Взаимодействия фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ в водных растворах с различным содержанием дейтерия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Левицкая Ольга Валерьевна

• Левицкая Ольга Валерьевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Левицкая Ольга Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общая характеристика вспомогательных веществ

1.2 Вспомогательные вещества, обладающие оптической активностью

1.3Современные нормативные требования к качеству вспомогательных веществ

1.4 Гармонизация требований к контролю качества вспомогательных веществ

1.5 Проблема совместимости фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ

1.6 Медико-биологическая характеристика объектов исследования

1.6.1 Активные фармацевтические субстанции

1.6.2 Вспомогательные вещества

1.7 Состав и свойства воды

1.7.1 Биологические эффекты вод с различным изотопным составом

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Объекты исследования

2.1.1 Фармацевтические субстанции

2.1.2 Вспомогательные вещества

2.1.3 Образцы воды

2.1.4 Рабочие растворы

2.2 Методы исследования

2.2.1 Термический анализ

2.2.2 ИК-спектроскопия

2.2.3 Поляриметрия

2.2.4 Лазерная дифракция света

2.2.5 Потенциометрия

2.2.6 Лиофильная сушка

2.2.7 Биотестирование

2.2.8 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Изучение кинетики лиганд-рецепторных взаимодействий фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ в водах различного изотопного состава

3.2. Изучение аррениусовской кинетики лиганд-индуцированной

гибели S. ambiguum

3.3 Изучение влияния изотопного состава воды на оптическую активность фармацевтических субстанций

3.3.1 Изучение влияния изотопного состава воды на оптическую активность изомеров L- и D-валина

3.3.2 Изучение изотопной зависимости температурного ускорения мутаротации энантиомеров галактозы

3.4 Изучение совместимости фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ в водах различного изотопного состава

3.4.1 Изучение совместимости солей 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридина с динатрия сульфитом

3.4.2 Изучение совместимости фармацевтической субстанции аскорбиновой кислоты и вспомогательного вещества динатрия сульфита

3.4.3 Изучение совместимости Na2H2ЭДТА с ионами эссенциальных микроэлементов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимодействия фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ в водных растворах с различным содержанием дейтерия»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. В фармации с середины XX в. активно развивается новое направление - биофармация [1]. Две трагедии, в течение десятилетий затронувшие разные государства, инициировали бурное развитие биофармацевтического анализа и разработку важных нормативных документов, касающихся технологии производства лекарственных средств (ЛС) [2, 3]. Одна из них - смертельные отравления детей эликсиром сульфаниламида, содержащего диэтиленгликоль (фармацевтическая компания S.E. Massengill, США). Вторая, не менее масштабная, - тератогенные последствия назначения беременным седативного препарата R-талидомида, изомеризация которого приводила к образованию токсичного S-энантиомера (фармацевтическая компания Grunenthal, Германия).

В биофармацевтических исследованиях среди факторов, влияющих на безопасность и эффективность ЛС, важная роль отводится физико-химическим и биологическим подходам к изучению взаимодействий вспомогательных веществ (ВВ) с фармацевтическими субстанциями (ФС) [4-6].

Вспомогательные вещества обеспечивают стабильность, оптимальную абсорбцию, высвобождение, биодоступность и другие важные технологические и биофармацевтические характеристики готовых лекарственных форм (ГЛФ), влияющие на показатели качества, эффективность и безопасность ЛС [7].

В настоящее время взгляд на ВВ как индифферентный формообразователь, стабилизатор и инертный носитель активного фармацевтического ингредиента (АФИ) в корне изменился. Научно обосновано представление о ВВ как субстанции, обладающей собственным биологическим потенциалом [8]. В то же время известны случаи неоправданного включения ВВ в ГЛФ, что может быть продемонстрировано на примере судебного разбирательства с участием FDA после включения ^2ШЭДТА в инъекционную форму ацетилцистеина [9]. В связи с этим не теряет актуальности оценка целесообразности комбинаций

фармацевтических субстанций (ФС) и ВВ, особенно в случае высокой химической активности последних [10, 11].

С 1 января 2016 г вступили в силу изменения в ФЗ № 61 «Об обращении ЛС» (2010 г), согласно которым регистрационное досье на лекарственный препарат (ЛП) должно включать сведения о наименовании, качественном и количественном составе, сертификате качества и спецификации ВВ с их обоснованием, а также валидированные аналитические методики, используемые для контроля их качества [12].

Исследования стабильности ЛС при их разработке являются неотъемлемой частью регистрационного досье, предоставляемого регуляторным органам. В настоящее время стресс-исследования ГЛФ включают контроль свойств ФС, но в отсутствие ВВ [13]. В то же время факторы, ускоряющие процесс вынужденного разложения ФС (температура, свет, влага, рН среды, кислород, углекислый газ), могут способствовать протеканию химических взаимодействий между всеми компонентами ГЛФ. В связи с этим выбор надлежащих условий производства и хранения ЛС необходимо проводить в присутствии ВВ. Физико-химические подходы к количественной оценке взаимодействий ФС и АФИ информативны, а исследования на простых биологических моделях, в частности модели Spirotox (инфузории $>р1то$1отит ambiguum), позволяют получить быстрый ответ комбинированного действия АФИ и ВВ.

Включение в мировые фармакопеи разделов, посвященных энантиомерной чистоте, обусловлено различиями в биологической активности антиподов АФИ и возможностью образования их токсичных форм при равновесных превращениях в организме [14-16]. Продолжающаяся дискуссия о необходимости разделения активного и инертного энантиомеров лекарственных веществ стимулирует разработку новых методик исследования и контроля их качества [17-20].

Сохраняя стабильность в твердофазном состоянии, ВВ могут изменять химическую реакционную способность в жидких лекарственных формах (ЖЛФ) и жидких средах организма [21, 22]. Особую значимость приобретает

комбинированное действие компонентов ГЛФ при одновременном и длительном приеме нескольких ЛС, содержащих АФИ и ВВ разной химической природы. В связи с этим доклинические исследования фармакокинетических и фармакодинамических параметров ЛС целесообразно проводить с учетом всех возможных комбинаций компонентов [23, 24].

Одной из наиболее востребованных и широко применяемых в медицинской практике лекарственной формой (ЛФ) являются растворы. Около 30% ЛП, внесенных в государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации по состоянию на начало 2016 г, являются жидкие лекарственные формы [25]. Преимущества этой ЛФ заключаются в удобстве применения и высокой биодоступности действующего вещества [26].

Вода - основной растворитель для изготовления ЖЛФ. Надлежащее качество воды как ВВ обеспечивает их безопасность. Ведущие фармакопеи мира предъявляют жесткие требования к качеству используемой воды [27-30]. Но до настоящего времени ни одна фармакопея не рассматривала изотопный состав как показатель качества этого растворителя. Соотношение D/H воды природного состава близко к 140 ppm, но варьирует для разных источников и отдельных регионов [31]. В связи с активным развитием ядерной промышленности, ингибирующее действие тяжелой воды (D2O) на жизненно важные процессы было подробно изучено [32-36]. Вода с пониженным содержанием дейтерия (deuterium depleted water - DDW, «легкая» вода), напротив, проявляет многочисленные положительные эффекты при действии на биологические объекты разного иерархического уровня [37-39]. Ускоренный рост растений [40], подавление опухолевых процессов [41], антидотные свойства при индивидуальном и комбинированном действии ксенобиотиков на клеточные культуры [42-50] -далеко не полный перечень положительных эффектов «легкой» воды, открывающих перспективы ее возможного использования в фармации. В связи с этим исследования влияния изотопного состава воды на индивидуальную и комбинированную биологическую активность АФИ и ВВ является актуальной

задачей как для фундаментальной науки химико-фармацевтического направления, так и для практической фармации.

Степень разработанности темы диссертации. До настоящего времени окончательно не гармонизированы международные нормативные требования к качеству ВВ. Последствием этого является необоснованность включения в состав ГЛФ вспомогательных веществ, химическая инертность которых по отношению к АФИ не исследована детально [51-53].

Отечественные и зарубежные нормативные документы, регламентирующие требования к субстанциям для фармацевтического применения, обладающим оптической активностью, ограничены общими фармакопейными статьями «Поляриметрия» и «Круговой дихроизм» [30]. В то же время на повестке дня стоит вопрос о необходимости разработки ОФС «Энантиомерная чистота», которая могла бы обеспечить контроль полного отсутствия инертных/токсичных энантиомеров в ЛС.

Несмотря на многочисленные сведения о влиянии соотношения D/H в воде на физико-химические свойства [54, 55] и биологическую активность [56] субстанций для фармацевтического применения, а также развитие нового направления в фармации - создание дейтерированных аналогов фармацевтических субстанций - изотопный состав не включен в перечень фармакопейных показателей качества воды.

Цель настоящего исследования - разработка системы оценки химико-фармацевтических свойств субстанций для фармацевтического применения в водах различного изотопного состава на основе физико-химических критериев с использованием биологической модели Spirotox.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие основные задачи:

1. Дать сравнительную оценку индивидуальной и комбинированной биологической активности ФС (L-аскорбиновая кислота, далее аскорбиновая кислота (АК), 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридина гидрохлорид, 3-гидрокси-6-

метил-2-этилпиридина сукцинат, цинка сульфат гептагидрат, далее ZnSO4, меди сульфат пентагидрат, далее CuSO4) и ВВ (динатрия сульфит - Na2SO3, динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты) в водных растворах с различным соотношением D/H.

2. Оценить возможность применения закономерностей аррениусовской кинетики для количественной оценки биологической активности ФС и ВВ -биологическая модель Spirotox.

3. Исследовать влияние изотопного состава воды на оптическую активность энантиомеров аминокислот (на примере L- и D-валина) в зависимости от рН.

4. Исследовать влияние изотопного состава воды на мутаротацию углеводов (на примере D- и L-галактозы) в зависимости от температуры.

5. Оценить целесообразность использования динатрия сульфита в качестве ВВ в комбинациях с ФС в солевой и кислотной форме, а также проявляющими окислительно-восстановительные свойства.

6. Доказать нецелесообразность применения Ка2ШЭДТА в качестве ВВ в витаминно-минеральных композициях и ГЛФ, содержащих соли d-элементов.

Научная новизна. Впервые осуществлена оценка совместимости компонентов ГЛФ на основе системного подхода, включающего термодинамическое прогнозирование, аррениусовскую интерпретацию фармакокинетических результатов, инструментальные исследования (ИК-спектроскопия, поляриметрия, термический анализ, потенциометрия, лазерная дифракция света) и применение биологического объекта Spirostomum ambiguum -модель Spirotox.

Проведен сравнительный анализ биологической активности субстанций для фармацевтического применения в водах с различным соотношением D/H. Дано обоснование применения в фармации воды с пониженным содержанием дейтерия для снижения индивидуальной и комбинированной токсичности АФИ и ВВ.

Доказано влияние изотопного состава воды (D/H) на оптическую активность хиральных субстанций - представителей класса углеводов и аминокислот.

Теоретическая значимость работы. Проведено обобщение литературных данных о современных подходах к изучению совместимости АФИ и ВВ. Систематизированы сведения о свойствах оптически активных субстанций для фармацевтического применения и их зависимости от изотопного состава воды (D/H). Заложены основы перспективного использования в фармации воды с пониженным содержанием дейтерия в связи с обнаруженными антидотными свойствами.

Практическая значимость работы. Приоритетным направлением «Стратегии лекарственного обеспечения населения Российской Федерации на период до 2025 года» является создание препаратов нового поколения, отличающихся высокой эффективностью и низким уровнем побочных эффектов. В работе представлена система оценки активности ФС и ВВ в водах различного изотопного состава с использованием физико-химических критериев и биологической модели Spirotox. Разработанный подход может быть использован для доклинической оценки возможных нежелательных реакций, возникающих вследствие комбинированной биологической активности АФИ и ВВ в составе ГЛФ.

В работе на клеточной модели установлены статистически значимые различия кинетики лиганд-рецепторных взаимодействий при изменении изотопного состава воды, что может быть связано с разной скоростью переноса соединений внутрь клетки.

Обнаруженные антидотные свойства воды, обедненной по дейтерию, открывают перспективы использования ее в качестве растворителя субстанций для фармацевтического применения, имеющих узкий интервал терапевтической безопасности.

Разнообразие подходов позволило осуществить теоретический прогноз и экспериментально подтвердить химические взаимодействия, проявляющиеся в виде антагонистических или синергических эффектов субстанций для фармацевтического применения.

Внедрение результатов исследования. Результаты проведенного исследования используются в дисциплинах магистратуры по специализации «Фармацевтический анализ в производстве и контроле качества лекарственных средств», аспирантуры по специальности «Фармацевтическая химия, фармакогнозия» и в дисциплине «Современные методы стандартизации и контроля качества лекарственных средств» (выпускной курс специальности «Фармация»).

