Взаимосвязь гипертрофии миокарда левого желудочка больных гиперторической болезнью с особенностями обмена соединительной ткани и пути медикаментозной коррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Еникеева, Гузель Радиковна

• Еникеева, Гузель Радиковна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Еникеева, Гузель Радиковна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Распространенность артериальной гипертензии.

1.2. Ремоделирование левого желудочка.

1.2.1. Гипертрофия левого желудочка.

1.2.2. Миокардиофиброз.

1.3. Нейро1уморальные аспекты ремоделирования левого желудочка

1.4. Перспективы медикаментозного воздействия.

1.4.1. Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему

1.4.2. Статины

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Общеклинические методы исследования.

2.2.2. Инструментальные методы исследования.

2.2.3. Лабораторные методы исследования.

2.2.4. Методика иммуногистохимического исследования.

2.2.5. Статистический анализ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Динамика клинического состояния больных на фоне лечения

3.1.1. Динамика индекса массы тела.

3.1.2. Динамика артериального давления.

3.2. Динамика уровня холестерина.

3.3. Оценка регрессии гипертрофии левого желудочка на фоне лечения

3.4. Влияние лечения на диастолическую функцию миокарда ЛЖ.

3.5. Оценка метаболизма соединительной ткани у больных ГБ с ГЛЖ

3.6. Динамика уровня ростовых нейрогуморальных факторов.

3.7. Определение роли провоспалительного цитокина нтерлейкина-6 в патогенезе ГЛЖ.

3.8. Экспрессия рецепторов факторов роста и тропонина С при ГБ с ГЛЖ.

3.9. Клинические примеры.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь гипертрофии миокарда левого желудочка больных гиперторической болезнью с особенностями обмена соединительной ткани и пути медикаментозной коррекции»

Актуальность темы. Артериальная гипертензия (АГ) представляет собой одну из наиболее значимых социальных и медицинских проблем в связи с высокой популяционной частотой, влиянием на состояние здоровья, работоспособность и продолжительность жизни населения (Остроумова О.Д., 2002; Оганов Р.Г., 2003; Кобалава Ж.Д., 2007).

По данным эпидемиологических исследований, распространенность АГ среди взрослого населения колеблется от 25 до 55% и увеличивается с возрастом (Преображенский Д.В., 2006). По данным группы экспертов секции атеросклероза ВНОК (2005), ежегодно в России от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) умирает более 1 млн. человек. Причинами смерти являются как острые сердечнососудистые катастрофы, нарушения ритма и проводимости сердца, так и хроническая сердечная недостаточность.

Проспективные исследования последних лет показали, что прогноз при гипертонической болезни во многом определяется степенью вовлечения в патологический процесс органов-мишеней и в первую очередь сердца (Оганов Р.Г., 1997; Staessen J.А. и соав., 1999). Такое поражение сердца включает в себя гипертрофию и фиброз, морфологически проявляющиеся изменениями геометрии и массы миокарда, а также увеличением содержания в миокарде коллагена и фиброзной ткани (Саркисов Д.С. и соав., 1966; Cosin I. и соав., 1992).

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является важнейшим доклиническим проявлением у больных с сердечно-сосудистой патологией и имеет большое прогностическое значение в отношении развития инфаркта миокарда, инсульта, а также смерти от сердечно-сосудистых заболеваний среди пациентов с гипертензией, в общей популяции и среди пациентов с ИБС. ГЛЖ, независимо от стандартных факторов риска, в 2-4 раза увеличивает частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что регрессирование гипертензивной ГЛЖ приводит к улучшению прогноза. Поэтому предотвращение или обратное развитие гипертензивной ГЛЖ обычно рассматривают как одну из желаемых целей терапии, несмотря на то, что целесообразность этого окончательно не подтверждена. Несмотря на то, что было выполнено большое количество клинических исследований, остается известная доля неопределенности в том, как лучше уменьшить гипертензивную ГЛЖ. Не совсем ясными остаются на сегодняшний день патогенетические механизмы миокардиофиброза в развитии ГЛЖ, нет четких рекомендаций по медикаментозной коррекции этих изменений. При оценке эффективности терапии гипертонической болезни (ГБ) крайне важно оценить состояние массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) и ее изменения, которые могут быть обусловлены уменьшением выраженности фиброзных изменений или уменьшением размеров миоцитов с увеличением относительного содержания коллагена и жесткости миокарда, приведших впоследствии к снижению сократительной функции сердца. Таким образом, большой интерес представляет изучение взаимосвязи метаболизма соединительной ткани с показателями гипертрофии и диастолической дисфункции, а также влияния препаратов различных групп на выраженность фиброзных процессов у больных ГБ.

Цель исследования. Изучение значения нарушений обмена соединительной ткани и изменения уровня ростовых нейрогуморальных факторов в ремоделировании ЛЖ у больных ГБ и оценка возможности медикаментозной коррекции этих нарушений.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ метаболизма коллагеновых белков больных ГБ с ГЛЖ и здоровых путем определения суточной оксипролинурии.

