Взаимосвязь клинических, функциональных показателей и маркеров системного воспаления у больных с тяжелым обострением ХОБЛ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.43, кандидат медицинских наук Нуралиева, Галия Сериковна

• Нуралиева, Галия Сериковна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Нуралиева, Галия Сериковна

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 .Введение

1.2.Обострение хронической обструктивной болезни легких: причины обострения, патофизиология, диагностика обострения (клинические признаки и симптомы, функциональные исследования), лечения

1.3.Динамика клинических и функциональных показателей у больных с обострением ХОБЛ

1 АБиомаркеры воспаления обострения ХОБЛ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 .Пациенты

2.2.Дизайн исследования.

2.3 .Измерения.

2.4.Статистическая обработка

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Динамика клинических и функциональных показателей у больных с тяжелым обострением ХОБЛ.

3.2. Взаимосвязь клинических симптомов и функциональных показателей у больных с обострением ХОБЛ.

3.3 .Клинический пример восстановления клинического статуса и функциональных показателей у больного с обострением ХОБЛ 3.4,Оценка и динамика маркеров воспаления (IL-6, IL-8, СРБ) и метаболизма (лептин) у больных с обострением ХОБЛ.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь клинических, функциональных показателей и маркеров системного воспаления у больных с тяжелым обострением ХОБЛ»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. Она стоит на четвертом месте по уровню заболеваемости и смертности в США (NHLBI, 1998), и предполагается, что она выйдет на пятое место в 2020 г. по ущербу, наносимому болезнями, как вытекает из данных, опубликованных Всемирной организацией здравоохранения (Murray et al., 1996). Несмотря на применяемые многочисленные медикаментозные средства и методы лечения, больных ХОБЛ, наблюдается дальнейшее увеличение заболеваемости, снижение качества жизни этих больных, все более ранняя инвалидизация, приносящие большой экономический ущерб обществу (Чучалин, 2003).

К большому сожалению, часто больные ХОБЛ обращаются за медицинской помощью уже на поздних стадиях заболевания, когда у них диагностируется дыхательная недостаточность и легочное сердце. Только 25% случаев заболевания выявляются на ранних стадиях (Чучалин, 2005). В России диагностика ХОБЛ находится на низком уровне, в стране насчитывается около 1 миллиона больных ХОБЛ, но в действительности их количество может превышать 11 миллионов человек (Чучалин, 2005).

Основной причиной обращения больных ХОБЛ за медицинской помощью является развитие обострений заболевания, которые часто требуют не только назначения дополнительно терапии, но и госпитализации (Авдеев, 2003). Развитие обострений заболевания -характерная черта течения ХОБЛ, причем частота обострений прогрессивно увеличивается с нарастанием тяжести заболевания (Burge & Wedzicha, 2003). Основной причиной смерти больных ХОБЛ является тяжелое обострение заболевания и/или острая дыхательная недостаточность (Zielinski et al., 1997).

Диагностика обострения ХОБЛ основывается на газометрических и функциональных данных. Физикальные признаки могут быть весьма полезными для оценки степени тяжести и причины дыхательной недостаточности. Несмотря на важность клинических признаков, и функциональных методов у пациентов с дыхательной недостаточностью, большинству клиницистов достаточно мало известны некоторые простые клинические методы исследования, которые могут быть полезны для оценки степени тяжести ХОБЛ. К сожалению, почти нет данных о разрешении клинических и функциональных показателей у больных с обострением ХОБЛ.

В настоящее время доказано, что воспалительный процесс играет значимую роль в патогенезе ХОБЛ, а основой прогрессирования является интенсификация воспалительных процессов в дыхательных путях при обострении ХОБЛ, что в результате приводит к формированию основных клинических и морфологических проявлений болезни (Jefferey et al., 1991). За последнее время появились работы по изучению и динамики маркеров системного воспаления при обострении ХОБЛ, однако, данные эти очень немногочисленны и они противоречивы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выявить закономерности динамики восстановления клинических и функциональных показателей у больных с обострением ХОБЛ, изучить взаимосвязь клинических признаков и симптомов с функциональными показателями и динамику маркеров системного воспаления при обострении ХОБЛ.

ЗАДАЧИ.

1. Изучить динамику восстановления клинических симптомов и функциональных показателей у больных с тяжелым обострением ХОБЛ.

2. Оценить воспроизводимость клинических признаков и симптомов у больных с обострением ХОБЛ, их значимость и взаимосвязь с функциональными параметрами.

