Взаимосвязь апелина и других факторов риска с коронарным атеросклерозом у мужчин с метаболическим синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Рудакова Диана Михайловна

• Рудакова Диана Михайловна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Рудакова Диана Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология метаболического синдрома

1.2. Современная концепция факторов риска метаболического синдрома

1.3. Метаболический синдром как ФР коронарного атеросклероза

1.4. Цитокины и маркеры воспаления как факторы риска

коронарного атеросклероза

1.5. Апелин как маркер сердечно-сосудистого риска

1.6. Первичная профилактика ИБС в группах высокого

сердечно-сосудистого риска

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика групп исследования.

Дизайн исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинические методы исследования

2.2.2. Лабораторные методы исследования

2.2.3. Инструментальные методы исследования

2.3. Статистические методы анализа результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Анализ показателей липидного и углеводного обмена в группах

сравнения

3.2. Анализ провоспалительных цитокинов и СРБ в группах сравнения

3.3. Взаимосвязь апелина с метаболическими факторами, маркерами воспаления и коронарным атеросклерозом

3.4. Прогнозирование риска коронарного атеросклероза у мужчин с метаболическим синдромом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь апелина и других факторов риска с коронарным атеросклерозом у мужчин с метаболическим синдромом»

Актуальность проблемы

Начиная с середины ХХ века, основными причинами смерти населения в мире, в том числе и в России, являются хронические неинфекционные заболевания, среди которых первенство принадлежит болезням системы кровообращения (Van Gaal L.F., 2006; Гаврилова Н.Е., 2013). Основной причиной «эпидемии» сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) является высокая распространенность в популяции факторов риска (ФР), к которым относятся артериальная гипертензия (АГ), нарушения углеводного, липидного обменов, абдоминальное ожирение (Van Gaal L.F., 2006; Орлова Г.М.,2015). Перечисленные ФР являются компонентами МС, который предшествует развитию ИБС и сахарному диабету 2 типа (СД 2 типа) (Szmitko P.E., 2002; Tracy R.P.,2003; Ndumele C.E., 2006).

В настоящее время изучено, что висцеральная жировая ткань (ВЖК) в отличие от подкожной характеризуется повышенным образованием и секрецией биологически-активных веществ (БАВ) (Шварц В.Я., 2009). Адипоциты висцеральной жировой ткани участвуют в формировании инсулинорезистентности (ИР), артериальной гипертонии и тесно ассоциируются с формированием атеросклероза и его осложнений (Alexopoulos N, 2014).

В патогенезе атеросклероза у пациентов с ожирением важное значение имеет совокупность нейрогуморальных, липидных, провоспалительных и метаболических нарушений (Бубнова М.Г., 2014).

В последние годы большое внимание уделяется метаболическому синдрому (МС), как ФР атеросклероза. Результаты проведенных исследований подтверждают, что сердечно-сосудистая система - это основная мишень, на которую оказывают воздействие большинство компонентов данного синдрома. Таким образом, это требует необходимости для более детального подхода к

диагностике МС для отбора группы пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.

В настоящее время активно изучается роль белка апелина в развитии сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ожирением. Апелин секретируется эндотелиальными и жировыми клетками. Повышенная его секреция ассоциирована с воспалительной реакцией (Garcia-Diaz D., 2007). Однако российские и зарубежные результаты исследований апелина и его роли в сердечно-сосудистой патологии во многом противоречивы.

Имеет важное значение в первичной профилактике ишемической болезни сердца (ИБС) - это формирование групп высокого кардиоваскулярного риска и субклинического коронарного атеросклероза - с целью ранней диагностики и своевременного лечения заболевания. Определение совокупности ФР наиболее значимо связанных с риском коронарного атеросклероза у пациентов с МС является важной и актуальной задачей в кардиологии.

Цель исследования

Изучить взаимосвязь апелина и других факторов риска с коронарным атеросклерозом у мужчин с метаболическим синдромом.

Задачи исследования

1. Изучить особенности липидного и углеводного обмена у мужчин с метаболическим синдромом при наличии и отсутствии ИБС.

2. Сравнить уровень маркеров воспаления (СРБ, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а) у мужчин с метаболическим синдромом при наличии и отсутствии ИБС.

3. Оценить уровень белка апелина и определить его взаимосвязь с маркерами воспаления, метаболическими факторами риска и коронарным атеросклерозом у мужчин с метаболическим синдромом.

4. Создать модель прогнозирования коронарного атеросклероза у мужчин с метаболическим синдромом.

Научная новизна

Впервые изучена взаимосвязь уровня апелина с показателями липидного, углеводного обменов, маркерами воспаления и коронарным атеросклерозом у мужчин с метаболическим синдромом.

Впервые получено пороговое значение апелина как маркера коронарного атеросклероза у пациентов с МС.

Впервые рассчитана и обоснована совокупность ФР наиболее значимо связанных с коронарным атеросклерозом у мужчин с МС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У мужчин с МС и ИБС определяются более выраженные нарушения липидного, углеводного обмена и более высокие уровни маркеров воспаления, чем у мужчин с МС без ИБС.

2. Уровень апелина взаимосвязан с метаболическими ФР, показателями инсулинорезистентности и маркерами воспаления у мужчин с МС.

3. Уровень апелина < 0,312 нг/мл является маркером коронарного атеросклероза у мужчин с МС.

4. Совокупностью факторов риска наиболее значимо связанных с коронарным атеросклерозом у мужчин с МС являются показатели: вчСРБ, апелин, АпоВ, ИЛ-6, инсулин и ОТ.

Практическая значимость

1. Предложено определение уровня апелина < 0,312 нг/мл как маркера риска коронарного атеросклероза у мужчин с МС.

2. Предложена модель прогнозирования коронарного атеросклероза у мужчин с МС.

Апробация работы

Основные положения исследования доложены и обсуждены на V съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Барнаул, 2013), на XV научно-практической конференции АГМУ, посвященной Дню Российской науки (Барнаул, 2015), на VI съезде кардиологов Сибирского федерального округа с международным участием (Томск, 2015), на IV международном форуме кардиологов и терапевтов (Москва, 2015), на XVI научно-практической конференции АГМУ, посвященной Дню Российской науки (Барнаул, 2016).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 5 статей в научных журналах и изданиях, которые включенны в перечень российских рецензируемых научных журналов для публикаций материалов исследования.

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в ведении пациентов, заполнении медицинской документации, осуществления анализа отечественных и зарубежных источников литературы по рассматриваемой проблеме, выполнении статистической обработки с анализом результатов и их обсуждением.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практику оказания медицинской помощи больным КГБУЗ Краевая клиническая больница (г. Барнаул), КГБУЗ Городская больница №11 (г. Барнаул), в учебный процесс кафедры терапии и ОВП с курсом ДПО АГМУ.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, главу с материалами и методами исследования, главу с описанием результатов собственных исследований, а также заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы (87 отечественных и 137 иностранных источников). Диссертация иллюстрирована 11 таблицами и 16 рисунками.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология метаболического синдрома

Начиная с середины ХХ века, главенствующими причинами смерти населения в мире, в том числе и в России, являются хронические неинфекционные заболевания, среди которых лидирующее место занимают болезни системы кровообращения (Van Gaal L.F., 2006; Гаврилова Н.Е., 2013). Основной причиной «эпидемии» сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) является высокая распространенность в популяции факторов риска (ФР), к которым относятся артериальная гипертензия (АГ), нарушения углеводного, липидного обменов, абдоминальное ожирение, входящие в основу метаболического синдрома (Van Gaal L.F., 2006; Орлова Г.М.,2015).

Последние работы, посвященные МС, убедительно показывают, что сердечно-сосудистая система является основной мишенью, на которую оказывают воздействие большинство компонентов синдрома, играя ведущую роль в формировании атеросклероза, что в свою очередь приводит к возникновению сосудистых осложнений и смертности населения (Мкртумян А. М., 2012).

С тех пор, как термин «метаболический синдром» вошел в клиническую практику и были определены его критерии, исследователи разных стран предпринимали попытки оценить распространенность этого состояния, его связь с другими факторами риска, и, что самое главное, прогностическое значение (Шляхто Е.В. 2007). В настоящее время показано, что распространенность МС существенно варьирует в различных популяциях и в большей степени зависит от используемых критериев диагностики, которые, до настоящего времени, четко не определены (Шляхто Е.В. 2007).

На сегодняшний день эпидемиологические исследования по оценке распространенности метаболического синдрома и его отдельных компонентов выполнялись практически во всех крупных европейских странах. Более того,

некоторые исследования носили многоцентровой характер и пытались сравнить эпидемиологические данные в различных регионах (Шляхто Е.В. 2007).

Тем не менее, общей статистики распространенности ФР МС в Европе пока не существует, что отчасти обусловлено отсутствием единых критериев диагностики МС, а также значительной вариабельностью факторов риска в различных популяциях (Шляхто Е.В. 2007).

Анализ литературных данных показал, что частота МС может колебаться от 10% до 50% в разных клинических группах. (Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, Benjamin EJ, Berry JD, et al. 2012). По данным одного из мета-анализов распространенность МС в мире составила 10,3 % по критериям NCEP, 17,7 % по критериям NCEP-R и 23,4 % по критериям (IDF) (Guize L, Thomas F, Pannier B. Et al. 2007).

Для изучения эпидемиологии МС в Европе была создана группа DECODE, работа которой показала, что распространенность МС по критериям ВОЗ, NCEP и IDF составляет 27,0 %, 25,9 %, и 35,9 % соответственно у мужчин и 19,7 %, 23,4 %, и 34,1 % у женщин (Шляхто Е.В. 2007, Hu G, Qiao Q, Tuomilehto J, et al 2004). Распространенность МС в Палестине составила 37% у взрослого населения (El Bilbeisi A.H., 2017).