2. Оценить взаимосвязь уровня гуморальных факторов (ТОР-р1, ангио-поэтин-1, интерлейкин-6) со структурно-функциональными изменениями сердца (толщиной стенок и массой миокарда ЛЖ) и состоянием обмена коллагеновых белков.

3. Изучить уровень экспрессии ТОрр-Ш и УЕв-Ю у больных ГБ с ГЛЖ и здоровых лиц. Определить их связь со степенью морфологических изменений в миокарде.

4. Выполнить сравнительный анализ регрессии гипертрофии ЛЖ у больных ГБ в исследуемых группах лечения.

5. Провести сравнительную оценку влияния различных комбинаций препаратов (лозартан + амлодипин + аторвастатин, лозартан + амлодипин, ли-зиноприл + бисопролол) на показатели суточного колебания АД, обмен колла-геновых белков и гуморальные факторы, участвующие в патогенезе гипертрофии ЛЖ у больных ГБ.

Научная новизна исследования. Впервые изучено наличие связи метаболизма соединительной ткани миокарда с развитием гипертрофии сердца при гипертонической болезни. Установлено, что у больных ГБ с ГЛЖ биологический оборот коллагена смещен в сторону активного фибриллогенеза.

Впервые изучена взаимосвязь уровня ростовых факторов, провоспали-тельного цитокина интерлейкина-6 и процессов ремоделирования ЛЖ (гипертрофии и миокардиофиброза) у больных ГБ. Показано, что у больных ГБ с ГЛЖ определяется более высокое содержание ростовых нейрогуморальных факторов и интерлейкина-6, чем у здоровых людей, и эти показатели имеют положительную корреляционную взаимосвязь с толщиной стенок и индексом массы миокарда ЛЖ, показателями диастолической дисфункции ЛЖ и уровнем оксипролинурии.

Впервые проведено сравнительное изучение экспрессии рецепторов факторов роста ТвЕр-Ш и УБОР-КЗ в срезах миокарда больных гипертонической болезнью и здоровых лиц. Обнаружено, что среди больных ГБ с ГЛЖ степень развития кардиосклероза и уровень экспрессии ТОРр-Ю оказались достоверно выше, чем в группе контроля. Отмечена достоверная положительная корреляция между выраженностью гипертрофических изменений кардиомиоцитов и уровнем экспрессии Тврр-Ш, а также между явлениями кардиосклероза и массой сердца.

Определена возможность коррекции степени фиброзных изменений миокарда у больных ГБ с ГЛЖ аторвастатином и блокатором рецепторов А II лозартаном. Данная терапия уравновешивает процессы синтеза и распада коллагена, снижает уровень гуморальных факторов, участвующих в патогенезе ремоделирования JDK у больных ГБ.

Установлено, что комбинированная терапия лозартаном и аторвастатином в отличие от комбинации лизиноприла и бисопролола эффективнее влияет на регрессию ГЛЖ и показатели суточного мониторирования АД - вызывает более выраженное снижение величины утреннего подъема АД и трансформацию в более благоприятный тип суточного профиля АД.

Практическая значимость. На основании результатов проведенных исследований определены взаимосвязь неблагоприятных изменений в состоянии обмена коллагеновых белков и в гуморальном статусе у больных ГБ с процессами ремоделирования и фиброзирования миокарда ЛЖ и возможность медикаментозной коррекции этих нарушений. В современной литературе представлены единичные исследования по изучению функционального состояния и морфологии соединительно-тканного остова миокарда, а корреляционные связи между морфологическими изменениями и клинико-лабораторными данными в процессах ремоделирования ЛЖ у больных ГБ еще недостаточно изучены для человеческого сердца.

Определено преимущество гипотензивной терапии больных ГБ с ГЛЖ препаратами из группы блокаторов ATI-рецепторов перед препаратами из группы ИАПФ. Определена целесообразность дополнения гипотензивной терапии аторвастатином с целью раннего предупреждения сердечно-сосудистых катастроф и развития сердечной недостаточности, с учетом таких полезных свойств статинов, которые не зависят от их влияния на липиды плазмы, они получили название плейотропных.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Еникеева, Гузель Радиковна

выводы

1. В метаболизме соединительной ткани у больных гипертонической болезнью с ГЛЖ преобладают процессы фибриллогенеза, увеличена скорость синтеза и распада коллагенов.

2. Гуморальные факторы и показатели обмена коллагена влияют на формирование ГЛЖ у больных ГБ, о чем свидетельствует наличие тесной корреляционной взаимосвязи толщины стенок ЛЖ, массы миокарда ЛЖ и показателей диастолической дисфункции ЛЖ с уровнем ТОР-Р1, ангиопоэтина-1 и ин-терлейкина-6 в крови и метаболитов коллагена в моче.

3. Гипертрофия миокарда левого желудочка у больных ГБ сопровождается активной экспрессией рецепторов 1 типа к ТвР-р.

