho5 GTPase is necessary for oxidant-induced cell death in budding yeast // Proc Natl Acad USA. - 2008. - V. 105. - P. 1522-1527.

213. Skulachev M.V., Antonenko Y.N., Anisimov V.N., Chernyak B.V., Cherepanov D.A., Chistyakov V.A., Egorov M.V., Kolosova N.G., Korshunova G.A., Lyamzaev K.G., Plotnikov E.Y., Roginsky V.A., Savchenko A.Y., Severina I.I., Severin F.F., Shkurat T.P., Tashlitsky V.N., Shidlovsky K.M., Vyssokikh M.Y., Zamyatnin A.A.Jr., Zorov D.B., Skulachev V.P. Mitochondrial-targeted plastoquinone derivatives. Effect on senescence and acute age-related pathologies // Curr Drug Targets. - 2011. - V. 12, No 6. - P. 800-826.

214. Skulachev V.P. Uncoupling: new approaches to an old problem of bioenergetics // Biochim Biophys Acta. - 1998. - V. 1363. - P. 100-124.

215. Smith R.A., Kelso G.F., James A.M., Murphy M.P. Targeting coenzyme Q derivatives to mitochondria // Methods Enzymol. - 2004. - V. 382. - P. 45-67.

216. Smith R.A., Porteous C.M., Coulter C.V., Murphy M.P. Selective targeting of an antioxidant to mitochondria // Eur J Biochem. - 1999. - V. 263, No 3. - P. 709-716.

217. Sokolov S., Pozniakovsky A., Bocharova N., Knorre D., Severin F. Expression of an expanded polyglutamine domain in yeast causes death with apoptotic markers // Biochim Biophys Acta. - 2006. - V. 1757. - P. 660-666.

218. Sollner S., Durchschlag M., Frohlich K.U., Macheroux P. The redox-sensing quinone reductase Lot6p acts as an inducer of yeast apoptosis // FEMS Yeast Res. -2009. - V. 9. - P. 885-891.

219. Sousa M.J., Azevedo F., Pedras A., Marques C., Coutinho O.P., Preto A., Geros

H., Chaves S.R., Corte-Real M. Vacuole-mitochondrial cross-talk during apoptosis in yeast: a model for understanding lysosome-mitochondria-mediated apoptosis in mammals // Biochem Soc Trans. - 2011. - V. 39. - P. 1533-1537.

220. Spencer J., Phister T.G., Smart K.A., Greetham D. Tolerance of pentose utilising yeast to hydrogen peroxide-induced oxidative stress // BMC Res Notes. - 2014. - V. 7.

- P. 151.

221. Stanic M., Zakrzewska J., Hadzibrahimovic M., Zizic M., Markovic Z., Vucinic Z., Zivic M. Oxygen regulation of alternative respiration in fungus Phycomyces blakesleeanus: connection with phosphate metabolism // Research in microbiology. -2013. - V. 164. - P. 770-778.

222. Stein A., Kortemme T. Improvements to robotics-inspired conformational sampling in Rosetta // PLoS One. - 2013. - V. 8. - P. e63090.

223. Sullivan P.G., Dube C., Dorenbos K., Steward O., Baram T.Z. Mitochondrial uncoupling protein-2 protects the immature brain fromexcitotoxic neuronal death // Ann Neurol. - 2003. - V. 53. - P. 711-717.

224. Sullivan P.G., Springer J.E., Hall E.D., Scheff S.W. Mitochondrial uncoupling as a therapeutic target following neuronal injury // J Bioenerg Biomembr. - 2004. - V. 36.

- P. 353-356.

225. Tanton L.L., Nargang C.E., Kessler K.E., Li Q., Nargang F.E. Alternative oxidase expression in Neurospora crassa // Fungal Genet Biol. - 2003. - V. 39, No 2. - P. 176190.

226. Thomazella D.P., Teixeira P.J., Oliveira H.C., Saviani E.E., Rincones J., Toni

I.M., Reis O., Garcia O., Meinhardt L.W., Salgado I., Pereira G.A. The hemibiotrophic

cacao pathogen Moniliophthora perniciosa depends on a mitochondrial alternative oxidase for biotrophic development // The New phytologist. - 2012. - V. 194. - P. 1025-1034.