Частота встречаемости МС в США у лиц старше 18 лет по критериям АТР-III составила 20,5%, в возрасте 40-49 лет - 20,9%, 50-69 лет - 32,2% и у лиц старше 70 лет - 34,6% (Sumner, A.D. 2012). По данным исследования - INTERHEART, проведенном в 52 странах мира, МС в среднем имеют 26 % взрослого населения планеты, причем в группах от 20 до 49 лет МС чаще наблюдается у мужчин, от 50 до 69 - одинаково часто у мужчин и женщин, а в возрасте 70 лет и старше чаще встречается у женщин (M.A. Beeres, 2004).

Распространённость МС разная в разных клинических группах, так согласно результатам крупного мета-анализа у пациентов с ревматоидным артритом МС встречается от 14,32% до 37,83% населения (Jamal Hallajzadeh,2017).

В Венгрии МС по критериям ATP III и IDF выявлен у 14,9 % мужчин и 8,6% женщин (11,5 % в общей группе); в Литве, согласно классификации ВОЗ

МС был выявлен у 34,4 % населения (без значимых половых различий), по классификации АТР III у 30,1 %, и у 42,5 % согласно критериям IDF (31,1 % мужчин и 54,1 % женщин) (Шляхто 2007).

В России МС фиксируется по критериям ATP-III у 20,6% и по критериям IDF у 28,5% населения (M. Mamedov, N. Suslonova, I. Lisenkova et al. 2007). Изучено, что МС у женщин встречался чаще, чем у мужчин, кроме того с возрастом количество пациентов с МС в данном исследовании возрастало. По результатам другого исследования, проведенного в России, эпидемиология МС также характеризуется возрастными и гендерными особенностями. Распространенность МС (критерии ВОЗ) составила 18,6% среди молодых мужчин до 40 лет и 44,4% среди мужчин 41 -55 лет, в то же время у женщин этот показатель составил 7,3% и 20,8% соответственно (Ройтберг Г.Е. 2010).

Важным направлением в кардиологии является понимание патогенеза атеросклероза в разных клинических и гендерных группах. Пациенты с ожирением составляют особую клиническую группу в связи с широкой распространенностью этого фактора риска среди населения и связью с сердечнососудистым риском.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о высокой распространенности метаболического синдрома в разных популяциях, гендерных и клинических группах, тем не менее, существуют колебания встречаемости МС применительно месту проживания, критериев диагностики и клинических групп, в которых проводились исследования.

1.2 Современная концепция факторов риска метаболического синдрома

Метаболический синдром включает в себя сочетание неблагоприятных ФР, таких как ожирение, артериальная гипертония и нарушение углеводного и липидного обменов. гипергликемию, дислипидемию и гипертензию. Каждое из этих состояний, и тем более их сочетание, значительно увеличивают риск развития сердечно-сосудистых осложнений, как это было отмечено в исследовании PROCAM (Assmann G., Cullen P., Schulte H. 2002).

Ожирение и метаболические нарушения вошли в основу МС, а абдоминальное ожирение явилось его основным критерием. До настоящего времени сохраняется интерес и продолжается изучение данного синдрома, что связано с большой его распространенностью и более высоким риском развития ИБС и СД 2 типа у пациентов с МС. Понятие МС включает в себя помимо основных ФР, таких как ожирение, ИР, дислипопротеинемия (ДЛП), АГ, гипергликемию, такие дополнительные ФР как: микроальбуминурию, гиперурикемию. По мнению многих авторов, при данном синдроме отмечается эндотелиальная дисфункция, гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), поражение почек, нарушение реологических свойств крови (Koh, K.K 2007).

В России впервые критерии МС предложены ВНОК в 2007 г, затем в

2009 г критерии модифицированы и в настоящее время являются действующими (таблица 1).

В данной классификации абдоминальное ожирение выступает, как основной компонент МС. Наличие у пациентов АО и 2 других критериев служит основанием для диагностики МС.

Таблица 1 - Критерии диагностики МС (ВНОК, 2009)

Показатель ВНОК, 2009

Фактор риска Абдоминальное ожирение и два или более клинических признаков

Абдоминальное ожирение

мужчины ОТ > 94 см

женщины ОТ > 80 см

Нарушение регуляции глюкозы Глюкоза натощак > 6,1 ммоль/л (> 110 мг/дл)

Нарушение толерантности к глюкозе Глюкоза через 2 часа после теста толерантности >7,8 и <11,1 ммоль/л

Инсулинорезистентность Не оценивается

АД > 140/90 мм рт ст

Триглицериды крови > 1,7 ммоль/л (> 150 мг/дл)

ХС ЛПВП:

Мужчины < 1,0 ммоль/л

женщины < 1,2 ммоль/л

ХС ЛПНП:

Мужчины >3,0 ммоль/л

Женщины

Абдоминальное ожирение. Основным критерием МС является АО и показатель окружность талии, отражающий преимущественное накопление жира в абдоминальной области (ВНОК, 2009).

Адипоциты белой жировой ткани секретируют биологически-активные вещества: адипокины, цитокины и протеины, принимающие участие в процессах воспаления, тромбообразования, атерогенеза, метаболических нарушениях и через паракринные и эндокринные механизмы, влияющие на функционирование различных органов и систем (Сусляева. Н. М., 2012, Цаллагова Е. В., 2010).

Хорошее кровоснабжение ВЖТ способствует активному проникновению адипокинов в органный и системный кровоток (Juge-Aubry CE, Henrichot CE, Meier CA. 2005).

Артериальная гипертония. Ожирение является ведущим ФР артериальной гипертонии. Увеличение массы тела связано с повышение АД, что продемонстрировано в ряде исследований (Syed S.Mahmood, 2014, Василькова, Баклаева 2013). Так, было выявлено, что у пациентов с ожирением АГ встречается в 2,9 раза чаще, чем у лиц с нормальным индексом массы тела (Kurukulasuriya L.R., Stas S., Lastra G., Manrique C., Sowers J.R. 2008).

Результаты Фрамингемского исследования продемонстрировали, что с увеличением ИМТ возрастает количество случаев АГ вне зависимости от пола и возраста. причем отмечена взаимосвязь между ожирением и впервые выявленной АГ в исследуемых группах (Syed S.Mahmood, 2014).

При ожирении происходит задержка натрия и воды, что приводит к увеличению объёма циркулирующей крови, повышению сосудистого сопротивления и активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Кроме того, повышение нейрогуморальной активности ВЖК способствует гиперсекреции лептина, нарушению углеводного обмена с формированием ИР (Бубнова М. Г., 2014). Ожирение связано с протромботическим состоянием крови, приводя к снижению фибринолиза, повышению агрегации эритроцитов, тем самым индуцируя нарушение функции эндотелия. Доказано, что увеличение уровня СРБ связано с риском эндотелиальной дисфункцией и коронарным атеросклерозом (Василькова Т.Н., Баклаева Т.Б., 2014).

Сочетание ожирения и АГ оказывает более значительное влияние на геометрию левого желудочка, приводя к гипертрофии и ремоделированию сердца (Панков Ю.А., Чехранова М.К., Карпова С.К., 2008). Подтверждено, что ГЛЖ является предиктором развития внезапной сердечной смерти, так, по данным Фремингемского исследования, половина мужчин старше 45 лет с ЭКГ-признаками ГЛЖ умирали в последующие 8 лет. Сопутствующие ожирению АГ и ГЛЖ повышают вероятность развития не желательного ремоделирования левого

предсердия и возникновения фибрилляции предсердий (FusterV., RedenL.E., 2006).

Дислипидемия. Избыточное накопление жировой ткани в организме ассоциировано с дислипидемическими нарушениями (Дедов И. И., 2014). В развитии и прогрессировании дислипидемии при ожирении определяющую роль, прежде всего, играет жировая ткань и инсулинорезистентность (Дедов И.И., 2014).

При ожирении и МС происходит повышение концентрации свободных жирных кислот (СЖК), что приводит к их избыточному поступлению в печень. Избыток СЖК в свою очередь, запускает процесс синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), которые трансформируются в атерогенные частицы, проникающие в сосудистое русло. Затем происходит фиксация атерогенных частиц на эндотелии сосудов и это приводит к запуску процесса атерогенеза при ожирении. Известно, что повышение уровня ЛПОНП на 1 ммоль/л связан с риском развития ИБС в 1,57 раза (Putnam К., 2012).

Риск коронарного атеросклероза у пациентов с ожирением не всегда связан с изменением липидного профиля. Действительно, ряд крупных исследований продемонстрировали, что увеличение концентрации Апо-В и соотношения Апо-В/Апо-А1 являются наиболее значимыми предикторами сердечно-сосудистых заболеваний, чем ОХС и ХСЛПНП (Rana J. S., 2011, Barter P. J., 2006). Также в исследовании AMORIS, которое проводилось в Швеции в течение 8 лет, было показано, что риск осложнений ИБС связан именно с изменением соотношений Апо-В и Апо-А, несмотря на нормальные показатели липидов крови (Walldius G., 2001).

В последние годы получены данные, демонстрирующие связь повышенного уровня ЛП (а) с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, а в некоторых работах показано, что ЛП(а) может быть единственным фактором риска ССЗ (Бурдейная А. Л., 2014). Повышенный уровень ЛП(а) может увеличивать риск сердечно-сосудистых осложнений за счет потенциирования атерогенеза в результате накопления данного белка в интиме сосудов и

протромботических эффектов Апо А, входящего в его состав и имеющего сходство с молекулой плазминогена, но не имеющего при этом фибринолитической активности.

Инсулинорезистентность. При ожирении возникает избыточное поступление СЖК в печень, индуцируя липолиз, что ведет в последствии к ослаблению антилиполитического эффекта инсулина и формированию ИР (К1ор В., 2013). Результаты крупных эпидемиологических исследований продемонстрировали несомненную связь ИР с риском развития ИБС.

Важную роль в патогенезе ИР у пациентов с ожирением отводится нейрогуморальной активности ВЖТ, которая имеет достаточно высокую плотность 3-адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую плотность 2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности и определяют высокую чувствительность висцеральных адипоцитов к липолитическому действию катехоламинов и низкую - к антилиполитическому действию инсулина. Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах приводит к выделению большого количества свободных жирных кислот в портальную циркуляцию, а затем в системный кровоток (Маркина Н.В., 2012.), увеличивая синтез ЛПОНП и уменьшая количество ЛПВП, еще более усугубляя инсулинорезистентность (Дедов И.И., 2014).