4. Комбинированная терапия больных ГБ лозартаном, амлодипином и аторвастатином более эффективно воздействует на ГЛЖ, чем терапия только лозартаном, амлодипином или комбинацией лизиноприла и бисопролола. Лечение лозартаном, амлодипином и аторвастатином привело к уменьшению ТЗСЛЖ на 7,8%, ТМЖП на 11,4%, ИММЛЖ на 10,1%, терапия только лозартаном и амлодипином - на 5,4, 5,4 и 5,6% соответственно, терапия лизинопри-лом и бисопрололом - на 1,4, 2,1 и 1,5% соответственно.

5. Комбинированная терапия больных ГБ с ГЛЖ лозартаном, амлодипином и аторвастатином уравновешивает процессы обмена коллагеновых белков, в большей степени снижает уровень гуморальных факторов, участвующих в патогенезе гипертрофии ЛЖ, чем терапия лозартаном и амлодипином или лизиноприлом и бисопрололом.

6. Комбинированная терапия больных ГБ с ГЛЖ лозартаном, амлодипином и аторвастатином эффективнее корректирует нарушения суточных колебаний АД, чем терапия лозартаном и амлодипином или лизиноприлом и бисопрололом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Гипотензивная терапия препаратом из группы блокаторов АТ1-рецепторов (лозартаном) является приоритетной для лечения больных гипертонической болезнью с гипертрофией миокарда левого желудочка по сравнению с терапией препаратом из группы ИАПФ (лизиноприл), так как эффективнее влияет на процессы регресса гипертрофии ЛЖ и лучше корригирует суточные колебания артериального давления.

2. Дополнение гипотензивной терапии аторвастатином у больных гипертонической болезнью с гипертрофией миокарда левого желудочка позволяет эффективнее воздействовать на гуморальные факторы патогенеза ГЛЖ, на процессы миокардиофиброза путем уравновешивания процессов обмена кол-лагеновых белков, что приводит к улучшению диастолической функции левого желудочка.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Еникеева, Гузель Радиковна, 2010 год

1. Аронов, Д.М. Плеотропные эффекты статинов / Д.М. Аронов //Рус. мед. журнал. 2001. - Т. 9, № 13-14. - С. 578-82.

2. Атрощенко, Е.С. Плейотропные эффекты статинов: новый аспект действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы / Е.С. Атрощенко // Медицинские новости. 2004. - № 3. - С. 59-66.

3. Бокерия, Е.З. Функциональная диагностика в кардиологии: в 2-х т. / Е.З. Бокерия, JI.A. Голухова, A.B. Иваницкий. М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2005. - Т. 2. - С. 293-96.

4. Глезер, М.Г. Современная концепция патогенеза постинфарктного ремоделирования сердца. Подходы к медикаментозной терапии / М.Г. Глезер, Е.И. Асташкин // Клин, геронтология. 2000. - Т. 6, № 1-2. - С. 33-43.

5. Нечесова, Т.А. Ремоделирование левого желудочка: патогенез и методы оценки / Т.А. Нечесова, И.Ю. Коробко, Н.И. Кузнецова // Медицинские новости. 2008. - № 11. - С. 7-13.

6. Поливода, С.Н. Структурно-функциональная перестройка крупных артерий при гипертонической болезни: роль нарушений метаболизма соединительной ткани / С.Н. Поливода, A.A. Черепок, P.A. Сычев // Клин, медицина. -2004.-№8.-С. 30-34.

7. Поражение органов-мишеней при артериальной гипертонии. Роль наследственности и среды (близнецовое исследование) / А.П. Шарандак,

8. JI.JL Кириченко, Ж.Ю. Дворянчикова и др. // Кардиология. 2003. - Т. 43, № 5. - С. 29-33.

9. Соколов, Е.И. Морфологическая характеристика миокарда при метаболическом синдроме / Е.И. Соколов, А.А. Зыкова, А.В. Средняков // Медицина и здоровье. 2006. - С. 33-38.

10. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных гипертонической болезнью / Е.В. Шляхто, А.О. Конради, Д.В. Захаров, О.Г. Рудоманов // Кардиология. 1999. - № 2. - С. 49-55.

11. Тактика лечения дислипидемий при метаболическом синдроме: ста-тины или фибраты? / A.M. Шилов, А.С. Авшалумов, Е.Н. Синицина и др. // Фарматека. 2009. - № 6. - С. 2-7.

12. Функциональная диагностика в кардиологии: клиническая интерпретация: учеб. пособие / под ред. Ю.А. Васюка. М.: Практическая медицина, 2009.-312 с.

13. Яблучанский, Н.И. Основы практического применения неинвазив-ной технологии исследования регуляторных систем человека / Н.И. Яблучанский, А.В. Мартыненко А.С., Исаева. Харьков: Основа, 2000. - 88 с.

14. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass inessential hypertension / A.U. Klingbeil, M. Schneider, P. Martus et al. // Am. J. Med. 2003. - Vol. 115. - P. 41-6.

15. Abnormalities of the extracellular degradation of collagen type 1 in essential hypertension / C. Laviades, N. Varo, J. Fernandez et al. // Circulation. -1998.-Vol. 98.-P. 535-40.

