Взаимодействие стволовых и опухолевых клеток на модели глиобластомы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Брюховецкий, Игорь Степанович

• Брюховецкий, Игорь Степанович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Брюховецкий, Игорь Степанович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Оглавление

Список сокращений

Введение

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления об исследуемой

проблеме

1.2 Опухолевые стволовые клетки мультиформной

глиобластомы

1.3 Стволовые клетки в лечении опухолей головного мозга

1.4 Существующие подходы к лечению глиальных опухолей мозга с использованием клеточных технологий

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Опухолевые клетки различных типов

2.2 Методы исследования миграции стволовы и соматических клеток млекопитающих к клеткам глиомы линии С6 in vitro

2.3 Методы исследования особенностей миграции стволовых клеток человека к клеткам злокачественных опухолей in vitro

2.4 Методы исследования механизмов миграции клеток in vivo

2.5 Методы фармакологического тестирования in vitro и in vivo

2.6 Иммуноцитохимические исследования клеток в культуре

2.7 Методы окраски клеток флуоресцентными красителями

2.8 Методы морфологического и иммуногистохимического исследования

2.9 Метод цитофлуориметрии

2.10 Методы изучения противоопухолевого действия стволовых клеток

in vitro и in vivo

2.11 Методы сравнительного исследование клеточных протеомов

2.12 Методы изучение воздействия TGF - р1 на клетки линии U 87 глиобластомы человека

2.13 Методы иммуноферментного анализа

2.14 Статистическая обработка результатов 73 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3 АНАЛИЗ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ СТВОЛОВЫХ И ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК IN VITRO

3.1 Закономерности миграции нейральных и гемопоэтических

стволовых клеток к опухолевым клеткам различных линий in

vitro

3.1.1 Миграция стволовых клеток млекопитающих в сочетанных культурах с клетками различных линий in vitro

3.1.2 Миграция стволовых клеток человека в сочетанных культурах с клетками злокачественных опухолей различных линий in vitro

3.2. Взаимодействие стволовых клеток человека с клетками

злокачественных опухолей in vitro

3.2.1 Взаимодействие гемопоэтических стволовых клеток с на модели глиомы линии С6 in vitro

3.2.2 Взаимодействие гемопоэтических стволовых клеток с клетками злокачественных опухолей человека

3.3 Обсуждения результатов главы 3

3.3.1 Обсуждение результатов исследования миграции нейральных и гемопоэтических стволовых клеток к опухолевым клеткам различных линий in vitro

3.3.2 Обсуждение результатов исследования взаимодействие стволовых клеток человека с клетками злокачественных опухолей in vitro

4 АНАЛИЗ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ СТВОЛОВЫХ И ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК IN VIVO

4.1.1 Общая характеристика экспериментальной модели глиобластомы

in vivo

4.1.2 Морфологические свидетельства миграции гемопоэтических стволовых клеток в опухолевый очаг

4.1.3 Морфологические свидетельства миграции нейральных

стволовых клеток в зону неоплазии

4.1.4 Обсуждение результатов исследования миграции гемопоэтических и нейральных стволовых клеток в опухолевый

очаг на модели мультиформной глиобластомы in vivo

4.2. Взаимодействие трансплантированных стволовых клеток с

клетками глиомы С6 в опухолевом очаге

4.2.1 Морфологическая характеристика опухолевых узлов в головном мозге крыс контрольной группы

4.2.2 Морфологическая характеристика опухолевых узлов в головном мозге крыс группы клетки

4.2.3 Иммуногистохимическое исследование ткани опухоли после введения гемопоэтических стволовых клеток

4.2.4 Иммуноферментный анализ экспрессии цитокинов в опухоли и прилегающей ткани мозга после введения стволовых клеток

4.2.5 Обсуждение результатов исследования взаимодействия трансплантированных стволовых клеток с клетками глиомы С6 в опухолевом очаге

5. МОДИФИКАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК КАК СПОСОБ УСИЛЕНИЯ ИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ПОТЕНЦИАЛА

5.1 Изучение особенностей и механизмов действия фаскаплизина в отношении клеток глиомы С6 in vitro

5.2 Сопоставление in vitro эффективности фаскаплизина и стандартных средств фармакотерапии глиальных опухолей

5.3 Сравнительная эффективность традиционной терапии темозоломидом и адресной доставки фаскаплизина в очаг глиомы

in vivo

5.4 Подбор концентраций фаскаплизина, вызывающих модификацию стволовых (CD34+) клеток in vitro

5.5. Сокультивирование модифицированных гемопоэтических

стволовых клеток с клетками глиомы С6

5.6 Сравнение противоопухолевой эффективности нативных и модифицированных фаскаплизином ГСК in vivo

5.7 Сопоставление уровней экспрессии ключевых цитокинов в ткани мозга крыс после введения модифицированных стволовых клеток

5.8 Обсуждение результатов модификации гемопоэтических стволовых клеток как способа усиления их противоопухолевого потенциала

6 СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ПРОТЕОМОВ ОПУХОЛЕВЫХ И

СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ЧЕЛОВЕКА

6.1 Сравнительный анализ протеомов клеток линии U87 глиобластомы человека до и после стимуляции TGF- ß 1

6.1.1 Анализ биологического значения белков клеток линии U87 203 глиобластомы человека значительно увеличивших уровень

синтеза после стимуляции TGF- ß 1

6.1.2 Анализ биологического значения белков клеток линии U87 значительно снизивших уровень синтеза после стимуляции TGF-

ß1

6.1.3 Анализ изменений экспрессии белков глиобластомы U87 в после стимуляции TGF-ß1 в пределах функциональных кластеров

6.2 Сравнительный анализ протеомов опухолевых стволовых CD133+ клеток глиобластомы, нейральных CD133+ и мезенхимальных CD29+ CD44+ CD73+ CD90+ Ш34- стволовых клеток человека

6.2.1 Распределение белков на функционально значимые кластеры

6.2.2 Прецизионный анализ протеомных профилей сравниваемых

клеток

6.3 Обсуждение результатов главы 6

8. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

9. ВЫВОДЫ

10. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

11 ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

БСА Бычий сывороточный альбумин

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

ВПСТ Внутриклеточный путь сигнальной трансдукции

ВХТ Высокодозная химиотерапия

ВЭЖХ-МС Высокоэффективная жидкостная хроматография - масс-

спектрометрия

ГО Глиальные опухоли

ГСК Гемопоэтические стволовые клетки

ГЭБ Гематоэнцефалический барьер

ИФА Иммуноферментный анализ

ИР Иммунореактивные клетки

МГБ Мультиформная глиобластома

МСК Мезенхимальные стволовые клетки

МО Метастатические опухоли

МРТ Магнитно-резонансная томография

НСК Нейральные стволовые клетки

ОК Опухолевые клетки

ОСК Опухолевые стволовые клетки

ПМП Пронейрально-мезенхимальный переход

СК Стволовые клетки

ФБС Фибробласты

ХТ Химиотерапия

цАМФ Циклический аденозинмонофосфат

ЦНС Центральная нервная система

ЦФМ Цитофлуориметрия

ЭСК Эмбриональные стволовые клетки

CFDA SE Carboxyfluorescein diacetate, succinimidyl ester

(Карбоксифлуоресцеин диацетат сукцинимидил эфир) DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium (модифицированная по

способу Дульбекко среда Игла) EGF Epidermal growth factor (Эпидермальный фактор роста)

FBS Fetal bovine serum (Эмбриональная телячья сыворотка)

FGFp Fibroblast growth factor (Фактор роста фибробластов)

HGF Hepatocyte growth factor (Фактор роста гепатоцитов)

HMGP1 high-mobility group protein B1 (Амфотерин) MCP-1 Monocyte Chemoattractant Protein-1 (Белок-хемоатрактант моноцитов)

MIF Migration inhibitory factor (Фактор ингибирующий миграцию

макрофагов) NAD Никотинамидадениндинуклеотид

PBS Phosphate buffered saline (забуференный фосфатами

физиологический раствор, ЗФР) PDGF Platelet- Derived Growth Factor (Тромбоцитарный ростовой

фактор)

SCF Stem cell factor (Фактор стволовых клеток)

SDF-1a Stromal cell-derived factor 1a (Фактор стромальных клеток)

TGF-P Трансформирующий фактор роста-Р

GFAP Glial fibrillary acidic protein (Глиальный фибрилярный кислый

белок)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимодействие стволовых и опухолевых клеток на модели глиобластомы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Мультиформная глиобластома (МГБ) - одна из самых распространённых злокачественных опухолей головного мозга [66, 67, 98, 231]. Стандартное лечение включает хирургическую операцию, облучение и химиотерапию [14, 173]. Прогноз болезни неблагоприятный, медиана выживаемости больных 6 - 12 мес [274, 340, 2015, 232]. Одна из ведущих причин терапевтической резистентности МГБ [38, 200, 289] связанна с наличием в составе клеточной популяции МГБ опухолевых стволовых клеток (ОСК), обладающих уникальными сигнальными и морфогенными свойствами.

ОСК занимают ведущие место в иерархии клеточной популяции МГБ [79, 225]. Клетки этого типа иммортализованны, в максимальной степени независимы от внешних сигналов, обладают мультипотентностью, самой высокой пролиферативной активностью среди всех клеток МГБ, способностью к самообновлению и восстановлению поврежденной ДНК [48]. ОСК взаимодействуют как с общим пулом клеток МГБ, так и с клетками других типов, рекрутируемых опухолью - микроглиоцитами, клетками эндотелия кровеносных сосудов [136, 142], фибробластами, моноцитами и иммунными клетками [74, 143, 144, 155], что делает эту цель практически не доступной для поражения с применением существующих методов и технологий [77]. В свою очередь, способность ОСК к взаимодействию с патологически измененным внеклеточным матриксом [18, 56] позволяет клеткам этого типа исключительно быстро запустить процессы пролиферации и инвазивного роста, ведущих к рецидиву опухоли и смерти больных МГБ.

Указанные обстоятельства требуют разработки принципиально новых подходов к терапии МГБ, одним из которых [5] является применение собственных стволовых клеток (СК) больного. Стволовые и прогениторные

клетки различных типов составляют значительную часть клеточного пула рекрутируемого МГБ из кровеносного русла и окружающих тканей [155]. Наличие у СК противоопухолевых свойств активно обсуждается с 1960-х гг, однако четкие представления о закономерностях и механизмах взаимоотношения СК с клетками глиальных опухолей на сегодняшний день практически отсутствуют.

Не менее важным препятствием на пути внедрения клеточных технологий в протоколы лечения больных МГБ является необходимость предварительной модификации СК, что до недавнего времени было возможно только путем внесения изменений в клеточный геном [31, 43, 396]. Альтернативой методу генной инженерии является модификация СК посредствам предобработки индукторами апоптоза, что с одной стороны расширяет спектр линий СК потенциально применимых для лечения МГБ, с другой, позволяет использовать такие клетки для регуляции инвазивных и пролиферативных свойств ОСК глиобластомы.