Гипергликемия при ожирении возникает позднее в связи с компенсаторной секрецией большого количества инсулина, что сопровождается гиперинсулинемией (ГИ) (Дедов И.И., 2014). Изучено, что ГИ является ФР коронарного атеросклероза в связи с участием в процессе эндотелиальной дисфункции, потенциируя миграцию и пролифрацию гладкомышечных клеток эндотелия, стимулируя процесс тромбообразования (Nigro J, 2006).

В развитии ИР при ожирении важную роль играют цитокины, в первую очередь ФНО-а и ИЛ-6, продукция которых происходит в адипоцитах ВЖТ. Цитокины активируют внутриклеточную серинкиназу, которая индуцирует фосфорилирование аминокислоты серина в молекуле СРИ-1 (Шварц В.Я., 2009). Фосфорилирование серина играет решающую роль в инактивации СРИ-1,

препятствуя нормальному фосфорилированию тирозина как рецептора инсулина, так и СРИ-1. В результате прерывается внутриклеточный сигнальный путь инсулина и развивается инсулинорезистентность (Шварц В.Я., 2009).

Таким образом, несмотря на определенную совокупность ФР, входящих в МС, нет четких общепринятых критериев диагностики данного синдрома, направленных на выявление группы лиц высокого риска развития атеросклероза и его осложнений, позволяющих определить пациентов для ранних своевременных профилактических и диагностических мероприятий.

1.3 Метаболический синдром как ФР коронарного атеросклероза

К настоящему времени проведены исследования, показавшие связь МС с повышенным сердечно-сосудистым риском. Каждый из компонентов МС является независимым ФР атеросклероза. Анализ 11 крупных эпидемиологических исследований в Европе, включающих более 11 тысяч пациентов (6156 мужчин и 5356 женщин) без СД 2 типа показал, что МС был выявлен у 15% европейцев, кроме того, наличие МС повышало риск смерти от ССЗ и всех причин на протяжении более 8 лет наблюдения (Hu G., 2004).

По результатам мета-анализа 37 проспективных исследований МС также был связан с сердечно-сосудистым риском и риском смерти (Gami A.S., 2007).

Основу патогенетических механизмов, связывающих МС и атеросклероз составляют ИР, гиперинсулинемия, хроническое воспаление сосудистой стенки, которые являются пусковыми факторами эндотелиальной дисфункции и атерогененза (Малькова Т.А., 2012).

Основной компонент МС - абдоминальное ожирение является независимым модифицируемым фактором риска коронарного атеросклероза.

Четкая связь между АО и развитием сердечно-сосудистых осложнений (ССО) была установлена по данным, полученным во Фрамингемском исследовании, в котором была показана роль ожирения как независимого фактора риска развития ССО (Meigs J.B, 2003).

В одном из исследований у пациентов, имеющих все пять компонентов МС в 66% случаев на МСКТ коронарных артерий были выявлены признаки коронарного атеросклероза, в отличие от группы без МС, в который коронарный атеросклероз визуализировался только в 30,9% случаев (Lee Kyung Kim, 2016). У асимптомных пациентов с МС атеросклеротические бляшки в коронарных артериях выявлялись в 23,7% случаев при наличии двух и более критериев МС, наиболее значимыми ФР коронарного атеросклероза в данном исследовании стали АО и АГ (Ryu J, 2014).

В настоящее время известно, что МС широко распространен среди населения, но данные по данному синдрому противоречивы и неоднозначны. Во многом это связано с отсутствием да настоящего времени единых критериев диагностики МС. Кроме того, проведенный анализ данных показал, что при проведении эпидемиологических исследований необходимо учитывать возрастные, гендерные и этнические особенности , что может существенно влиять на распространенность МС в разных регионах. (Шляхто Е.В., 2007).

Таким образом, до настоящего времени недостаточно изучены ФР у пациентов с МС, связанные с коронарным атеросклерозом, так, например, не определена роль и необходимость определения маркеров нейрогуморальной активности висцеральной жировой ткани, позволяющих дифференцировать группу высокого коронарного риска на доклинической стадии у пациентов с ожирением.

1.4 Цитокины и маркеры воспаления как факторы риска коронарного атеросклероза

Следуя современным представлениям в патогенезе атеросклероза, важную роль принимает воспаление сосудистой стенки. Начальным этапом атерогенеза является эндотелиальная дисфункция, которая приводит к повышенной проницаемости сосудистой стенки, адгезии лимфоцитов, накоплению липидов и образованию пенистых клеток, пролиферации гладкомышечных клеток и

тромбообразованию (Шварц В.Я., 2011). Ожирение создает условия для прогрессирования атеросклероза, в связи с повышением адипокинов и пептидов адипоцитами жировой ткани, что приводит к цитокин-индуцированному воспалению сосудистой стенки, тем самым включая процесс атерогенеза (Declercq V., 2008). Доказано, что при висцеральном ожирение адипокины стимулируют хроническое воспаление в сосудистой стенке, что приводит к миграция и пролиферации ГМК сосудов, способствуя индуцирования атеросклеротического процесса.

Цитокины - это биологически активные вещества, которые играют значимую роль в регуляции процесса воспаления, иммунитета, тромбообразовании, а также в росте и созревании клеток.

Висцеральная жировая ткань продуцирует большое количество цитокинов, таких как интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, трансформирующий фактор роста (TGF-Р), ФНО-а и другие (Schaffler А., 2006), которые способствуют развитию и поддерживают субклиническое хроническое воспаление в тканях (Баранова А.В., 2008, Шварц В.Я., 2009). Ведущим проявлением этого системного воспаления является повышение уровня маркеров воспаления, и в первую очередь, СРБ, который является независимым предиктором ССЗ (Шварц В. Я., 2011).

Значение вчСРБ как предиктора неблагоприятных сердечно-сосудистых событий изучается с середины 1990-х гг. Роль СРБ в риске развития ССЗ изучена в ряде крупных исследований, результаты которых продемонстрировали взаимосвязь уровня СРБ с риском развития и прогрессирования атеросклероза, а также с риском развития осложнений. Показана прямая корреляционная зависимость уровня СРБ от массы тела. Кроме того, предложено проведение скрининговой оценки уровня СРБ у пациентов без клинических проявлений ИБС, как маркера риска коронарного (Braunwald Е., 2012).

Висцеральное жировое депо является мощным источником продукции ИЛ-6: 35% циркулирующего ИЛ-6 синтезируется жировыми клетками ^опй Т., 2006). Основной функцией ИЛ-6 является повышение резистентности к инсулину путем влияния на его рецепторы или соответствующие сигнальные пути в печени,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рудакова Диана Михайловна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акимцева, Е.А. Маркеры эндотелиальной дисфункции как предикторы развития ретромбозов коронарных стентов / Е.А. Акимцева, Е.Ф. Котовщикова // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 8-2. - С. 271273.

2. Алекперов, Э.З. Современные концепции о роли воспаления при атеросклерозе / Э.З. Алекперов, Р.Н. Наджафов // Кардиология. - 2010. - № 6.

- С. 88-91.

3. Антиоксидантные свойства апелина-12 и его структурного аналога при экспериментальной ишемии и реперфузии сердца / О.И. Писаренко, Ж.Д. Беспалова, В.З. Ланкин и др. // Кардиология. - 2013. - № 5. - С. 61-67.

4. Апелин - новый белок регулятор в сердечно-сосудистой системе / С.Н. Терещенко, В.П. Масенко, О.В. Черкавская, Н.В. Шашкова // Терапевтический архив. - 2009. - № 9. - С. 68-72.

5. Арабидзе, Г.Г. Клиническая иммунология атеросклероза - от теории к практике / Г.Г. Арабидзе // Атеросклероз и дислипидемии. - 2013. - № 1 (10).

- С. 4-19.

6. Аронов, Д.М. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза / Д.М. Аронов, В.П. Лупанов // Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. - № 1. - С. 48-56.

7. Артериальная гипертония при метаболическом синдроме: патогенез, основы терапии / В.С. Задионченко, Т.В. Адашева, О.Ю. Демичева и др. // CONSILIUM MEDICUM. - 2004. - Т. 6, № 9. - С. 663-668.

8. Асташкин, Е.И. Ожирение и артериальная гипертония / Е.И. Асташкин, М.Г. Глезер // Проблемы женского здоровья. - 2008. - Т. 3, № 4. - С. 23-33.

9. Баклаева, Т.Б. Клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и профиль адипокинов у больных артериальной гипертензией с различными типами распределения жировой ткани : дис. ... канд. мед. наук / Т.Б. Баклаева. - Тюмень, 2015. - 131 с.

10. Баранова, А.В. Генетика адипокинов: секреторный дисбаланс жировой ткани как основа метаболического синдрома / А.В. Баранова // Генетика. -

2008. - Т. 44, № 10. - С. 1338-1355.

11. Беловол, А.Н. Влияние адипокинового профиля на метаболические нарушения и кардиальное ремоделирование у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа / А.Н. Беловол, Л.Р. Бобронникова, Е.В. Аль-Травнех // Проблеми ендокринно! патологи. - 2017. - № 3 (61). - С. 17-23.

12. Березин, А.Е. Апелин - новый биологический маркер сердечнососудистого и метаболического риска / А.Е. Березин // Украинский кардиологический журнал. - 2012. - № 5. - С. 105-110.

13. Березин, А.Е. Биологические маркеры кардиоваскулярного риска при сахарном диабете / А. Березин // Врач. - 2017. - № 4. - С. 14-18.

14. Бубнова, М.Г. Роль ожирения и висцерального жира в запуске сердечнососудистого континуума. Клинические эффекты орлистата / М.Г. Бубнова // Русский медицинский журнал. - 2014. - № 2. - С. 116-123.

15. Вельков, В.В. Предикторы. Новые возможности для диагностики потенциально фатальных патологий и оценки рисков их осложнений: краткое пособие для врачей-лаборантов и врачей-клиницистов / В.В. Вельков. - М.,

2009. - 34 с.