16. Accelerated entry of aortic smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats in to the S phase of the cell cycle / V. Hadrava, J. Tremblay, R.P. Sekaly et al. // Biochem. Cell. Biol. 1992. - Vol. 70. - P. 599-604.

17. Agabiti-Rosei, E. Hypertensive left ventricular hypertrophy: pathophysiological and clinical issues / E. Agabiti-Rosei, M.L. Muiesan // Blood Pressure. -2001.-Vol. 10.-P. 288-98.

18. Angiotensin 11 and noradrenaline increase PDGF — BB receptors and potentiate PDGF BB stimulated DNA synthesis in vascular smooth muscle / A. Bobik, S. Grinpukel, P.J. Little et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1990.-Vol. 166.-P. 580-8.

19. Angiotensin II type 1 receptor antagonism improves endothelial vasodilator function in L-NAME-dependent mechanism / C.V. De Gennaro, S. Fioretti, A. Rigamonti et al. // J. Hypertens. 2006. - Vol. 24. - P. 95-102.

20. Anti-oxidative properties of fluvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, contribute to prevention of atherosclerosis in cholesterolfed rabbits / Y. Rikitake, S. Kawashima, S. Takeshita et al. // Atherosclerosis. 2001. - Vol. 154. - P. 87-96.

21. Apoptosis and regulation of Bax and Bcl-X proteins during human neonatal vascular remodeling / H.-S. Kim, K.-K. Hwang, J.-W. Seo et al. // Arteriosc-ler. Thromb. Vase. Biol. 2000. - Vol. 20. - P. 957.

22. Apoptosis in target organs of hypertension / P. Hamet, L. Richard, T. Dam et al. // Hypertension. 1995. - Vol. 26. - P. 642-8.

23. Aristiralal, D. Disparate structural effects on left and right ventriculers by ACE-inhibitors and calcium antagonists in essential hypertension / D. Aristiralal // Am. J. Cardiol. 1994. - Vol. 73. - P. 483^87.

24. ATI-receptor antagonist improves endothelial function in coronary artery disease a bradykinin/B2-receptor- dependent mechanism / B. Horing, C. Kohler, D. Schlink et al. // Hypertens. 2003. - Vol. 41. - P. 1092-95.

25. AT2 receptor mediates the cardioprotective effects of ATI receptor antagonist in post myocardial infarction remodeling / Y. Oishi, R. Ozono, M. Yoshizumi et al. // Life Sci. - 2006. - Vol. 80. - P. 82-8.

26. Bacakova, L. Cell kinetics of aortic smooth muscle cells in long-term cultures prepared from rats raised under conventional and SPF conditions / L. Bacakova, V. Mares // Physiol. Res. 1995. - Vol. 44. - P. 389-98.

27. Bevan, R.D. Effect of sympathetic denervation on smooth muscle cell proliferation in the growing rabbit ear artery / R.D. Bevan // Circ. Res. 1975. -Vol. 37.-P. 14-9.

28. Brasier, A.R. Vascular inflammation and the renin-angiotensin system / A.R. Brasier, A. Recinos 3rd, M.S. Eledrisi // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2002. Vol. 22. - P. 1257-66.

29. Brian, H. Therapeutic angiogenesis: a treatment for the new millenium or passing fad? / H. Brian, M.D. Annex // Cardiology Rounds. 2002. - Vol. 6. - P. 108-23.

30. Brilla, C.G. Lisinopril-mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease / C.G. Brilla, R.C. Funck, H. Rupp // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 1388-93.

31. Candesartan cilexetil improves left ventricular function in patients with hypertensive heart disease / N. Isobe, K. Taniguchi, S. Oschima et al. // Circ. J. -2002.-Vol. 66.-P. 993-9.

32. Candesartan inhibits sinoaortic denervation-induced cardiovascular hypertrophy in rats / C.Y. Miao, H.H. Xie, J.J. Wang, D.F. Su // Acta Pharmacol. Sin. 2002. - Vol. 23. - P. 713-20.

33. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol /

34. B. Dahlof, R.B. Devereux, S.E. Kjeldsen et al. // Lancet. 2002. - Vol. 359. -P.995-1003.

35. Carvalho, A.C. Platelet function in hyperlipoproteinemia / A.C. Carvalho, R.W. Colman, R.S. Lees // New Engl. J. Med. -1974. Vol. 290, № 8. - P. 434-8.

36. Chronic angiotensin II receptor blockade induced cardioprotection during ischemia by increased PKC-epsilon expression in the mouse heart / S.A. Lange, B. Wolf, K. Schober et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2007. - Vol. 49. - P. 46-5.

37. Cohn, J.N. Cardiac remodeling—concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling / J.N. Cohn, R. Ferrari, N. Sharpe // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. - Vol. 35, № 3. - P. 569-82.

38. Connective tissue accumulation in the left coronary artery of young SHR / P. Anversa, M. Melissari, A. Tardini, G. Olivatti // Hypertension. 1984. -Vol. 6. - P. 526-9.