Как известно, ОСК - это гетерогенная клеточная популяция [89], однако инвазивный рост МГБ связывают с ОСК мезенхимального субтипа [58, 68]. Между другими клетками МГБ и мезенхимальным субклоном возможен пронейрально-мезенхимальный переход (ПМП) который принято считать одним из ключевых процессов комплексной программы инвазивного роста. На моделях солидных опухолей [146, 238, 259] показана ведущая роль в этом событии трансформирующего фактора роста-р1 (ТСБ -Р1), продуцируемого «секреторными ансамблями» образуемыми ОСК [296, 303] в тесном взаимодействии с другими опухолевыми клетками и их микроокружением. Теоретически, модифицированная СК способна разрушить стереотипные схемы межклеточной коммуникации в опухолевом очаге и препятствовать ПМП, исключив основное событие, ведущее к инвазии, диссеминации и генерации новых субпопуляций ОСК [241], что

обеспечит формирование стойкой ремиссии, улучшит выживаемость больных МГБ.

Помимо регуляции межклеточных взаимоотношений в опухолевом очаге модифицированная СК способна оказать влияние на взаимодействие ОСК с межклеточным матриксом, что является одним из ключевых механизмов регуляции численности этого типа клеток [77]. Мишени для регуляции этого процесса, очевидно, следует искать в самой природе ОСК. В последние годы, в качестве основного источника этого типа клеток рассматриваются собственные СК организма человека [302; 300], вследствие чего их потомки (ОСК) не распознаются и не уничтожаются иммунной системой больного [205]. В этой связи, потенциальными целями для воздействия на ОСК должны стать мембранные белки, связанные с внутриклеточными путями сигнальной трансдукции, ответственными за управление ключевыми функциями всех типов СК человека, и при этом не пострадавшими в процессе трансформации нормальной стволовой клетки в ОСК. Идентификация таких мишеней требует сравнительного изучения метаболических (протеомных) карт нормальных тканеспецифических стволовых клеток и ОСК [6, 424], что возможно только с использованием современных технологий клеточной биологии.

Цель работы: Изучить взаимодействие и взаимовлияние постанатальных стволовых и опухолевых клеток, и обосновать возможность создания новых молекулярно-биологических подходов к терапии мультиформной глиобластомы.

Задачи исследования:

1. Изучить закономерности взаимодействия стволовых и опухолевых клеток in vitro;

2. Изучить взаимоотношение трансплантированных стволовых клеток с опухолевыми клетками на модели МГБ in vivo;

3. Разработать способ модуляции противоопухолевого потенциала стволовых клеток и показать его эффективность на модели МГБ in vitro и in vivo

4. Провести протеомный анализ клеток глиобластомы линии U87 до и после стимуляции трансформирующим ростовым фактором - 1р и установить его роль в механизмах пронейрально-мезенхимального перехода;

5. Провести сравнительное картирование и биоинформационный анализ протеомов нейральных, мезенхимальных стволовых клеток человека и ОСК глиобластомы человека, и выявить внутриклеточные пути сигнальной трансдукции, пригодные для таргетного регуляторного воздействия на ОСК.

Научная новизна. Впервые с использованием современных методов клеточной биологии изучены закономерности миграции СК к клеткам различных линий in vitro. Установлено, что миграция нейральных стволовых клеток (НСК) к CD133+ клеткам глиобластомы более выражена по сравнению с их подвижностью в отношении клеток иного происхождения. Показано, что после внутривенного введения интактным животным гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) распределяются в мозге диффузно, а НСК мигрируют преимущественно в субвентрикулярную зону головного мозга. У животных с экспериментальной глиобластомой трансплантированные стволовые клетки (как НСК, так и ГСК) мигрируют в опухоль и накапливаются в очагах инвазии и некроза неопластической ткани. В условиях in vitro выявлена способность ГСК человека адгезировать к клеткам глиальных опухолей, замедляя темпы их пролиферации. Процесс межклеточного взаимодействия сопровождается переносом цитоплазматического материала ГСК в опухолевые клетки, что более выражено для клеток линии С6 в сравнении с CD133+ клетками линии U87. Установлено, что накопление гемопоэтических CD34+ стволовых клеток в опухолевом очаге in vivo сопровождается усилением синтеза эндотелина 1,

подавлением продукции ТОБ-1р и увеличением числа Ла-1+ глиальных клеток.

С использованием протеомного анализа показано, что воздействие ТОБ-1р сопровождается трансформацией молекулярного фенотипа клеток линии и87 глиобластомы человека, вызывая экспрессию белков пролиферации, резистентности, инвазии и репарации ДНК и угнетая синтез белков апоптоза, взаимодействия с межклеточным матриксом и аэробного метаболизма.

Установлено, фаскаплизин дозозависимо вызывает апоптоз клеток глиомы С6. В концентрации 2 мкМ эффективность цитотоксического действия фаскаплизина превосходит противоопухолевый препарат темозоломид. При уменьшении концентрации фаскаплизина до 0,5 мкМ эффективность цитотоксического действия снижается, а формируемый цитостатический эффект возрастает с увеличением времени экспозиции. Эпигенетическая модификация ГСК фаскаплизином трансформирует цитостатическое действие клеточного препарата в цитотоксическое, сопровождаясь достоверным уменьшением объема опухоли и увеличением продолжительности жизни экспериментальных животных.

Показано, что 63,2% белков протеома НСК и ОСК являются сходными, что значительно превосходит другие типы тканеспецифических стволовых клеток. Установлено, что при неопластической трансформации минимально изменены сигнальные пути интегринов и фокальной адгезии, что определяет возможность таргетного воздействия на них.

Теоретическое и практическое значение работы. Изучены фундаментальные свойства стволовых клеток человека. Установлены закономерности взаимодействия опухолевых и тканеспецифичных (гемопоэтических, мезенхимальных и нейральных) стволовых клеток человека, описаны их протеомные профили, проведен биоинформационный анализ и определены вероятные цели таргетного воздействия на опухолевые

клетки. Обоснована роль трансформирующего фактора роста 1р в процессе пронейрально-мезенхимального перехода. Предложены новые молекулярно - биологические подходы к персонифицированной терапии мультиформной глиобластомы человека. Разработаны принципы применения клеточных и постгеномных технологий в нейроонкологии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Постнатальные стволовые клетки способны к направленной миграции в очаг глиальной опухоли головного мозга;

2. Стволовая клетка представляет собой потенциальный инструмент для управления пролиферативными процессами в опухолевой ткани;

3. Модификация гемопоэтических стволовых клеток синтетическим фаскаплизином (аналогом пигмента морской губки ¥а8сари$тор818 ¿р.) усиливает их противоопухолевый потенциал.

4. Стимуляция трансформирующим фактором роста - Р1 увеличивает инвазивные свойства клеток глиобластомы, что позволяет рассматривать этот белок в качестве мишени для молекулярно-нацеленной терапии;

5. Сравнительный анализ протеомов опухолевых и тканеспецифических стволовых клеток открывает перспективы создания персонифицированных биомедицинских клеточных препаратов для лечения мультиформной глиобластомы;

Степень достоверности результатов. Фактические материалы, представленные в диссертации, соответствуют первичной документации. Достоверность результатов основывается на использовании современных методов исследования, достаточном объеме выборки и корректном анализе полученных данных использовании современных методов статистического анализа.

Апробация работы. Материалы работы доложены на всероссийских конференциях: III Международном симпозиуме «Актуальные вопросы

клеточных технологий» (Москва, 2010), I Национальном конгрессе по Регенеративной медицине (Москва, 2013); Научно-практических конференциях по итогам реализации ПНИЭР по приоритетному направлению «Науки о жизни» в рамках ФЦП «Исследования и разработки на 2014-2020 годы». (Москва, 2014 и 2015), Научно-практической конференции Отечественные противоопухолевые препараты (Москва, 2015); на международных конференциях: 20th Meeting of the European Neurological Society, Germany (2010), Annual Congress of the North American Society of the Tissue Engineering and Regenerative Medicine, USA (2010); International Association of Neurorestorology VI & 10th Global College of Neuroprotection and Neurorestarology, Romania (2013); 9th International Conference of Anticancer Research, Greece (2014); 20th World Congress on Oncology and 18th International Symposium on Molecular Medicine, Greece (2015).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 статей в отечественных и зарубежных реферируемых научных журналах, 8 глав в монографиях, тезисы 10 докладов на научно-практических конференциях и конгрессах, 2 патента на изобретение. В журналах списка ВАК РФ опубликовано 20 статей, проиндексировано международными базами Web of Science - 10, Scopus - 10 публикаций по теме исследования. Получены патенты РФ № 2535972 (2014); № 2572574 (2016).

Личный вклад автора. Идея настоящего исследования, разработка его дизайна, плана и методологического сопровождения, организация научного коллектива принадлежат автору. Экспериментальная часть работы выполнена автором или под его непосредственным руководством. Все опубликованные работы и доклады на конференциях выполнены лично автором.

Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки Российской Федерации (Соглашение №

14.575.21.0038 идентификатор проекта RFMEF157514X0038). Все работы с нейральными стволовыми клетками человека и животных выполнены за средства Российского научного фонда, проект № 14 - 15 - 00084; синтез и стандартизация фаскаплизна выполнены за средства Российского научного фонда, проект №14-50-00034.

Структура диссертационного исследования. Работа представлена на 380 страницах машинописного текста, состоит из введения, глав «Обзор литературы», «Материалы и методы», 4 глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов и приложения. Работа проиллюстрированна 98 рисунками и 28 таблицами, список литературы включает 424 источника, в том числе 402 источника на английском языке.

Благодарности. Автор выражает благодарность д.б.н., профессору Шевченко В.Е., за помощь в проведении сравнительного исследования клеточных протеомов; д.м.н., Дюйзен И.В., за методологическую помощь; Коллективу кафедры клеточной биологии ШЕН ДВФУ и д.б.н., профессору Анисимову А. П., за помощь в проведении экспериментов in vitro; д.м.н., профессору Брюховецкому А. С. и д.м.н. Баклаушеву В.П., за помощь в организации экспериментальных исследований; к.х.н., Жидкову М.Е. и коллективу НИИ ТИБОХ им. Г.Б. Елякова ДВО РАН, за образцы синтетического фаскаплизина; д.м.н., профессору Барышникову А.Ю., д.б.н., профессору Полевщикову А.В; член-корр РАН Гельцеру Б.И., д.м.н., профессору Апанасевичу В.И, д.м.н., профессору Чертку В.М. за конструктивную критику. Особая благодарность научным сотрудникам лаборатории МКН ШБМ ДВФУ к.б.н. Мищенко П.В., к.б.н. Манжуло И.В., Милькиной Е.В., м.н.с. Зайцеву С.В. за помощь в проведении экспериментов. Автор выражает глубокую признательность академику РАН Адрианову А.В., всему коллективу НИИ Биологии моря им А.В. Жирмунского ДВО РАН, и научному консультанту д.б.н., профессору Хотимченко Ю.С.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Мультиформная глиобластома: эпидемиология заболевания, существующие взгляды на этиологию и патогенез

1.1.1 Эпидемиология

Мультиформная глиобластома (МГБ), или астроцитома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ, наиболее распространенная, инвазивная, первичная, глиальная опухоль головного мозга человека. МГБ чаще наблюдается во второй половине жизни и составляет до 80% всех первичных опухолей головного мозга и около 20% всех внутричерепных новообразований [13]. В странах Европы и Северной Америки она встречаются с частотой 5,26 на 100 000 жителей [98, 233, 235]. Ежегодно, только в США регистрируется более 17000 новых случаев болезни [276, 361]. Заболевание преобладает на возрастном отрезке 40-60 лет [6, 100, 167], и несколько чаще у мужчин [233]. В Российской Федерации число впервые диагностированных опухолей головного мозга за последние десять лет обнаруживает тенденцию к росту у представителей обоих полов [12]. В 2014 г опухоли головного мозга впервые выявлены у 3916 больных, средний возраст заболевших составляет 52,8 года [14]. Медиана выживаемости больных составляет 12 мес [341].