Установленные взаимодействия ФС и ВВ могут быть рекомендованы производителям лекарственных препаратов для корректировки технологических схем получения ГЛФ.

Результаты контроля качества инъекционных форм аскорбиновой кислоты поляриметрическим методом внедрены в практику контрольно-аналитической лаборатории ООО «КоАЛ Фарманализ», принимающей участие в процедуре декларирования качества лекарственных средств (акт внедрения от 05.02.2016, г. Москва).

Методология и методы исследования. В диссертационном исследовании использованы современные физико-химические и биофармацевтические методы анализа. Подтверждена необходимость системного подхода к оценке возможных взаимодействий субстанций для фармацевтического применения на основе кинетических и равновесных критериев, а также с использованием биообъекта.

Положения, выносимые на защиту:

1. Характеристика воды с пониженным содержанием дейтерия как растворителя, обладающего антидотными свойствами.

2. Влияние изотопного состава воды ^/Н) на оптическую активность субстанций разных химических классов: углеводов (галактоза) и аминокислот (валин).

3. Оценка совместимости ФС и ВВ на основе физико-химических критериев и биотестирования.

4. Обоснование механизмов взаимодействия N2SO3 в качестве ВВ с ФС в солевой и кислотной форме, а также проявляющими окислительно-восстановительные свойства.

5. Доказательство нецелесообразности применения Ка2ШЭДТА в качестве ВВ в витаминно-минеральных композициях.

6. Оценка качества ЖЛФ аскорбиновой кислоты поляриметрическим методом.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность

результатов обеспечена использованием комплекса современных физико-химических методов фармацевтического анализа (термодинамическое прогнозирование, ИК-спектроскопия, поляриметрия, термический анализ, потенциометрия, лазерная дифракция света).

Полученные в исследованиях результаты были статистически обработаны с помощью программных средств Origin Pro 8.

Материалы исследования представлены на: IV Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2014); междисциплинарной конференции «Современные решения для исследования природных, синтетических и биологических материалов» (Санкт-Петербург, 2014); IV Всероссийском конгрессе с международным участием «Медицина для спорта» (Москва, 2014); конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Проблемы медицины и биологии» (Кемерово, 2014); конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2015); The 3rd International Congress on Deuterium Depletion (Будапешт, 2015), а также неоднократно на межкафедральном семинаре «Механизмы биологической активности ксенобиотиков» Медицинского института РУДН.

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры фармацевтической и токсикологической химии, кафедры биохимии, лаборатории физико-химических методов анализа ЦКП ФГАОУ ВО «Российский университет

дружбы народов» и Бюро судебно-медицинский экспертизы Департамента здравоохранения г. Москва.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения и результаты проведенного исследования, изложенные в диссертации, соответствуют формуле специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия, а именно пункту 2 «Формулирование и развитие принципов стандартизации и установление нормативов качества, обеспечивающих терапевтическую активность и безопасность лекарственных средств» и пункту 3 «Разработка новых, совершенствование, унификация и валидация существующих методов контроля качества лекарственных средств на этапах их разработки, производства и потребления».

Личный вклад автора. Автором самостоятельно проведен поиск и анализ зарубежных и отечественных источников литературы по теме диссертации. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах при проведении экспериментальных исследований. При написании диссертационной работы автором лично выполнен сбор первичных данных, статистическая обработка, анализ и обобщение полученных результатов, формулировка выводов и оформление рукописи.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 печатных работ, из них 7 - в рецензируемых ВАК Минобрнауки России изданиях, входящих в международные реферативные базы данных и системы цитирования. Три из них опубликованы на английском языке.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения; трех глав, включающих обзор литературы; описание объектов исследования, вспомогательных материалов и оборудования; результаты и их обсуждение; заключения и выводов. Диссертация изложена на 195 страницах машинописного текста, содержит 47 рисунков и 24 таблицы. Библиография включает 306 источников, в том числе 194 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Общая характеристика вспомогательных веществ

Вспомогательные вещества являются обязательным компонентом большинства современных ЛС. Согласно Федеральному закону № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [57], вспомогательные вещества - это вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лекарственных препаратов для придания им необходимых физико-химических свойств. Их применение способно обеспечить стабильность ЛС в процессе изготовления и хранения, направленный транспорт или регулируемое высвобождение ФС, местное или общее воздействие на организм, увеличение/снижение скорости достижения фармакологического эффекта. Введение ВВ в ГЛФ необходимо для придания структурно-механических и физико-химических свойств, коррекции вкуса, запаха, пролонгирования действия, стабилизации ЛС и пр. Довольно часто ВВ составляют большую часть ЛП [58], например в составе твердых дозированных ЛФ.

В производстве ЛС используют более 500 наименований ВВ и еще большее количество их разнообразных комбинаций [59]. Большинство из них включены в национальные и межнациональные фармакопеи (USP [27], Ph. Eur. [28], JP [29]), национальные справочники (Physician's Desk Reference, Rote Liste, Fiedler Encyclopedia of Excipients, Japanese Pharmaceutical Excipients, Handbook of Pharmaceutical Excipients [60], Inactive Ingredients Guide's of the FDA), содержащие сведения о физико-химических свойствах, возможных взаимодействиях, а также аспекты безопасности применения вспомогательных веществ [59].

Как правило, в состав лекарственных препаратов входят ВВ хорошо изученные и применяемые в медицинской практике в течение многих лет (например, динатрия сульфит, аскорбиновая кислота, трилон Б). Регуляторные

органы ведут мониторинг и имеют списки одобренных к использованию в фармацевтической индустрии вспомогательных веществ [59].

Различия технологий получения и очистки ВВ могут существенно повлиять на их качество. В связи с развитием фармакогенетики, персонализированной медицины и фармацевтической науки в целом, существенно расширяются требования к качеству и безопасности ВВ. В связи с возрастающими требованиями к допуску новых ВВ, в состав ГЛФ чаще всего входят, возможно, не самые удобные, но уже давно применяющиеся и хорошо изученные [59].

Среди ВВ выделяют группы, к которым предъявляют особые требования в отношении безопасности. Введение в состав ГЛФ вспомогательных веществ группы антиоксидантов и антимикробных консервантов требует специального обоснования. Использование ВВ этих групп нежелательно, особенно в детских лекарственных формах. Введение их в состав лекарственного препарата возможно только в случае доказанной необходимости и в минимальных количествах [61].

Животное происхождение (крупный рогатый скот, овцы и др.) таких ВВ как желатин, стеариновая кислота и ее соли, ланолин, олеиновая кислота и др., несет потенциальный риск передачи вирусных заболеваний, например трансмиссивных спонгиоформных энцефалопатий [58].

В особую группу выделяют ВВ глицерин и пропиленгликоль в связи с некоторой структурной аналогией с токсичным диэтиленгликолем (рисунок 1.1).

В качестве примера по токсическим дозам ВВ указана острая токсичность БЬ50 при пероральном введении кроликам. Приведенные значения объясняют тот факт, что случайная замена ВВ этой группы на наиболее токсичный диэтиленгликоль приводила к многочисленным случаям детских смертей, например, при использовании сиропа сульфаниламида или парацетамола. Первые случаи отравления зафиксированы в 1938 г. (США), один из последних - в 2009 г. (Бангладеш) [3]. Использование талька - М£з[814О10](ОН)2- в качестве ВВ в производстве ЛП возможно при гарантии отсутствия в нем примеси асбеста, также представляющего собой водный силикат магния [58].

а)

б)

глицерин/глицерол

(пропан-1,2,3-

триол)

ВЬ50 (кролик, рег 08)27000 мг/кг

в) но.

пропиленгликоль (пропан-1,2-диол)

диэтиленгликоль (2-[2-дигидрокси-этокси]этанол) ВЬ50 (кролик, рег о^) 4120мг/кг

ВЬ50 (кролик,рег об) 18500 мг/кг

Рисунок 1.1 - Струкурная аналогия ВВ, содержащих спиртовые гироксильные группы, и обладающие различной токсичностью.

Применение новых ВВ [62], таких как полимерные соединения, DDW (вода, обедненная по дейтерию), требует проведения доклинических, клинических и постмаркетинговых исследований.

Необходимо использовать ВВ с известными токсикологическими характеристиками с учетом временного интервала терапевтического курса и длительности доклинических исследований [59].

Таким образом, рассмотренные и другие многочисленные примеры роли ВВ в обеспечении биофармацевтических и терапевтических свойств АФИ, демонстрируют необходимость обязательного контроля их качества, гарантирующего эффективность и безопасность ЛС.

1.2 Вспомогательные вещества, обладающие оптической активностью

В производстве ГЛФ широко применяются оптически активные ВВ, например:

аскорбиновая кислота

молочная кислота

ОН

меглюмин

он он

маннитол

сахароза

он он

Однако сведения о влиянии оптически активных ВВ на биофамацевтические характеристики ГЛФ весьма ограничены, а научные данные о поведении их в организме человека практически отсутствуют [15].

Более подробно исследованы оптически активные фармацевтические субстанции [63]. Так, вопрос о необходимости контроля хиральной чистоты компонентов ЛС возник в связи с «талидомидной трагедией» [64]. Тератогенные эффекты проявились у сотен новорожденных из-за присутствия токсичной примеси правовращающего Б-антипода в препарате Я-талидомида, используемого беременными женщинами в качестве седативного средства (рисунок 1.2).

Позже было установлено, что примерно через 10 ч поле приема ЛП в организме устанавливается равновесие между R-изомером и его оптическим S-изомером, обладающим тератогенным действием. Кроме того, биотрансформация энантиомеров также стереоспецифична. Основным метаболитом R-талидомида является его гидроксипроизводное по пиперидиновому фрагменту,

изомеризующееся до цис-изомера. S-талидомид преимущественно метаболизируется по фталимидному фрагменту [14].

R-талидомид (2R)-(2,6-диоксопиперидинил-3)-изоиндол-дион -1,3

4

(2R)-(5R-гидрокси-2,6-диоксо-пиперидинил -3-)-изоиндол- дион-1,3

4

S-талидомид (2S)-(2,6-диоксопиперидинил-3-)-изоиндол-дион-1,3

—> ——

4

(2S)-(2,6-диоксопиперидин ил -3-)-5 -гидроксиизоиндол-дион- 1,3

(2S)-(5R-гидрокси-2,6-диоксо-пиперидинил -3-)-изоиндол-дион-

1,3

Рисунок 1.2 - Направления биотрансформации талидомида с образованием стереоизомеров, по [14].

Позже было установлено, что примерно через 10 ч поле приема ЛП в организме устанавливается равновесие между R-изомером и его оптическим S-изомером, обладающим тератогенным действием. Кроме того, биотрансформация энантиомеров также стереоспецифична. Основным метаболитом R-талидомида является его гидроксипроизводное по пиперидиновому фрагменту, изомеризующееся до цис-изомера. S-талидомид преимущественно метаболизируется по фталимидному фрагменту [14].

Энантиомеры идентичны по своим физическим свойствам: температуре плавления и кипения, показателю преломления, плотности, кислотности, спектральным характеристикам, а также с одинаковой скоростью взаимодействуют с ахиральными реагентами. Однако скорости реакций с оптически активными реагентами, в том числе субстратами и ферментами in vivo, значительно различаются, вплоть до участия во взаимодействии только одного из энантиомеров. Например, L-сарколизин

- производное фенилаланина, применяемое для лечения некоторых видов опухолей, проникает в клетки с помощью систем активного транспорта L-аминокислот, отсутствующих для его D-изомера.

В модельном исследовании на изолированном сердце крысы было обнаружено различие транспортных систем оптических изомеров эпинефрина:

CI

CI

ОН

"СН3

Соотношение L- и D- изомеров внутри сердца составляло 11:1 [65].

Рецепторы клеточных мембран представляют собой участки сложных органических молекул, образующие связи с определенными биологически активными веществами. Для эффективного лиганд-рецепторного взаимодействия структуры должны обладать определенной стерической конфигурацией. Поэтому для большого числа ЛС характерна тесная взаимосвязь пространственной структуры с фармакологической активностью, т.е. стереоспецифичность действия (таблица 1.1). Более 50% ФС обладают оптической активностью, причем 88% из них используются в виде рацемических смесей. В связи с различиями биологических эффектов оптических изомеров в современной фармацевтической промышленности появилась тенденция к «chiral switching» (дословно «хиральное переключение»). Оно заключается в производстве энантиоселективных ЛС, имеющих свое собственное, отличное от рацемата, непатентованное название (таблица 1.2).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Левицкая Ольга Валерьевна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Тенцова, А. И. Биофармация - 50 лет в пути: развитие, перспективы, проблемы / А. И. Тенцова // Фармация. - 2012. - № 3. - С. 3-4

2. Krishna, R. Biopharmaceutics Applications in Drug Development / R. Krishna, Y. Lawrence - Bristol: Springer US. -2008. - 382 p.