39. Davenpeck, K.L. Inhibition of endothelial-derived nitric oxide promotes P-selectin expression and actions in the rat microcirculation / K.L. Davenpeck, T.W. Gauthier, A.M. Lefer // Gastroenterology. 1994. - Vol. 107. - P. 1050-8.

40. Determinants of myocardial hypertrophy in mild essential hypertension. Impact of dietary salt intake on left ventricular hypertrophy / R.E. Schmieder, E. Grube, V. Impelnann et al. // Zschr. Kardiol. 1990. - Bd. 79. - S. 557-64.

41. Devereux, R.B. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man. Anatomic validation of the method / R.B. Devereux, N. Reichek // Circulation. 1977. - Vol. 55, № 4. - P. 613-8.

42. Diez, J. Is the extracellular degradation of collagen type 1 fibers depressed in spontaneously hypertensive rats with myocardial fibrosis? / J. Diez, M. Hernandez // Circulation. 1996. - Vol. 94. - P. 2998.

43. Effect of the angiotensin II typel receptor blocker candesartan on endothelial function in patients with essential hypertension / L. Chiadoni, A. Virdis, A. Magagna et al. // Hypertens. 2000. - Vol. 35. - P. 501-6.

44. Effects an angiotensin II antagonist on reperfusion arrhythmias in dogs / K. Matsuo, K. Kumagai, M. Annoura et al. // Pacing. Clin. Electrophysiol. 1997. -Vol. 20.-P. 938-25.

45. Effects of enalapril and amlodipine on small-artery structure and composition, and on endothelial dysfunction in spontaneously hypertensive rats / A.M. Sharifi, J.S. Li, E.L. Schiffrin, D. Endemann // J. Hypertens. 1998. -Vol. 16.-P. 457-66.

46. Effects of fluvastatin on leukocyte-endothelial cell adhesion in hyper-cholesterolemic rats / M. Kimura, I. Kurose, J. Russell, D.N. Granger // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol. 17. - P. 1521-6.

47. Effects of valsartan on left ventricular diastolic function in patients with mild or moderate essential hypertension: comparison with enalapril / A. Cuocolo, G. Shorto, R. Irro et al. // J. Hypertens. 1999. - Vol. 17. - P. 1759-66.

48. Endothelial dysfunction in congestive heart failure: ACE inhibitors vs. angiotensin II antagonism / A. Shafer, D. Fraccarollo, P. Tas et al. // Eur. J. Heart Fail.-2004.-Vol. 6.-P. 151-9.

49. Enhanced endothelial adhesiveness in hypercholesterolemia is attenuated by L-arginine / P.S. Tsao, L.M. McEvoy, H. Drexler et al. // Circulation. -1994.-Vol. 89, №5.-P. 2176-82.

50. Estimates of global and regional potential health gains from reducing multiple major risk factors / M. Ezzati, S.V. Hoorn, A. Rodgers et al. // Lancet. -2003. Vol. 362. - P. 271-80.

51. Fagard, R.H. Incidence of cardiovascular events in white coat, masked and sustained hypertension versus true normotension: a meta-analysis / R.H. Fagard, V.A. Cornelissen // J. Hypertens. - 2007. - Vol. 25. - P. 2193-8.

52. Flynn, J.D. Effects of the angiotensin II subtype 1 receptor antagonist losartan on functional recovery of isolated rat hearts undergoing global myocardial ischemia-reperfusion / J.D. Flynn, W.S. Akers // Pharmacotherapy. 2003. -Vol. 23.-P. 1401-10.

53. Gonzalez, A. Myocardial fibrosis in arterial hypertension / A. Gonzalez, B. Lopez, J. Diez // Eur. Heart J. Suppl. 2002. - Vol. 4. - P. 18-22.

54. Graettinger, W.F. Left ventricular diastolic function and hypertension / W.F. Graettinger, R.J. Brug // Cardiol. Clin. 1995. - Vol. 13. - P. 559-67.

55. Heagerty, A.M. Cardiovascular hypertrophy and remodeling. London, 1996.-58 p.

56. HMG-CoA reductase inhibitors prevent left ventricular hypertrophy by up-regulation of Cdk4 levels / E.D.I. Lorenzo, C. Indolf, D. Perrino et al. // Eur. Heart J. 2000. - Vol. 21 (Suppl.). - P. 261.

57. Home blood pressure in poorly controlled hypertension: relationship with ambulatory blood pressure and organ damage / M.A. Martinez, T. Sancho, P. Garsia et al. // Blood Press. Monit. 2006. - Vol. 11. - P. 207-13.

58. Hydroxy-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibition promotes endothelial nitric oxide synthase activation through a decrease in caveolin abundance / O. Feron, C. Dessy, J.P. Desager, J.L. Balligand // Circulation. 2001. - Vol. 103. -P. 113-8.

59. Hypertension produced by reductions in uterine perfusion in the pregnant rat: role of tumor necrosis factor-a / B. LaMarka, W.A. Bennett, B.T. Alexander et al. // Hypertension. 2005. - Vol. 46. - P. 1022-25.