227. Trendeleva T., Sukhanova E., Ural'skaya L., Saris N.-E., Zvyagilskaya R., Mitochondria from Dipodascus (Endomyces) magnusii and Yarrowia lipolytica yeasts did not undergo a Ca2+-dependent permeability transition even under anaerobic conditions // J Bienerg Biomembr. - 2011. - V. 43, No 6. - P. 623-631.

228. Tripathi B.J., Tripathi R.C., Kolli S.P. Cytotoxicity of ophthalmic preservatives on human corneal epithelium // Lens Eye Toxic Res. - 1992. - V. 9, No 3-4. - P. 361375.

229. Uribe D., Khachatourians G.G. Identification and characterization of an alternative oxidase in the entomopathogenic fungus Metarhizium anisopliae // Canadian journal of microbiology. - 2008. - V. 54. - P. 119-127.

230. Vachova L., Chernyavskiy O., Strachotova D., Bianchini P., Burdikova Z., Fercikova I., Kubinova L., Palkova Z. Architecture of developing multicellular yeast colony: spatio-temporal expression of Ato1p ammonium exporter // Environ Microbiol. - 2009. - V. 11. - P. 1866-1877.

231. Vanderleyden J., Kurth J., Verachtert H. Characterization of cyanide-insensitive respiration in mitochondria and submitochondrial particles of Moniliella tomentosa // The Biochemical journal. - 1979. - V. 182. - P. 437-443.

232. Van Aken O., Giraud E., Clifton R., Whelan J. Alternative oxidase: a target and regulator of stress responses // Physiologia Plantarum. - 2009. - V. 137, No 4. - P. 354361.

233. Vanlerberghe G.C., Cvetkovska M., Wang J. Is the maintenance of homeostatic mitochondrial signaling during stress a physiological role for alternative oxidase? // Physiol Plant. - 2009. - V. 137, No 4. - P. 392-406.

234. Vanlerberghe G.C., Mcintosh L. Mitochondrial electron transport regulation of nuclear gene expression. Studies with the alternative oxidase gene of tobacco // Plant Physiol. - 1994. - V. 105, No 3. - P. 867-874.

235. Veiga A., Arraba?a J.D., Loureiro-Dias M.C. Cyanide-resistant respiration, a very frequent metabolic pathway in yeasts // FEMS yeast research. - 2003. - V. 3. - P. 239245.

236. Vopalenska I., Hulkova M., Janderova B., Palkova Z. The morphology of Saccharomyces cerevisiae colonies is affected by cell adhesion and the budding pattern // Res Microbiol. - 2005. - V. 156. - P. 921-931.

237. Wallner B., Elofsson A. Can correct protein models be identified? // Protein Sci. - 2003. - V. 12. - P. 1073-1086.

238. Walter D., Matter A., Fahrenkrog B.M.E. Bre1p-mediated histone H2B ubiquitylation regulates apoptosis in Saccharomyces cerevisiae // J Cell Sci. - 2010. -V. 123, No 11. - P. 1931-1939.

239. Webb J.S., Givskov M., Kjelleberg S. Bacterial biofilms: prokaryotic adventures in multicellularity // Curr Opin Microbiol. - 2003. - V. 6. - P. 578-585.

240. Weiler F., Rehfeldt K., Bautz F., Schmitt M.J. The Zygosaccharomyces bailii antifungal virus toxin zygocin: cloning and expression in a heterologous fungal host // Mol Microbiol. - 2002. - V. 46. - P. 1095-1105.

241. Weinberg S.E., Sena L.A., Chandel N.S. Mitochondria in the Regulation of Innate and Adaptive Immunity // Immunity. - 2015. - V. 42, No 3. - P. 406-417.

242. Weinberger M., Feng L., Paul A., Smith D.L., Jr., Hontz R.D., Smith J.S., Vujcic M., Singh K.K., Huberman J.A., Burhans W.C. DNA replication stress is a determinant of chronological lifespan in budding yeast // PLoS One. - 2007. - V. 2. - P. e748

243. Weinberger M., Ramachandran L., Feng L., Sharma K., Sun X., Marchetti M., Huberman J.A., Burhans W.C. Apoptosis in budding yeast caused by defects in initiation of DNA replication // J Cell Sci. - 2005. - V. 118. - P. 3543-3553.

244. Whelan J., McIntosh L., Day DA. Sequencing of a soybean alternative oxidase cDNA clone // Plant Physiol. - 1993. - V. 103, No 4. - P. 1481.