3. Скатков, С.А. Эффективность и безопасность лекарств или чему служит биофармация / С.А. Скатков // Разработка и регистрация лекарственных средств. -2013. - №1. -С. 24-30.

4. Wagner, J.G. Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics / J.G. Wagner -Hamilton: Drug Intelligence Pubs. - 1971. - 375 p.

5. Тенцова, А.И. Современные биофармацевтические аспекты вспомогательных веществ / А.И. Тенцова, О.И. Терёшкина, И.П. Рудакова и др. // Фармация. - 2012. - № 7. - С. 3-6.

6. Демина, Н.Б. Биофармация - путь к созданию инновационных лекарственных средств / Н.Б.Демина // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2013. - №1. - С. 8-13.

7. Moore, I. Excipients - Safety, toxicological, and precedence of use issues / I. Moore // GMP Publishing. - 2013. -Mode of access: http: www.gmp-publishing.com/en/lead-article/gmp-aktuell/gmp-logfile-excipients.html#_edn1

8. Pramanick, S. Excipient Selection in Parenteral Formulation Development / S. Pramanick, D. Singodia, V. Chandel // Pharma Times. - 2013. - V. 45. № 3. -P. 65-77.

9. Karst, K.R. FDA is Asked to Deviate From ANDA «Exception Excipient» Policy for Generic VFEND Injection; Precedent Indicates Agency Will Remain Firm// FDA Law Blog. - 2013. - Mode of access: http://www.fdalawblog.net/fda_law_blog_hyman_phelps/2013/05/fda-is-asked-to-devi-ate-from-anda-exception-excipient-policy-for-generic-vfend-injection-precedent-i.html

10. Titorovich, O.V. Reaction of an antioxidant (sodium sulfite) with 3-hydroxy-6-methyl-2-ethylpyridinium salts / O.V.Titorovich, E.B. Lyulina, T.V. Pleteneva et al. // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2015. - V. 48, № 12. - P. 842-844.

11. Levitskaya, O.V. Arrhenius kinetics as a bioactivity assessment criterion for drug substances and excipients / O.V. Levitskaya, A.V. Syroeshkin, T.V. Pleteneva // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2016. - V. 49, № 11. - P. 779-781.

12. Федеральный закон от 22 декабря 2014 г № 429-ФЗ «О внесении изменений в федеральный закон «Об обращении лекарственных средств». - Режим доступа: http://base.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc;base=LAW;n=182797;fld=134;fro m=176241-805;rnd=184768.2185291462260861;ts=0184768314535506046854

13. Митькина, Л.И. Стресс-исследования и фотостабильность как часть данных по фармацевтической разработке лекарственного средства / Л.И. Митькина, Е.Л. Ковалева, И.А. Прокопов // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2015.-№ 2. -С. 9-12.

14. Leffingwell, J. C. Chirality&Bioactivity I: Pmacology / J. C. Leffingwell // LeffingwellReports. - 2003. - V. 3, № 1. - Mode of access: http:www.leffingwell.com /download/chirality-phamacology.pdf

15. Reddy, I.K. Chirality in Drug Design and Development / I.K. Reddy, R. Mehvar. - USA: CRC Press. - 2004. - 1200 p.

16. Nguyen, L.A. Chiral Drugs: An Overview / L.A. Nguyen, H. He, C. Pham-Huy // International Journal of Biomedical Science. - 2006. - № 2(2). - P. 85-100.

17. Morin, P. Separation of chiral pharmaceutical drugs by chromatographic and electrophoretic techniques / P. Morin // Annales Pharmaceutiques Françaises. - 2009. -№ 67(4). - P. 241-250.

18. Stalcup, A.M. Chiral separations / A. M. Stalcup // Annual Review of Analytical Chemistry - 2010. - № 3. - P. 341-363.

19. Zrelov, O.Yu. Effect of Water Isotopic Composition on Galactose Mutarotation Kinetics / O.Yu. Zrelov, A.V. Syroeshkin, E.V. Uspenskaya, O.V. Titorovich, T.V. Pleteneva // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2015. - V. 49, № 6. - P 413-416.

20. Сыроешкин, А.В. Оптические методы в исследованиях хиральных свойств лекарственных средств / А.В. Сыроешкин, Т.В. Плетенёва, Е.В. Успенская, О.В.

Левицкая // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2016. - № 1. - С. 25-29.

21. Ершов, Ю.А. Плетенева Т.В., Механизмы токсического действия неорганических соединений / Ю.А. Ершов, Т.В. Плетенева. - М: Медицина. -1989. -272 с.

22. Fischer, A.T. Solvent Effects on the Optical Rotation of (S)-(-)-r-Methylbenzylamine /A.T. Fischer, R.N. Compton, R.M. Pagn // The Journal of Chemical Physics A. - 2006. - V. 110, № 22. - P. 7067-7071.

23. Patel, P. Drug-Excipients compatibility studies: First step for dosage form development /P. Patel, K. Ahir, V. Patel et al. // The Pharma Innovation Journal. - 2015. - № 4(5). -P. 14-20.

24. Alfonso-Cristancho, R. Definition and Classification of Generic Drugs Across the World / R. Alfonso-Cristancho, T. Andia, T. Barbosa, J.H. Watanabe // Applied Health Economics Health Policy.- 2015. -№1 (11). -P.5-11.

25. Государственный реестр лекарственных средств. - Режим доступа:http://grls.rosmmzdrav.ra/Default.aspx

26. Мочикина, О.А. Растворы: характеристика, классификация, основные требования к качеству / О.А. Мочикина, Е.И. Саканян, Т.Б. Шемерянкина // Химико-фармацевтический журнал.- 2015. - Т. 49 (10). - C. 53-56.

27. The United States Pharmacopoeia 32- The National Formulary (NF) 27. -Rockville: USPharmacopoeiaConvention, 2009 - 3539 pp.

28. European Pharmacopoeia 7 Edition. - Strasbourg: EDQM, 2009. - 3311 p.

29. Japanese Pharmacopoeia 15. - Tokyo: Maruzen Company, 2007.-1788 p.

30. Государственная Фармакопея РФ XIII издание. - М.: Центр фармакопеи и международного сотрудничества ФГБУ «НЦЭСМП». - 2015. - 1468 с^

31. Изотопный состав образцов природной воды. - Режим доступа: http://www.aquaslap.ru/index.php/more-information

32. Kalkur, R.S.Effects of deuterium oxide on cell growth and vesicle speed in RBL-2H3 cells / R.S. Kalkur, A.C. Ballast, A.R. Triplett // PeerJ.-2014.-№ 2: e553.-P. 1-13.

33. Hohlefelder, L. S. Heavy Water Reduces GFP Expression in Prokaryotic CellFree Assays at the Translation Level While Stimulating Its Transcription / L. S. Hohlefelder, T. Stögbauer, M. Opitz et al. // BioMed Research International. -2013.-V. 2013.-Mode of access: http://www.hindawi.com/journals/bmri/2013/592745/

34. Медведев, Ж. А. Пить или не пить? / Ж. А.Медведев// Наука и жизнь. -2008. - №6. -C. 114-121.

35. Mosin, O. Biological Influence of Deuterium on Prokaryotic and Eukaryotic cells / O. Mosin, I. Ignatov // Journal of Medicine, Physiology and Biophysics. - 2014. -№1. - P. 52-72.

36. Cioni, P. Effect of Heavy Water on Protein Flexibility / P.Cioni, G.B. Strambini // Biophysical Journal. - 2002. - Vol.82. -P. 3246-3253.

37. Mladin, C. Deuterium Depletion Induces Anxiolytic-Like Effects in Rats / C. Mladin, A. Ciobica, R. Lefter et al. // Archives of Biological Science Belgrade.- 2014. № 66 (2). -P. 947-953.

38. Киркина, А.А.Изотопные эффекты малых концентраций дейтерия воды в биологических системах / А.А. Киркина, В.И. Лобышев, О.Д. Лопина и др // Биофизика. - 2014. - Т. 59, № 2. - C.399-407.

39. Цисанова, Е.С. Изучение биологической активности и соотношения дейтерий/протий (d/h) в воде с помощью клеточного биосенсора S.ambiguum / Е.С. Цисанова, А.В. Сыроешкин, А.С. Ульянцев и др. // Исследовано в России. -2010. - Режим доступа: http://zhurnal.ape.relarn.ru/articles/2010/046.pdf

40. Seki, K. Process for promoting growth of agricultural products and aquatic animals, and for treating pancreatic disease, involves using deuterium-depleted water having specific deuterium concentration / K. Seki, T. Usui // Patent JP2005328812-A. -Japan, 2005.

41. Krempels, K. Positive Health Online: Deuterium Depletion in Cancer Treatment and Prevention - Practical Application Advice / K. Krempels, O. Abonyi, K. Balog et al. // Positive Health. - 2013. - Iss. 209. - Mode of access: http://www.positivehealth.com/

article/cancer/deuterium-depletion-in-cancer-treatment-and-prevention-practical-appli-cation-advice

42. Бурдейная, Т.Н. Комбинированная токсичность Na2H2ЭДТА и D2O / Т.Н. Бурдейная, О.Ю. Зрелов, Т.В. Максимоваи др. // Вестник РУДН, Серия: Медицина. - 2013. - № 2.-С.5-9.

43. Титорович, О.В. Влияние изотопного состава воды на биологическую активность фармацевтической и вспомогательной субстанций. Сообщение 2. / О.В. Титорович, Т.В. Плетенева, Е.В. Успенская и др. // Вестник РУДН, Серия «Медицина». - 2015. - № 1. - С. 122-126.

44. Люлина, Е.Б. Влияние изотопного состава воды на биологическую активность вспомогательного вещества — антиоксиданта / Е.Б. Люлина, К. Мваитука, О.В. Титорович и др. // Сборник материалов IV всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего». - Санкт-Петербург, 2014. - С. 495-498.

45. Люлина, Е.Б. Влияние изотопного состава на биологическую активность лекарственных препаратов группы антигипоксантов с антиоксидантными свойствами / Е.Б. Люлина, Т.В. Плетенева, О.В. Титорович, Е.В. Успенская // Спортивная медицина: наука и практика. - Санкт-Петербург, 2014. - № 1- С. 130131.

46. Титорович, О.В. Биологическая активность фармацевтических и вспомогательных субстанций в водах разного изотопного состава/ О.В. Титорович, О.Ю. Зрелов, Т.В. Плетенева и др. // «Здоровье и образование в XXI веке», серия «Медицина», - №2, Т.17. - С.91-93.

47. Titorovich, O.V. Influence of deuterium depleted water on biological activity/toxicity components of pharmaceuticals / O.V. Titorovich, M.A. Morozova, T.V. Maksimova, T.V. Pleteneva // 3rd International Congress on Deuterium Depletion. - Budapest, 2015. - P. 8.

48. Титорович, О.В. Исследование биологической активности иона Zn2+ в водах с разным изотопным составом / О.В. Титорович, Т.В. Максимова, О.И. Атановская, М.С. Лукашова // Сборника материалов межрегиональной научно-

практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Проблемы медицины и биологии». - Кемерово, 2014. - С. 185.

49. Левицкая, О.В. Аррениусовская кинетика как критерий оценки биоактивности фармацевтически активных субстанций и вспомогательных веществ / О.В. Левицкая, А.В. Сыроешкин, Т.В. Плетенева // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49, № 11. - С. 57-60.

50. Лукашова, М.С. Биологическая активность ионов Zn2+ в водах с разным изотопным составом / М.С. Лукашова, О.В. Титорович, Т.В. Плетенева // Сборник материалов IV всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего». - Санкт-Петербург, 2014. - С. 492-495.

51. Титорович, О.В. Взаимодействие антиоксиданта (натрия сульфита) с солями 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридина / О.В. Титорович, Е.Б. Люлина, Т.В. Плетенева и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2014.- Т. 48, № 12. -С.51-53

52. Люлина, Е.Б. Взаимодействие компонентов лекарственных препаратов / Е.Б.Люлина, О.В. Титорович, Т.В.Плетенева, Т.Е.Елизарова// Сборник тезисов 1-й междисциплинарной конференции «Современные решения для исследования природных, синтетических и биологических материалов». - Санкт-Петербург.-2014. - С. 73-74

53. Титорович, О.В. Взаимодействие фармацевтических и вспомогательных субстанций / О.В.Титорович, Е.Б.Люлина, М.Н.Давыдова и др. // Сборник тезисов 1-й междисциплинарной конференции «Современные решения для исследования природных, синтетических и биологических материалов». - Санкт-Петербург,

2014. - С. 74

54. Morozova, M.A. Physico-chemical properties of DDW as its quality indicators for pharmaceutical analysis practice / M.A. Morozova, A.V. Syroeshkin, E.V. Uspenskaya et al. // 3rd International Congress on Deuterium Depletion. - Budapest,

2015. - P. 7.