60. Impact of left ventricular hypertrophy patterns on ventricular arrhythmias in the absence of coronary artery disease / J. Ghali, S. Kadakia, R. Cooper et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1991. - Vol. 17. - P. 1277-82.

61. Increased concentrations of tumor necrosis factor in "cachectic" patients with severe chronic heart failure / J. McMurray, I. Abdullah, H.J. Dargie, D. Shapiro // Brit. Heart J. 1991. - Vol. 66, № 5. - P. 356-8.

62. Increased left ventricular mass and hypertrophy are associated with increased risk for sudden death / A.W. Haider, M.G. Larson, E.J. Benjamin, D. Levy // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - Vol. 32, № 5. - P. 1454-9.

63. Influence of the angiotensin II ATI receptor antagonist irbesartan on ischemia/reperfusion injury in the dog heart / B. Preckel, W. Schalak, M. Gonzalez et al. // Basic Res. Cardiol. 2000. - Vol. 95. - P. 404-12.

64. Inhibition of proliferation of human smooth muscle cells by various HMG-CoA reductase inhibitors; comparison with other human cell types / P. Negre-Aminou, A.K. van Vliet, M. van Erck et al. // Biochim. Biophys. Acta. 1997. -Vol. 1345, №3.-P. 259-68.

65. Inhibitor of proliferation of arterial smooth-muscle cells by fluvastatin / A. Corsini, F. Pazzucconi, P. Pfister et al. // Lancet. 1996. - Vol. 348. - P. 1584.

66. Intengan, H.D. Structure and mechanical properties of resistense arteries in hypertension: role of adhesion molecules and extracellular matrix determinants / H.D. Intengan, E.L. Schiffrin // Hypertension. 2000. - Vol. 36. - P. 312-8.

67. Intengan, H.D. Vascular remodeling in hypertension: roles of apopto-sis,inflammation and fibrosis / H.D. Intengan, E.L. Schiffrin // Hypertension. -2001.-Vol. 38.-P. 581-87.

68. Interstitial collagen is increased in the non-infarcted human myocardium after myocardial infarction / P.G. Volders, I.E. Willems, J.P. Cleutjens et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1993.-Vol. 25, № 11.-P. 1317-23.

69. Jones, E.S. Angiotensin AT2 receptor contributes to cardiovascular remodeling of aged rats during chronic ATI receptor blockade / E.S. Jones, M.J. Black, R.E. Widdop // J. Mol. Cell. Cardiol. 2004. - Vol. 37. - P. 1023-30.

70. Kang, L. Beneficial effect of atorvastatin on left ventricular remodeling in spontaneously hypertensive rats / L. Kang, C.J. Ge, S.J. Hu // Pharmacology. -2007.-Vol. 80.-P. 120-26.

71. Kannel W.B. // Left ventricular hypertrophy and its regression / eds. J.M. Craickshank, F.H. Messerli. London, 1992. - P. 1-11.

72. Koren, M.J. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension / M.J. Koren, R.B. Devereux, P.N. Casale // Ann. Intern. Med. 1991. - Vol. 114. - P. 345-52.

73. Krumholz, H.M. Prognosis of left ventricular geometric patterns in Framingham Heart Study / H.M. Krumholz, M. Larson, D. Levy // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. - Vol. 25. - P. 884-97.

74. Kwak, B.R. Statins inhibit leukocyte recruitment-new evidence for their anti-inflammatory properties / B.R. Kwak, F. Mach // Arterioscler. Thromb. Biol. -2001.-Vol. 21.-P. 1256-8.

75. Laufs, U. Post-transcriptional regulation of endothelial nitric oxide synthase mRNA stability by Rho GTPase / U. Laufs, J.K. Liao // J. Biol. Chemistry. -1998. Vol. 273, № 37. - P. 24266-71.

76. Laviades, C. Transforming growth factor-b in hypertensives with cardi-orenal damage / C. Laviades, N. Varo, J. Diez // Hypertension. 2000. - Vol. 36. -P. 517-22.

77. Left ventricular end-systolic volume as the major determinant of survival after recovery from myocardial infarction / H.D. White, R.M. Norris, M.A. Brown et al. // Circulation. 1987. - Vol. 76. - P. 44-51.

78. Left ventricular hypertrophy is associated with worse survival independence of left ventricular function and coronary arteries severe narrowed / R.S. Cooper, B. Simmons, A. Castaner et al. // Am. J. Cardiol. 1990. - Vol. 65. - P. 441-5.

79. Losartan decrease plasma levels of TGF-pi in transplant patients with chronic allograft nephropathy / J.M. Campistol, P. Inigo, W. Jemenez et al. // Kidney Int. 1999. - Vol. 56. - P. 714-19.

80. Losartan improves diasolic ventricular filling of hypertensive patients with diastolic dysfunction / J.C. Ayoub, J.V. Vitola, A. Parro Jr et al. // Hypertens Res. -1999.-Vol. 22.-P. 155-59.