16. Вербовой, А.Ф. Эволюция взглядов на использование биомаркеров для диагностики хронической сердечной недостаточности на фоне сахарного диабета 2-го типа / А.Ф. Вербовой, Н.А. Барабанова // Терапевт. - 2016. - № 7. -С. 24-31.

17. Взаимосвязь между выраженностью коронарного атеросклероза, факторами риска и маркерами атеросклеротического поражения каротидных и периферических артерий / Н.Е. Гаврилова, В.А. Метельская, Н.В. Перова и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. - № 12 (1). - С. 40-45.

18. Взаимосвязь сывороточного лептина и плазменного апелина у мужчин с метаболическим синдромом / А.В. Федотова, Е.Н. Чернышева, Т.Н. Панова, К.В. Ахтямова // Альманах клинической медицины. - 2016. - Т. 44, № 4. - С. 457-461.

19. Висцеральное ожирение как маркер риска мультиорганного поражения / М.Е. Стаценко, С.В. Туркина, И.А. Тыщенко и др. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2017. - № 1 (61). - С. 10-15.

20. Влияние различных типов жироотложения на состояние сердечнососудистой системы / Т.Н. Василькова, Т.Б. Баклаева, С.И. Матаев, Ю.А. Рыбина // Сердце. - 2014. - Т. 13, № 1 (75). - С. 45-49.

21. Влияние С-концевого фрагмента адипокина апелина на экспериментальное ишемическое и реперфузионное повреждение сердца / Ю.А. Пелогейкина, Л.И. Серебрякова, И.М. Студнева, Ж.Д. Беспалова, О.И. Писаренко и др. // Кардиологический вестник. - 2012. - Т. 7, № 2 (19). - С. 2935.

22. Влияние экзогенного пептида апелина-12 на восстановление функции и метаболизма изолированного сердца крысы после ишемии / О.И. Писаренко,

В.С. Шульженко, Ю.А. Пелогейкина и др. // Кардиология. - 2010. - № 10. - С. 44-49.

23. Демиденко, А.В. Взаимосвязь уровня апелина с активностью компонентов системы оксида азота у больных гипертонической болезнью с ожирением / А.В. Демиденко // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - № 8 (часть 1). - С. 44-48.

24. Демиденко, А.В. Роль апелина в развитии глюкометаболических нарушений (обзор литературы и собственных исследований) / А.В. Демиденко // Международный эндокринологический журнал. - 2014. - №4 (60). - С. 103111.

25. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. V пересмотр [электронный ресурс] / РКО; НОА; РосОКР. - М., 2012. - 50 с. -Режим доступа : http://www.scardio.ru/content/Guidelines/rek_lipid_2012.pdf.

26. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр) / ВНОК. - М., 2010. - 34 с.

27. Дисфункция эндотелия при ишемической болезни сердца / Н.Э. Закирова, Р.Г. Оганов, А.Н. Закирова и др. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2008. - № 4. - С. 23-27.

28. Карпов, А.М. Современные проблемы атеросклероза: взгляд клинициста / А.М. Карпов // Бюллетень сибирской медицины. - 2003. - № 1. - С. 13-29.

29. Консенсус российских экспертов по проблеме метаболического синдрома в Российской Федерации: определение, диагностические критерии, первичная профилактика и лечение / Н.М. Ахмеджанов, С.А. Бутрова, И.И. Дедов и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - Т. 9, № 5. - С. 4-11.

30. Королева, О.С. Биомаркеры в кардиологии: регистрация внутрисосудистого воспаления / О.С. Королева, Д.А. Затейщиков // Фарматека. - 2007. - № 8/9. - С. 30-36.

31. Лакомкин, С.В. Влияние апелина на сократимость миокарда при сердечной недостаточности в эксперименте и определение его диагностической и прогностической ценности у больных с хронической сердечной недостаточностью : дис. ... канд. мед. наук / С.В. Лакомкин. - - М., 2015. - 131 с.

32. Липопротеид (а) как единственный фактор риска у молодого мужчины с инфарктом миокарда / А.Л. Бурдейная, М.В. Ежов, Ю.Г. Матчин и др. // Атеросклероз и дислипидемии. - 2014. - № 4. - С. 52-56. (АС и ДП 2014)

33. Листопад, О.В. Толщина эпикардиального жира, уровень циркулирующих в плазме крови адипоцитокинов и поражение сердца и сосудов у больных абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом : дис. ... канд. мед. наук / О.В. Листопад. - СПб., 2015. - 129 с.

34. Лисьих, Л.В. Факторы риска развития атеротромбоза и сердечнососудистых осложнений у больных ИБС при метаболическом синдроме / Л.В. Лисьих, А.А. Панов // Кардиология и кардиохирургия: инновационные решения - 2016: материалы юбилейной 10-й межрегионал. науч.-практ. конф. - Астрахань, 2016. - С. 152-154.

35. Лутай, М.И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез / М.И. Лутай // Украинский кардиологический журнал. - 2004. - № 1. - С. 22-34.

36. Малькова, Т.А. Влияние метаболического синдрома на клиническое течение инфаркта миокарда / Т.А. Малькова, А.Д. Куимов, М.И. Воевода // Атеросклероз. - 2012. - Т. 8, № 2. - С. 21-26.

37. Маркина, Н.В. Метаболический синдром и атеросклероз: связь с инсулинорезистентностью, эндотелиальной дисфункцией и нарушением пуринового обмена / Н.В. Маркина, А.М. Мкртумян // Лечебное дело. - 2012.

- № 1 (23). - С. 49-58.

38. Метаболический синдром у женщин (патофизиология и клиника) / Н.А. Беляков, Г.Б. Сеидова, С.Ю. Чубриева, Н.В. Глухов. - СПб.: СПбМАПО, 2005.

- 440 с.

39. Митохондриальные АТФ-зависимые К+-каналы участвуют в механизмах кардиопротекторного действия препарата метилин / О.И. Писаренко, В.С. Шульженко, И.М. Студнева, О.М. Веселова // Wschodnioeuropejskie Czasopismo Naukowe. - 2016. - Т. 13, № 2. - С. 31-36.

40. Молекулярно-функциональные особенности апелина и его влияние на сердечно-сосудистую систему / А.В. Федотова, Т.Н. Панова, Д.М. Никулина, Е.Н. Чернышева // Астраханский медицинский журнал. - 2014. - № 1. - С. 3743.

41. Морбидное ожирение / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, Трошина Е.А. и др.; под ред. акад. РАН И.И. Дедова. - М.: МИА, 2014. - 605 с.

42. Мычка, В.Б. Метаболический синдром: современные подходы к лечению / В.Б. Мычка, И.Е. Чазова // CONSILIUM MEDICUM. - 2006. - Т. 8, № 9. - С. 66-70.

43. Нарушение межклеточных взаимодействий в патогенезе воспаления жировой ткани при метаболическом синдроме / И.А. Осихов, И.Д. Беспалова, В.А. Бычков и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2013. - Т. 12, № 6. - С. 144-153.

44. Неинвазивный маркер инсулинорезистентности у пациентов с ожирением / Н.Г. Веселовская, Г.А. Чумакова, А.В. Отт, О.В. Гриценко // Российский кардиологический журнал. - 2013. - № 6(104). - С.28-32.

45. Ожирение и избыточный вес [электронный ресурс] // Информационный бюллетень ВОЗ. - 2016. - № 311. - Режим доступа : http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/ru/index.html.

46. Опенко, Т.Г. Роль адипокинов в патогенезе метаболического синдрома / Т.Г. Опенко // Мир науки, культуры, образования. - 2010. - № 6 (25). - С. 227231.

47. Орлова, Г.М. Метаболический синдром в Прибайкалье: этнические особенности дислипидемии / Г.М. Орлова, А.Л. Небесных // Атеросклероз и дислипидемии. - 2015. - № 2. - С. 30-34.

48. Особенности клеточного иммунитета и цитокинового репертуара у пациентов с метаболическим синдромом / Л.С. Литвинова, Е.В. Кириенкова, Н.Н. Аксенова и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2012. - № 3. - С. 5357.

49. Особенности морфологии, структуры и функции сердца при ожирении / Г.А. Чумакова, Н.Г. Веселовская, А.А. Козаренко, Ю.В. Воробьева // Российский кардиологический журнал. - 2012. - № 4. - С. 93-99.

50. Панков, Ю.А. «Переплетение» молекулярных механизмов действия различных гормонов и их роль в патогенезе ожирения, инсу-линорезистентности и сахарного диабета / Ю.А. Панков, М.К. Чехранова, С.К. Карпова // Вестник РАМН. - 2008. - № 3. - С. 28-36.

51. Панюгова, Е.В. Атеросклеротическое поражение сосудов у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца: связь с С-реактивным

белком / Е.В. Панюгова, Е.Н. Александрова, Е.Л. Насонов // Кардиология. -2009. - Т. 49, № 4. - С. 40-45.

52. Пелогейкина, Ю.А. Регуляция метаболизма ишемизированного сердца структурными аналогами пептида апелина-12 : дис. ... канд. биол. наук / Ю.А. Пелогейкина. - М., 2015. - 135 с.

53. Протеомные и метаболомные проявления при различных вариантах полиморфизма гена аполипопротеина е у больных ожирением / Т.Б. Сенцова, В.А. Тутельян, О.О. Черняк и др. // Молекулярная медицина. - 2017. - Т. 15, № 3. - С. 15-20.

54. Рекомендации по ведению больных с метаболическим синдромом: клинические рекомендации / МЗиСР РФ. - М., 2013. - 42 с.

55. Рекомендации экспертов Всероссийского Научного Общества Кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома. Второй пересмотр / ВНОК. - М., 2009. - 32 с.

56. Ройтберг, Г.Е. Метаболический синдром / Г.Е. Ройтберг. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 224 с.

57. Ройтберг, Г.Е. Метаболический синдром и распределение жировой ткани: точки соприкосновения и противоречивость взаимоотношений / Г.Е. Ройтберг, Ж.В. Дорош, О.В. Курушкина // Профилактическая медицина. - 2010. - Т. 13, № 1. - С. 22-25.

58. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе атеросклероза / Е.Н. Воробьева, Г.И. Шумахер, И.В. Осипова и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - № 5 (6). - С. 129-136.

59. Роль ожирения в формировании сердечно-сосудистой патологии / Т.Н. Василькова, Т.Б. Баклаева, С.И. Матаев, Ю.А. Рыбина // Практическая медицина. - 2013. - № 7 (73). - С. 117-122.

60. Салихова, А.Ф. О роли цитокинов в патогенезе ожирения / А.Ф. Салихова, Л.М. Фархутдинова // Цитокины и воспаление. - 2013.- Т. 12, № 3. С. 21-23.

61. Свободно-радикальное окисление и атеросклероз / Е.Н. Воробьева, Г.И. Симонова, Р.И. Воробьев, И.Ж. Лещенко // Атеросклероз. - 2010. - Т. 6, № 2. -С. 20-27.

62. Сидорова, М.В. Синтез и изучение кардиопротекторных свойств апелина-12 и его структурных аналогов / М.В. Сидорова, А.А. Азьмуко, М.Е. Палькеева и др. // Биоорганическая химия. - 2012. - Т. 38, № 1. - С. 40-51.

63. Синтез и изучение кардиопротекторных свойств апелина-12 и его структурных аналогов / М.В. Сидорова, А.А. Азьмуко, М.Е. Палькеева и др. // Биоорганическая химия. - 2012. - Т. 38, № 1. - С. 40-51.

64. Современные лабораторные маркеры в определении прогноза при остром коронарном синдроме и мониторинге терапии / Л.Б. Гайковая, Г.А. Кухарчик, Н.Н. Нестерова и др. // Вестник аритмологии. - 2009. - № 58. - С. 52-59.

65. Современные маркеры в диагностике атеросклероза / Д.И. Черепахин, В.В. Базылев, И.А. Евтюшкин и др. // Ишемическая болезнь сердца. - 2012. - № 3. - С. 26-29.

66. Современные представления об иммуновоспалительных механизмах атеросклероза / А.М. Карпов, А.В. Рвачева, М.Х. Шогенова и др. // Атеросклероз и дислипидемии. - 2014. - № 1. - С. 25-30.

67. Солнцева, А.В. Эндокринные эффекты жировой ткани / А.В. Солнцева // Медицинские новости. - 2009. - № 3. - С. 7-11.

68. Сусляева, Н.М. Роль лучевых методов в диагностике висцерального ожирения у пациентов с избыточной массой тела : диссертация ... кандидата медицинских наук / Н.М. Сусляева. - Томск, 2012. - 107 с.

69. Трошина, И.А. Гормонально-иммунологический статус и особенности питания у лиц с ожирением / И.А. Трошина, И.М. Петров, Т.А. Гагина // Бюл. сибирской медицины. - 2007. - Т. 6, № 1. - С. 97-104.

70. Цаллагова, Е.В. Нарушение пищевого поведения и гиперлептинемия как факторы развития патологии репродуктивной системы женщины (обзор литературы) / Е.В. Цаллагова, В.Н. Прилепская // Проблемы репродукции. -2010. - № 3. - С. 40-42.

71. Чазов, Е.И. Наука и клиника / Е.И. Чазов // Терапевтический архив. - 2012. - № 12. - С. 5-7.

72. Черняк, О.О. Изучение адипокинов и полиморфизма генов, регулирующих обмен липидов у больных с ожирением : : дис. ... канд. биол. наук / О.О. Черняк. - М., 2014. - 124 с.

73. Чубриева, С.Ю. Жировая ткань как эндокринный регулятор (обзор литературы) / С.Ю. Чубриева, Н.В. Глухов, А.М. Зайчик // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11. Медицина. - 2008. - Вып. 1. - С. 3244.

74. Шальнова, С.А. Оценка и управление суммарным риском сердечно -сосудистых заболеваний у населения России / Шальнова С.А. , Оганов Р.Г. , Деев А.Д. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - Т. 3, № 4. -С. 4-11.

75. Шварц, В. Адипонектин: патофизиологические аспекты / В. Шварц // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2009. - № 3. - С. 34-38.

76. Шварц, В.Я. Воспаление жировой ткани (часть 1). Морфологические и функциональные проявления / В.Я. Шварц // Проблемы эндокринологии. -2009. - Т. 55, № 4. - С. 44-49.

77. Шварц, В.Я. Воспаление жировой ткани (часть 3). Патогенетическая роль в развитии атеросклероза / В.Я. Шварц // Проблемы эндокринологии. - 2009. -Т. 55, № 6. - С. 40-45.

78. Шварц, В.Я. Воспаление жировой ткани (часть 4). Ожирение - новое инфекционное заболевание? / В.Я. Шварц // Проблемы эндокринологии. -2011. - № 5. - С. 63-71.

79. Шварц, В.Я. Воспаление жировой ткани (часть 5). Взаимосвязь с физиологической инсулинрезистентностью / В.Я. Шварц // Проблемы эндокринологии. - 2011. - № 6. - С. 64-70. (6)

80. Шварц, В.Я. Воспаление жировой ткани и атеросклероз / В.Я. Шварц // Кардиология. - 2009. - Т. 49, № 12. - С. 80-86.

81. Шварц, В.Я. Воспаление как фактор патогенеза инсулинрезистентности и сахарного диабета 2-го типа / В.Я. Шварц // Терапевтический архив. - 2009. -№ 10. - С. 74-80.

82. Шварц, В.Я. Жировая ткань как эндокринный орган / В.Я. Шварц // Проблемы эндокринологии. - 2009. - № 1. - С. 38-44.

83. Шевченко, О.П. Высокочувствительный анализ С-реактивного белка и его применение в кардиологии / О.П. Шевченко // Лабораторная медицина. - 2003. - № 6. - С. 35-41.

84. Шишкин, А.Н. Эндотелиальная дисфункция, метаболический синдром и микроальбуминурия / А.Н. Шишкин, М.Л. Лындина // Нефрология. - 2009. -Т. 13, № 3. - С. 24-32.

85. Шкала риска коронарного атеросклероза у пациентов с ожирением [электронный ресурс] / Н.Г. Веселовская, Г.А. Чумакова, А.В. Отт и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 2. - Режим доступа : https: //science-education.ru/ru/article/view?id=12566.

86. Шляхто, Е.В. Эпидемиология метаболического синдрома в различных регионах. Зависимость от используемых критериев и прогностическое значение / Е.В. Шляхто, А.О. Конради // Артериальная гипертензия. - 2007. -Т. 13, № 2. - С. 95-112.

87. Шпагина, О.В. «Парадокс ожирения» - еще один взгляд на проблему сердечно-сосудистых заболеваний / О.В. Шпагина, И.З. Бондаренко // Ожирение и метаболизм. - 2013. - № 4 (37). - С. 3-9.

88. Abdominal obesity vs general obesity for identifying arterial stiffness, subclinical atherosclerosis and wave reflection in healthy, diabetics and hypertensive / J.L. Recio-Rodriges, M.A. Gomez-Marcos, M.C. Patino-Alonso et al. // BMC Cardiovasc Disord. - 2012. - N 12. - P. 3.

89. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation—executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation) / EHRA; HRS; V. Fuster, L.E. Rydén, D.S. Cannom et al. // J Am Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 48, N 4. - P. 854-906.

90. Achenbach, S. Imaging of coronary atherosclerosis by computed tomography / S. Achenbach, P. Raggi // Eur Heart J. - 2010. - Vol. 31, N 12. - P. 1442-1448.

91. Adipocytokines and proinflammatory mediators from abdominal and epicardial adipose tissue in patients with coronary artery disease / K.H. Cheng, C.S. Chu, K.T. Lee et al. // Int J Obes (Lond). - 2008. - Vol. 32. - P. 268-274.

92. Adipokines: a novel link between adiposity and carotid plaque vulnerability / N.P. Kadoglou, N. Sailer, A. Moumtzouoglou et al. // Eur J Clin Invest. - 2012. -Vol. 42, N 12. - P. 1278-1286.

93. Adiponectin, risk of coronary heart disease and correlations with cardiovascular risk markers / D. Rothenbacher, H. Brenner, W. März, W. Koenig // Eur Heart J. -2005. - Vol. 26, N 16. - P. 1640-6.

94. Adiposity dependent apelin gene expression: relationships with oxidative and inflammation markers / D. Garcia-Diaz, J. Campion, F.I. Milagro et al. // Mol Cell Biochem. - 2007. - Vol. 305. - P. 87-94.

95. Age and sex distribution of subclinical aortic atherosclerosis: a magnetic resonance imaging examination of the Framingham Heart Study / F.A. Jaffer, C.J. O'Donnell, M.G. Larson et al. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2002. - Vol. 22, N 5. - P. 849-854.

96. Ajani, U.A. Has the risk for coronary heart disease changed among U.S. adults? / U.A. Ajani, E.S. Ford // J Am Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 48, N 6. - P. 11771182.

97. Alexopoulos, N. Visceral adipose tissue as a source of inflammation and promoter of atherosclerosis / N. Alexopoulos, D. Katritsis, P. Raggi // Atherosclerosis. - 2014. - Vol. 233, Is. 1. - P. 104-112.

98. All-cause mortality associated with specific combinations of the metabolic syndrome according to recent definitions / L. Guize, F. Thomas, B. Pannier et al. // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30, N 9. - P. 2381-2387.

99. Apelin (65-77) activates p70 S6 kinase and is mitogenic for umbilical endothelial cells / B. Masri, N. Morin, M. Cornu et al. // The FASEB journal. -2004. - Vol. 18, N 15. - P. 1909-1911.

100. Apelin activates L-arginine/nitric oxide synthase/nitric oxide pathway in rat aortas / Y.X. Jia, Z.F. Lu, J. Zhang et al. // Peptides. - 2007. - Vol. 28, N 10. - P. 2023-2029.