55. Зрелов, О.Ю. Влияние изотопного состава воды на кинетику мутаротации галактозы / О.Ю Зрелов, А.В.Сыроешкин, Е.В. Успенская и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49, № 6. - С. 51-54.

56. Сыроешкин, А.В. Вода, обедненная по дейтерию, как адъювантное средство при лечении онкологических заболеваний (обзор литературы) / А.В. Сыроешкин, О.В. Титорович и др. // Микроэлементы в медицине. - 2015. -№ 16 (3). - С. 29-37.

57. Федеральный закон "Об обращении лекарственных средств": федер. закон Рос. Федерации от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 29.12.2015): принят Государственной Думой 24 марта 2010 г.: одобрен Советом Федерации 31 марта 2010 г. // Официальный сайт компании "Консультант Плюс".- Режим доступа: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_99350/

58. Миронова, М.М. Требования к производству вспомогательных веществ, используемых в составе лекарственных средств (обзор) / М.М. Миронова, Е.Л. Ковалева // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49 (5). - C. 52-56.

59. Алеева, Г.Н. Роль вспомогательных веществ в обеспечении фармацевтических и терапевтических свойств лекарственных препаратов (обзор) / Г. Н. Алеева, М. В. Журавлева, Р Х. Хафизьянова // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Том 43 (4), c. 51-56.

60. Rowe, R.C Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th edition / R.C Rowe P.J Sheskey, M.E Quinn. - USA: Pharmaceutical Press. 2012. - 888p.

61. Миронова, М. М. Оценка качества вспомогательных веществ на этапе регистрации лекарственных препаратов / М. М.Миронова, Е. Л.Ковалева // Химико-фармацевтический журнал.- 2015. -Т.49, № 6. -C. 34-39.

62. Воскобойникова, И. В. Современные вспомогательные вещества в производстве таблеток. Использование высокомолекулярных соединений для совершенствования лекарственных форм и оптимизации технологического процесса / И.В. Воскобойникова, С. Б. Авакян, Т. А. Сокольская и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2005. - Т. 39, № 1. - С. 22-28.

63. Lin, G. Chiral Drugs: Chemistry and Biological Action / G. Lin, Q. You, J. Cheng. - USA: John Wiley&Sons. - 2011. - 456 p.

64. Mohan, S.J. Chirality and its Importance in pharmaceutical Fiela. An Overview / S.J. Mohan, E.C. Mohan, M.R. Yamsani // International Journal of Pharmaceutical Sciences and Nanotechnology. - 2009. - V.1, № 4.- P. 309-316.

65. Алексеев, В.В. Оптическая изомерия и фармакологическая активность лекарственных препаратов / В.В. Алексеев // Соросовский образовательный журнал. - 1998. -№ 1.- C. 49-55.

66. Sherbet, G.V. Therapeutic Potential of Thalidomide and Its Analogues in the Treatment of Cancer / G.V. Sherbet // Anticancer Research. - 2015. -№ 35(11). -P. 5767-5772.

67. Ганичева, Л. М. Биофармацевтические аспекты разработки, производства и применения лекарственных препаратов / Л.М. Ганичева, Г.П. Вдовина // Вестник ВолгГМУ. -2012. - № 3 (43). - С. 3-9.

68. Walid, F. G. Assessing the Chiral Switch: Approval and Use of Single-Enantiomer Drugs 2001 to 2011 / F.G.Walid, Ph. Choi, M. Mizah et al. // The American journal of managed care. - 2014. - № 20(3). -P. 90-97.

69. Agranat I. Putting chirality to work: the strategy of chiral switches / I. Agranat, H. Caner, J. Caldwell // Nature Reviews Drug Discovery. - 2002. -№ 1. - P. 753-768.

70. Hastings, J. The ChEBI reference database and ontology for biologically relevant chemistry: enhancements for 2013 / J.Hastings, P.de Matos, A. Dekker et al. // Nucleic Acids Research. - 2013. - V. 41, № 1. - P. 456-463.

71. Hudson, B. J. Food Antioxidants / B. J. Hudson. - Netherlands: Elsevier. - 1990 - 307 p.

72. FDA- Development of New Stereoisomeric Drugs. - Mode of access: http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm 122883.htm

73. Committee on Drugs. "Inactive" Ingredients in Pharmaceutical Products: Update (Subject Review) // Pediatrics. - 1997. - V. 99 (2). - P. 268-278.

74. Mead D., Recombinant Human Albumin: Applications as a Biopharmaceutical Excipient / D. Mead, D. Pearson, M. Devine // Innovations in Pharmaceutical Technology. - 2007. - № 22. - P. 42-44.

75. Karst, K.R. FDA Prevails in Challenge to Generic ACETADOTE Approval; Court Grants Summary Judgment / K.R. Karst // FDA Law Blog. - 2013. - Mode of access: http://www.fdalawblog.net/fda_law_blog_hyman_phelps/2013/10/fda-prevails-in-challenge-to-generic-acetadote-approval-court-grants-summary-judgment.html.

76. The IPEC Excipient Stability Program Guide - The International Pharmaceutical Excipients Council, - Mode of access: http://ipec-europe.org/UPLOADS/100311_IPECStabilityGuide-Final.pdf.

77. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. Письмо Росздравнадзора «О контроле качества вспомогательных веществ». 2005. N 01и-343/05 // Официальный сайт компании "Консультант Плюс". - Режим доступа: http://base.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc; base=LAW;n=55557;fld=134;dst=1000000001,0;rnd=0.2761903726812205

78. Pifferi, G. The safety of pharmaceutical excipients / G. Pifferi, P. Restani // Farmaco. - 2003. - V.58, № 8. - P. 541-550.

79. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 26 августа 2010 г. № 750н «Об утверждении правил проведения экспертизы лекарственных средств для медицинского применения и форм заключения комиссии экспертов по результатам экспертизы лекарственных средств». - Режим доступа. -http://www.oncology.ru/law/2010/order_750n.pdf

80. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 23 ноября 2011 г.№ 1413н «Об утверждении Методических рекомендаций по содержанию и оформлению необходимых документов, из которых формируется регистрационное досье на ЛП для медицинского применения в целях его государственной регистрации» / Официальный сайт компании "Консультант Плюс". - Режим доступа: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_122488/

81. Kubbinga, M. Novel insights into excipient effects on the biopharmaceutics of APIs from different BCS classes: Lactose in solid oral dosage forms / M. Kubbinga, L. Moghani, P. Langguth // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2014. -V. 61.

- P. 27-31.

82. Alfonso-Cristancho, R. Definition and Classification of Generic Drugs Across the World / R. Alfonso-Cristancho, T. Andia, T. Barbosa, J.H. Watanabe // Applied Health Economics Health Policy. - 2015. -№ 1. - P. 5-11.

83. Kalasz, H. Drug Excipients / H. Kalasz, I. Antal // Current Medicinal Chemistry.

- 2006. - № 13. - P. 2535-2563.

84. Bharate, S.S. Interactions and incompatibilities of pharmaceutical excipients with active pharmaceutical ingredients: a comprehensive review / S.S. Bharate, S.B. Bharateb, A.N. Bajajc // Journal of Excipients and Food Chemistry. -2010. -№ 1 (3). -P. 3-25.

85. Deliang, Z. Understanding Physicochemical Properties for Pharmaceutical Product Development and Manufacturing II: Physical and Chemical Stability and Excipient Compatibility / Z. Deliang // Journal of Validation Technology. - 2009. - V. 15, № 3. -P. 36-47.

86. Narang, A.S. Impact of Excipient Interactions on Solid Dosage Form Stability / A.S. Narang, D. Desai, S. Badawy // Pharmaceutical Research. - 2012. - V. 29, № 10. -P.2660-2683.

87. Fathima, N. Drug-excipient interaction and its importance in dosage form development /N. Fathima, T. Mamatha, H. K. Qureshi et al. // Journal of Applied Pharmaceutical Science. -2011. - № 1 (6). - P. 66-71.

88. Yongmei, W. Reactive Impurities in Excipients: Profiling, Identification and Mitigation of Drug-Excipient Incompatibility / W. Yongmei, L. Jaquan, S.N. Ajit et al. // AAPS PharmSciTech. - 2011. - V. 12, № 4. - P. 1248-1263.

89. Crowley, P. Drug-Excipient Interactions / P.Crowley, L.G. Martin // Pharmaceutical Technology Europe. - 2001. - Mode of access:http://www.callum-consultancy.com/articles/DrugExcipientInteractions.pdf

90. Глинка, Н.Л., Общая химия / Н.Л. Глинка. - М: Химия, 1976. - 346 с.

91. Hovorka, S. W. Oxidative Degradation of Pharmaceuticals: Theory, Mechanisms and Inhibition / S.W. Hovorka, C. Schoneich // Journal of pharmaceutical sciences. - 2001. - V. 90, № 3. - P. 253-269.

92. Hartauer, K. J. Influence of Peroxide Impurities in Povidone and Crospovidone on the Stability of Raloxifene Hydrochloride in Tablets: Identification and Control of an Oxidative Degradation Product / K.J. Hartauer, G.N. Arbuthnot, S.W. Baertschi et al. // Pharmaceutical Development and Technology. - 2005. - № 3. - P. 303-310.

93. Pramanick, S. Excipient Selection in Parenteral Formulation Development / S. Pramanick, D. Singodia, V. Chandel // Pharma Times - 2013. - Vol. 45, № 3. - P. 6577.

94. Higuchi, T. Reactivity of Bisulfite With a Number of Pharmaceuticals / T. Higuchi, L.C. Schroeter // Journal of the American pharmaceutical association. - 1959.

- № 48. - 535-540.

95. Williams, R.R. Studies of Crystalline Vitamin B1. III. Cleavage of Vitamin with Sulfite / R.R Williams, R.E. Waterman, J.C. Keresztesy, E.R. Buchman // Journal of the American Chemical Society. - 2002. -№ 57(6). - P. 37-48.

96. Schroeter, L.C. / Degradation of epinephrine induced by bisulfite / L.C. Schroeter, T. Higuchi // Journal of the American Pharmaceutical Association.- 1958. -V. 47, № 10. - P. 723-728.

97. Riegelman, S. Stabilization of Epinephrine against Sulfite Attack / S. Riegelman, E. Fischer // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1962. - V. 51, № 3. - С. 206-210.

98. Li, M. Organic Chemistry of Drug Degradation / M. Li. - Cambridge: RSC, 2012

- 287 p.

99. Garren, K. W. / Incompatibility of cisplatin and Reglan Injectable / K. W. Garren, A.J. Repta / International Journal of Pharmaceutics. - 1985. - № 24. -P. 91-99.

100. Hussain, A.A. Reaction of cis-platinum with sodium bisulfate / A.A. Hussain, M. Haddadin, K. Iga // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1980. - № 69(3). - P. 364365.

101. Bansal, A.K. Salt Selection in Drug Development / A.K. Bansal, L. Kumar, A. Amin / Pharmaceutical Technology. - 2008. - V. 3, № 32. - Mode of access: http:// www.pharmtech.com/salt-selection-drug-development

102. Serajuddin, A.T.M. Salt formation to improve drug solubility / A.T.M. Serajuddin // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2007. - Vol. 59, № 7. - P. 603-616.

103. Govindarajan, R. Surface Acidity and Solid-State Compatibility of Excipients with an Acid-Sensitive API: Case Study of Atorvastatin Calcium / R. Govindarajan, M. Landis, B. Hancock et al. / AAPS PharmSciTech. - 2015. - V.16, № 2. - P. 354-363.

104. Chena, X. Analysis of the acid-base reaction between solid indomethacin and sodium bicarbonate using infrared spectroscopy, X-ray powder diffraction, and solidstate nuclear magnetic resonance spectroscopy / X. Chena, U.J. Griesser, R.L. Te et al. // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2005. - № 38. - P. 670-677.

105. University of Bristol - Mode of access: http://www.chm.bris.ac.uk/webprojects 2002/rakotomalala/maillard.htm

106. Senderoff, R.I. Characterization of adsorption behavior by solid dosage form excipients in formulation development / R.I. Senderoff, M. Mahjour, G.W. Radebaugh // International Journal of Pharmaceutics. - 1992. - № 83. - P. 65-12.

107. Katdare, A. Excipient Development for Pharmaceutical, Biotechnology and Drug Delivery Systems / A. Katdare, M. V. Chaubal. - New York: Informa Healthcare, 2006.

- 368 p.

108. Botha, S. A. DSC screening for drug-drug interactions in polypharmaceuticals intended for the alleviation of the symptoms of colds and flu / S.A. Botha, A.P. Lotter, J.L. du Preez // Drug development and industrial pharmacy. - 1987. - № 13(2). - P. 345-354.