245. Wiederstein M., Sippl M.J. ProSA-web: interactive web service for the recognition of errors in three-dimensional structures of proteins // Nucleic Acids Res. -2014. - V. 35. - P. W407-W410.

246. Williams D., Norman G., Khoury C., Metcalfe N., Briard J., Laporte A., Sheibani S., Portt L., Mandato C.A., Greenwood M.T. Evidence for a second messenger function of dUTP during Bax mediated apoptosis of yeast and mammalian cells // Biochim Biophys Acta. - 2011. - V. 1813. - P. 315-321.

247. Wloch-Salamon D.M., Bem A.E. Types of cell death and methods of their detection in yeast Saccharomyces cerevisiae // J Appl Microbiol. - 2013. - V. 114, No 2. - P. 287-298

248. Wu J., Min R., Wu M., Chen W. Gefitinib induces mitochondrial-dependent apoptosis in Saccharomyces cerevisiae // Mol Med Rept. - 2011. - V. 4. - P. 357-362.

249. Xu C., Wang J., Gao Y., Lin H., Du L., Yang S., Long S., She Z., Cai X., Zhou S., Lu Y. The anthracenedione compound bostrycin induces mitochondria-mediated apoptosis in the yeast Saccharomyces cerevisiae // FEMS Yeast Res. - 2010. - V. 10. -P. 297-308.

250. Xu T., Wang Y.T., Liang W.S., Yao F., Li Y.H., Li D.R., Wang H., Wang Z.Y. Involvement of alternative oxidase in the regulation of sensitivity of Sclerotinia sclerotiorum to the fungicides azoxystrobin and procymidone // Journal of microbiology (Seoul, Korea). - 2013. - V. 51. - P. 352-358.

251. Yamaki M., Umehara T., Chimura T., Horikoshi M. Cell death with predominant apoptotic features in Saccharomyces cerevisiae mediated by deletion of the histone chaperone ASF1/CIA1 // Genes Cells. - 2001. - V. 6. - P. 1043-1054.

252. Yan L., Li M., Cao Y., Gao P., Cao Y., Wang Y., Jiang Y. The alternative oxidase of Candida albicans causes reduced fluconazole susceptibility // J Antimicrob Chemother. - 2009. - V. 64, No 4. - P. 764-773.

253. Yang H., Ren Q., Zhang Z. Cleavage of Mcd1 by caspase-like protease Esp1 promotes apoptosis in budding yeast // Mol Biol Cell. - 2008. - V. 19. - P. 2127-2134.

254. Young L., May B., Pendlebury-Watt A., Shearman J., Elliott C., Albury M.S., Shiba T., Inaoka D.K., Harada S., Kita K., Moore A.L. Probing the ubiquinol-binding site of recombinant Sauromatum guttatum alternative oxidase expressed in E. coli membranes through site-directed mutagenesis // Biochim Biophys Acta. - 2014. - V. 1837, No 7. - P. 1219-1225.

255. Yukioka H., Inagaki S., Tanaka R., Katoh K., Miki N., Mizutani A., Masuko M. Transcriptional activation of the alternative oxidase gene of the fungus Magnaporthe grisea by a respiratory-inhibiting fungicide and hydrogen peroxide // Biochimica et biophysica acta. - 1998. - V. 1442. - P. 161-169.

256. Zharova T.V., Vinogradov A.D. Energy-linked binding of Pi is required for continuous steady-state proton-translocating ATP hydrolysis catalyzed by F0.F1 ATP synthase // Biochemistry. - 2006. - V. 45, No 48. - P. 14552-14558.

257. Zorov D.B., Juhaszova M., Sollott S.J. Mitochondrial reactive oxygen species (ROS) and ROS-induced ROS release // Physiol Rev. - 2014. - V. 94, No 3. - P. 909950.

258. Zou H., Li Y., Liu X., Wang X. An APAF-1.cytochrome c multimeric complex is a functional apoptosome that activates procaspase-9 // J Biol Chem. - 1999. - V. 274. -P. 11549-11556.

259. Zvyagilskaya R., Reishcheva E., Soares I.M.I., Khozin I., Berhe A., Persson B.L. Isolation and characterization of a novel leaf-inhabiting osmo-, salt, and alkali- tolerant Yarrowia lipolytica strain // J Basic Microbiol. - 2001. - V. 41. - P. 283-303.