3. Исследовать уровни маркеров системного воспаления (IL-6, IL-8, СРБ) и метаболизма (лептин) у больных с тяжелым обострением ХОБЛ, изучить их динамику изменения, а также их взаимосвязь с параметрами газообмена и функции внешнего дыхания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые:

- проведено изучение динамики восстановления клинических и функциональных показателей при тяжелом обострении ХОБЛ, не требующем проведения механической вентиляции легких. Выявлено, что разрешение клинических признаков обострения ХОБЛ (одышки, тахипное) происходит на 5-7 сутки от начала терапии, функции дыхательных мышц -на 7-10 сутки, функциональных показателей (ОФВ1 и инспираторной емкости) - на 10-14 сутки, показателей газового состава артериальной крови (РаОг) - на 26-28 сутки;

-с позиций доказательной медицины показана значимость клинических признаков и симптомов, выявлена корреляционная зависимость между уровнем одышки и инспираторной емкостью, а также между уровнем одышки и силой инспираторных дыхательных мышц;

-изучена динамика показателей маркеров системного воспаления (IL-6, IL-8, СРБ) у больных с обострением ХОБЛ. Было показано, что при обострении ХОБЛ сывороточные уровни IL-6 и СРБ повышены в 6 раз, IL-8 - в 2 раза, по сравнению со здоровыми добровольцами. Достоверное снижение этих показателей отражает эффективность проведенной терапии;

-у больных с обострением ХОБЛ изучен маркер жирового обмена и метаболизма - лептин. Выявлена корреляционная зависимость между сывороточным уровнем лептина и индексом массы тела, а также между уровнем лептина и сывороточным уровнем СРБ и выраженностью гиперкапнии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Полученные данные позволяют оптимизировать ведение больных с тяжелым обострением ХОБЛ и оценить эффективность проводимой терапии.

Результаты исследования об этапности разрешения обострения ХОБЛ позволяют выработать план диагностических и лечебных мероприятий, решить вопрос о месте проведения терапии больного ХОБЛ.

Показано, что основными детерминантами одышки при обострении ХОБЛ являются легочная гиперинфляция и сила дыхательных мышц, поэтому исследование данных нарушений необходимо при ведении больных с тяжелым обострением ХОБЛ.

При обострении ХОБЛ оценка сывороточных уровней IL-8, IL-6 или СРБ обязательна для мониторирования системного воспаления.

Определение сывороточного уровня лептина у больных с обострением ХОБЛ позволяет оценить степень выраженности метаболических нарушений и прогнозировать изменение уровня РаСОг

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. У больных с тяжелым обострением ХОБЛ разрешение основных клинических признаков опережает по времени восстановление функциональных легочных показателей и параметров газообмена.

2. Легочная гиперинфляция и дисфункция дыхательных мышц являются основными причинами усиления одышки у больных с тяжелым обострением ХОБЛ.

3. Отражением обострения ХОБЛ являются системная воспалительная реакция и метаболические нарушения, о чем свидетельствуют повышения сывороточных уровней IL-8, IL-6, СРБ и лептина.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

Разработаны и апробированы подходы к ведению больных с тяжелым обострением ХОБЛ. Результаты работы внедрены в работу пульмонологического отделения и блока интенсивной терапии 57 ГКБ, терапевтического отделения (на базе ГКБ № 57) 11-й Центральной Клинической Больницы Медицинского центра Управления делами Президента РФ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения работы доложены и обсуждены на:

-15-м Ежегодном Конгрессе Европейского Респираторного Общества, 2005 г (Копенгаген);

-Третьем Конгрессе IUATLD Европейского региона, 2004 г (Москва).

-14-м и 15-м Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания, 2004 и 2005 гг (Москва).

-Научных сессиях ФГУ НИИ Пульмонологии Росздрава 2003, 2004, 2005 гг. (Москва);

-Совместном заседании ФГУ НИИ Пульмонологии Росздрава и кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава 2005 г (Москва).

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Нуралиева, Галия Сериковна

ВЫВОДЫ.

1. При тяжелом обострении ХОБЛ разрешение основных клинических признаков и симптомов наступает на 5-7 сутки от начала терапии, функции дыхательных мышц - на 7-10 сутки, функциональных легочных показателей - на 10-14 сутки, и показателей газообмена - на 2628 сутки.

2. Степень выраженности одышки при обострении ХОБЛ зависит от легочной гиперинфляции и функции дыхательных мышц. Уменьшение одышки при разрешении обострения ХОБЛ связано со снижением легочной гиперинфляции (повышение инспираторной емкости) и восстановлением силы инспираторных дыхательных мышц.