109. Kalasz, H. Drug Excipients / H. Kalasz, I. Antal // Current Medicinal Chemistry.

- 2006. - № 13. - P. 253-256.

110. Bozda-Pehlivan, S. Evaluation of drug-excipient interaction in the formulation of celecoxib tablets / S. Bozda-Pehlivan, B. Subasi, I. Vural et al. // Acta Poloniae Pharmaceutica and Drug Research. - 2011. -V. 68, №. 3. - P. 423-433.

111. Bruni, G. Drug-excipient compatibility studies in binary and ternary mixtures by physico-chemical techniques / G. Bruni, V. Berbenni, C. Milanese et al. // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. - 2010. -№ 102. -P.193-201.

112. Borba, P. A. A. Pharmaceutical approaches involving carvedilol characterization, compatibility with different excipients and kinetic studies / P.A.A. Borba, D.D. Vecchia, M. K. Riekes et al. // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. - 2014. -№ 115. - P. 2507-2515.

113. Desai, S. R. Preformulation compatibility studies of etamsylate and fluconazole drugs with lactose by DSC / S.R. Desai, M.M. Shaikh, S.R. Dharwadkar // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. - 2003. -Vol. 71. - P. 651-658.

114. Mendonc, C.M.S. Thermal compatibility between hydroquinone and retinoic acid in pharmaceutical formulations / C.M.S. Mendonc, I.P. Barros, L.C.F.S. Araga, A.P.B. Gomes // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. - 2014. - № 115. - P. 22772285.

115. Tit B., Compatibility study between ibuprofen and excipients in their physical mixtures / B. Tit, A. Fulias, Z. Szabadai et al. // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. - 2011. - № 105. - P. 517-527.

116. Mazurek-Wadolkowska, E. Application of differential scanning calorimetry In evaluation of solid state interactions in tablets containing acetaminophen / E. Mazurek-Wadolkowska, K. Winnicka, A. Czajkowska-Koanik et al. // Acta Poloniae Pharmaceutica. Drug Research. - 2013. -V. 70, № 5. - P. 787-793.

117. Lavor , E. P. Application of thermal analysis to the study of antituberculosis drugs-excipient compatibility / E.P. Lavor, M.V.M. Navarro, F.D. Freire et al. // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. - 2014.- № 115. - P.2303-2309.

118. Wesolowski, M. Thermogravimetric detection of incompatibilities between atenolol and excipients using multivariate techniques / M. Wesolowski, B. Rojek // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. -2013. - № 113. -P. 169-177

119. Stulzer, H. K. Compatibility studies between captopril and pharmaceutical excipients used in tablets formulations / H.K. Stulzer, P.O. Rodrigues, T.M. Cardoso // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. - 2008. -Vol. 91 (1). - P. 323-328.

120. Pereira, M. A. V. Compatibility study between chitosan and pharmaceutical excipients used in solid dosage forms / M.A.V. Pereira, G.D. Fonseca, A.A. SilvaJunior et al. // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. - 2014. - № 116. - P. 1091-1100.

121. Monajjemzadeh F. Compatibility studies of acyclovir and lactose in physical mixtures and commercial tablets / F. Monajjemzadeh, D. Hassanzadeh, H. Valizadeh et al. // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. -2009. - № 73. - P. 404-413.

122. Dong, Z. Hydroxypropyl Methylcellulose Acetate Succinate: Potential Drug-Excipient Incompatibility / Z. Dong, D. S. Choi // AAPS PharmSciTech. -2008. - V. 9, №. 3. - P. 991-997.

123. Laszcz, M. Study on compatibility of imatinib mesylate with pharmaceutical excipients / M. Laszcz, B. Kosmacinska, K. Korczak et al. // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. - 2007. - Vol. 88 (2). - P. 305-310.

124. Все нормативно-правовые акты по медицине - типовая клинико-фармакологическая статья (ТКФС) на эмоксипина раствор для инъекций 3%. -Режим доступа: http://hippocratic.ru/medtext1/medtext_7833.htm

125. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного применения. - Режим доступа http://www.rlsnet.ru/

126. Левшин, И.В. Методические рекомендации. Способ коррекции функционального состояния спортсменов ситуационного характера деятельности с помощью фармакологического препарата Мексидол и гипербарической оксигенации в спорте высших достижений / И.В. Левшин, А.Н. Поликарпочкин, Н.В. Поликарпочкина. - Санкт-Петербург, Пенза. - 2006. -Режим доступа: http://medi.ru/doc/a070181.htm.

127. Belaya, O.L. Effect of Mexidol and Nitroglycerine on Iron-Sulfur Centers, Cytochrome P-450, and Nitric Oxide Formation in Liver Tissue of Experimental Animals / O.L. Belaya, L.M. Baider, Z.V. Kuropteva // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2007. - V. 142 (4). - P.422-424.

128. Klebanov, G.I. Antioxidant Activity of Free Radical Reactions Inhibitors, Applied to the Dressing Material for Wound Healing / G.I. Klebanov, O.B. Lyubitsky, S.E. Il'ina et al. // Biomedical Chemistry. - 2007. - V. 1 (1). - P. 45-52.

129. Panchenko, L.F. Oxidative Stress in the Alcoholic Liver Disease / L.F. Panchenko, B.V. Davydov, N.N. Terebilina et al. // Biomedical Chemistry. - 2014. -Vol. 8, No. 1. - pp. 73-76.

130. Инструкция по применению лекарственного препарата «Мексидол» раствор для инъекций. -Режим доступа: http://medi.ru/doc/a07011.htm

131. Rumyantseva, S.A. Antioxidant Treatment of Ischemic Brain Lesions / S.A. Rumyantseva, A.I. Fedin, O.N. Sokhova // Neuroscience and Behavioral Physiology. -2012. - V. 42 (8). - P. 842-845.

132. Spasov, A. Antithrombogenic Activity of Antioxidant Compounds / A.Spasov, A.F. Kucheryavenko, V.A. Kosolapov, V.A. Anisimova // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2013. - № 155(6). - P. 775-777.

133. Scherbinina, S.P. Effect of Exogenous Antioxidants on Erythrocyte Redox Status and Hepcidin Content in Disorders of Iron Metabolism Regulation / S.P. Scherbinina, A.A. Levina, I.L. Lisovskaya, F.I. Ataullakhanov // Biomedical Chemistry. - 2012. - V. 6 (4). - P. 338-342.

134. Gupta, S. Electronic absorption spectra of l-ascorbic acid in nonaqueous media / S. Gupta, R.K. Sharma, H. Chandra // Journal of Applied Spectroscopy. - 2006. - V. 73(2). - P. 297-300.

135. Parfenov, E.A. Successes and perspectives in the creation of therapeutic, preparations based on ascorbic acid (review) / E.A Parfenov, L.D. Smirnov // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 1992. - № 26(9). - P. 657-676.

136. Sheraz, M.A. Formulation and stability of ascorbic acid in topical preparations / M. A. Sheraz, S. Ahmed, I. Ahmad et al. // Systematics Reviews of Pharmacy. - 2011. -V. 2 (2). - P. 86-90.

137. Инструкция по медицинскому применению препарата «Аскорбиновая кислота», ОАО НПК «ЭСКОМ».

138. Margolis, S. A. Stability of Ascorbic Acid in Solutions Stored in Autosampler Vials /S.A. Margolis, E. Park // Clinical Chemistry. - 2001. - V. 47 (8). - P. 1463-1464.

139. Kote S. R. Synthesis and cytotoxic evaluation of novel 2,3-di-O-alkyl derivatives of l-ascorbic acid / S.R. Kote, R. Mishra, A.A. Khan, S.R. Thopate // Medicinal Chemistry Research. - 2014. - V. 23(3). - P. 1257-1266.

140. Drugs.com Know more. Be sure. - Ascorbic Acid. Excipient (pharmacologically inactive substance). - Mode of access: http://www.drugs.com/inactive/ascorbic-acid-10.html

141. Gladkikh, S.P. Ascorbic acid and methods of increasing its stability in drugs / S.P. Gladkikh // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 1970. - V. 4 (12). - P. 699-705.

142. Mathur, R. Stabilized vitamin C formulations / R. Mathur // Patent 6211231 B1. -US, 2001.

143. Darr, D. Stable ascorbic acid compositions / D. Darr, S.R. Pinnell // Patent 5 140043. - US, 1992.

144. Stamford N.P.J Stability, transdermal penetration, and cutaneous effects of ascorbic acid and its derivatives / N.P Stamford // Journal of Cosmetic Dermatology. -2012. - № 11. - P. 310—317.

145. Golubitskii, G.B Stability of Ascorbic Acid in Aqueous and Aqueous-Organic Solutions for Quantitative Determination / G.B. Golubitskii, E.V. Budko, E.M. Basova et al. // Journal of Analytical Chemistry. - 2007. - V. 62, № 8. - P. 742-747.

146. Укадер, М.С. Способ производства витаминного препарата - аскорбиновой кислоты для инъекций / М.С. Укадер, Г.А. Софронов, В.И. Пенышкин и др. // Патент (RU 2125876).

147. Марбиофарм-Аскорбиновая кислота - порошок - Режим доступа: http://www.marbiopharm.ru/catalog/vitaminnye-preparaty-/321/

148. ОЗОН фармацевтика - Аскорбиновая кислота. - Режим доступа: http://www.ozonpharm.ru/products/product_details.php?ID=226

149. OAO Биосинтез - Аскорбиновая кислота раствор для в/в и в/м введения 50 мг/мл или 100 мг/мл. - Режим доступа: http://biosintez.com/catalog/product/92

150. Справочник лекарственных препаратов Vidal. Режим доступа: http://www.vidal.kz/poisk_preparatov/imoper.htm

151. Громова О.А., Кудрин А.В. Нейрохимия макро- и микроэлементов. Новые подходы к фармакотерапии. - М.: Алев-В. - 2001. - 272 с.

152. Ребров, В.Г. Витамины и микрэлементы / Ребров В.Г., Громова О.А. - М.: Витамины и микроэлементы. - 2003. - 648 с.

153. Скальный, А.В. Биоэлементы в медицине / А.В.Скальный, И.А. Рудаков. -М.: «Мир». - 2004. - 272 с.

154. Сахарова, И.С. Санитарно-экологическое и токсикологическое значение цинка при комбинированном действии с кадмием и свинцом: автореф. канд. биолог. наук. / ВНИИ ветеринарной санитарии, гигиены и экологии. - М., 2004. -18 с.

155. Москалев Ю.И. Минеральный обмен. - М.: Медицина. - 1985. - 288 с.

156. Селюкова, В.В. Применение меди и ее солей в лечебной практике. / В.В. Селюкова, Е.С. Вельховер, Ф.Н. Ромашов // Методические рекомендации. -Москва: Университет дружбы народов. - 1982. - 44 с.

157. Инструкция по применению лекарств, аналоги, отзывы. Режим доступа инструкция-от-таблетки.рф/меглюмин

158. PILULI: Медицина от А до Я. - Режим доступа http://www.piluli.kharkov.ua/ drugs/drug/2186/

159. Противоион, выполняющий все необходимое // Фармацевтическая отрасль.-2012.- № 2 (31).- С. 92.- Режим доступа: http://archive.promoboz.com/ n2_31/92.pdf

160. Галактоза. Описание действующего вещества. - Режим доступа: http://www.webapteka.ru/drugbase/inn386.html

161. Росляков, В.Я. Лекарственное средство для парентерального питания и дезинтоксикации / В.Я. Росляков, В.В. Суздалева, В.В. Кочемасов и др. // Патент 2017489. - РФ, 1994.

162. Bradshaw, M.P Ascorbic Acid: A Review of its Chemistry and Reactivity in Relation to a Wine Environment / M.P. Bradshaw, C. Barril, A.C. Clark et al. // Critical Reviews in Food Science and Nutrition. - 2011. - № 51. -P. 479-498.

163. Tsevat, J. Fatal asthma after ingestion of sulfite-containing wine / J. Tsevat, G.N. Gross, G.P. Dowling // Annals of Internal Medicine. - 1987. - № 107(2). - P. 263.

164. Dixon, C. M. / Inhaled sodium metabisulphite induced bronchoconstriction: inhibition by nedocromil sodium and sodium cromoglycate / C.M. Dixon, P.W. Ind // British Journal of Clinical Pharmacology. - 1990. - № 30(3). -P. 371-376.

165. Grotheer, P. Sulfites: Separating Fact from Fiction / P. Grotheer, M. Marshall, A. Simonne / University of Florida. - Mode of access: https://edis.ifas.ufl.edu/fy731

166. TOXNET. Toxicology data network. - Mode of access: https://www.nlm.nih.gov

167. Lamas, G. A. EDTA chelation therapy alone and in combination with oral highdose multivitamins and minerals for coronary disease: The factorial group results of the Trial to Assess Chelation Therapy / G.A. Lamas, R. Boineau, C. Goertz et al. -American Heart Journal. - 2014. - № 168(1). - P. 37-44.