81. Lymphangiogenic growth factors, receptors and therapies / M. Lohe-la, A. Saaristo, T. Veikkola, K. Alitalo // Thromb. Heamost. 2003. - Vol. 90. -P. 176-84.

82. Majesky, M.W. Alpha 1- adrenergic stimulation of platelet- derived growth factor A- chain gene expression in rat aorta / M.W. Majesky, M.J. Daemen, S.M. Schwartz // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265. - P. 1082-8.

83. Mancia G., Omboni S., Ravogli A. et al. // Left ventricular hypertrophy and its regression / ed. F.H. Messerli. London, 1996. - P. 6.1-6.18.

84. Marian, A.J. Pathogenesis of diverse clinical and pathological pheno-types in hypertrophic cardiomyopathy / A.J. Marian // Lancet. 2000. - Vol. 355. -P. 58-60.

85. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by antiatherosclerotic drugs / V. Pasceri, J. Chang, J.T. Willerson et al. // Circulation. 2001. - Vol. 103. -P. 2531-34.

86. Molecular plasticity of vascular wall during N(G)-nitro-L-arginine-methyl ester- induced hypertension: modulation of proinflammatory signals / W. Ganzales, V. Fantaine, M.E. Pueyo et al. // Hypertension. 2000. - Vol. 36. -P. 103-12.

87. Morgan, H.E. Cardiac hypertrophy. Mechanical, neural, and endocrine dependence / H.E. Morgan, K.M. Baker // Circulation. 1991. - Vol. 83. - P. 13-25.

88. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives. A prospective study / K. Kario, T.G. Pickering, Y. Umeda et al. // Circulation. 2003. - Vol. 107. - P. 1401-6.

89. Myofibroblasts. I. Paracrine cells important in health and disease / D.W. Powell, R.C. Mifflin, J.D. Valentich et al. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. -1999.-Vol. 46. -P. C1-C19.

90. Nagvi, T.Z. Diastolic function assessment incorporating new techniques in Doppler echocardiography / T.Z. Nagvi // Rev. Cardiovascular. Medicine. 2003. -Vol. 2.-P. 81-99.

91. Nitric oxide protects against leukocyte-endothelium interactions in the early stages of hypercholesterolemia / T.W. Gauthier, R. Scalia, T. Murohara et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1995. - Vol. 15. - P. 1652-9.

92. Oxidized LDL-induced leukocyte/endothelium interaction in vivo involves the receptor for platelet-activating factor / H.A. Lehr, J. Seemuller, C. Hubner et al. // Arterioscler. Thromb. 1993. - Vol. 13. - P. 1013-8.

93. Pearson, A. Left ventricular hypertrophy: Diagnosis, prognosis and management / A. Pearson, T. Pasierski, A.J. Labovitz // Am. Heart J. 1991. -Vol. 121.-P. 148-57.

94. Pella, D. Pleiotropic effects of statins / D. Pella, R. Rybar, V. Mechirova // Acta Cardiol. Sin. 2005. - Vol. 21. - P. 190-8.

95. Phenotypic modulation smooth muscle cells after arterial injury is associated with changes in the distribution of laminin and fibronectin / J. Thyberga, K. Blomgrena, J. Royb et al. // J. Histochem. Cytochem. 1997. - Vol. 45. -P. 837—46.

96. Polymorphisms of the angiotensin-converting-enzyme gene in subjects who died from coronary heart disease / A.E. Evans, O. Poirier, F. Kee et al. // Q. J. Med. 1994.-Vol. 87.-P. 211-14.

97. Pravastatin has cholesterol-lowering independent effects on the artery wall of atherosclerotic monkeys / J.K. Williams, G.K. Sukhova, D.M. Herrington, P. Libby //J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - Vol. 31. - P. 684-91.

98. Prognostic significance of left ventricular mass change during treatment of hypertension / R.B. Devereux, K. Wachtell, E. Gerdts et al. // JAMA. 2004. -Vol. 292.-P. 2350-56.

99. Pugh, C.W. Regulation of angiogenesis by hypoxia: role of the HIF system / C.W. Pugh, P.J. Ratcliffe // Nat. Med. 2003. - Vol. 9. - P. 677-84.

100. Regional myocardial volume alterations induced by brief repeated coronary occlusion in conscions dogs / M. Fujita, A. Mikuniya, D.P. McKown et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - Vol. 12. - P. 1048-53.

101. Regression of chronic hypoxic pulmonary hypertension by simvastatin / R.E. Girgis, S. Mozammel, H.C. Champion et al. // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2007. - Vol. 292. - P. LI 105-110.

102. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy during antihypertensive therapy and reduction in sudden cardiac death: the LIFE Study / K. Wachtell, P.M. Okin, M.H. Olsen et al. // Circulation. 2007. - Vol. 116, № 7. -P. 700-5.

103. Regression of left ventricular hypertrophy in human hypertension with irbesartan / K. Malmqvist, T. Kahan, M. Edner et al. // J. Hypertens. 2001. -Vol. 19.-P. 1167-76.