3. Оценка клинических признаков и симптомов субъективна, выявлено, что наибольшее согласие разных специалистов при оценке клинических симптомов обострения ХОБЛ наблюдается по таким признакам как раздувание крыльев носа (к=0.92); «губы, сложенные трубочкой» (к=0.77), «респираторный пульс» (к=0.69), признак Кемпбелла (к=0.68); признак Хувера (к=0.62).

4. Выявлено, что при обострении ХОБЛ отмечается выраженное повышение маркеров системного воспаления: уровней IL-6 и С-реактивного белка в сыворотке крови - в 6 раз, уровня IL-8 - в 2 раза, по сравнению со здоровыми добровольцами. На фоне терапии обострения происходит достоверное снижение данных маркеров, в среднем, на 40%,

50%, 80%, соответственно, что отражает эффективность проведенной терапии и наступление разрешения обострения ХОБЛ.

5. У больных с обострением ХОБЛ сывороточный уровень лептина зависит от питательного статуса больного: у больных с BMI >30 л кг/м содержание лептина в 8 раз выше, по сравнению с больными с BMI < 30 кг/м . Достоверное снижение уровня лептина в группе больных ХОБЛ с ожирением отражает эффективность проведенной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Данные о хронологии разрешения обострения ХОБЛ могут быть использованы для разработки плана диагностических мероприятий и решения вопроса о месте проведения терапии больных.

2. Клиническая оценка легочной гиперинфляции и силы дыхательных мышц, необходима при ведении и лечении больных с тяжелым обострением ХОБЛ, для чего следует использовать такие показатели как: признаки Кемпбелла и Хувера, респираторный пульс и губы, сжатые «трубочкой».

3. При обострении ХОБЛ оценка уровня сывороточного (IL-8, IL-6 или СРБ) необходима для оценки степени его выраженности и эффективности проводимой терапии.

4. Уровень сывороточного лептина у больных с обострением ХОБЛ отражает степень метаболических нарушений и прогнозировать изменение гиперкапнии (РаС02).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Нуралиева, Галия Сериковна, 2006 год

1. Авдеев С.Н. Обострение ХОБЛ. В книге: «Клинические рекомендации ХОБЛ» под. ред. Чучалина А.Г.; Издательство «Атмосфера», Москва, 2003. С.69-92.

2. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Дыхательная недостаточность при хронической обструктивной болезни легких. В книге: "Хронические обструктивные болезни легких" под ред. Чучалина А.Г. М.; ЗАО "Издательство БИНОМ", СПб.; "Невский диалект". 1998. С.249-275.

3. Авдеев СН. Функциональные тесты оценки силы дыхательных мышц в клинической практике//Пульмонология; 2004; 4. С. 106-110.

4. Авдеев СН., Черняк АВ., Айсанов ЗР. Новый метод определения ограничения воздушного потока//«Пульмонология»; 2002; 2, С.85-86.

5. Антонов СН., Стулова ОЮ., Зайцева ОЮ. Эпидемиология, факторы риска, профилактика ХОБЛ. В книге: «Хроническая обструктивная болезнь легких» под. ред. Чучалина А.Г.; ЗАО «Издательство БИНОМ». Москва.2000. С. 70-71.

6. Белевский АС. Хроническая обструктивная болезнь легких. В книге: «Клинические рекомендации ПУЛЬМОНОЛОГИИ» под. ред. Чучалина А.Г.; Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2005.С.171-172,207

7. Вотчал Б.Е. Эмфизема легких. В книге: «Болезни органов дыхания». Под ред. Н.С. Молчанова Москва, Медицина. 1964: С.247-282.

8. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких, пересмотр 2003. Издательство «Атмосфера», Москва, 2003. С.33-35, 85-88.

9. Тюрин ИЕ. Методы визуализации ХОБЛ. В книге: «Клинические рекомендации ХОБЛ» под. ред. Чучалина А.Г.; Издательство «Атмосфера», Москва, 2003. С.34-37.

10. Черняев А.Л. Патогенез и патологическая анатомия легких. В книге: «Клинические рекомендации ХОБЛ» под. ред. Чучалина А.Г.; Издательство «Атмосфера», Москва, 2003. С.20.

11. П.Чучалин А.Г., Лещенко И. В., Овчаренко СИ. В книге: «Клинические рекомендации ХОБЛ» под. ред. Чучалина А.Г.; Издательство «Атмосфера», Москва, 2003. С 7.

12. Шмелев ЕИ. Этиология и патогенез, клиника ХОБЛ. // Сервье, Москва, 2003. С. 15,41.