1.1.2 Существующие взгляды на этиологию мультиформной глиобластомы

На сегодняшний день нет единой общепризнанной точки зрения на этиологию МГБ. Большинство случаев МГБ носят спорадический характер, однако ряд авторов [342-345] связывают развитие МГБ со специфическим генетическими нарушениями, которые могут быть как наследуемы, так и возникать вследствие мутаций de novo. В пользу значения наследственной предрасположенности свидетельствует высокая вероятность возникновения МГБ в семьях, где были зарегистрированы случаи рака молочной железы,

толстой кишки, сарком и лейкозов [165]. Особую категорию составляют наследственные синдромы Коудена, Теркота, нейрофиброматоз I и II типа, Ли-Фраумент синдром, семейный шваноматоз, туберозный склероз [180], наличие которых многократно повышает вероятность возникновения МГБ.

Помимо наследственных факторов, повышенный риск существует у врачей, пожарных, фермеров, лиц, занятых в производственном контакте с нефтепродуктами, соединениями мышьяка, ртути, резиной, свинцом, пластиком [334]. Но представляется особенно важным, что дети работников этих производств составляют особую группу риска [3, 9, 100], что является аргументом в пользу наследственной детерминированности. Установлена связь между заболеванием МГБ и астмой, сенной лихорадкой, экземой, малярией, инфицированием полиомавирусом SV40, цитомегаловирусом, герпесвирусами типов 6А и 6B [334, 361, 340], что больше свидетельствует в пользу экзогенных влияний. Аргументом в пользу внешних факторов является достоверное увеличение риска МГБ у больных, которым выполнялось профилактическое облучение мозга при различных типах лейкозов [129, 400], увеличение частоты случаев глиальных опухолей у лиц, занятых в работе с радиоактивными материалами [274].

Генетические нарушения, характерные для МГБ, хорошо известны [33]. Более 40% МГБ содержат мутацию гена PTEN [105]. Мутации генов VHL [78], NF1 [247], CDH1, APC, CTNNB1 [266], SMO, PTCH наиболее часто встречаются именно у больных с МГБ [34, 126, 236]. Мутация группы генов CDKN наиболее характерна для пожилых больных [177], а IDH1/2 более типична для молодых пациентов [179]. Мутация гена VHL - стратегический фактор канцерогенеза МГБ, ген регулирует реакцию тканей на гипоксию и является инициатором процессов ангиогенеза [80, 412], его поломка часто сочетается патологией генов VEGF [86] и NGF [183, 221, 420]. Визитной карточкой МГБ являются мутации генов ретинобластомы (Rb), P53 [380, 399, 418] и группы генов, формирующих тирозинкиназную сигнальную ось

(EGFR [97], PDGFr [87, 99] и др.), особое внимание уделяется мутациям семейства группы генов семейства HIF [47, 108, 140, 201], регулирующих реакцию клеток на гипоксию [168, 239], а также группы генов RAS [156], AKT и BRAF [375, 410].

Помимо генетических сбоев, особое внимание уделяется нарушениям эпигенетической регуляции экспрессии генов [69]. Первичные формы МГБ характеризуется общим снижением уровня метилирования генов при уровне на 50% ниже, чем в нормальной ткани мозга [202, 204, 242, 243, 411]. В первичных опухолях ЦНС идентифицированы три группы генов, максимально зависимых от эпигенетических событий. К первой группе относятся гены DAZL, ZNF157, ASN с нормальным уровнем метилирования, ко второй - гены MSN, POU3F4, HTP2, сцепленные с X-хромосомой, в которых нарушены специфические паттерны метилирования. Третью группу составляют метилированные гены COLIA2, S100A10, S100A6, HTATIP2, CDY1, LXN, специфические для инвазивных опухолей. Наиболее часто гипометилированными оказываются гены SOCS3, PCDH-gamma-11, Sox2, MAGEA1, MGMT, что ассоциируется с резистентностью к лечению. Уровень гипометилирования во вторичных формах МГБ выше, чем в первичных формах опухоли [39, 82, 92, 199].

Причиной нарушения процесса метиллирования ДНК являются мутации в генах группы DNMT1, DNMT3a, DNMT3b, кодирующих синтез специфических ферментов ytq[197, 198]. Мутации этих генов повреждают механизмы эпигенетического контроля, способствуют экспрессии онкогенов SOCS3, Sox2, MAGEA1, MGM, подавляет активность онкосупрессоров SLC5A8, RB1, VHL, EMP3, RASSF1A, CITED 4, BlU, GATA4, NDRG2 и регуляторов клеточного цикла DAPK, TIMP3, TMKS1/ASK, WWOX. Нарушение экспрессии генов HDAC2, HDAC9, JMJD1A, JMJDIB , SET7, SETD7, MILL изменяет уровень активности гистоновых белков и порождает еще более сложные патологические каскады [40, 204, 206, 327].

Сказанное выше свидетельствует в пользу высокой вероятности возникновения МГБ в носителей специфических мутаций, людей, имеющих соответствующий семейный анамнез и занятых в производствах с характерным набором вредных факторов. При этом особое значение имеют нарушения эпигенетической регуляции экспрессии генов, в значительной степени связанные с внешними влияниями.

1.1.3 Существующие подходы к пониманию патогенеза МГБ

Проблема патогенеза МГБ пока не имеет однозначного решения, вопросов о причинах канцерогенеза значительно больше, чем научных ответов на них. Единственным фактом, где сходятся взгляды абсолютного большинства исследователей, является особая роль канцерогенов в развитии злокачественных опухолей. В качестве канцерогенов могут быть рассмотрены все перечисленные выше экзогенные поллютанты и эндогенные влияния, ведущие к накоплению изменений в ядре клеток ЦНС как результат сильного однократного или перманентного воздействия канцерогенов [11].

В этом ключе ведущие концепцией патогенеза МГБ является мутационная теория, которая была сформулирована в 1914 г, а в 1960-е гг. была дополнена новыми данными, иллюстрирующими гипотезу о том, как воздействие канцерогенов приводит к нарушению кариотипа, пролиферации, формированию автономности и иммортализации клеток. Именно в свете мутационной теории была сформулированна концепция протоонкогенов и генов-онкосупрессоров [11], формирующих механизмы контроля процессов деления, роста и дифференциации клеток. Нарушения этого механизма связаны с геномной нестабильностью, которая выступает как ведущий фактор патогенеза. Применительно к МГБ изучена активность протоонкогенов группы ras (HRAS, KRAS 2) [156] и MYC [224].

По мнению Bekman [57] геномная нестабильность и как следствие развитие мутаций, ведущих к нарушению эпигенетического контроля

экспресии онкогенов и генов- онкосупрессоров, замыкает этот порочный круг. Геномная нестабильность служит одной из главных точек зрения для понимания патогенеза МГБ. Развитием этих взглядов стали теория случайных мутаций и сформулированная синхронно теория ранней хромосомной нестабильности, в значительной мере объясняющей нестабильность генома давлением естественного отбора [4]. Альтернативой этим взглядам стала теория анеуплоидии, сформулированная БиевЬе^ в 2003 г. [102]. Согласно этой теории, злокачественные опухоли, в том числе МГБ, являются следствием исключительно анеуплоидии. С этих позиций, если в клетке оказывается число хромосом не кратное основному набору, либо серьезно изменена их морфология (удлинение, укорочение а также транслокации участков), то у выживших клеток доза тысяч генов оказывается не такой, как у нормальных клеток, а многократно привышенной, что порождает резкую нестабильность генома, а мутации в специфических генах не играют никакой роли в патогенезе, либо их роль вторична. Чем выше степень анеуплоидии, тем нестабильнее клетка, тем выше вероятность, что она сможет расти где угодно. Мутационная теория и теория анеуплоидии подвергались довольно жесткой критике, поскольку не дают ответов на ряд важных вопросов для понимания патогенеза МГБ. Однако дальнейшие исследования показали несомненную связь злокачественных опухолей с анеуплоидией [4, 5], указав при этом на существование еще более сложных патогенетических механизмов.

Близкой, но не родственной теории анеуплоидии, является концепция тканевого онкогенеза, согласно которой причиной появления опухолевых клеток лежит нарушение пролиферации клоногенных клеток, обладающих активированными онкогенами. Как утверждал Васильев [11], независимость возникает не как следствие утраты способности клеток реагировать на воздействие внешней среды, а скорее как результат чрезмерной стимуляции клетки эндогенными онкобелками, имитирующими один из нормальных

типов клеточной реакции, а именно «реакции мембраны клетки на лиганды не связанные с субстратом». Данная теория хорошо объясняет два ключевых свойства клеток МГБ - высокую степень независимости и инвазию.

При повышенной пролиферативной активности происходит сдвиг в сторону эмбрионализации, что меняет соотношение между стимуляторами и ингибиторами митоза, в результате возникает «сверхстимуляция» и происходи омоложение клеток, что резко усиливает их генетическую нестабильность и независимость. Высокая скорость пролиферации приводит к конкуренции, что запускает механизмы клональной селекции, отбирающие клоны, обладающие максимальной резистентностью к гипоксии, и, следовательно, максимальной степенью нестабильности генома и независимости от внешних воздействий [10, 18, 230, 334 ].

После геномной нестабильности, нарушение взаимодействия с субстратом является не менее важной точкой для понимания патогенеза МГБ. Поскольку инвазивный рост представляет собой сложную программу, реализация которой позволяет клеткам изменить свою морфологию, получить способность к миграции и проникать в окружающие ткани и органы [16]. Инвазия - ключевое свойство МГБ. Высокие инвазивные свойства МГБ обусловлены активной продукцией опухолью протеолитических ферментов (металлопротеиназы, коллегеназы), а также способностью продуцировать белки экстрацеллюлярного матрикса (тенасцин, ламинин) которые являются благоприятным субстратом для миграции опухолевых клеток в ткань мозга. Данный аспект патогенеза можно без преувеличения считать ключевым.