168. Петрянов-Соколов, И.В. Самое необычное вещество в мире / И.В. Петрянов-Соколов // Химия и жизнь. - 2007. - № 1. - С.26-29.

169. Ферронский В.И. Изотопия гидросферы Земли / В.И. Ферронский, В.А. Поляков. - М.: Научный мир, 2009 - 617 c.

170. Смирнов, А.Н. Структура воды: новые экспериментальные данные/ А.Н. Смирнов // Наука и жизнь. - 2011. - № 10. -С. 41-45.

171. Белянин, В. Жизнь, молекула воды и золотая пропорция / В. Белянин, Е. Романова // Наука и жизнь. - 2004. -№ 10. - Режим доступа: https://www.nkj.ru/archive/articles/1543/

172. Игнатов, И. Математические модели, описывающие структуру воды / И. Игнатов, О.В. Мосин, Б. Великов // Интернет-журнал «НАУКОВЕДЕНИЕ». -2013. -№3 - Режим доступа: http://naukovedenie.ru/PDF/04tvn313.pdf

173. Власов, В.А. Анализ процессов, обуславливающих влияние магнитного поля на структуру и свойства воды / В.А. Власов, В.Ф. Мышкин, В.А. Хан и др // Научный журнал КубГАУ. - 2012. - №81(07). - Режим доступа: http://ej.kubagro.ru/2012/07/pdf/48.pdf

174. Смирнов, А.Н. Структура воды: гигантские гетерофазные кластеры воды / А.Н Смирнов, В.Б. Лапшин, А.В. Балышев и др. // Химия и технология воды. -2005. - Т. 27, № 2. - С. 111-137.

175. Plumridge, T.H. Water structure theory and some implications for drug design / T.H. Plumridge, R.D. Waigh // Journal of Pharmacy and pharmacology. - 2002. - № 54. - P. 1155-1179.

176. Bernal, J.D. A Theory of Water and Ionic Solution, with Particular Reference to Hydrogen and Hydroxyl Ions / J.D. Bernal, R.H. Fowler // The Journal of Chemical Physics - 1933. - Vol. 1, № 8. -P. 515-548.

177. Смирнов, А.Н. Супранадмолекулярные комплексы воды / А.Н.Смирнов, А.В. Сыроешкин // Российский химический журнал. - 2004. - Т. 48, № 2. - С. 125135.

178. Бурдейная Т.Н. Влияние легкой воды на динамику выведения красителя из обонятельной системы личинок Xenopus laevis / Т.Н. Бурдейная, В.А. Поплинская, А.С. Чернопятко, Э.Н. Григорян // Вода: химия и экология. - 2011. - № 9 — C. 8691.

179. Балышев, А.В. Биологичекая активность воды с измененным соотношением H/D: является ли дейтерий компоненом минерального питания? / А.В. Балышев, А.А. Тимаков, М.М. Гаврилова и др. // Вестник РУДН, Серия «Медицина». Специальность фармация. - 2004.- № 4. - С. 262-267.

180. Гончарук, В.В. Физико-химические свойства и биологическая активность воды, обедненной по тяжелым изотопам / В.В. Гончарук, В.Б.Лапшин, Т.Н. Бурдейная и др. // Химия и технология воды. - 2011. -Т.33, №1.- С.15-25.

181. Sudbury Neutrino Observatory. - Mode of access: http://www.sno.phy.queensu.ca.

182. Kushner, D.J. Pharmacological uses and perspectives of heavy water and deuterated compounds / D.J. Kushner, A. Baker, T.G. Dunstall // Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. - 1999. - V. 77(2). - P. 79-88.

183. Мосин О.В., Игнатов И. Изотопные эффекты дейтерия в клетках бактерий и микроводорослей / О.В. Мосин, И. Игнатов // Вода: химия и экология. - 2012. - № 3. - C. 83-94.

184. Lewis, G.N. Biology of heavy water / G.N. Lewis. - Science. -1934. - № 79. -P. 151-153.

185. Hohlefelder, L.S. Heavy Water Reduces GFP Expression in Prokaryotic Cell-Free Assays at the Translation Level While Stimulating Its Transcription / L.S. Hohlefelder, T. Stugbauer, M. Opitz et al. // Hindawi Publishing Corporation

Bio Med Research International. - V. 2013. - Mode of access: http://www.hindawi.com/journals/bmri/2013/592745/

186. Yaghini, N. Effect of water on the transport properties of protic and aprotic imidazolium ionic liquids - an analysis of self-diffusivity, conductivity, and proton exchange mechanism / N. Yaghini, L. Nordstierna, A. Martinelli // Physical Chemistry Chemical Physics - 2014. - № 16. -P. 9266-9275.

187. Kobayashi, T. Effect of deuterium oxide on contraction characteristics and ATPase activity in glycerinated single rabbit skeletal muscle fibers / T. Kobayashi, Y. Saeki, S. Chaen, I. Shirakawa, H. Sugi // Biochimica Et Biophysica Acta -Bioenergetics. - 2004. - №1. - С. 46-51

188. Sharma R. Deuterium Isotope Effects on Drug Pharmacokinetics. I. System-Dependent Effects of Specific Deuteration with Aldehyde Oxidase Cleared Drugs / R.

Sharma, T.J. Strelevitz, H. Gao et al. // Drug metabolism and disposition. - 2012. - V. 40 (3). - P. 625-634.

189. Мосин, О.В. Изучение изотопных эффектов тяжелой воды (D2O) в биологических системах на примере клеток прокариот и эукариот / О.В. Мосин, И. Игнатов // Биомедицина. - 2012. - № 3. - C. 35-50.

190. Тимаков, А.А. Основные эффекты легкой воды / А.А. Тимаков / Доклад международной научной конференции «Физико - химические процессы при селекции атомов и молекул». - 2003. - Режим доступа: http://langvey.ru/folder4/

191. Гудол, K.B. Предвартельный анализ роли дейтерия в деградации ДНК. -Режим доступа: http://www.water.64z.ru/DHO.pdf

192. Hohlefelder, L.S. Heavy Water Reduces GFP Expression in Prokaryotic Cell-Free Assays at the Translation Level While Stimulating Its Transcription / L.S. Hohlefelder, T. Stogbauer, M. Opitz et al. / BioMed Research International. - 2013. - V. 2013. -Mode of access http://www.hindawi.com/journals/bmri/2013/592745/

193. Лдоицын, А.Б. Воздействие воды ш шиженным cодеpжанием дейтеpия на оpганизм лабоpатоpныx животные ^и pазличном функциональном ^стоянии неcпецифичеcкиx защитные одстем / А.Б. Лдоицын, М.Г. Баpышев, А.А. Башв и др. // Биофизика. - 2014. - Т. 59 (4). - С. 757-765.

194. Игнатов, И. Изотопный состав воды и долголетие / И. Игнатов, О.В. Мосин // Интернет-журнал «НАУКОВЕДЕНИЕ». -2013. - №1. - Режим доступа: http ://naukovedenie.ru/PDF/41tvn 113.pdf

195. Cleland, W.W. The use of isotope effects to determine enzyme mechanisms / W.W. Cleland // Journal of Biological Chemistry. - 2003. -№ 278(52). - P. 5197551984.

196. Бучик, С. А. Способ получения и хранения талой воды / С. А Бучик, Патент RU 2558889

197. Benchekroun, Y. Deuterium isotope effects on caffeine metabolism / Y. Benchekroun, S. Dautraix, M. Desage, J.L. Brazier // European journal of drug metabolism and pharmacokinetics. - 1997. - V. 22, №.2. - P. 127-133.

198. Timmins, G.S Deuterated drugs: where are we now? / G.S Timmins // Expert Opinion on Therapeutic Patents. - 2014. - № 24(10). - P. 1067-75.

199. Harbeson, S.L. Deuterium Medical Chemistry: A New Approach to Drug Discovery and Development / S.L. Harbeson, R.D. Tung // Med Chem News. -2014. -№.2. - P. 8-22.

200. Gant, T. G. Using Deuterium in Drug Discovery: Leaving the Label in the Drug / T. G. Gant // Journal of Medicinal Chemistry. - 2014, 57 (9). - P. 3595-3611.

201. Смолянина, С.О. Влияние воды с пониженным содержанием дейтерия на рост и состояние растений листовой капусты / С.О. Смолянина, Ю.А. Беркович, Н.М. Кривобок и др. // Материалы 45 научных чтений памяти К. Э. Циолковского. - 2010. - Режим доступа: http://readings.gmik.ru/files/2010/ be2208f800a2c931907 bf2a2a6ccabc4.pdf

202. Лобышев, В.И Влияние вариаций изотопного состава воды на ее биологическую активность / В.И. Лобышев, А.А. Киркина // VI Международный конгресс «Слабые и сверхслабые поля и излучения в биологии и медицине». -2012. - Режим доступа: http://www.biophys.ru/archive/congress2012/proc-p21.htm

203. Kajiyamaa, S. Supplementation of hydrogen-rich water improves lipid and glucose metabolism in patients with type 2 diabetes or impaired glucose tolerance / S.Kajiyamaa, G. Hasegawab, M. Asano et al. // Nutrition Research. - 2008. - № 28. -P. 137-143.

204. Bild, W. Research Concerning the Radioprotective and Immunostimulating Effects of Deuterium-Depleted Water / W. Bild, I Stefanescu, I. Haulica et al. // Romanian journal of physiology. - 1999. - V. 36(3). - P. 205-218.

205. Раков, Д.В. Влияние воды с пониженным содержанием дейтерия и кислорода 18О на развитие лучевых повреждений в организме мелких лабораторных животных при низких дозах облучения / Д.В. Раков // Автореферат диссертационной работы на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Москва. ГНЦ РФ ИМБП РАН. 2007.

206. Ушаков, И.Б. Противолучевые средства для обеспечения радиационной безопасности космонавтов / И.Б. Ушаков, А.А. Иванов // Радиационная биология. Радиоэкология. -2013. - Т. 53, № 5. - С. 521524.

207. Ворожцова, С.В. Модификация водой с пониженным содержание дейтерия и тяжёлых изотопов кислорода цитогенетических эффектов облучения / С.В. Ворожцова, А.Н. Абросимова, Е.И. Куликова и др. // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2014. - №1 - С. 21-26.

208. Иванов, А.А. Средство лечения острой лучевой болезни / А.А. Иванов, А.И. Григорьев, И.Б. Ушаков // ПатентРФ № 2498807.

209. Strekalova, T. Deuterium content of water increases depression susceptibility: The potential role of a serotonin-related mechanism / T. Strekalovaa, M. Evansa, A. Chernopiatko et al // Behavioural Brain Research - 2015. -Vol. 277. - P. 237-244.

210. Feng-Song, C. Deuterium-depleted water inhibits human lung carcinoma cell growth by apoptosis / C. Feng-Song, Z. Ya-Ru, S. Hong-Cai // Experimental and Therapeutic Medicine. - № 1(2). - P. 277-283.

211. Gyongyi, Z. Deuterium Depleted Water Effects on Survival of Lung Cancer Patients and Expression of Kras, Bcl2, and Myc Genes in Mouse Lung / Z. Gyongyi, F. Budarn, I. Szabor et al. // Nutrition and Cancer. - 2013. - № 65(2).-P. 240-46.

212. Somlyai, G. Naturally occurring deuterium is essential for the normal growth rate of cells / G. Somlyai, G. Jancso, G. Jakli et al. // FEBS Letters. - 1993. - № 317 (1). -P. 1-4.

213. Somlyai, G. Deuterium Depletion can Decrease the Expression of c-myc, Ha-Ras and p53 Gene in Carcinogen-Treated Mice / G. Somlyai, Z. Gyongyi // In vivo - 2000 -Vol. 14, №3 - P. 437-439.

214. Somlyai, G. Naturally occuring deuterium may have a central role in cell signaling / G. Somlyai, G. Laskay, T. Berkenyi et al. // Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds. - 1998.-№ 24. - P. 137-141.

215. Stefänescu, I. Deuterium Depleted Water Effects on Walker Tumors / I. Stefänescu, N. Manolescu, V. Compel et al. // Bulletin UASVM. Veterinary Medicine.

- 2008. - № 65(1). - P. 443-450.

216. Турусов, В.С. Рост перевиваемых опухолей у мышей после предварительного введения им воды с пониженным содержанием дейтерия / В.С. Турусов, Ю.Е. Синяк, Е.Е. Антошина и др. // Вопросы онкологии. - 2006. - 52 (1). - С. 59-62.