101. Apelin and its receptor APJ in cardiovascular diseases / X.H. Yu, Z.B. Tang, L.J. Liu et al. // Clin Chim Acta. - 2014. - N 428. - P. 1-8.

102. Apelin is a novel angiogenic factor in retinal endothelial cells / A. Kasai, N. Shintani, M. Oda et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. - Vol. 325, N 2. - P. 395-400.

103. Apelin levels are increased in morbidly obese subjects with type 2 diabetes mellitus / F. Soriguer, L. Garrido-Sanchez, S. Garcia-Serrano et al. // Obes Surg. -2009. - Vol. 19, N 11. - P. 1574-1580.

104. Apelin prevents aortic aneurysm formation by inhibiting macrophage inflammation / N.J. Leeper, M.M. Tedesco, Y. Kojima et al. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2009. - Vol. 296, N 5. - P. H1329-1335.

105. Apelin protects heart against ischemia/reperfusion injury in rat / X.J. Zeng, L.K. Zhang, H.X. Wang et al. // Peptides. - 2009. - Vol. 30. - P. 1144-1152.

106. Apelin stimulates glucose utilization in normal and obese insulin-resistant mice / C. Dray, C. Knauf, D. Daviaud et al. // Cell Metab. - 2008. - Vol. 8, N 5. - P. 437445.

107. Apelin, a newly identified adipokine up regulated by insulin and obesity / J. Boucher, B. Masri, D. Daviaud et al. // Endocrinology. - 2005. - Vol. 146, N 4. - P. 1764-1771.

108. Apelin, a promising target for type 2 diabetes treatment? / I. Castan-Laurell, C. Dray, C. Knauf et al. // Trends in Endocrinology & Metabolism. - 2012. - Vol. 23, N 5. - P.234-241

109. Apelin, orexin-A and leptin plasma levels in morbid obesity and effect of gastric banding / M.B. Heinonen, A.K. Purhonen, P. Miettinen et al. // Regul. Pept. - 2005. - Vol. 130, N 1-2. - P. 7-13.

110. Apelin/APJ Signaling Is a Critical Regulator of Statin Effects in Vascular Endothelial Cells-Brief Report / D.L. McLean, J. Kim, Y. Kang et al. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2012. - Vol. 32, N 11. - P. 2640-2643.

111. Apelin/APJ system: A bifunctional target for cardiac hypertrophy / L. Lu, D. Wu, L. Li, L. Chen // Int J Cardiol. - 2017. - N 230. - P. 164-170.

112. Apelin: a novel marker for the patients with first ST-elevation myocardial infarction / A.M. Kuklinska, B. Sobkowicz, R. Sawicki et al. // Heart Vessels. -2010. - Vol. 25, N 5. - P. 363-367.

113. Apo-B versus cholesterol in estimating cardiovascular risk and in guiding therapy: report of the thirty-person/ten-country panel / P.J. Barter, C.M. Ballantyne, R.Carmena et al. // J. Intern. Med. - 2006. - Vol. 259, N 3. - P. 247-258.

114. Assmann, G. Simple scoring scheme for calculating the risk of acute coronary events based on the 10-year follow-up of the prospective cardiovascular Münster (PROCAM) study / G. Assmann, P. Cullen, H. Schulte // Circulation. - 2002. - Vol. 105, N 3. - P. 310-315.

115. Associations between plasma C-reactive protein levels and the severities of coronary and aortic atherosclerosis / Momiyama Y. , Ohmori R. , Fayad Z.A. et al. // J Atheroscler Thromb. - 2010. - Vol. 17, N 5. - P. 460-467.

116. Associations between serum apelin-12 levels and obesity-related markers in Chinese children / H.J. Ba, H.S. Su, Z. Chen et al. // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, N 1. - P. e86577.

117. Beeres, M.A. INTERHEART — a global study of risk factors for acute myocardial infarction in 52 countries / M.A. Beeres // Neth Heart J. - 2004. - Vol. 12, Suppl 2. - P. 17-18.

118. Beltowski, J. Apelin and visfatin: unique «beneficial» adipokines upregulated in obesity? / J. Beltowski // Med. Sci. Monit. - 2006. - Vol. 12, N 6. - P. 112-119.

119. Bertrand, C. Apelin and energy metabolism / C. Bertrand, P. Valet, I. Castan-Laurell // Front Physiol. - 2015. - N 6. - P. 115.

120. Braunwald, E. Creating controversy where none exists: the important role of Creactive protein in the CARE, AFCAPS/TexCAPS, PROVE IT, REVERSAL, A to Z, JUPITER, HEART PROTECTION, and ASCOT trials / E. Braunwald // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33, N 4. - P. 430-432.

121. Cai, D. Inflammatory cause of metabolic syndrome via brain stress and NF-kB / D. Cai, T. Liu // Aging (Albany NY). - 2012. - Vol. 4, N 2. - P. 98-115.

122. Canoz, M. The relationship of inflammatory cytokines with asthma and obesity / M. Canoz, F. Erdenen, H. Uzun // Clin. Invest. Med. - 2008. - Vol. 31, N 6. - P. 373-379.

123. Cardiovascular biology of interleukin-6 / M.Y. Abeywardena, W.R. Leifert, K.E. Warnes et al. // Curr Pharm Des. - 2009. - Vol. 15, N 15. - P. 1809-1821.

124. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome / B. Isomaa, P. Almgren, T. Tuomi et al. // Diabetes Care. - 2001. - Vol. 24. - P. 683-689.

125. Chandrasekaran, B. The role of apelin in cardiovascular function and heart failure / B. Chandrasekaran, O. Dar, T. McDonagh // Eur J Heart Fail. - 2008. -Vol. 10, N 8. - P. 725-732. (Роль apelin в функции сердечно-сосудистой и сердечной недостаточности // Европейский журнал по сердечной недостаточности. - .том 10, выпуск 8. Стр. 725-732 -).

126. Changes and relations of circulating visfatin, apelin, and resistin levels in normal impaired glucose tolerance, and type 2 diabetic subjects / L. Li, G. Yang, Q. Li et al. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2006. - Vol. 114, N 10. - P. 544-548.

127. Chen, T. Association of apelin and apelin receptor with the risk of coronary artery disease: a meta-analysis of observational studies / T. Chen, B. Wu, R. Lin // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, N 34. - P. 57345-57355.

128. Choi, E.K. Assessment of subclinical coronary atherosclerosis in asymptomatic patients with type 2 diabetes mellitus with single photon emission computed tomography and coronary computed tomography angiography / E.K. Choi, E.J. Chun, S.I. Choi // Am J Cardiol. - 2009. - Vol. 104, N 7. - Р. 890-896. [74].

129. Declercq, V. Adipose tissue: the link between obesity and cardiovascular disease / V. Declercq, C. Taylor, P. Zahradka // Cardiovascular & Hematological Disorders Drug Targets. - 2008. - Ш. 8, N 3. - Р. 228-237.

130. Decreased plasma apelin levels in pubertal obese children / S. Tapan, E. Tascilar, A. Abaci et al. // J Pediatr Endocrinol Metab. - 2010. - Vol. 23, N 10. - P. 1039-1046.

131. Definition of Metabolic Syndrome / S.M. Grundy, H.B. Brewer, J.I. Cleeman et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 433-438.

132. Dietary fat intake and risk of coronary heart disease in women: 20 years of follow-up of the Nurses' Health Study / K. Oh, F.B. Hu, J.E. Manson et al. // Am J Epidemiol. - 2005. - Vol. 161, N 7. - P. 672-679. Nurses Health Study уве стр. 19.

133. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study / S. Yusuf, S. Hawken, S. Ounpuu et al. // Lancet. - 2004. - Vol. 364, N 9438. - P. 937-952.

134. Effects of apelin on the cardiovascular system / A. Folino, P.G. Montarolo, M. Samaja, R. Rastaldo // Heart Fail Rev. - 2015. - Vol. 20, N 4. - P. 505-518.

135. Efonidipine simultaneously improves blood pressure, endothelial function, and metabolic parameters in non-diabetic patients with hypertension / K.K. Koh, M.J. Quon, S.J. Lee et al. / Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30. - P. 1605-1607.

136. Finegold, J.A. Mortality from ischaemic heart disease by country, region, and age: statistics from World Health Organisation and United Nations / J.A. Finegold, P. Asaria, D.P. Francis // Int J Cardiol. - 2013. - Vol. 168, N 2. - P. 934-945.

137. Galassi, A. Metabolic syndrome and risk of cardiovascular disease: a metaanalysis / A. Galassi, K. Reynolds, J. He // Amer J Med. - 2006. - Vol. 119. -P. 812-819.

138. Gami, A.S. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death. Asystematic review and meta-analysis of longitudinal studies / A.S. Gami, B.J. Witt, O.E. Howard // J Am Coll Cardiol. - 2007. - Vol.49. - P. 403-414.

139. Hallajzadeh, J. Metabolic syndrome and its components among rheumatoid arthritis patients: A comprehensive updated systematic review and meta-analysis / J.

Hallajzadeh, S. Safiri, M. Ali Mansournia // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, N 3. - P. e0170361.

140. Heart disease and stroke statistics--2008 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee / W. Rosamond, K. Flegal, K. Furie et al. // Circulation. - 2008. - Vol. 117, N 4. - P. e25-146.

141. Heart disease and stroke statistics—2012 update: a report from the American Heart Association / V.L. Roger, A.S. Go, D.M. Lloyd-Jones et al. // Circulation. -2012. - Vol. 125. - P. e2-220.

142. High apolipoprotein B, low apolipoprotein A-I, and improvement in the prediction of fatal myocardial infarction (AMORIS study): a prospective study / G. Walldius, I. Jungner, I. Holme et al. // Lancet. - 2001. - Vol. 358, N 9298. - P. 2026-2033.

143. High prevalence of subclinical atherosclerosis by carotid ultrasound among Mexican Americans: discordance with 10-year risk assessment using the Framingham risk score / S.T. Laing, B. Smulevitz, K.P. Vatcheva et al. // Echocardiography. - 2012. - Vol. 29, N 10. - P. 1224-1232.