13. Aaron SD, Angel JB, Lunau M, et al. Granulocyte inflammatory markers and airway infection during acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:349-55.

14. Agusti AG N, Barbera JA, Roca J, et al. Hypoxic pulmonary vasoconstrict. and gas exchange during exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1990; 97: 268-75.

15. Alvisi V, Mirkovic T, Nesme P, Guerin C, Milic-Emili J. Acute effects of hyperoxia on dyspnea in hypoxemia patients with chronic airway obstruction at rest. Chest 2003; 123: 1038-46.

16. American Thoracic Society. !97S. Epidemiology Standardization Project. Am. Rev. Respir. Dis. 118(Pt. 2):7-53.

17. American Thoracic Society. 1995. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 152(Pt. 2): S84-S96.

18. American Thoracic Society. 1995. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit Care Med. 152: S78-S83.

19. Annie K, Lowton K, Jones PW. Changes is health status following an acute infective exacerbation of COPD. Eur Respir J 1997; 10: 148s.

20. Anthoniscn NR, Manfreda J, Warren CPW, et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106: 196-204

21. Appendini L, Patessio A, Zanaboni S, et al. Physiologic effects of positive end-expiratory pressure and mask pressure support during exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:1069-1076 Abstract

22. Bail P, Harris JM, Lowson D, et al. Acute infective exacerbations of chronic bronchitis. Q J Mai 1995; 88: 6 -8.

23. Ball P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its exacerbations. CtaHW5; 108:43 52S.

24. Barbera JA, Roca J, Ferrer, et al. Mechanisms of worsening gas exchange during acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Eur RespirJ 1997; 10: 1285-91.

25. Bhowmik A, Seemungal ТА R, Sapsford RJ, et al. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations.Thorax 2000; 55: 114-20.

26. Breslin EH. The pattern of respiratory muscle recruitment during pursed-lips breathing. Chest 1992; 101: 75-8.

27. British Thoracic Society. 1997. Guidelines for rhe management of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2000; 52: SI-SI2.

28. Callahan, С. M., R. S. Dlftus, and B. P. Katz. 1991. Oral corticosteroid therapy for patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. Ann. Intern. Med. 114:216-223.

29. Calverley PM A. Respiratory failure in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 22: 26-30.

30. Calverley PMA, Koulouris NG. Flow limitation and dynamic hyperinflation: key concepts in modern respiratory physiology. Eur Respir J 2005; 25: 186-199.

31. Campbell EJ. Physical signs of diffuse airways obstruction and lung distention. Thorax 1969; 24: 1-3.

32. Campbell EJ. Respiratory failure: simple bedside tests of lung function. Proc R Soc Med 1962; 55: 566-9.

33. Capria ME, D' Negri C, De Vito EL. Relationship between Hoover sign, functional and variables, and curvature radius in patients with obstructive pulmonary disease. Medicina (B Aires) 2003; 63: 369-76.

34. Caro JH, Sinha MK, Kolaczynski JW, el al. Leptin: the tale of an obesity gene. Diabetes 1996;45:1455-62.

35. Cassart M, Pettiaux N, Gevenois PA, Paiva M, Estenne M. Effect of chronic hyperinflation on diaphragm length and surface area. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 504-508.

36. Chin K, Shimizu K, Nakamura T, el al. Changes in intra-abdominal visceral fat and serum leptin levels in patients with obstructive sleep apnea syndrome following nasal continuous positive airway pressure therapy. Circulation 1999;100:706-12.

37. Connors AF J, Dawson NV, Thomas C, et al. Outcomes following acute exacerbation of severe chronic obstructive lung disease. The SUPPORT investigators. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:959-67.

38. Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, el al Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans. N Engl J Med 1996;334:292-5.

39. COPD Guidelines Group of the Standards of Care Committee of the BTS. BTS guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease, Thorax 1997; 52 (Suppl5): S 28.

40. Cuvelier A, Muir JF. Noninvasive ventilation and obstructive lung disease. Eur Respir J 2001; 17: 1271-1281.42. de Fregonezi GA, Resqueti VR, Guell Rous R. Pursed lip breathing. Arch Bronconeumol 2004; 40: 279-282.

41. De Troyer A. Effect of hyperinflation on the diaphragm. Eur Respir J 1997; 10: 708-712.

42. Decramer M. Hyperinflation and respiratory muscle interaction. Eur Respir J 1997; 10: 934-941.

43. Definition and classification of chronic bronchitis for clinical and epidemiological purposes. A report to the Medical Research Council by their Committee on the Aetiology of Chronic Bronchitis. Lancet 1965; i:775.