Установлено, что именно лактат - один из ключевых метаболитов гликолиза - провоцирует миграцию клеток МГБ за счет ТОБ-Р-зависимой активации ММР2 [53]. Поскольку в клетках МГБ наблюдается избыточная продукция лактата, это позволяет считать его основным промотором ТОБ-опосредованной инвазии. Ранее уже высказывалось предположение о прямом участии этого сигнального пути в механизмах, связанных с

злокачественностью глиом. TGF-P является членом большого семейства цитокинов, участвующих в регуляции эмбрионального развития и гомеостаза ткани. Свои эффекты TGF-P осуществляет через сложную сеть различных лигандов и рецепторов, проводящих соответствующие сигналы. При раке сигнальный путь TGF-P выполняет как супрессорные, так и промотирующие функции, что известно как «парадокс TGF-в». Роль этого механизма в канцерогенезе МГБ недостаточно ясна и нуждается в дальнейшем изучении. Особый интерес представляют данные по модуляции TGF-P эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП), при котором эпителиоциты теряют межклеточные контакты, апикально-базальную полярность, реорганизуют цитоскелет, секретируют белки внеклеточного матрикса (ВКМ) и трансдифференцируются в мезенхимальные подвижные клетки. Молекулярные механизмы индукции ПМП в глиобластомах слабо изучены, но представленные к настоящему времени данные указывают на важную роль ТОГ-р в развития МГБ [260, 272].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Брюховецкий, Игорь Степанович, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баклаушев, В.П. Моноклональные антитела в диагностике низкодифференцированных глиом /В.П. Баклаушев, К.А. Павлов, В.П. Чехонин // Биомедицинская химия. - 2009. - Т. 55, № 2. - С. 140-154.

2. Баклаушев, В.П. Комбинированный иммунопероксидазный анализ в визуализации клеточных элементов гематоэнцефалического барьера / В.П. Баклаушев, Г.М. Юсубалиева, О.И. Гурина, В.П. Чехонин // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2006. - № 4. - С. 198-201.

3. Баклаушев, В.П. Высокопольная магнитно - резонансная тромография экспериментальной С6 глиомы у крыс / В.П. Баклаушев, Г.М. Юсубалиева, Д.А. Куприянов, Е.В. Верхоглазова, А.А. Волков, Ю.А. Пирогов // Медицинская физика. - 2010. - Т. 1, № 45. - С. 65.

4. Брюховецкий А.С. Травма спинного мозга: клеточные технологии в лечении и реабилитации. - M.: Практическая медицина, 2010. - 341 с.

5. Брюховецкий А.С. Клеточные технологии в нейроонкологии: циторегуляторная терапия глиальных опухолей головного мозга. - М.: Издательская группа РОНЦ, 2011. - 736 с.

6. Брюховецкий А.С. Клиническая онкопротеомика: протеом-основанная персонализированная противоопухолевая клеточная терапия. М.: ООО Полиграф плюс, 2013.- 403 с.

7. Викторов, И.В. Стволовые клетки мозга млекопитающих: биология стволовых клеток in vivo и in vitro/ И.В. Викторов // Известия РАН. Серия биологическая - 2001. - № 6. - С. 646 - 655.

8. Данилов Р.К. Руководство по гистологии 2т. СПб, 2011. - 830 с.

9. Ермаков, А.В. Развитие эффекта свидетеля в мезенхимальных стволовых клетках человека после воздействия рентгеновского излучения в адаптирующей дозе /А.В. Ермаков, М.С. Конькова, С.В. Костюк, Т.Д. Смирнова, Л.В. Каменева, Р.В. Вейко, И.Ю. Кубасова, Л.Н. Любченко, Н.Н. Вейко // Радиационная биология и радиоэкология - 2010. - Т. 50, № 1. - С. 42 -51.

10. Заридзе Д.Г. Канцерогенез. М.: Медицина, 2004. - 576 с.

11. Калинина, Н.И. Мезенхимальные стволовые клетки в процессах роста и репарации тканей/ Н.И.Калинина , В.Ю .Исаева, К.А. Рубина // Acta nature -2011. Т. 3, № 4. - С. 32 - 39.

12. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (Заболеваемость и смертность)/ А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова // М.: МНИОИН им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России - 2016. - 250 с.

13. Комаров, И.Г. Метастазы злокачественных опухолей без выявленного первичного очага / И.Г. Комаров, Д.В. Комов // М. Триада-Х, 2002. - 136 с.

14. Коновалов, А.Н. Стандарты, опции и рекомендации в лечении опухолей ЦНС/ А.Н.Коновалов, А.А. Потапов, В.А. Лошаков, В.Е.Олюшин, А.Ю.Улитин, В.Н.Корниенко, И.Н.Пронин, Л.В. Шишкина, А.В.Голанов, С.В.Таняшин, С.В.Ураков, Г.Л.Кобяков // Ассоциация нейрохирургов России, 2009. - 35 с.

15. Кирик, О.В. Внеэпендимные эпендимоциты головного мозга крысы / О.В. Кирик, Д.Э. Коржевский // Морфология - 2013. - Т.143, № 3. - С.71 - 73.

16. Кудрявцев, И.В. Проточная цитометрия в экспериментальной биологии. /И.В. Кудрявцев, С.В. Хайдуков, А.В.Зурочка , В.А. Черешнев // Проточная цитометрия в экспериментальной биологии. Екатеринбург: РИО УрО РАН // Екатеринбург: РИО УрО РАН, 2012, - 192 с.

17. Малешина, А.В. Исследование миграции трансплантированных мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток в организме опухоленосителя/ А.В. Малешина, Е.И.Черкасова, Е.А.Сергеева, М.В. Ширманова, И.В. Балалаева, Е.В. Киселева, Е.В. Загайнова // Клеточная трансплантология и тканевая инжененрия -2013. - Т .VIII, № 2. - С.56 - 63.

18. Пальцев, М.А. Межклеточное взаимодействие / М.А. Пальцев, А.А. Иванов, С.Е. Северин // М.: Медицина 2003. - 288 с.

19. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний // Москва; 2005. - 518 с.

20. Устьянцева И.М. Апоптоз и воспалительный ответ/И.М. Устьянцева// Политравма -2007. - № 1. - С. 74-80.

21. Чехонин, В.П. Противоопухолевое средство на основе иммунолипосомальной биологической конструкции, способ его получения и векторной доставки в центральную нервную систему при опухолевом процессе/ А.С. Брюховецкий, А.В. Семенова, О.В. Ухова, К.А. Павлов// Патент РФ № 2336901, 2008.

22. Чумасов, Е.И. Реакция глии субвентрикулярной зоны конечного мозга крысы при моделировании болезни Альцгеймера / Е.И. Чумасов, Д.Э. Коржевский, Е.С. Петрова // Морфология - 2010. - Т. 138, № 6. - С. 24-28.

23. Цимбалюк В.И., Медведев В.В. Нейрогенные стволовые клетки // Киев, 2005. - 596 с.

24. Ярыгин, К.Н.Регенеративная биология и медицина. Книга II. / К.Н. Ярыгин, В.В. Семченко, С.И. Ерениев, В.Н. Ярыгин, С.С. Степанов, А.М. Дыгай, Ф.И. Петровский, И.Н. Лебедев //Клеточные технологии в терапии болезней нервной системы. - Екатеринбург: Омская обл.типография, 2015. -316 с.

25. Aboody, K.S. Neural stem cells display extensive tropism for pathology in adult brain: evidence from intracranial gliomas / K.S. Aboody, A. Brown, N.G. Rainov, K.A. Bower, S. Liu, W.Yang, J.E. Small, U.Herrlinger, V. Ourednik, P.M. Black, X.O. Breakefield, E.Y. Snyder // Proc Natl Acad Sci USA. - 2000. - Vol. 23, No 97. - P. 12846-12851.

26. Aboody, K.S.. Neural stem cell-mediated enzyme/prodrug therapy for glioma: preclinical studies/ K.S. Aboody, J. Najbauer, M.Z. Metz, M. D'Apuzzo, M. Gutova, A.J. Annala, T.W. Synold, L.A. Couture, S. Blanchard, R.A. Moats, E. Garcia, S. Aramburo, V.V. Valenzuela, R.T. Frank, M.E. Barish, C.E. Brown, S.U. Kim, B. Badie, J. Portnow // Sci Transl Med. - 2013. - Vol. 5, No184. - URL: http://stm.sciencemag.org/content/5/184/184ra59.long (дата обращения 13.08. 2016).\\

27. Aboody, S.K. Targeting of melanoma brain metastases using engineered neural stem\progenitor cell / K.S. Aboody, J. Najbauer, N.O. Schmidt, W. Yang, J.K. Wu, Y. Zhuge, W. Przylecki, R. Carroll, P.M. Black, G. Perides. // Neuro -Oncology - 2006. - No. 4. - P. 119-26.

28. Adini, A. The stemcell marker prominin-1/CD133 interacts with vascular endothelial growth factor and potentiates its action/ A. Adini, I. Adini, K. Ghosh, O. Benny, E. Pravda, R. Hu, D. Luyindula, R.J. D'Amato.// Angiogenesis - 2013. -Vol. 16, No2. - C. 405-416.

29. Agresti, A. HMGB proteins and gene expression /Agresti, A, M.E/ Bianchi // Current opinions in genetics and development - 2003. - Vol. 13, No2. - C.170-178.

30. Aguilar, P.S. Genetic basis of cell-cell fusion mechanisms / P.S. Aguilar, M.K. Baylies, A. Fleissner, L. Helming, N. Inoue, B. Podbilewicz, H. Wang, M. Wong. // Genetic basis of cell-cell fusion mechanisms// Trends Genet. - 2013. - Vol. 29, No7. - C. 427-437.

31. Ahmed, A.U. Neural stem cell-based cell carriers enhance therapeutic efficacy of an oncolytic adenovirus in an orthotopic mouse model of human glioblastoma/ A.U. Ahmed, B. Thaci, N.G. Alexiades, Y. Han, S. Qian, F. Liu, I.V. Balyasnikova, I.Y. Ulasov, K.S. Aboody, M.S .Lesniak // Molecular Therapy -2011. - Vol.19, No 9. - C.1714 - 1726.

32. Ahn, J.O. Human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells inhibit T-cell lymphoma growth in vitro and in vivo/ J.O. Ahn, J.S. Chae, Y.R. Coh, W.S. Jung, H.W. Lee, I.S. Shin, S.K. Kang, H.Y. Youn // Anticancer Research - 2014. -Vol. 34, No 9. - C.4839 - 4847.

33. Alentorn, A. Genetics and brain gliomas / A. Alentorn, M. Labussiere, M. Sanson, J.Y. Delattre, K. Hoang-Xuan, A. Idbaih // Presse Med. - 2013. - Vol. 42, No 5. - P. 806-813.