217. Турусов, В.С. Действие воды с пониженным содержанием дейтерия на перевиваемые опухоли / В.С. Турусов, Ю.Е. Синяк, А.И. Григорьев и др. / Вопросы онкологии. - 2005. - № 51 (1). - С. 99-102.

218. Manolescu, N. Method for in vivo determination of efficient concentration of deuterium depleted water for cancer therapy, by administering deuterium depleted water to animals before and after tumor grafting, and monitoring immunological conditions in animals / N. Manolescu, I. Balanescu, S. Valeca et al. // Patent W02005017522-A2. 2005.

219. Somlyai, G. Defeating Cancer! The Biological Effects of Deuterium Depletion / G. Somlyai. - Bloomington: Author House, 2002. - 363 p.

220. Krempels, K. Molecular and Clinical Effects of Deuterium Depleted Water in Treatment and Prevention of Cancer / K. Krempels, I. Somlyai, G. Somlyai // Positive Health Online. - 2013. - № 203. — Mode of access: http:// www.positivehealth.com/ article/cancer/molecular-and-clinical-effects-of-deuterium-depleted-water-in-treatment-and-prevention-of-cancer

221. Krempels, K.A Retrospective Evaluation of the Effects of Deuterium Depleted Water Consumption on 4 Patients with Brain Metastases from Lung Cancer / K.Krempels, I. Somlyai, G. Somlyai // Integrative Cancer Therapies. - 2008. - № 7(3).

- P. 172-181.

222. Kovocs, A. Deuterium Depletion May Delay the Progression of Prostate Cancer / A. Kovocs, I. Guller, K. Krempels et al. // Journal of Cancer Therapy. - 2011. - № 2. -P. 548-556.

223. Krempels, K.A retrospective study of survival in breast cancer patients undergoing deuterium depletion in addition to conventional therapies / K.A. Krempels, I. Somlyai, Z. Gyöngyi et al. / Journal of Cancer Research and Therapeutics. - 2013. -№ 1(8). - P.194-200.

224. Somlyai, G. Deuterium has a key role in tumor development - new target in anticancer drug development / Somlyai G., A. Kovarcs, I. Guller / EJC Supplements. -2010. - № 8 (5). - P. 155-225.

225. Somlyai, G. The Biological Effects of Deuterium-Depleted Water, a Possible New Tool in Cancer Therapy / G. Somlyai, G. Laskay, T.Z. Berkenyi et al. // Journal of Oncology. - 1998. - № 30(4). - P. 91-94.

226. Wang, H. Deuterium-depleted water (DDW) inhibits the proliferation and migration of nasopharyngeal carcinoma cells in vitro / H. Wang, B. Zhu, Z. He et al. // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2013. - 67. - P. 489-496.

227. Anghel, R. Deuterium Depleted Water (DDW) Using As Adjuvant In Cancer Therapy For Cytostatics Toxicity Reduction / R. Anghel, I. Balanescu, E. Balint et al. // Patent WO 2006019327 B1. 2008.

228. Laszl, G.B. Deuterium depletion simulates mitochondrial matrix metabolic water use via NADPH-dependent reductive synthesis by fumarate hydratase, oxidative pentose cycling and the SOGC-pathway / G.B Laszl, G. Somlyai // Key Note lecture at the 3rd International Congress on Deuterium Depletion. - 2014. - Mode of access. -http://www.ddwjapan.com/report/pdf/DDW2014_simulates.pdf

229. Boros, L.G. Fumarate hydratase and deuterium depletion control oncogenesis via NADPH-dependent reductive synthesis / L.G. Boros, E.J. Meuillet, I. Somlyai et al. // American Association for Cancer Research, Annual Meeting. - 2014. - Mode of success: https://www.researchgate.net/publication/271844670_Fumarate_hydratase_ and_deuterium_depletion_control_oncogenesis_via_NADPHdependent_reductive_synt hesis_mitochondrial_matrix_water_DNA_deuteration_and_epigenetic_events

230. Большов, М.А. Современные подходы к определению содержания примесных элементов в фармацевтических субстанциях методом масс-

спектрометрии с индуктивно связанной плазмой / М.А. Большов, И.Ф. Серегина, Е.В. Успенская и др. // Судебно-медицинская экспертиза. - 2015. -№6, Т. 58. - С. 31-33

231. Nalecz-Jawecki, G. Spirotox test - Spirstomum ambiguum acute toxicity test. / G.Nalecz-Jawecki // Small-Scale freshwater toxicity test. - 2005. - С. 299 - 322.

232. Быканова, С.Н. Использование клеточного биосенсора Spirostomum ambigua для характеристики биологической активности компонентов фармацевтических препаратов / С.Н. Быканова, О.С. Суздалева, О.Б. Серегина и др. // Электронный журнал «Исследовано в России». - 2003. - № 98. - С. 1114-1129. Режим доступа: http://zhurnal.ape.relarn.ru/articles/2003/0098.pdf

233. Плетенёва, Т.В. Токсикологическая химия / Т.В., Плетенёва, Е.М. Саломатин, А.В. Сыроешкин и др. // Учебник для вузов. - Москва: ГЭОТАР-Медиа. - 2005. - 512 с.

234. Huynh, M.H.V. Colossal kinetic isotope effects in proton-coupled electron transfer / M.H.V. Huynh, T.J. Meyer // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2004. -V. 101, № 36. - pp. 13138-13141.

235. Сыроешкин, А.В. Кинетическое описание взаимодействия клетки с низкомолекулярными лигандами / А.В. Сыроешкин, О.В. Суздалева, В.А. Долгополова и др. // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2001. - № 3 - С. 25-32.

236. Сыроешкин, А.В. Дормантные формы клеток и споры: кинетическая теория клеточных превращений/А.В. Сыроешкин, Т.Л. Березинская, В.А. Долгополова и др.// Электронный журнал «Исследовано в России». - 2001. - 1-4. -С. 1204-1214. -Режим доступа: http://zhurnal.ape.relarn.ru/articles/2001/112.pdf

237. Быканова, С.Н. Использование клеточного биосенсора Spirostomum ambigua для характеристики биологической активности компонентов фармацевтических препаратов/ С.Н.Быканова, О.С. Суздалева, О.Б. Серегина и др.// Электронный журнал «ИССЛЕДОВАНО В РОССИИ». - 2003.-№ С. 1114-1129. - Режим доступа: http://zhurnal.ape.relarn.ru/articles/2003/0098.pdf

238. Ковалева, А.А. Клетка как химический реактор: аррениусовская зависимость ДМСО-индуцируемой кинетики гибели инфузории Spirostomum ambigua от температуры / А.А. Ковалева, Т.В. Плетенева, О.Б. Серегина, А.В. Сыроешкин // Электронный журнал «ИССЛЕДОВАНО В РОССИИ». - 2001. -№ 113. - С.1115-1124.

239. The Enginering Tool Box - Solubility of pure gases.- Режим доступа: http://www.engineeringtoolbox.com/gases-solubility-water-d_1148.html

240. Kreysa, G. Corrosion Handbook, Corrosive Agents and Their Interaction with Materials.Volume 10. Sodium Dioxide, Sodium Sulfate. 2nd Edition /G.Kreysa, M. Schutze. - Weinheim: Wiley, 2008. - 479 p.

241. Bykanova, S.N. New drug MP-33 technology and composition choice / S.N. Bykanova, T.Y. Kin'ko, T.A.Voloshina et al. // Supplement to the European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2003. - V.19, № 1. - P.41.

242. U. S. national Library of Medicine - ChemIDplus. - Режим доступа: http ://chem. sis.nlm .nih. gov/ chemidplus/chemidlite .jsp

243. Sigma-Aldrich products. - Режим доступа: http://www.sigmaaldrich.com/cata-log/product/aldrich/195294?lang=en&region=RU

244. Refractive index database. - Режим доступа: http://refractiveindex.info/?gclid= Cj0KEQiAr8W2BRD2qbCOv8_H7qEBEiQA1ErTBhyRwi7wRUZIPwUauNi9UWVaJ A_YzNGfeNU0APnx 1ggaAi6I8P8HAQ

245. Kedenburg, S. Linear refractive index and absorption measurements of nonlinear optical liquids in the visible and near-infrared spectral region / S. Kedenburg, M. Vieweg, T. Gissibl, H. Giessen // Optical materials express. - 2012. - V. 2, № 11. - С. 1588-1611.

246. Смирнов, А.Н. Супранадмолекулярные комплексы воды / А.Н. Смирнов, А.В. Сыроешкин, А.В.Балышеви др. // Электронный научный журнал «Исследовано в России». - 2004. -Т. 38. -С. 413-421.

247. Успенская Е.В. Изучение структуры воды на супрамолекулярном уровне для разработки новых методов стандартизации и контроля качества минеральных

вод и жидких лекарственных форм: автореф. дис. канд. хим. Наук / Е.В. Успенская. - М., 2007. - 20 c.

248. Reichardt, C. Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry / C.Reichardt. -Weinheim: Wiley, 2003. - 335 p.

249. Твердислов, В.А. Хиральность как проблема биохимической физики /В. А. Твердислов, Л.В. Яковенко, А.А. Жаворонков // Российский химический журнал.-2007. - Т.51, №1. - С. 13-22.

250. Илиел, Э.Основы органической стереохимии / Э. Илиел, С. Вайлен, М. Дойл. - М: Бином. - 2007. - 704 с.

251. Kumata, Y. The Effect of Solventson the Optical Rotation of Propylene Oxide / Y. Kumata, J. Furukawa, T. Fuen// Bulletin of Ше chemical society of Japan. -1970. - V. 43, № 12. -P. 3920-3921.

252. Crawford, T.D. Comparison of Time-Dependent Density-Functional Theory and Coupled Cluster Theoryfor the Calculation of the Optical Rotations of Chiral Molecules / T. D. Crawford, P.J. Stephens // J. Phys. Chem. A. - 2008. -V. 112, №. 6. - P.1339-1345.

253. Goto H., Unusual Solvent Effects on Chiroptical Properties of an Optically Active Regioregular Polythiophenein Solution / H. Goto, E. Yashima, Y. Okamoto // Chirality. - 2000. - № 12. - P.396-399.

254. Makitra, R. G. The Influence of Medium on Optical Rotation of Propylene Oxide and Polypropylene Oxide / R.G. Makitra, G.G. Midyanaa, E.Ya. Pal'chikova // Russian Journal of Physical Chemistry A. - 2011. - V. 85, №. 6. - P. 983-986.

255. Crawford, T. D. Ab initio calculation of molecular chiroptical properties / T. D.Crawford //Theoretical Chemistry Accounts. - 2006. - № 115.-P. 227-245.

256. Mukhopadhyay, P. Solvent Effect on Optical Rotation: A Case Study of Methyloxirane in Water /P. Mukhopadhyay, G. Zuber, M. Goldsmith et al. // Chem. Phys. Chem. - 2006. - 7. - P. 2483 - 2486.

257. Mukhopadhyay, P. Contribution of a Solute's Chiral Solvent Imprint to Optical Rotation /P.Mukhopadhyay, G.Zuber, P.Wipf, D.N. Beratan// Angew. Chem. Int. Ed.-2007. - № 46.- P. 6450 -6452.

258. Neugebauer, J. Induced Chirality in Achiral Media - How Theory Unravels Mysterious Solvent Effects / J. Neugebauer // Angew. Chem. Int. Ed. - 2007. - № 46. -P. 7738- 7740.

259. Крестов, Г.А. Дифференцирующее действие замещения протия дейтерием на свойства растворителей / Г.А. Крестов, В.П. Королев, Д.В. Батов // Доклады Академии наук СССР - 1987 -Т.293, № 4. -P. 882 - 883.

260. Лобышев, В.И. Вода как сенсор слабых взаимодействий физической и химической природы / В.И. Лобышев // Российский химический журнал - 2007 -Т. 51, № 1. - P. 107-114.

261. Natori, K. Electron-electron interection in natural optical rotation /K. Natori // Journal of the faculty of engineering.-1994.-№ 74.- P. 1-11.

262. Miljkovic, M. Carbohydrates: Synthesis, Mechanisms, and Stereoelectronic Effects /M. Miljkovic.- NewYork: Springer. - 2009.- 543 p.

263. Абросимов, В.КБиологически активные вещества в растворах. Структура. Термодинамика. Реакционная способность /В.К. Абросимов, А.В. Агафонов, Е.В. Антини др.-М:Наука. - 2001. - 408 с.

264. Аквилон - Галактоза. - Режим доступа: http://www.prochrom.ru/ ru/view/? info=vesh&id=61

265. Heinzelmann, S.M. Impact of metabolism and growth phase on the hydrogen isotopic composition of microbial fatty acids / S.M. Heinzelmann, L. Villanueva, D. Sinke-Schoen et al. / Frontiers in Microbiology. - 2015.- V. 6.№ 8.-№:408.-Mode of access: http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fmicb.2015.00408/abstract

266. Торопцева, О.Н. Фармацевтический состав для инъекций / О.Н. Торопцева, И.В. Морозова, Н.С. Минаева / Патент 2380089. -РФ, 2010.