44. Diaz O, Iglesia R, Ferrer M, et al. Effects of noninvasive ventilation on pulmonary gas exchange and hemodynamics during acute hypercapnic exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:1840-5.

45. Diaz O, Villafranca C, Ghezzo H, et al. Role of inspiratory capacity onexercise tolerance in COPD patients with and without tidal expiratoryflow limitation at rest. Eur Respir J 2000; 16:269-275 Abstract. Zhang Y,

46. Proenca R, Maffei M, el al.Positional cloning of the mouse obese gene andits human homologue. Nature 1994;372:425-32.

47. Donaldson GC, Seemungal ТА, Bhowmik A, Wedzicha J A. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002; 57: 847-852.

48. Duranti R, Filippelli M, Bianchi R, Romagnoli I, Pellegrino R, Brusasco Y, Scano G. Inspiratory capacity and decrease in lung hyperinflation with albuterol in COPD. Chest 2002; 122: 2009-2014.

49. Eltayara L, Becklake MR, Yolta CA, et al. Relationship between chronic dyspnea and expiratory flow limitation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:1726-1734 Abstract

50. Esteban A, Frutos F, Tobin MJ, et al. A comparison of four methods of weaning patients from mechanical ventilation. N Engl J Med 1995; 332:345-350 Abstract

51. Farkas GA. Functional characteristics of the respiratory muscles. Semin Respir Med 1991; 12: 247-257.

52. Farre R, Navajas D. Assessment of expiratory flow limitation in chronic obstructive pulmonary disease: a new approach. Eur Respir J 2004; 23: 187-188.

53. Ferguson, G. Т., and R. M. Cherniack. 1993. Management of chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med. 328:1017-1022.

54. Ferrer M, Alonso J, Morcra J, et al. Chronic obstructive pulmonarydisease stage and health-related quality of life. Ann Intern Med 1997; 127:1072-1079

55. Fleury B, Murciano D, Talamo C, Aubier M, Pariente R, Milic-Emili J. Work of breathing in patients with chronic obsructive pulmonary disease in acute respiratory failure. Am Rev Respir Dis 1985; 131: 822-827.

56. Fried SK, Ricci MR, Russell CD, el al. Regulation of leptin production in humans. JNufr2000;130:3127-31S.

57. Garcia-Aymerich J, Farrero E, Felez MA, et al. Risk factors for readmission to hospital for a COPD exacerbation: a prospective study. Thorax 2003 ;5 8: 100-5.

58. Garcia-Pachon E. Paradoxical movement of the lateral rib margin (Hoover sign) for detecting obstructive airway disease. Chest 2002; 122: 651-655.

59. Gelb AF, Gutierrez CA, Weisman IM, et al. Simplified detection of dynamic hyperinflation. Chest 2004; 126; 1855-1860.

60. Gerritsen WB, Asin J, Zanen P, et al. Markers of inflammation and oxidative stress in exacerbated chronic obstructive pulmonary disease patients. Respir Med 2005;99:84-90.

61. Gerritsen WB, Asin J, Zanen P, et al. Markers of inflammation and oxidative stress in exacerbated chronic obstructive pulmonary disease patients. Respir Med 2005;99:84-90.

62. Gibson GJ. Pulmonary hyperinflation a clinical overview. Eur Respir J 1996; 9: 2640- 2649.

63. Gompertz S, Bayley DL, Hill SL, et al. Relationship between airway inflammation and the frequency of exacerbations in patients with smoking related COPD. Thorax 2001; 56: 36-41.

64. Gompertz S, O'Brien C, Bayley D, et al. Changes in bronchial inflammation during acute exacerbations of chronic bronchitis. Eur Respir J 2001;17:1112-9.

65. Groenewegen KH, Schols AM W J, Wouters EF M. Mortality and mortality-related factors after hospitalisation for acute exacerbation of COPD. Chest 2003; 124: 459-67.

66. Heiman Ml, Ahima LS, Craft B, el al. Leptin inhibition of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in response to stress. Endocrinology 1997;138:3859-63.

67. Hill AT, Bayley D, Stockley RA. The interrelationship of sputum inflammatory markers in patients with chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Medl999;160:893-8.

68. Hill AT, Campbell EJ, Hill SL, et al. Association between airway bacterial load and markers of airway inflammation in patients with stable chronic bronchitis. Am J Med 2000;109:288-95.

69. Hodgev VA, Kostianev SS, Torosian AA, et al. Long-term changes in dyspnea, lung function and exercise capacity in COPD patients. Folia Med 2004;46:12-7.