34. Altman J. Are new neurons formed in the brains of adult mammals? Science - 1962. - Vol. 135, No 3509. - P. 1127-1128.

35. Ambrosi, D.J. Reprogramming mediated by stem cell fusion / D.J. Ambrosi, T.P. Rasmussen // J Cell Mol Med. - 2005. - Vol. 9, No 2. - P. 320 - 330.

36. Amendola, D. Human placenta-derived neurospheres are susceptible to transformation after extensive in vitro expansion / D. Amendola, M. Nardella, L. Guglielmi, L. Cerquetti, E. Carico, V. Alesi, M. Porru, C. Leonetti, C. Bearzi, R. Rizzi, I. D'Agnano, A. Stigliano, G. Novelli, B. Bucci // Stem Cell Res Ther. -2014.

- Vol.5, No 2. - 55.

37. Anbalagan, M. Peptidomimetic Src/pretubulin inhibitor KX-01 alone and in combination with paclitaxel suppresses growth, metastasis in human ER/PR/HER2-negative tumor xenografts/ M. Anbalagan, A. Ali, R.K. Jones, C.G. Marsden, M. Sheng, L. Carrier, Y. Bu, D. Hangauer, B.G. Rowan. // Molecular cancer therapeutics - 2012. - Vol. 11, No9. - P.1936 - 1947.

38. Apostoli, A.J. Clonal evolution and tumor-initiating cells: New dimensions in cancer patient treatment/ A.J.Apostoli, L. Ailles // Crit Rev Clin Lab Sci. -2016.

- Vol. 53, No1. P. 40 - 51.

39. Andreu-Agullo, C. Ars2 maintains neural stem-cell identity through direct transcriptional activation of Sox2 / C.Andreu-Agullo, T. Maurin, C.B. Thompson, E.C. Lai. // Nature - 2012. - Vol. 481, No 7380. - P. 195-198.

40. Annovazzi, L. SOX2 expression and amplification in gliomas and glioma cell lines / L.Annovazzi, M. Mellai, V. Caldera, G.Valente, D.Schiffer // Cancer genomics and Proteomics - 2011. - Vol. 8, No3. - P. 139 - 147.

41. Arien-Zakay, H. Neuroprotection by human umbilical cord blood-derived progenitors in ischemic brain injuries / H. Arien-Zakay, S. Lecht, A. Nagler, P. Lazarovici // Archives Italiennes de biologie - 2011. - Vol. 149, No2. - P. 233 -245.

42. Asuthkar, S. Urocinase - type plasminogen activator receptor (uPAR) mediated regulation of WNT\p-catenin signaling is enhanced in irradiated medulloblastoma cells / S.Asuthkar, C.S. Gondi, A.K. Nalla, K.K.Velpula, B. Gorantla, J.S. Rao // The journal of biological chemistry 2012. - Vol. 287, No 24.

- P. 20576 - 20589.

43. Bach, P. Specific elimination of CD133+ tumor cells with targeted oncolytic measles virus / P.Bach, T.Abel, C.Hoffmann, Z. Gal, G. Braun, I. Voelker, C.R.Ball, I.C. Johnston, U.M. Lauer, C. Herold-Mende, M.D. Mühlebach, H. Glimm, C.J. Buchholz // Cancer research - 2013. Vol. 73, No 2. - P. 865 - 874.

44. Bagci-Onder, T. Targeting breast to brain metastatic tumours with death receptor ligand expressing therapeutic stem cells/ P.Bach, T. Abel, C. Hoffmann, Z. Gal, G. Braun, I. Voelker, C.R. Ball, I.C. Johnston, U.M. Lauer, C. Herold-Mende, M.D. Mühlebach, H. Glimm, C.J. Buchholz // Brain - 2015. - Vol.138, No 6. -P.1710 - 1721.

45. Bagry, A. The chemokine receptor CXCR4 regulates migration of dentate granule cells/ A.Bagri, T. Gurney, X. He, Y.R. Zou, D.R. Littman, M. Tessier-Lavigne, S.J. Pleasure // Development - 2002. - Vol. 129, No18. - P. 4249 - 4260.

46. Bajeto, A. Expression of CXC chemokine receptor 1-5and their ligands in human glioma tissues: Role of CXCR4 and SDF1 in glioma cells proliferation and migration / A.Bajetto, F. Barbieri, A.Dorcaratto, S. Barbero, A. Daga, C. Porcile, J.L. Ravetti, G. Zona, R. Spaziante, G. Corte, G. Schettini, T. Florio // Neurochemistry international - 2006. - Vol. 49, No5. - P. 423 - 432.

47. Bajetto, A. Differential role of EGF and BFGF in human GBM-TIC proliferation: relationship to EGFR-tyrosine kinase inhibitor sensibility / A. Bajetto, C. Porcile, A. Pattarozzi, L. Scotti, A .Aceto, A. Daga, F. Barbieri, T. Florio // Journal of biological regulators and homeostatic agents - 2013. - Vol. 27, No1. -P.143 - 154.

48. Bao, S.. Glioma stem cell promotes radioresistance by preferential activation of DNA damage response/ S. Bao, Q. Wu, R.E. McLendon, Y. Hao, Q. Shi, A.B. Hjelmeland, M.W. Dewhirst, D.D. Bigner, J.N. Rich // Nature - 2006. - Vol. 444. No 7120. - P. 756 - 760.

49. Bank, M. Elevated circulating levels of the pro-inflammatory cytokine macrophage migration inhibitory factor in individuals with acute spinal cord injury/ M. Bank, A.Stein, C. Sison, A.Glazer, N.Jassal, D. McCarthy, M. Shatzer, B.Hahn,

R.Chugh, P.Davies, O. Bloom // Arch Phys Med Rehabil. - 2015. - Vol. 96, No4. -P.633 - 644.

50. Barani, I.J. Radiation therapy of glioblastoma/ I.J. Barani, D.A. Larson // Cancer Treat Res. - 2015. - No 163. - P. 49 - 73.

51. Bharate, S.B.. Chemistry and biology of fascaplisin a potent marine derived CDK-4 inhibitor / S.B. Bharate, S. Manda, N. Mupparapu, N. Battini, R.A. Vishwakarma // Mini Rev Med Chem. - 2012. - Vol. 12, No 7. - P. 650-64.

52. Bar-Or, D. Low molecular weight fraction of commercial human serum albumin induces morphologic and transcriptional changes of bone marrow-derived mesenchymal stem cells / D. Bar-Or, G.W.Thomas, L.T. Rael, E.D. Gersch, P. Rubinstein, E. Brody // Stem Cells Transl Med. - 2015. - Vol. 4, No 8. - P. 945 -955.

53. Baumann, F. Lactate promotes glioma migration by TGF-beta2-dependent regulation of matrix metalloproteinase-2. / F. Baumann, P. Leukel, A. Doerfelt, C.P. Beier, K. Dettmer, P.J. Oefner, M. Kastenberger, M. Kreutz, T. Nickl-Jockschat, U. Bogdahn, A.K. Bosserhoff, P.Hau // Neuro Oncol. - 2009. - Vol.11, No 4. - P. 368-80.

54. Bass, A.J. An Inflammatory Situation: SOX2 and STAT3 Cooperate in Squamous Cell Carcinoma Initiation / A.J. Bass, T.C. Wang // Cell Stem Cell -2013. - Vol. 12, No 3. - P. 266 - 268.

55. Bazzoli, E. MEF promotes stemness in the pathogenesis of gliomas/ E. Bazzoli, T. Pulvirenti, M.C. Oberstadt, F.Perna, B. Wee, N. Schultz, J.T. Huse, E.I. Fomchenko, F. Voza, V. Tabar, C.W. Brennan, L.M. DeAngelis, S.D. Nimer, E.C. Holland, M. Squatrito // Cell stem cell - 2012. - Vol. 11, No 6. - P. 836 - 844.

56. Benedetti, S. Gene therapy of experimental brain tumors using neural progenitor cells / S. Benedetti, B. Pirola, B. Pollo, L. Magrassi, M.G. Bruzzone, D. Rigamonti, R. Galli, S. Selleri, F. Di Meco, C. De Fraja, A. Vescovi, E. Cattaneo, G. Finocchiaro // Nature medicine - 2000. - No 6. - P. 447 - 450.

57. Beckman, R.A. Genetic instability in cancer: theory and experiment / R.A. Beckman, L.A. Loeb // Semin Cancer Biol. - 2005. - Vol. 15, No 6. - P. 423 -435.

58. Binda, E. Heterogeneity of cancer-initiating cells within glioblastoma / E. Binda, A.Visioli, B. Reynolds, A.L. Vescovi // Frontiers in bioscience (Scholar Edition). - 2012. - No 4. - P. 1235 - 1248.

59. Bielskiene, K. E3 ubiquitin ligases as drug targets and prognostic biomarkers in melanoma /K. Bielskiene, L. Bagdoniene, J. Mozuraitiene, B. Kazbariene, E. Janulionis // Medicina (Kaunas) - 2015. - Vol. 51, No1. - P. 1 - 9.

60. Blumenschein, G.R. Targeting the hepatocyte growth factor-cMET axis in cancer therapy/ G.R. Blumenschein, G.B. Mills, A.M. Gonzalez-Angulo // Journal of clinical oncology - 2012. - Vol. 30, No 26. - P. 3287 - 3296.

61. Bo, Y. MiRNA mediated tumor specific delivery of TRAIL reduced glioma growth. / Y. Bo, G. Guo, W. Yao // Journal of neuro-oncology - 2013. - Vol. 112, No 1. - P. 27-37.

62. Bo, Y. Association study between IL-1P-511 C/T polymorphism and obsessive-compulsive disorder (OCD) in Chinese Han population/ Y.Bo, S. Liu, Y. Yin, Z. Wang, J. Cui, J. Zong, X. Zhang, X. Li // Int J Psychiatry Med. - 2013. -Vol. 46, No 2. - P.145 - 152.

63. Bordji, K. Hypoxia-inducible factor-2a (HIF-2a), but not HIF-1a, is essential for hypoxic induction of class III P-tubulin expression in human glioblastoma cells / K. Bordji, A. Grandval, L. Cuhna-Alves, E. Lechapt-Zalcman, M. Bernaudin // FEBS J. - 2014. - Vol. 281, No23. - P. 5220 -5236.

64. Bleeker, F.E. Recent advances in the molecular understanding of glioblastoma /F.E. Bleeker, R.J. Molenaar, S. Leenstra // J Neurooncology - 2012. - Vol. 108, - No 1. - P.11-27.

65. Bravo, R. Existence of two populations of cyclin/proliferating cell nuclear antigen during the cell cycle: association with DNA replication sites/ R. Bravo, H. Macdonald-Bravo // J Cell Biol. - 1987. - Vol. 105, No 4. - P. 1549 - 5154.

66. Brodbelt, A. Glioblastoma in Ingland: 2007 - 2011/ A. Brodbelt, D. Greenberg, T. Winters, M.Williams, S. Vernon, V.P. Collins // Eur J Cancer. - 2015.