104. Role of IL-6 in angiotensin II-induced retinal vascular inflammation / M. Rojas, W. Zhang, D.L. Lee et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010. -Vol. 51.-P. 1709-18.

105. Rosenson, R.S. Statin therapy: new therapy for cardiac microvascular dysfunction / R.S. Rosenson // Eur. Heart J. 2003. - Vol. 24. - P. 1993-95.

106. Ross, R. Atherosclerosis is an inflammatory disease / R. Ross // Am. Heart J. 1999. - Vol. 138. - P. 419^20.

107. Serum carboxyl terminal propeptide of procollagen type I is a marker of myocardial fibrosis in hypertensive heart disease / R. Querejeta, N. Varo, B. Lopez et al. // Circulation. -2000. - Vol. 101. - P. 1729-35.

108. Simvastatin exerts both anti-inflammatory and cardioprotective effects in apolipoprotein E-deficient mice / R. Scalia, M.E. Gooszen, S.P. Jones et al. // Circulation. 2001. - Vol. 103, № 21. - P. 2598-603.

109. Simvastatin has anti-inflammatory and antiatherosclerotic activities independent of plasma cholesterol lowering / C.P. Sparrow, C.A. Burton, M. Hernandez et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. - Vol. 21. -P. 115-21.

110. Simvastatin-sodium delays cell death of anoxic cardiomyocytes by inhibition of the Na+/Ca2+ exchanger / E.M. Bastiaanse, D.E. Atsma, M.M. Kuijpers et al. // FEBS Lett. 1994. - Vol. 343. - P. 151-54.

111. Springer, T.A. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: the multistep paradigm / T.A. Springer // Cell. 1994. - Vol. 76. -P. 301-14.

112. Statin alter smooth muscle cell accumulation and collagen content in established atheroma of watanabe heritable hiperlipidemic rabbits / Y. Fukumoto, P. Libbi, E. Rabkin et al. // Circulation. 2001. - Vol. 103. - P. 993-9.

113. Statin effects beyond lipid lowering—are they clinically relevant? / P.O. Bonetti, L.O. Lerman, C. Napoli, A. Lerman // Eur. Heart J. 2003. - Vol. 24, № 3. — P. 225—48.

114. Systemic inflammation in patients with heart failure / D. Hasper, M. Hummel, F.X. Kleber et al. // Eur. Heart J. 1998. - Vol. 19. - P. 761-5.

115. TGF-pi mediated the hypertrophic cardiomyocyte growth induced by angiotensin II / J.E. Schultz, S.A. Witt, BJ. Glascock et al. // J. Clin. Invest. -2002. Vol. 109. - P. 787-796.

116. The fibrosis and arterial fibrillation: is the transforming growth factor beta-1 a candidate etiology of arterial fibrillation / X. Li, C. Ma, J. Dong et al. // Med. Hypotheses. 2008. - Vol. 70, № 2. - P. 149-50.

117. The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis in normocholesterolemic animals / Y. Kureishi, Z. Luo, I. Shiojima et al. // Nature Medicine. 2000. - Vol. 6, № 9. - P. 1004-10.

118. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study / A. Hoieggen, M.H. Alderman, S.E. Kjeldsen et al. // Kidney Int. 2004. -Vol. 66, №4.-P. 1714-15.

119. Two-year time course and significance of neurohumoral activation in the Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) Study / P. Vantrimpont, J.L. Rouleau, A. Ciampi et al. // Eur. Heart J. 1998. - Vol. 19. - P. 1552-63.

120. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors / U. Laufs, V. La Fata, J. Plutzky, J.K. Liao // Circulation. 1998. -Vol. 97.-P. 1129-35.

121. Vascular smooth muscle phenotype influences glycosaminoglycan composition and growth effects of extracellular matrix / M. Hein, J. Fisher, D.K. Kim et al. // J. Vase. Res. 1996. - Vol. 33. - P. 433-41.

122. Vaziri, S. Influence of blood pressure on left atrial size: the Framingham Heart Study / S. Vaziri, M. Lason, M. Laur // Hypertension. 1995. - Vol. 25. - P. 1155-60.

123. Vogt, M. Coronary haemodynamics in hypertensive heart disease / M. Vogt, W. Motz, B.E. Strauer // Eur. Heart J. 1992. - Vol. 13 (Suppl. D). -P. 44-9.

124. Weber, K.T. Fibrosis and hypertensive heart disease / K.T. Weber // Curr. Opin. Cardiol. 2000. - Vol. 15. - P. 2664-72.

125. Weber, K.T. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium / K.T. Weber, C.G. Brilla // Circulation. 1991. - Vol. 83. - P. 1849-65.

126. Williams, B. Angiotensin 11 and the pathophysiology of cardiovascular remodeling / B. Williams // Am. J. Cardiol. 2001. - Vol. 87. - P. 10-17.

127. Yousef, Z.R. Postinfarction left ventricular remodeling: a pathophysiological and therapeutic review / Z.R. Yousef, S.R. Redwood, M.S. Marber // Cardio-vasc. Drugs Ther. 2000. - Vol. 14. - P. 243-52.