70. Ip MSM, Lam KSL, Ho C, el al Serum leptin and vascular risk factors in obstructive sleep apnea. Chest 2000;1 18:580-6.

71. Jokic R, Zintel T, Gallagher CG, el al Ventilatory chemoresponsiveness in relatives of patients with obesity hypoventilation syndrome and norma! subjects, fiiorox 2000;55:940-5.

72. Klein S, Coppack SW, Mohamed-Ali V, el al Adipose tissue leptin production and plasma leptin kinetics in humans. Diabetes 1996;45:984-7.

73. Lessard MR, Lofaso F, Brochard L. Expiratory muscle activity increases intrinsic positive end-expiratory pressure independently of dynamic hyperinflation in mechanically ventilated patients. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 151: 562-569 Abstract

74. Levine S, Kaiser L, Leferovich J, et al. Cellular adaptations in the diaphragm in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1997; 337: 1799-806.

75. Macklem PT. Hyperinflation. Am Rev Respir Dis 1984; 129: 1-2.

76. Magnussen H. Exercise limitation in COPD: mechanisms, assessment and treatment. Eur Respir Rev 2004; 13: 89, 35-39.

77. Mahler DAR, Rosiello A, llarver A, et al. Comparison of clinical dyspnea ratings and psychophysical measurements of respiratory sensation in obstructive airway disease. Am Rev. Respir Dis 1987; 135:1229-1233.

78. Malo O, Sauleda J, Busquets X, et al. Systemic inflammation during exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Arch Bronconeumol 2002; 38: 172-6.

79. Mantzoros CS. The role of leptin in human obesity and disease: a review of current evidence. Ann Intern Med 1999;130:671-80.

80. Marchand E, Decramer M. Respiratory muscle function and drive in chronic obstructive pulmonary disease. Clin Chest Med 2000; 21:679692.

81. Martin TR, Raghu G, Maunder RJ, et al. The effects of chronic bronchitis and chronic air flow obstruction on lung cell populations recovered by bronchoalveolar lavage. Am Rev Respir Dis 1985; 132:260.

82. Martinez FJ, Montes de Oca M, Whyte RI, et al. Lung-volume reduction improves dyspnea, dynamic hyperinflation and respiratory muscle function. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:1984-1990.

83. Mercadier JJ, Schwartz K, Schiaffino S, et al. Myosin heavy chain gene expression changes in the diaphragm of patients with chronic lung hyperinflation. Am J Physiol 1998;274:L527-35.

84. Milic-Emili J. Dynamic pulmonary hyperinflation and intrinsic PEEP: consequences and management in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Rec Progress Med 1990; 81: 733-737.

85. Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, el al. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans. Nature 1997;387:903-8.

86. Mueller RE, Petty TL, Filley GF. Ventilation and arterial blood gas changes induced by pursed lips breathing. J Appl Physiol 1970; 28: 784-9.

87. Mushlin Al, Black ER, Connolly CA, Buonaccorso KM, Eberly SW. The necessary length of hospital stay for chronic pulmonary disease. JAMA 1991; 266: 80-33.

88. Newell SZ, McKenzie DK, Gandevia SC. Inspiratory and skeletal muscle strength and endurance and diaphragmatic activation in patients with chronic airflow limitation. Thorax 1989;44:903.

89. Niewoehner DE, Collins D, Erbland ML. Relation of FEV. to clinical outcomes during exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med-2000;161:1201-5.

90. Niewoehner DE, Erbland ML, Deupree RH, et al. Effect of systemic glucocorticoids on exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group. N Engl J Med11 \J1999;340: 1941-7.

91. Niewoehner, D. E., M. L. Erbland, R. 11. Deupree, D. Collins, N. J. Gross, R. W. Light, P. Anderson, and N. A. Morgan. 1999. Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N. Brig. J. Med. 340:1941-1947.

92. O'Donnel DE, Parker CM. COPD exacerbations • 3: Pathophysiology. Thorax April 2006; 61 (4); 354-361.

93. O'Donnell DE, Aaron S, Bourbeau J, et al. Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease—2003; Can Respir J 2003; 10 (Suppl A)pp 11-65A.

94. O'Donnell DE, D'Arsigny C, Fitzpatrick M, Webb KA. Exercise hypercapnia in advanced chronic obstructive pulmonary disease: the role of lung hyperinflation. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 663-668.

95. O'Donnell DE, Revill S, Webb KA. Dynamic hyperinflation and exercise intolerance in COPD. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 770-7.