- Vol. 51, No 4. - P. 533 - 542.

67. Brodbelt, A. Central nervous system tumors/ A. Brodbelt, D. Greenberg, T. Winters, M.Williams, S.Vernon, V.P. Collins // Mayo Clin Proc. - 2007. - Vol. 82, No 10. - P.1271 - 1286.

68. Brown, D.V. Coexpression analysis of CD133 and CD44 identifies proneural and mesenchymal subtypes of glioblastoma multiforme/ D.V. Brown, P.M. Daniel, G.M. D'Abaco, A. Gogos, W. Ng, A.P. Morokoff, Mantamadiotis. // Oncotarget - 2015. - Vol. 6, No8. - P. 6267 - 6280.

69. Cadieux, B. Genome-wide hypomethylation in human glioblastomas associated with specific copy number alteration, methylenetetrahydrofolate reductase allele status, and increased proliferation/ B. Cadieux, T.T. Ching, S.R. VandenBerg, J.F.Costello // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66, No 17. - P. 8469 -8476.

70. Chan, H.J. SERPINA1 is a direct estrogen receptor target gene and a predictor of survival in breast cancer patients/ H.J. Chan, H. Li, Z. Liu// Oncotarget.

- 2015. Vol. 6, No 28. - P. 25815 - 25827.

71. Ceyhan, G.O.. Theneurotrophic factor artemin influences the extent of neural damage and growth in chronic pancreatitis / G.O. Ceyhan, F. Bergmann, M. Kadihasanoglu, M. Erkan, W. Park, U. Hinz, T. Giese, M.W. Müller, M.W. Büchler, N.A. Giese, H. Friess // Gut. - 2007. - Vol. 56, No 4. - P. 534 - 544.

72. Ceyhan, G.O. The neurotrophic factor artemin promotes pancreatic cancer invasion / G.O. Ceyhan, N.A. Giese, M. Erkan, A.G. Kerscher, M.N. Wente, T. Giese, M.W. Büchler, H. Friess // Annals of surgery - 2006. - Vol. 244, No 2. - P. 274 - 281.

73. Chevalier, F. Proteomic overview and perspectives of the radiation-induced bystander effects / F. Chevalier, D.H. Hamdi, Y. Saintigny, J.L. Lefaix // Mutat Res Rev Mutat Res. - 2015. - No 763. - P. 280 - 293.

74. Charles, N.A. The brain tumor microenvironment/ N.A. Charles, E.C. Holland, R. Gilbertson, R. Glass, H. Kettenmann // Glia - 2012. - Vol. 60, No 3. -P. 502 - 514.

75. Chang, A.Y. Interplay between brain stem angiotensins and monocyte chemoattractant protein-1 as a novel mechanism for pressor response after ischemic stroke/ A.Y. Chang, F.C. Li, C.W. Huang, J.C.Wu, K.Y. Dai, C.H. Chen, S.H. Li, C.H. Su, R.W. Wu // Neurobiol Dis. - 2014. - No 71. - P. 292 - 304.

76. Chen, L. Volatile oil of acori graminei rhizoma-induced apoptosis and autophagy are dependent on p53 status in human glioma cell / L. Chen, Z. Jiang, H. Ma, L. Ning, H. Chen, L. Li, H. Qi // Sci Rep. - 2016. - No 6. - URL: http://www.nature.com/articles/srep21148 (дата обращения 14.08.2016) \\.

77. Chen D. Tumor formation and drug resistance properties of human glioblastoma side population cells // Mol Med Rep. 2015. Vol.11, No 6. P. 43094314.

78. Chen, L. VHL regulates the effects of miR-23b on glioma survival and invasion via suppression of HIF-1a/VEGF and P-catenin/Tcf-4 signaling / L. Chen, L. Han, K. Zhang, Z. Shi, J. Zhang, A. Zhang, Y. Wang, Y. Song, Y. Li, T. Jiang, P. Pu, C. Jiang, C. Kang // Neuro Oncol. - 2012. - Vol. 14, No8. - P. 1026 -1036.

79. Chen, R. A hierarchy of self-renewing tumor-initiating cell types in glioblastoma / R. Chen, M.C. Nishimura, S.M. Bumbaca, S. Kharbanda, W.F. Forrest, I.M. Kasman, J.M. Greve, R.H. Soriano, L.L. Gilmour, C.S. Rivers, Z. Modrusan, S. Nacu, S. Guerrero, K.A. Edgar, J.J. Wallin, K. Lamszus, M. Westphal, S. Heim, C.D. James, S.R. VandenBerg, J.F. Costello, S. Moorefield, C.J. Cowdrey, M. Prados, H.S. Phillips // Cancer Cell - 2010. - Vol, 17, No 4. - P. 362-375.

80. Chen, H.L. Modulation of the Wnt/beta-catenin pathway in human oligodendroglioma cells by Sox17 regulates proliferation and differentiation / H.L. Chen, L.J. Chew, R.J. Packer, V. Gallo // Cancer Lett. - 2013. - Vol.335, No2. - P. 361-371.

81. Cheng, M.. Progenitor cell mobilization and recruitment: SDF-1; CXCR4; a4-integrin, and c-kit / M. Cheng, G. Qin // Progress in mol. biol. and transl. sci. -2012. - No 111. - P. 243 -264.

82. Cheng, M. CXCR4 -mediated bone marrow progenitor cell maintenance and mobilization a modulated by c-kit activity / M. Cheng, J. Zhou, M. Wu, C. Boriboun, T. Thorne, T. Liu, Z. Xiang, Q. Zeng, T. Tanaka, Y.L. Tang, R. Kishore, M.H .Tomasson, R.J. Miller, D.W. Losordo, G. Qin // Circulation research - 2010. -Vol.107, No9. - P.1083 -1093.

83. Chinnaiyan, P. RTOG 0913: a phase 1 study of daily everolimus (RAD001) in combination with radiation therapy and temozolomide in patients with newly diagnosed glioblastoma / P. Chinnaiyan, M. Won, P.Y. Wen, A.M. Rojiani, M. Wendland, T.A. Dipetrillo, B.W. Corn, M.P. Mehta // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2013. - Vol. 86, No5. - P.880 - 884.

84. Chiou S.M. Survival of brain metastasis patients treated with gamma knife surgery alone // Clinical neurology and neurosurgery -2013. - Vol. 115, No3. - P. 260 - 265.

85. Choi, J.W. Cyclophilin B supports Myc and mutant p53-dependent survival of glioblastoma multiforme cells/ J.W. Choi, M.A. Schroeder, J.N. Sarkaria, R.J. Bram // Cancer Res. - 2014. - Vol. 74, - No2. - P. 484 - 496.

86. Clara, C.A. Angiogenesis and expression of PDGF-C, VEGF, CD105 and HIF-1a in human glioblastoma / C.A. Clara, S.K. Marie, J.R. de Almeida, A. Wakamatsu, S.M. Oba-Shinjo, M. Uno, M. Neville, S. Rosemberg // Neuropathology - 2014. - Vol.34, No4. - P. 343 - 352.

87. Cobbs, C. HCMV glycoprotein B is expressed in primary glioblastomas and enhances growth and invasiveness via PDGFR-alpha activation/ C. Cobbs, S. Khan, L. Matlaf, S. McAllister, A. Zider, G. Yount, K. Rahlin, L. Harkins, V. Bezrookove, E. Singer, L. Soroceanu // Oncotarget. - 2014. - Vol. 5, No 4. - P. 1091- 1100.

88. Deng, R. Gelsolin regulates proliferation, apoptosis, migration and invasion

in human oral carcinoma cells / R. Deng, J. Hao, W. Han, Y. Ni, X. Huang, Q. Hu //

Oncol Lett. - 2015. - Vol. 9, No 5. - P. 2129 -2134.

262

89. Dahlrot, R.H. What is the clinical value of cancer stem cell markers in gliomas? /R.H. Dahlrot, S.K. Hermansen, S. Hansen, B.W. Kristensen// International journal of clinical and experimental pathology - 2013. - Vol. 6, No 3.

- P. 334 - 348.

90. De la Fuente, A. Proteome analysis during chondrocyte differentiation in a new chondrogenesis model using human umbilical cord stroma mesenchymal stem cells / A. De la Fuente, J. Mateos, I. Lesende-Rodríguez, V. Calamia, I. Fuentes-Boquete, F.J. de Toro, M.C. Arufe, F.J. Blanco // Mol Cell Proteomics. - 2012. -Vol. 11, No 2. - URL: http://www.mcponline.org/content/11/2/M111.010496.long (дата обращения 14.08.2016) \\.

91. Del Vecchio, C.A. Targeting EGF receptor variant III: tumor-specific peptide vaccination for malignant gliomas/ C.A. Del Vecchio, G. Li, A.J. Wong // Expert Rev Vaccines. - 2012 . - Vol. 11, No 2. - P. 133 - 144.

92. Derynck, R. TGF-beta signaling in tumor suppression and cancer progression / R. Derynck, R.J. Akhurst, A. Balmain // Nat Genet. - 2001. - No 29.

- P. 117-129.

93. Deutsch, M.B. Steroid management in newly diagnosed glioblastoma/ M.B. Deutsch, K.S. Panageas, A.B. Lassman, L.M. Deangelis // J Neurooncol. - 2013. -Vol. 113, No1. - P. 111-116.

94. Dincoglan, F. Management of patients with recurrent glioblastoma using hypofractionated stereotactic radiotherapy/ F. Dincoglan, M. Beyzadeoglu, O. Sager, S. Demiral, H. Gamsiz, B. Uysal, C. Ebruli, M. Akin, K. Oysul, S. Sirin, B. Dirican // Tumori. - 2015. - Vol.101, No2. - P. 179-184.

95. Ding, L. Haematopoietic stem cells and early lymphoid progenitors occupy distinct bone marrow niches / L. Ding, S.J. Morrison // Nature - 2013. - Vol. 495, No 7440. - P. 231- 235.

96. Doetsch, F. Subventricular zone astrocytes are neural stem cells in the adult mammalian brain / F. Doetsch, I. Caillé, D.A. Lim, J.M. García-Verdugo, A. Alvarez-Buylla // Cell - 1999. - Vol. 97, No 6. - P. 703 - 716.

97. Doetsch, F. Regeneration of a germinal layer in the adult mammalian brain / F. Doetsch, J.M. García-Verdugo, A. Alvarez-Buylla // PNAS USA - 1999. - Vol. 96. No20. - P. 11619 - 11624.

98. Dolecek, T.A. CBTRUS statistical report: primary brain and central nervous system tumors diagnosed in United States in 2005 - 2009 / T.A. Dolecek, J.M. Propp, N.E. Stroup, C. Kruchko // Neuro Oncol. - 2013. - Vol. 5, No15. - P. 646 -647.

99. Dong, Y. Selective inhibition of PDGFR by imatinib elicits the sustained activation of ERK and downstream receptor signaling in malignant glioma cells / Y. Dong, L. Jia, X. Wang, X. Tan, J. Xu, Z. Deng, T. Jiang, N.G. Rainov, B. Li, H. Ren // Int J Oncol. - 2011. - Vol. 38, - No 2. - P. 555- 569.