144. Hotamisligil, G.S. Inflammation and metabolic disorders / G.S. Hotamisligil // Nature. - 2006. - Vol .444. - P. 860-867.

145. How much is too much? Interleukin-6 and its signalling in atherosclerosis / H. Schuett, M. Luchtefeld, C. Grothusen et al. // Thromb Haemost. - 2009. - Vol. 102, N 2. - P. 215-222.

146. Hu, G. Prevalence of the Metabolic Syndrome and Its Relation to All-Cause and Cardiovascular Mortality in Nondiabetic European Men and Women / G. Hu, O. Oiao, J. Tuomilehto // Arch Intern Med. - 2004. - Vol.164. - P. 1066 - 1076.

147. Hypertension in obesity / L.R. Kurukulasuriya, S. Stas, G. Lastra et al. // Endocrinol Metab Clin North Am. - 2008. - Vol. 37, N 3. - P. 647-662.

148. IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome [electronic resource] / International Diabetes Federation. - Brussels, 2006. - 16 p. - Mode of access:

http://www.canonpharma.ru/assets/files/pdf/IDF/The%20IDF%20consensus%20wo rldwide%20definition%20of%20the%20metabolic%20syndrome.pdf.

149. Impact of 4 different definitions used for the assessment of the prevalence of the Metabolic Syndrome in primary healthcare: The German Metabolic and Cardiovascular Risk Project (GEMCAS) / S. Moebus, J.U. Hanisch, P. Aidelsburger et al. // Cardiovasc Diabetol. - 2007. - N 6. - P. 22.

150. Impact of metabolic syndrome on the progression of coronary calcium and of coronary artery disease assessed by repeated cardiac computed tomography scans / L.K. Kim, J.W. Yoon, D.H. Lee et al. // Cardiovasc Diabetol. - 2016. - Vol. 15. - P. 92.

151. Implications of plasma concentrations of adiponectin in patients with coronary artery disease / Y. Nakamura, K. Shimada, D. Fukuda et al. // Heart. - 2004. - Vol. 90. - P. 528-533.

152. Increased concentrations of C-reactive protein and IL-6 but not IL-18 are independently associated with incident coronary events in middle-aged men and women: results from the MONICA/KORA Augsburg case-cohort study, 1984-2002 / W. Koenig, N. Khuseyinova, J. Baumert et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2006. - Vol. 26, N 12. - P. 2745-2751.

153. Ingelsson, E. Inflammatory markers in relation to insulin resistance and the metabolic syndrome / E. Ingelsson, J. Hulthe, L. Lind // Eur. J. Clin. Invest. - 2008.

- Vol. 38, N 7. - P. 502-509.

154. Insulin resistance and atherosclerosis / J. Nigro, N. Osman, A. M. Dart et al. // Endocr. Rev. - 2006. - Vol. 27, N 3. - P. 242-259.

155. Jayasinghe, R. Lipoprotein (A) in clinical practice / R. Jayasinghe, I.H. Craig, RK. Mohan // J Pak Med Assoc. - 2014. - Vol. 64, N 4. - P. 447-450.

156. Jeong, J.W. Echocardiographic epicardial fat thickness and coronary artery disease / J. W. Jeong, M.H. Jeong, K.H. Yun // Circ J. - 2007. - Vol. 71, N 4. - P. 536-539.

157. Kamstrup, P.R. Lipoprotein(a) should be taken much more seriously / P.R. Kamstrup, B.G.Nordestgaard // Biomark Med. - 2009. - Vol. 3, N 5. - P. 439-441.

158. Katsiki, N. Epicardial fat and vascular risk: a narrative review / N. Katsiki, D.P. Mikhailidis, A.S. Wierzbicki // Curr Opin Cardiol. - 2013. - Vol. 28, N 4. - P. 458463.

159. Kavousi, M. Tools and Techniques - Statistical. Confounding and effect measure modification: analysing sex in cardiovascular research / M. Kavousi // EuroIntervention. - 2016. - Vol. 12, N 3. - P. 404-407.

160. Kim, L.K. Impact of metabolic syndrome on the progression of coronary calcium and of coronary artery disease assessed by repeated cardiac computed tomography scans / L.K. Kim, J.W. Yoon, D.H. Lee // Cardiovasc Diabetol. - 2016.

- Vol. 15. - P. 92.

161. Kleinz, M.J. Emerging roles of apelin in biology and medicine / M.J. Kleinz, A.P. Davenport // Pharmacology and Therapeutics. - 2005. - Vol. 107. - P. 198-211.

162. Klop, B. Dyslipidemia in obesity: mechanisms and potential targets / B. Klop, J.W. Elte, M.C. Cabezas // Nutrients. - 2013. - Vol. 5, N 4. - P. 1218-1240.

163. Koschinsky, M.L. Lipoprotein(a): an important cardiovascular risk factor and a clinical conundrum / M.L. Koschinsky, M.B. Boffa // Endocrinol Metab Clin North Am. - 2014. - Vol. 43, N 4. - P. 949-962.

164. Lee, D.K. Unravelling the roles of the apelin system: prospective therapeutic applications in heart failure and obesity / D.K. Lee, S.R. George, B.F. O'Dowd // Trends Pharmacol. Sci. - 2006. - Vol. 27, N 4. - P. 190-194.

165. Li, Z. Reduced apelin levels in stabile angina / Z. Li, Y. Bai, J. Hu // Intern Med. - 2008. - Vol. 47, N 22. - P. 1951-1955.

166. Mahmood, S.S. The Framingham Heart Study and the Epidemiology of Cardiovascular Diseases: A Historical Perspective / S.S. Mahmood, D. Levy, R.S. Vasan // Lancet. - 2014. - Vol. 383, N 9921. - P. 999-1008.

167. Measures of insulin resistance add incremental value to the clinical diagnosis of metabolic syndrome in association with coronary atherosclerosis / M.P. Reilly, M.L. Wolfe, T. Rhodes et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 110, N 7. - P. 803-809.

168. Meigs, J.B. Prevalence and Characteristics of the Metabolic Syndrome in the San Antonio Heart and Framingham Offspring Studies / J.B. Meigs, P.W. Wilson, D.M Nathan et al. // Diabetes. - 2003. - Vol. 52. - P. 2160-2167.

169. Mendis, S. Global atlas on cardiovascular disease prevention and control / S. Mendis, P. Puska, B. Norrving. - Geneva: WHO, 2011.

170. Metabolic syndrome and its components among rheumatoid arthritis patients: A comprehensive updated systematic review and meta-analysis / J. Hallajzadeh, S. Safiri, M.A. Mansournia et al. // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, N 3. - P. e0170361.

171. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies / A.S. Gami, B.J. Witt, D.E. Howard et al. // J Am Coll Cardiol. - 2007. - Vol. 49, N 4. - P. 403-414.

172. Metabolic syndrome prevalence in Russia: Prelimonary results of across-sectional population study / M. Mamedov, N. Suslonova, I. Lisenkova et al. // Diab. Vase Dis. res. - 2007. - N 4. - P. 6-7.

173. Metabolic syndrome, diabetes, and incidence and progression of coronary calcium: the multiethnic study of atherosclerosis study / N.D. Wong, J.C. Nelson, T. Granston et al. // JACC Cardiovasc imaging. - 2012. - Vol. 5, N 4. - P. 358-366.

174. Modulation of the apelin/APJ system in heart failure and atherosclerosis in man / S.L. Pitkin, J.J. Maguire, R.E. Kuc, A.P. Davenport //5British Journal of Pharmacology. - 2010. - Vol. 160. - P. 1785-1795.

175. Mohan, S. A comparative study of restenosis rates in bare metal and drug-eluting stents / S. Mohan, A. Dhall // Int J Angiol. - 2010. - Vol. 19, N 2. - P. e66-72.

176. Mookadam, F. Epicardial Fat and Its Association with Cardiovascular Risk: A Cross-Sectional Observational Study / F. Mookadam, R. Goel, M.S. Alharthi // Heart Views. - 2010. - Vol. 11, N 3. - P. 103-108.

177. Ndumele, C.E. Interrelationships between inflammation, C-reactive protein, and insulin resistance / C.E. Ndumele, A.D. Pradhan, P.M. Ridker // J Cardiometab Syndr. - 2006. - Vol. 1, N 3. - P. 190-196.

178. Nieto-Vazquez, I.S. Insulin resistance associated to obesity: the link TNF-alpha / I.S. Nieto-Vazquez, D.K. Fern6ndez-Veledo // Archives of Physiology and Biochemistry. - 2008. - Vol. 114, N 3. - P. 183-194.

179. Non-high-density lipoprotein cholesterol levels vs apoliprotein B or Apo B/Apo A1 and risk of coronary heart disease among apparently healthy men and women / J.S. Rana, B.M. Sondermeijer, B.J. Arsenault et al. // Circulation. - 2011. - Vol. 124. - P. A13846.

180. Novakovich, B. Occurrence of the metabolic syndrome in the population of the town of Novi Sad / B. Novakovich, M. Popovic // Med. Pregl. - 2001. - Vol. 54. -P. 17-20.

181. Plasma apelin concentration is depressed following acute myocardial infarction in man / R.A. Weir, K.S. Chong, J.R. Dalzell et al. // Eur J Heart Fail. - 2009. -Vol. 11. - P. 551-558.

182. Plasma apelin is lower in patients with elevated LDL-cholesterol / I. Tasci, T. Dogru, I. Naharci et al. // Exp Clin Endocrinol Diabetes. - 2007. - Vol. 115, N 7. -P. 428-432.

183. Plasma apelin-12 levels may predict in-hospital major adverse cardiac events in ST-elevation myocardial infarction and the relationship between apelin-12 and the neutrophil/lymphocyte ratio in patients undergoing primary coronary intervention / M. Topuz, F. Oz, O. Akkus et al. // Perfusion. - 2017. - Vol. 32, N 3. - P. 206-213.

184. Plasma leptin levels are associated with coronary atherosclerosis in type 2 diabetes / M.P. Reilly, N. Iqbal, M. Schutta et al. // J Clin Endocrinol Metab. -2004. - Vol. 89, N 8. - P. 3872-3878.