96. O'Donnell DE, Webb KA. Exertional breathlessness in patients with chronic airflow limitation. The role of lung hyperinflation. Am Rev Resp Dis 1993; 148: 1351-1357.

97. O'Donnell CP, Schaub CD, Haines AS, el al. Leptin prevents respiratory depression in obesity. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:1477-84.

98. O'Donnell DE, Bain DJ, Webb KA. Factors contributing to relief of exertional breathlessness during hyperoxia in chronic airflow limitation. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:530-535.

99. O'Donnell DE, Bertley JC, Chau LL, et al. Qualitative aspects of exertional breathlessness in chronic airflow limitation: pathophysiologic mechanisms. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:109-115.

100. Orozco-Levi M, Gea J, Lloreta JL, et al. Subcellular adaptation of the human diaphragm in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1999;13:371-8

101. Parker CM, Voduc N, Aaron SD, et al. Physiological changes during symptom recovery from moderate exacerbations of COPD. Eur Respir J 2005; 26: 420-8.

102. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group. N Engl J Med 1997; 337:1405-1411.

103. Pellegrino R, Brusasco V. Lung hyperinflation and flow limitation in chronic airway obstruction. Eur Respir J 1997; 10:543-549.

104. Рере РЕ, Marini JJ. Occult positive end-expiratory pressure in mechanically-ventilated patients with airflow obstruction. Am Rev Respir Dis 1982; 126: 166-170.

105. Peto, R., F. E. Speizer, and A. L. Cochran. 1983. The relation in adults or air-flow obstruction, but not mucous hypersecretion, to mortality from chronic lung disease. Am. Rev. Respir. Dis. 128:491 -500.

106. Phillips BG, Kato M, Narkiewicz K, et al. Increases in leptin levels, sympethetic drive, and weight gain in obstructive sleep apnea. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000,279: H234-7.

107. Phipps PR, Starritt E, Caterson I, el al. Association of serum leptin with hypoventilation in human obesity. Thorax 2001 ;57:75-6.

108. Pilkin, A. D. С. M. Roberts, and J. A. Wedacha. 1994. Arterialised ear lobe blood gas analysis: an underused technique. Thorax 49:364-366.

109. Polkey MI, Kyroussis D, Hamnegard CH, et al. Diaphragm strength in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1310-7.

110. Redelmeier DA, Goldstein RS, Min ST, et al. Spirometry and dyspnea in patients with COPD: when small differences mean little. Chest 1996; 109:116.3-1168

111. Renzetti, A. D., Jr., J. H. McClement, and B. D. Litt. 1966. The Veterans Administration cooperative study of pulmonary function: mortality in relation to respiratory function in chronic obstructivepulmonary disease. Am. J. Med. 41:115 129.

112. Rodriguez-Roisin R. Towards a consensus definition for COPD exacerbations. Chest2000;l 17:стр.398-401.

113. Rutgers SR, Timens W, Kaufmann HF, et al. Comparison of induced sputum with bronchial wash, bronchoalveolar lavage and bronchial biopsies in COPD. Eur RespirJ2000;15:109-115.

114. Sapey E, Stockley RA. COPD exacerbations 2: Aetiology. Thorax -March 2006; 61(3); 250-25.

115. Scharf SM, Iqbal M, Keller C, et al. Hemodynamic characterization of patients with severe emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 314-322.

116. Seemungal ТА R, Donaldson GC, Bhowmik A, et al. Time course of recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1608-13.

117. Seemungal ТА, Donaldson CG, Paul EA, et al. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1418-22.

118. Selby C, Drost E, Lannan S, et al. Neutrophil retention in the lungs of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1991; 143:1359.

119. Seneff MG, Wagner DP, Wagner RP, et al. Hospital and 1-year survival of patients admitted to intensive care units with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. JAMA 1995;274:1852-7.

120. Seneff MG, Wagner DP, Wagner RP, Zimmerman JE, Knaus WA. Hospital and 1-year survival of patients admitted to intensive care units with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. JAMA 1995; 274: 1852-1857.

121. Similowski T, Yan S, Gauthier AP, et al. Contractile properties of the human diaphragm during chronic hyperinflation. N Engl J Med 1991;325:917-23.

122. Simon C, Gronfier C, Schlienger JL, el al. Orcadian and-ultradian variations of leptin in normal man under continuous enteral nutrition: Relationship to sleep and body temperature. J. Clin Endocrinol Melab 1998; 83: 1893-9.

123. Sinderby С, Spahija J, Beck J, et al. Diaphragm activation during exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1637-41.

124. Snider GL. Enhancement of Exercise Performance in COPD Patients by Hyperoxia: A Call for Research. Chest 2002; 122; 1830-1836.