100. Dougherty, J.D. Candidate pathways for promoting differentiation or quiescence of oligodendrocyte progenitor-like cells in glioma /J.D. Dougherty, E. Fomchenko, A.A. Akuffo, E. Schmidt, K.Y. Helmy, E. Bazzoli, C.W. Brennan, E.C. Holland, A. Milosevic // Cancer research - 2012. - Vol. 72, No 18. - P. 4856 - 4868.

101. Ducassou, A. av03 Integrin and Fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1): Prognostic factors in a phase I-II clinical trial associating continuous administration of Tipifarnib with radiotherapy for patients with newly diagnosed glioblastoma / A. Ducassou, E. Uro-Coste, P. Verrelle, T. Filleron, A. Benouaich-Amiel, V. Lubrano, J.C. Sol, M.B. Delisle, G. Favre, S. Ken, A. Laprie, P. De Porre, C. Toulas, M. Poublanc, E. Cohen-Jonathan Moyal // Eur J Cancer. - 2013. - Vol. 49, No9. - P. 2161- 2169.

102. Duesberg, P. Is carcinogenesis a form of speciation? / P. Duesberg, D. Mandrioli, A. McCormack, J.M. Nicholson // Cell Cycle. - 2011. - Vol.10, No13. -P. 2100 - 2114.

103. Duman, B.B. PTEN, Akt, MAPK, p53 and p95 expression to predict trastuzumab resistance in HER2 positive breast cancer / B.B. Duman, B. Sahin, A. Acikalin, M. Ergin, S.Zorludemir // Journal of B.U.ON - 2013. - Vol. 18, No1. -P. 44 - 50.

104. Duzgun, Z. Role of mTOR in glioblastoma / Z. Duzgun, Z. Eroglu, C.B. Avci // Gene. - 2016. - Vol. 575, No2 (Pt 1). - P. 187 - 190.

105. Du, S. Fructose-bisphosphate aldolase a is a potential metastasis-associated marker of lung squamous cell carcinoma and promotes lung cell tumorigenesis and migration / S. Du, Z. Guan, L. Hao, Y. Song, L.Wang, L. Gong, L. Liu, X. Qi, Z. Hou, S. Shao// PLoS One. - 2014. - Vol. 9, No 1. - URL: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone. 0085804. (дата обращения 14.08.2016) \\.

106. Dzutsev, A. The role of the microbiota in inflammation, carcinogenesis, and cancer therapy /A. Dzutsev, R.S. Goldszmid, S. Viaud, L. Zitvogel, G. Trinchieri // Eur J Immunol. - 2015. - Vol. 45, No 1. - P. 17 - 31.

107. Ehtesham, M. Induction of glioma apoptosis using neural stem cell-mediated of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand/ M. Ehtesham, P. Kabos, M.A. Gutierrez, N.H. Chung, T.S. Griffith, K.L. Black, J.S. Yu // Cancer research -2002. - Vol. 62, No 24. - P.1770 -1774.

108. Eimer, S. Cyclopamine cooperates with EGFR inhibition to deplete stemlike cancer cells in glioblastoma-derived spheroid cultures/ S. Eimer, F. Dugay, K. Airiau, T. Avril, V. Quillien, M.A. Belaud-Rotureau, F. Belloc // Neuro Oncol. -2012; - Vol. 14, No 12. - P. 1441-1451.

109. Eisele, G. AP0010, a synthetic hexameric CD95 ligand, induces death of human glioblastoma stem-like cells/ G. Eisele, F. Wolpert, G. Decrey, M. Weller // Anticancer Res. - 2013. - Vol. 33, No 9. - P. 3563 - 3571.

110. Eke, G.H. al. Decreased levels of lipoxin A4 and annexin A1 in wheezy infants / G.H. Eke, F. Tahan, S. Gokahmetoglu, B. Saraymen // Int Arch Allergy Immunol. - 2014. - Vol.163, No3. - P.193 - 197.

111. Eferl, R. Liver tumor development. c-Jun antagonizes the proapoptotic activity of p53 / R. Eferl, R. Ricci, L. Kenner, R. Zenz, J.P. David, M. Rath, E.F.Wagner // Cell. 2003. Vol.112, No2. P.181-192.

112. Ellis L.M. The role of neuropilins in cancer// Mol. cancer ther. - 2006. -Vol. 5, No 5. - P. 1099 -1107.

113. Eriksson, P.S. Neurogenesis in the adult human hippocampus/ P.S. Eriksson, E. Perfilieva, T. Björk-Eriksson, A.M. Alborn, C. Nordborg, D.A. Peterson, F.H. Gage // Nature Medicine - 1998. - Vol. 4, Noll. - P. 1313 -1317.

114. Erlandson, A. Stem cell factor is a chemoattractant and a survival factor for the CNC stem cell / A. Erlandsson, J. Larsson, K. Forsberg-Nilsson // Experimental cell research - 2004. - Vol. 301, No2. - P. 201- 210.

115. Ezzelarab, M. Genetically-modified pig mesenchymal stromal cells: xenoantigenicity and effect on human T-cell xenoresponses/ M. Ezzelarab, C. Ezzelarab, T. Wilhite, G. Kumar, H. Hara, D. Ayares, D.K. Cooper // Xenotransplantation - 2011. - Vol. 18, No 3. - P. 183 -195.

116. Fan, Y. Profilin-1 phosphorylation directs angiocrine expression and glioblastoma progression through HIF-1a accumulation/ Y. Fan, A.A. Potdar, Y. Gong, S.M. Eswarappa, S. Donnola, J.D. Lathia, D. Hambardzumyan, J.N. Rich, P.L. Fox // Nat Cell Biol. - 2014. - Vol. 16, No 5. - P. 445 - 456.

117. Faqihi, F. Radiation-induced bystander effect in non-irradiated glioblastoma spheroid cells/ F. Faqihi, A. Neshastehriz, S. Soleymanifard, R. Shabani, N. Eivazzadeh // J Radiat Res. - 2015. - Vol. 56, No 5. - P. 777 - 783.

118. Favaro, E. Hypoxia inducible factor -1(alpha) inactivation unveils a link between tumor cell metabolism and hypoxia induced cell death/ E. Favaro, G. Nardo, L. Persano, M. Masiero, L. Moserle, R. Zamarchi, E. Rossi, G. Esposito, M. Plebani, U. Sattler, T. Mann, W. Mueller-Klieser, V. Ciminale, A. Amadori, S. Indraccolo // American journal of pathology - 2008. - Vol.173, No 4. - P. 1186 -1201.

119. Federici, C.D. Alpha-2-macroglobulin loaded microcapsules enhance human leukocyte functions and innate immune response/ C.D. Federici, A.M. Pavlov, L.V. Norling, T. Gobbetti, S. Brunelleschi, P. Le Fauder, N. Cenac, G.B. Sukhorukov, M. Perretti // J Control Release. - 2015. - No 217. - P. 284 - 292.

120. Figueiro, F. Resveratrol-loaded lipid-core nanocapsules treatment reduces in vitro and in vivo glioma growth/ F. Figueiro, A. Bernardi, R.L. Frozza, T. Terroso, A. Zanotto-Filho, E.H. Jandrey, J.C. Moreira, C.G .Salbego, M.I. Edelweiss, A.R.

Pohlmann, S.S.Guterres, A.M.Battastini // Journal of biomedical nanotechnology -2013. - Vol. 9, No3. - P. 516 - 526.

121. Fine H.A. New strategies in glioblastoma: exploiting the new biology// Clin Cancer Res. - 2015. - Vol.21, No 9. - P. 1984 -1988.

122. Floyd, D. Micro-masters of glioblastoma biology and therapy: increasingly recognized roles for microRNAs / D. Floyd, B. Purow // Neuro Oncol. - 2014. -Vol.16, No 5. - P. 622 - 627.

123. Fonseca, A.C. Microglia and macrophages in malignant gliomas: recent discoveries and implications for promising therapies/ A.C. Fonseca, B. Badie // Clin Dev Immunol. J Control Release. - 2015. - No 217. - P. 284-292.

124. Foubert, P. Integrin's in tumor angiogenesis and lymphangiogenesis / P. Foubert, J.A. Varner // Meth. of mol. Biol. - 2012. - N o 757. - P. 471- 486.

125. Franco, P. Opposite modulation of cell migration by distinct subregions of urokinase connecting peptide /P. Franco, A. Carotenuto, C. Marcozzi, G. Votta, C. Sarno, I. Iaccarino, D. Brancaccio, A. De Vincenzo, E. Novellino, P. Grieco, M.P. Stoppelli // Chembiochem: a European journal of chemical biology - 2013. - Vol. 14, No 7. - P. 882 - 889.

126. Fox, E.J. Do mutator mutations fuel tumorigenesis? / E.J. Fox, M.J. Prindle, L.A. Loeb // Cancer Metastasis Rev. - 2013. - Vol. 32, No 3-4. - P. 353 -361.

127. Franitza, S. TGF-beta1 enhances SDF-1 alpha induced chemotaxis and homing of naive T-cell by regulating CXCR4 expression and downstream cytoskeletal effector molecules/ S. Franitza, O. Kollet, A. Brill, G.G .Vaday, I. Petit, T. Lapidot, R. Alon, O. Lider // Europ. journal of immunol. - 2002. - Vol. 32, No 1. - P. 193 - 202.

128. Frank, R.T. Concise review: stem cells as an emerging platform for antibody therapy of cancer/ R.T. Frank, J. Najbauer, K.S. Aboody // Stem cells - 2010. -Vol.28, No 11. - P. 2084-2087.

129. Freund, D. Predictive risk of radiation induced cerebral necrosis in pediatric brain cancer patients after VMAT versus proton therapy/ D. Freund, R. Zhang, M. Sanders, W. Newhauser // Cancers (Basel). - 2015. - Vol. 7, No 2. - P. 617- 630.

267

130. Friedmann-Morvinski D. Glioblastoma heterogeneity and cancer cell plasticity // Crit Rev Oncog. - 2014. - Vol. 5, No19. - P. 327 - 336.

131. Furia, L. A computational platform for robotized fluorescence microscopy (II): DNA damage, replication, checkpoint activation, and cell cycle progression by high-content high-resolution multiparameter image-cytometry /L.Furia, P.G. Pelicci, M. Faretta // Cytometry A. - 2013. - Vol.83, No 4. - P.344 - 355.

132. Furia, L. A computational platform for robotized fluorescence microscopy (I): high-content image-based cell-cycle analysis/ L.Furia, P.G. Pelicci, M.A. Faretta // Cytometry A. - 2013. - Vol. 83, No 4. - P. 333-343.

133. Fukuda, S. Flt3 ligand and the Flt3 receptor regulate hematopoietic cell migration by modulating the SDF-1alpha (CXCL12)/CXCR4 axis/ S. Fukuda, H.E. Broxmeyer, L.M. Pelus // Blood 2005. - Vol. 105, No8. - P. 3117 - 3126.