185. Prediction of coronary artery calcium progression in individuals with low Framingham Risk Score: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis / T.M. Okwuosa, P. Greenland, G.L. Burke et al. //JACC Cardiovasc Imaging. - 2012. -Vol. 5, N 2. - P. 144-153.

186. Prevalence of the Metabolic Syndrome and Its Relation to All-Cause and Cardiovascular Mortality in Nondiabetic European Men and Women / G. Hu, O. Oiao, J. Tuomilehto et al. // Arch Intern Med. - 2004. - Vol. 164, N 10. - P. 10661076.

187. Prognostic impact of body weight and abdominal obesity in women and men with cardiovascular disease / G.R. Dagenais, Q. Yi, J.F. Mann et al. // Am. Heart. J. - 2005. - Vol. 149. - P. 54-60.

188. Prognostic value of plasma apelin concentrations at admission in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction / J. Sans-Rosello, G. Casals, X. Rossello et al. // Clin Biochem. - 2017. - Vol. 50, N 6. - P. 279-284.

189. Putnam, K. The renin-angiotensin system: a target of and contributor to dyslipidemias, altered glucose homeostasis, and hypertension of the metabolic syndrome / K. Putnam, R. Shoemaker, F. Yiannikouris / Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2012. - Vol. 302, N 6. - P. H1219-H1230.

190. Reciprocal association of C-reactive protein with adiponectin in blood stream and adipose tissue / N. Ouchi, S. Kihara, T. Funahashi et al. // Circulation. - 2003. -Vol. 107, N 5. - P. 671-674.

191. Regulatory roles for APJ, a seven-transmembrane receptor related to angiotensin-type 1 receptor in blood pressure in vivo / J. Ishida, T. Hashimoto, Y. Hashimoto et al. // J Biol Chem. - 2004. - Vol. 279, N 25. - P. 26274-26279.

192. Relation of coronary atherosclerosis and metabolic syndrome in asymptomatic subjects: evaluation with coronary CT angiography / J. Ryu, H.S. Yong, S. Huh et al. // Int J Cardiovasc Imaging. - 2013. - Vol. 29, Suppl 2. - P. 101-107.

193. Relations between subclinical disease markers and type 2 diabetes, metabolic syndrome, and incident cardiovascular disease: the Jackson Heart Study / V.

Xanthakis, J.H. Sung, T.E. Samdarshi et al. // Diabetes Care. - 2015. - Vol. 38, N 6.

- P. 1082-1088.

194. Requirement of apelin-apelin receptor system for oxidative stress-linked atherosclerosis / T. Hashimoto, M. Kihara, N. Imai et al. // Am. J. Pathol. - 2007. -Vol. 171, N 5. - P. 1705-1712.

195. Ronti, T. The endocrine function of adipose tissue: an update / T. Ronti, G. Lupattelli, E. Mannarino // Clin Endocrinol (Oxf). - 2006. - Vol. 64, N 4. - P. 355365.

196. Rowyda Nawwaf Al-Harithy. Serum Apelin-12 Concentration in Saudi Obese Middle-Aged Men / Rowyda Nawwaf Al-Harithy // Life Science Journal. - 2014. -Vol. 11, N 10. - P. 1113-1117.

197. Schaffler, A. Role of adipose tissue as an inflammatory organ in human diseases / A. Schaffler, U. Muller-Ladner, J. Scholmerich et al. // Endocr Rev. - 2006. - Vol. 27. - P.449-467.

198. Silva, J.D. Incidence of subclinical atherosclerosis in asymptomatic type-2 diabetic patients: the potential of multi-slice computed tomography coronary angiography / J.D. Silva, P. Mota, A. Coelho // Coron Artery Dis. - 2011. - Vol. 22, N 1. - P. 26-31. [276].

199. Simple scoring scheme for calculating the risk of acute coronary events based on the 10-year follow-up of the Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) study / P.E. Szmitko, S. Verma, G. Assman et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 105.

- P. 310-315.

200. Smekal, A. Adipokines and cardiovascular disease: A comprehensive review / A. Smekal, J. Vaclavik // Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. - 2017. - Vol. 161, N 1. - P. 31-40.

201. Tabachenko, E.S. Impact of antihypertensive therapy on cardiohemodynamic, metabolic parameters, level of apelin-12 and obestatin in patients with hypertension and diabetes mellitus type 2 / E.S. Tabachenko, P.G. Kravchun, N.G. Ryndina // npoöneMH eHgoKpHHHoi nararorii. - 2017. - № 1 (59). - C. 25-32.

202. Temporal Expression of Apelin/Apelin Receptor in Ischemic Stroke and its Therapeutic Potential / Y. Wu, X. Wang, X. Zhou et al. // Front Mol Neurosci. -2017. - N 10. - P. 1.

203. The association between circulating inflammatory markers and metabolic syndrome in Korean rural adults / S.Y. Ryu, K.S. Kim, J. Park et al. // J Prev Med Public Health. - 2008. - Vol. 41, N 6. - P. 413-418. ((Ryu J, 2014). )

204. The CardioMetabolic Health Alliance: Working Toward a New Care Model for the Metabolic Syndrome / L.S. Sperling, J.I. Mechanick, I.J. Neeland et al. // J Am Coll Cardiol. - 2015. - Vol. 66, N 9. - P. 1050-1067.

205. The endogenous peptide apelin potently improves cardiac contractility and reduces cardiac loading in vivo / E.A. Ashley, J. Powers, M. Chen et al. // Cardiovasc Res. - 2005. - Vol. 65. - P. 73-82.

206. The Framingham Heart Study and the epidemiology of cardiovascular disease: a historical perspective / S.S. Mahmood, D. Levy, R.S. Vasan, T.J. Wang // Lancet. -2014. - Vol. 383, N 9921. - P. 999-1008.

207. The metabolic syndrome, LDL particle size, and atherosclerosis: the Atherosclerosis and Insulin Resistance (AIR) study / J. Hulthe, L. Bokemark, J. Wikstrand, B. Fagerberg //Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2000. - Vol. 20, N 9. -P. 2140-2147.

208. The novel peptide apelin lowres blood pressure via a nitric oxide-dependent mechanism / K. Tatemoto, K. Takayama, M.X. Zou et al. // Regul. Pept. - 2001. - N 99 (2-3). - P. 87-92. (12)

209. The Prevalence of Metabolic Syndrome and Its Related Factors among Adults in Palestine: A Meta-Analysis / A.H. El Bilbeisi, S. Shab-Bidar, D. Jackson, K. Djafarian // Ethiop J Health Sci. - 2017. - Vol. 27, N 1. - P. 77-84.

210. The renin-angiotensin system: a target of and contributor to dyslipidemias, altered glucose homeostasis, and hypertension of the metabolic syndrome / K. Putnam, R. Shoemaker, F. Yiannikouris, L.A. Cassis // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2012. - Vol. 302, N 6. - P. H1219-1230.

211. The top 10 causes of death [electronic resource] // Fact sheet. - 2017. - N 310. - Mode of access : http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/. заключение

212. TNF-б polymorphisms and coronary artery disease: association study in the Korean population / H.C. Cho, G. Yu, M.Y. Lee et al. // Cytokine. - 2013. - Vol. 62, N 1. - P. 104-109.

213. Tracy, R.P. Inflammation, the metabolic syndrome and cardiovascular risk / R.P. Tracy // Int J Clin Pract Suppl. - 2003. - N 134. - P. 10-17.

214. Traish, A.M. Androgen deficiency and atherosclerosis: The lipid link / A.M. Traish, R. Abdou, K.E. Kypreos // Vascul Pharmacol. - 2009. - Vol. 51, N 5-6. - P. 303-313.

215. Uge-Aubry C.E. Adipose tissue: a regulator of inflammation / C.E. Uge-Aubry, E. Henrichot, C.A. Meier // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. - 2005. - Vol. 19. - P. 547-566.

216. Use of Glycated Haemoglobin (HbA1c) in the Diagnosis of diabetes Mellitus. Abbreviated Report of a WHO Consultation (WHO/NMH/CHP/CPM/11.1) [electronic resource] / WHO. - Geneva: World Health Organization, 2011. - 25 p. -Mode of access : http://www.who.int/diabetes/publications/report-hba1c_2011.pdf.

217. Van Gaal, L.F. Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease / L.F. Van Gaal, I.L. Mertens, C.E. De Blok // Nature. - 2006. - Vol. 444. - P. 75-80.

218. Walldius, G. Rationale for using apolipoprotein B and apolipoprotein A-I as indicators of cardiac risk and as targets for lipid-lowering therapy / G. Walldius, I. Jungner // Eur Heart J. - 2005. - Vol. 26, N 3. - P. 210-212.

219. Weighing the Evidence of Common Beliefs in Obesity Research / K. Casazza, A. Brown, A. Astrup et al. // Crit Rev Food Sci Nutr. - 2015. - Vol. 55, N 14. - P. 2014-2053.

220. Wellen, K.E. Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue / K.E. Wellen, G.S. Hotamisligil // J Clin Invest. - 2003. - Vol. 112. - P. 1785-1788.

221. World Health Organization. Disease and injury country estimates. Global burden of disease [electronic resource] / WHO. - 2012. - Mode of access: http://www.who. int/healthinfo/global_burden_disease/estimates_country/en/. -Accessed from WHO website on 12th Feb. 2012.

222. Xu, S. Apelin and insulin resistance: another arrow for the quiver? / S. Xu, P.S. Tsao, P. Yue // J. Diabetes. - 2011. - Vol. 3, N 3. - P. 225-231.

223. Zakynthinos, E. Inflammatory biomarkers in coronary artery disease / E. Zakynthinos, N. Pappa // J Cardiol. - 2009. - Vol. 53, N 3. - P. 317-333.

224. Zhou, Y. Apelin: a potential marker of coronary artery stenosis and atherosclerotic plaque stability in ACS patients / Y. Zhou, Y. Wang, S. Qiao // Int Heart J. - 2014. - Vol. 55, N 3. - P. 204-212.