267. Potapenko, D.I. Nonradical mechanism of (bi)sulfite reaction with depmpo: cautionary note for SO3^ radical spin trapping / D.I. Potapenko, T.L. Clanton, E.G.

Bagryanskaya et al. // Free Radical Biology & Medicine. - 2003.- V. 34, № 2 .-p. 196206.

268. Ершов, Ю.А. Общая химия. Биофизическая химия. Химия биогенных элементов, 4 издание / Ю.А. Ершов, В. А. Попков, А.С. Берлянд, А.З. Книжник. -М: Высшая школа. - 2003г. -560 с.

269. Payne, C.H. The chemical and preservative properties of sulfur dioxide solution for brining fruit /C.H. Payne, D.V. Beavers, R.F.Cain / Agricultural Experiment Station - Circulars of Information. - Mode of access: https://ir.library. oregonstate.edu/xmlui/ handle/1957/24438.

270. Chairam S. Electrocatalytic Oxidation of Ascorbic Acid Using a Poly(aniline-co-m-ferrocenylaniline) Modified Glassy Carbon Electrode / S. Chairam, W. Sriraksa, M. Amatatongcha, E. Somsook // Sensors. - 2011. - № 11. - P. 10166-10179.

271. Shils, M.E. Modern Nutrition in Health and Disease / M.E. Shils, M. Shike. -Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006 - 2069 p.

272. Лавренов, С.Н. L-аскорбиновая кислота.свойства и методы химической модификации / С.Н.Лавренов, М.Н. Преображенская // Химико-фармацевтический журнал. -2005.-Т. 39, № 5. - C. 26-39.

273. Yamabe, S. Frontier orbitals and transition states in theoxidation and degradation of L-ascorbic acid: a DFT study / S. Yamabe, N. Tsuchida, S.Yamazakic, S.Sakakia // Org. Biomol. Chem. - 2015.-№ 13. -P. 4002-4015.

274. Matsui, T. Accurate Standard Hydrogen Electrode Potential and Applications to the Redox Potentials of Vitamin C and NAD/NADH /T. Matsui, Y. Kitagawa, M. Okumura, Y. Shigeta // The Journal of Physical Chemistry A. - 2015.- № 119. - P. 369-376.

275. Fruton, J.S. Oxidation-reduction potentials of ascorbic acid //J. Biol. Chem. -1934. - № 105. - P.79-85.

276. Тюкавкина Н.А. Органическая химия.Том 2 // Н.А. Тюкавкина. - Москва: Дрофа. - 2008. - 592.

277. Standard Reduction Potentials (E0), 25oC.-Режим доступа:

wwwemployees .csbsju.edu/hj akubowski/classes/ch331/oxphos/standredpotentialtab.htm

278. Лурье, Ю.Ю. Справочник по аналитической химии / Ю.Ю. Лурье. -Москва: Химия. - 1980. - 455 с.

279. Тарасевич, Б.Н. ИК спектры основных классов органических соединений / Б.Н. Тарасевич // Справочные материалы. - Москва, 2012. - 55 с.

280. Silverstein, R.M. Spectrometric Identification of Organic Compounds, 7th edition / R.M. Silverstein, G.C. Bassler, J.C. Morrill. - Hoboken: Wiley. - 2005. - 550 p.

281. Yang, H. Rapid determination of vitamin C by NIR, MIR and FT-Raman techniques / H. Yang and J. Irudayaraj // Journal of Pharmacy and Pharmacology. -2002. - № 54. - P. 1247-1255.

282. Panicker, C.Y. FT-IR, FT-Raman and SERS spectra of Vitamin C / C.Y. Panicker, H.T. Varghese, D. Philip // SpectrochimicaActa Part A. - 2006. - № 65. - P. 802-804.

283. Yadava, R.A. Experimental IR and Raman spectra and quantum chemical studies of molecular structures, conformers and vibrational characteristics of l-ascorbic acid and its anion and cation / R.A. Yadav, P. Rani, M. Kumar, R. Singh, P. Singh, N.P. Singh // SpectrochimicaActa Part A. - 2011. - № 84. - P. 6- 21.

284. Singh, P. Study of the optimized molecular structures and vibrational characteristics of neutral L-Ascorbic acid and its anion and cation using density functional theory / P. Singh, N.P. Singh, R.A. Yadav // J. Chem. Pharm. Res. - 2010. -№ 2(5). - P. 656-681.

285. Miller, F.A. Infrared Spectra and Characteristic Frequencies of Inorganic Ions / F.A. Miller, C.H. Wilkins - Anal.Chem. - 1952. - 24(8). - P. 1253-1294.

286. Sreeja, V. Water-dispersible ascorbic-acid-coated magnetite nanoparticles for contrast enhancement in MRI / V. Sreeja, K.N. Jayaprabha, P.A. Joy // ApplNanosci. -2015. - № 5. - P. 435-441.

287. Васильев, А.В. Инфракрасная спектросокопия / А.В. Васильев // Лекции. -Режим доступа: http://www.chem.spbu.ru/files/Vladimir/Vasiliev/new-277_InfraRedSpektr.pdf

288. Прэч, Э. Определение строения органических соединений / Э. Прэч, Ф. Бюльманн, К. Аффольтер. - М: Мир. - 2006. - 441 с.

289. Девис, М. Витамин С: Химия и биохимия / М. Девис, Дж. Остин, Д. Патридж. - М: Мир. - 176 с.

290. Lohmann, W. Structure of ascorbic acid and its biological function. Determination of the conformation of ascorbic acid and isoascorbic acid by infrared and ultraviolet investigations / W. Lohmann, D. Pagel, V. Penka // Eur. J. Biochem. - 1984. - № 138. - P. 479-480.

291. Miller, F.A. Infrared Spectra and Characteristic Frequencies of Inorganic Ions / F.A. Miller, C.H. Wilkins-Anal.Chem. -1952.-24(8). - P. 1253-1294.

292. Shaka, H.A new approach to studying aqueous reactions using diffuse reflectance infrared Fourier transform spectrometry: application to the uptake and oxidation of SO2 on OH-processed model sea salt aerosol / H. Shaka, W.H. Robertson, B.J. Finlayson-Pitts // Physical Chemistry Chemical Physics. - 2007. - № 9. - P. 1980-1990.

293. Drake, B.B. Complexes of dehydroascorbic acid with three sulfhydryl compounds / B.B. Drake, C.V. Smythe, C.G. King // J. Biol. Chem. -1942. -143. - P. 89-98.

294. MPBiomedicals - Dehydroascorbic acid. - Режим доступа: http://www.mpbio.com/product.php?pid=02100544&country=176

295. Kuczkowiak, U. Hydroxycinnamic Acid Derivatives Obtained from a Commercial Crataegus Extract and from Authentic Crataegus/ U. Kuczkowiak, F. Petereit, A. Nahrstedt // Sci Pharm.- 2014. - № 82(4). - P. 835-846.

296. Wallingtona, N. / The decay of ascorbic acid in a model wine system at low oxygen concentration / N. Wallingtona, A.C. Clarka, P.D. Prenzlera et al. // Food Chemistry. - 2013. - №1:141(3). - P. 3139-46.

297. Щербак, С.Н. Способ стабилизации аскорбиновой кислоты в растительных извлечениях / С.Н. Щербак, Н.Ш. Кайшева, В.А. Компанцев / Патент (RU)№ 2160100. - Пятигорск, 1999. - Режим доступа: http://ru-patent.info/21/60-64/2160100.html

298. Venugopal, B. Metal Toxicity in Mammals, Vol. 2: Chemical Toxicity of Metals and Metalloids / B. Venugopal, T.D. Luckey. - New York und London: Plenum Press,

299. Lamas, G. A. EDTA chelation therapy alone and in combination with oral highdose multivitamins and minerals for coronary disease: The factorial group re-sults of the Trial to Assess Chelation Therapy / G.A. Lamas, R. Boineau, Ch. Goertz et al. // American Heart Journal. - 2014. - V. 168, № 1.-P. 37-44.

300. Ouyang, P. EDTA Chelation Therapy to Reduce Cardiovascular Events in Persons with Diabetes / P. Ouyang, S.H. Gottlieb, V.L. Culotta, A. Navas-Acien // Current Cardiology Reports. - 2015. - № 17. - P. 96-112.

301. Zayed, M.E. Some transition metal ions complexes of tricine (Tn) and amino acids: pH-titration, synthesis and antimicrobial activity / M.E. Zayed, R.A. Ammar // Journal of Saudi Chemical Society. -2014. - № 18. - P. 774-782.

302. Lahsasni, S.A. Mixed-Ligand Complex Formation of Cu(II) with 1,2-diphenylethylenediamine as Primary Ligand and Amino Acids as Secondary Ligands / S.A. Lahsasni, R.A. Ammar, M.F. Amin, E.M. Shoukry // International Journal ofelectrochemicalscience.- 2012. -№ 7. -P. 7699 - 7711.

303. Харитонов, Ю.Я. Аналитическая химия. Аналитика. Т.2 / Ю.Я. Харитонов. -Москва: Высшая школа. - 2003. - 558 с.

304. Sata, F Behavior of heavy metals in human urine and blood following calcium disodium ethylenediaminetetraacetate injection: observations in metal workers / F.Sata, S. Araki, K. Murata, H.Aono // J Toxicol Environ Health A.- 1998.-№ 12;54(3). -P.167-178.

305. Ernst, E. Chelation therapy for coronary heart disease: An overview of all clinical investigations / E. Ernst // Am Heart J. - 2000. -№ 140(1).-P. 139-41.

306. Wu X.Lack of reversal effect of EDTA treatment on cadmium induced renal dysfunction: a fourteen-year follow-up /X.Wu, S. Su, R.Zhai et al. // Biometals. -2004. - № 17(4). - P. 435-41.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АК: аскорбиновая кислота

АФК: активные формы кислорода

АФИ: активный фармацевтический ингредиент

БАВ: биологически активное вещество

ВВ: вспомогательные вещества

ГФ: Государственная фармакопея Российской Федерации

ГГКВ: гигантские гетерогенные кластеры воды

ДВ: действующее вещество

ДГАК: дегидроаскорбиновая кислота

ДСК: дифференциальная сканирующая калориметрия

ИК- спектрометрия: инфракрасная спектрометрия

ИЮПАК: от англ. IUPAC (International Union of Pure and

Applied Chemistry), Международный союз теоретической и прикладной химии ЛП: лекарственные препараты

ЛФ: лекарственная форма

НД: нормативная документация

ФЗ: Федеральный закон

ФС: фармакопейная статья

ФСП: фармакопейная статья предприятия

FDA: Food and Drug Administration - Федеральное

управление США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов GMP: Good manufacturing practice - надлежащая

производственная практика ICH: International Conference on Harmonisation -

Международная конференция по гармонизации IPEC: International Pharmaceutical Excipients Council,

Международный совет по фармацевтическим вспомогательным веществам

JP: Japanese Pharmacopoeia - Фармакопея Японии

ppm: от англ. parts per million, частей на миллион, единица

измерения величин равная 110-6 от базового

показателя

Ph. Eur: European Pharmacopeia -Фармакопея Евросоюза

USP: United States Pharmacopeia- Фармакопея США

ПРИЛОЖЕНИЕ

ООО «Контрольно-аналитическая лаборатория

ФАРМАНАЛИЗ»

Аттестат аккредитации РОСС 1?и.0001.21ФМ12

Юр. адрес: 115201 Москва. Каширское ш., а. 22, корп. 4 Почт, адрес; 127282 Москва, ул. Чермянская, а. 2 Тел.: [phone]. факс: [phone]

АКТ ВНЕДРЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ НИР

Настоящим актом подтверждается, что результаты кандидатской диссертации Левицкой Ольги Валерьевны «Взаимодействия фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ в растворах с разным содержанием дейтерия» апробированы в ЗАО «Фарманализ».

Получены положительные результаты применения методик контроля качества растворов хиральных фармацевтических субстанций и жидких готовых лекарственных форм, в частности, при определении подлинности и количественном анализе инъекционных форм аскорбиновой кислоты поляриметрическим методом.

Разработанные автором подходы исследования механизмов равновесных превращений оптически активных субстанций - аминокислот, лактонов и углеводов - в воде с пониженным содержанием дейтерия демонстрируют влияние растворителя на оптические свойства активных фармацевтических ингредиентов и вспомогательных веществ.

Полученные автором результаты могут быть использованы для разработки ОФС «Хиральная чистота» ГФ РФ.

Генеральный директор ООО КоАл «Фарманализ» кандидат биологических наук

\ФАРМАНАЛИЗ'

Т.Е. Елизарова