125. SnitkerS, Pratley RE, Nicolson M, el al .Relationship between muscle sympathetic nerve activity and plasma leptin concentration. ObesRes 1997;5:338-40.

126. Spahija JA, Grassino A. Effects of pursed-lips breathing and expiratory resistive loading in healthy subjects. J Appl Physiol 1996; 80: 1772-84.

127. Spencer S, Calverley, PMA, Burgc PS, ct al. Health status deterioration in patients with chronic obstructive pulmonary' disease. Am J Kespir Crit (Jure Med 2001; 163:122-128

128. Stanescu D, Sanna A, Veriter C, et al. Airways obstruction, chronic expectoration and rapid decline in FEVj in smokers are associated with increased levels of sputum neutrophils. Thorax 1996;51:267-271.

129. Stevenson NJ, Calverley PMA. Effect of oxygen on recovery from maximal exercise in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2004; 59:

130. Stevenson NJ, Walker PP, Costello RW, et al. Lung mechanics and dyspnea during exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1510-13.

131. Stockley RA, Bayley D, Hill SL, d at. Assessment of airway neutrophils by sputum colour correlation with airways inflammation. Tiiorax 2001;56;366 72.

132. Stockley RA, O'Brien C, Pye A, et al. Relationship to sputum colour to nature and out-patient management of acute exacerbations of COPD. Chest 2000;117:1638-45.

133. Stockley RA. Neutrophils and the pathogenesis of COPD. Chest 2002;121:151.

134. Strachan. D. P. 1995. Epidemiology: a British perspective. In P. Calver ley and N. Pride, editors. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Chapman and I Iall, London. 47-69.

135. Streiner DI„ Norman GR. Validity. In: Streiner DT., Norman GR, cds. Health measurement scales: a practical guide to their development and use. 2nd ed. New York, NY: Oxford University Press, 1995; 144-162

136. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, et at. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 21: 74-81.

137. Tankersley CG, O'Donnell C, Daood MJ. Leptin attenuates respiratory complications associated with the obese phenotype. J Appl1. Physiol 1998;85:2261-9.

138. Tartaglia L. The leptin receptor. J Biol Chem 1997;272:6093-6.

139. Tattersfield, A. E., D. S. Postma, P. J. Barnes, K. Svensson, C. A. Bauer, P. M. O'Byme. C. G. Lofdahl. R. A. Pauwels. and A. Ullman. 1999. Exacerbations of asthma. Am. J, Respir. Crit CareMed. 160:594-599.

140. Thurlbeck WM, Muller NL. Emphysema: definition, imaging, and quantification. Am J Roentgenol 1994; 163: 1017-25.

141. Tobin M.J. The respiratory muscles in disease. Clin Chest Med 1988; 9: 263-286.

142. Tritos N, Mantzoros CS. Leptin: its role in obesity and beyond. Diabetologio 1997;40:1371-9.

143. Tsoumakidou M, Tzanakis N, Chrysofakis G, et al. Changes in sputum T-lymphocyte subpopulations at the onset of severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 2005;99:572-9.

144. Valta P, Corbeil C, Lavoie A, et, al. Detection of expiratory flow limitation during mechanical ventilation. Am J. Respir Crit Care Med 1994; 150:1311-1317 Abstract

145. Vieillard-Baron A, Jardin F. The issue of dynamic hyperinflation in acute respiratory distress syndrome patients. Eur Respir J Suppl. 2003; 42: 43s-47s.

146. Vitacca M, Clini E, Porta R, et al. Acute exacerbations in patients with COPD: predictors of need for mechanical ventilation. Eur Respir J 1996;9: 1487-93.

147. Vitacca, M., E. Clirii, R. Porta. K. Foglio. and N. Ambrosino. 1996. Acute exacerbations in patients with COPD: predictors of need for mechanical ventilation. Eur. Respir. J. 9:1487-1493.

148. Wedzicha JA. The heterogeneity of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax.2000; 55: 631-2.

149. White AJ, Gompertz S, Stockley RA. The aetiology of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2003;58:73-80.

150. Whitelaw WA, Hajdo LE, Wallace JA. Relationships among pressure, tension, and shape of the diaphragm. J Appl Physiol 1983; 62: 180-186.

151. Wolkove N, Dajczman E, Colacone A, et al. The relationship between pulmonary function and dyspnea in obstructive lung disease. Chest 1989; 96: 1247-1251.

152. Wright JG, Young NL. A Comparison of different indices of responsiveness. J Clin Exp 1997; 50:239-246