134. Gage F.H. Mammalian neural stem cells// Science - 2000. - Vol. 287, - No 5457. - P. 1433-1438.

135. Gardner, L.B. Hypoxia inhibits G1\S transition through regulation of p27 expression / L.B. Gardner, Q. Li, M.S. Park, W.M. Flanagan, G.L .Semenza, C.V. Dang // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276, No 11. -P. 7919 - 7926.

136. Garmy-Susini, B. Circulating endothelial progenitor cells/ B. Garmy-Susini, J.A. Varner // BJC. - 2005. - Vol. 93, No 8. - P. 855-858.

137. Garner, J.M. Constitutive activation of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) and nuclear factor kB signaling in glioblastoma cancer stem cells regulates the notch pathway / J.M. Garner, M. Fan, C.H. Yang, Z. Du, M. Sims, A.M. Davidoff, L.M. Pfeffer // J. Biol. Chem. - 2013. - Vol. 288, No 36. - P. 26167 - 26176.

138. Geminder, H. A possible role of CXCR4 and its ligand, the CXC chemokine stromal cell-derived factor-1, in the development of bone marrow metastasis in neuroblastoma/ H. Geminder, O. Sagi-Assif, L. Goldberg, T. Meshel, G. Rechavi, I.P. Witz, A. Ben-Baruch //J. Immunol. - 2001. -Vol. 167, No 8. - P. 4747 - 4757.

139. Ghiaseddin, A. Use of bevacizumab in recurrent glioblastoma / A.

Ghiaseddin, K.B. Peters // CNS Oncol. -2015. - Vol. 4, No 3. - P.157 -169.

268

140. Gini B. Greater than the sum of its parts: single-nucleus sequencing identifies convergent evolution of independent EGFR mutants in GBM /B. Gini, P.S. Mischel // Cancer Discov. - 2014. - Vol. 4, No 8. - P. 876 - 878.

141. Glabinski, A.R. Chemocine upregulations follows cytokine expression in chronic relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis /A.R. Glabinski, B. Bielecki, R.M. Ransohoff // Scand. J. Immunol. -2003. - Vol. 58, No1. - P. 81-88.

142. Glass, R. Glioblastoma-induced attraction of endogenous neural precursor cells is associated with improved survival/ R. Glass, M. Synowitz, G. Kronenberg, J.H. Walzlein, D.S. Markovic, L.P. Wang, D. Gast, J. Kiwit, G. Kempermann, H. Kettenmann // J. Neuroscience - 2005. - Vol. 25, No 10. - P. 2637 - 2646.

143. Godlewski, J. Belonging to a network--microRNAs, extracellular vesicles, and the glioblastoma microenvironment / J. Godlewski, A.M. Krichevsky, M.D. Johnson, E.A. Chiocca, A. Bronisz //Neuro Oncol. - 2015. - Vol.17, No5. - P.652 - 662.

144. Golebiewska, A. Side population in human glioblastoma is non-tumorigenic and characterizes brain endothelial cells / A. Golebiewska, S. Bougnaud, D. Stieber, N.H. Brons, L. Vallar, F. Hertel, B. Klink, E. Schröck, R. Bjerkvig, S.P. Niclou. // Brain - 2013. - No. 136 (Pt 5). - P. 1462 -1475.

145. Greenbaum, A. CXCL12 in early mesenchymal progenitors is required for hematopoietic stem-cell maintenance / A. Greenbaum, Y.M. Hsu, R.B. Day, L.G. Schuettpelz, M.J. Christopher, J.N. Borgerding, T. Nagasawa, D.C. Link // Nature -2013. -Vol. 495, No 7440. - P. 227-230.

146. Gregory, P.A. An autocrine TGF-beta/ZEB/miR-200 signaling network regulates establishment and maintenance of epithelial-mesenchymal transition/ P.A. Gregory, C.P. Bracken, E. Smith, A.G. Bert, J.A. Wright, S. Roslan, M. Morris, L. Wyatt, G. Farshid, Y.Y. Lim, G.J. Lindeman, M.F. Shannon, P.A. Drew, Y. Khew-Goodall, G.J. Goodall // Mol. Biol. Cell - 2011. - Vol. 22, No 10. - P. 1686 -1698.

147. Guo, J. Effects of CCR7, CXCR4 and VEGF on the limph node metastasis on human pancreatic ductal adenocarcinoma/J. Guo, W. Lou, Y. Ji, S. Zhang // Oncology letters - 2013. - Vol. 5, No 5. - P. 1572 -1578.

148. Gutova, M.. Urokinase plasminogen activator and urokinase plasminogen activator receptor mediate human stem cell tropism to malignant solid tumors/ M. Gutova, J. Najbauer, R.T. Frank, S.E. Kendall, A. Gevorgyan, M.Z. Metz, M. Guevorkian, M. Edmiston, D. Zhao, C.A. Glackin, S.U. Kim, K.S. Aboody // Stem cells - 2008. - Vol. 26, No 6. - P. 1406 -1413.

149. Haley, B. Nanoparticles for drug delivery in cancer treatment / B. Haley, E. Frenkel // Urologic oncology - 2008. - Vol. 26, No 1. - P.57-64.

150. Halvorson, K.G. Intravenous ibandronate rapidly reduces pain, neurochemical indices of central sensitization, tumor burden, and skeletal destruction in a mouse model of bone cancer/ K.G. Halvorson, M.A. Sevcik, J.R. Ghilardi, L.J. Sullivan, N.J. Koewler, F. Bauss, P.W. Mantyh // J Pain Symptom Manage. - 2008. - Vol. 36, No3. - P. 289 -303.

151. Hamed, H.A. Sorafenib/regorafenib and lapatinib interact to kill CNS tumor cells / H.A. Hamed, S. Tavallai, S. Grant, A. Poklepovic, P. Dent // J Cell Physiol. - 2015. - Vol. 230, No 1. - P. 131 - 139.

152. Hamilton, J.D. Glioblastoma multiforme metastasis outside the CNS: three case reports and possible mechanisms of escape /J.D. Hamilton, M.Rapp, T. Schneiderhan, M. Sabel, A.Hayman, A.Scherer, P.Kropil, W.Budach, P.Gerber, U. Kretschmar, S.Prabhu, L.E.Ginsberg, E. Bolke, C. Matuschek // J. Clin Oncol. -2014. - Vol. 32, No 22. - P. 80 - 84.

153. Hamilton, G. Cytotoxic effects of fascaplysin against small cell lung cancer cell lines // Mar Drugs. - 2014. - Vol. 12, No 3. - P. 1377 - 1389.

154. Hayakawa, K. High-mobility group box 1:an amplifier of stem and progenitor cell activity after stroke/ K. Hayakawa, L.D. Pham, K. Arai, E.H. Lo // Acta neurochirugica. Suppl. - 2013. - No. 118. - P. 31 - 38.

155. Hambardzumyan, D. The role of microglia in glioma maintenance and progression /D. Hambardzumyan, D.H. Gutman, H. Kettenmann // Nature Neuroscience - 2015. - Vol.19, No1. - P. 20 - 27.

156. He, H.L. MSCs modified with ACE2 restore endothelial function following LPS challenge by inhibiting the activation of RAS/ H.L. He, L. Liu, Q.H. Chen, S.X. Cai, J.B. Han, S.L. Hu, P. Chun, Y. Yang, F.M. Guo, Y.Z. Huang, H.B. Qiu // J. Cell Physiol. - 2015. - Vol. 230, No 3. - P. 691 - 701.

157. He, J. Targeting glioblastoma stem cells: cell surface markers/ J. He, Y. Liu, D.M. Lubman // Curr Med Chem. - 2012. - Vol. 19, No 35. - P. 6050 - 6055.

158. He, J. Glycoproteomic analysis of glioblastoma stem cell differentiation / J.He, Y. Liu, T.S. Zhu, X. Xie, M.A. Costello, C.E. Talsma, C.G. Flack, J.G. Crowley, F. Dimeco, A.L. Vescovi, X. Fan, D.M. Lubman // J. Prot. Res. - 2011. -Vol. 10, No 1. - P. 330 - 338.

159. He, X. Cell fusion between gastric epithelial cells and mesenchymal stem cells results in epithelial-to-mesenchymal transition and malignant transformation / X. He, B.Li, Y.Shao, N. Zhao, Y. Hsu, Z. Zhang, L. Zhu // BMC Cancer. - 2015. -No 15. - URL: http://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-015-1027-1 (Дата обращения 14.08.2016)\\.

160. Heese, O. Neural stem cells migration toward gliomas in vivo /O. Heese, A. Disko, D. Zirkel, M.Westphal, K. Lamszus // Neuro-oncology -2005. - No 7. P. -476 - 84.

161. Hegi, M.E. MGMT gene silencing and benefit from temozolamide in glioblastoma/ M.E. Hegi, A.C. Diserens, T. Gorlia, M.F. Hamou, N. de Tribolet, M. Weller, J.M. Kros, J.A. Hainfellner, W. Mason, L. Mariani, J.E. Bromberg, P. Hau, R.O. Mirimanoff, J.G. Cairncross, R.C. Janzer, R. Stupp // N Engl J Med. - 2005. -Vol. 352, No 10. - P. 997- 1003.

162. Hegi, M.E. Correlation of O6-methylguanine methyltransferase (MGMT) promoter methylation with clinical outcomes in glioblastoma and clinical strategies to modulate MGMT activity/ M.E. Hegi, L. Liu, J.G. Herman, R. Stupp, W. Wick,

M. Weller, M.P. Mehta, M.R. Gilbert // J Clin Oncol. -2008. -Vol. 26, No 25. - P. 4189 - 4199.

163. Hegi, M.E. Correlative studies in neuro-oncology trials: should they influence treatment? / M.E. Hegi, R. Stupp // Curr Oncol Rep. - 2006. - Vol. 8, No1. - P. 54 - 57.

164. Hirschmann-Jax, C. A distinct «side population» of cells with high drug efflux capacity in human tumor cells / C. Hirschmann-Jax, A.E. Foster, G.G. Wulf, J.G. Nuchtern, T.W. Jax, U. Gobel, M.A. Goodell, M.K. Brenner // PNAS USA -2004. - Vol.101, No 39. - P. 14228 - 14233.

165. Holland E.C. Glioblastoma multiforme: the terminator // PNAS USA -2000. - Vol. 97, No12. - P. 6242 - 6244.

166. Holland E.C. Gliomagenesis: genetic alterations and mouse models // Nat Rev Genet. - 2001. - Vol. 2, No 2. - P. 120 - 129.

167. Holland, E.C. Combined activation of Ras and Akt in neural progenitors induces glioblastoma formation in mice / E.C. Holland, J. Celestino, C. Dai, L. Schaefer, R.E. Sawaya, G.N. Fuller // Nat.Gen. -2000. - Vol. 25, No 1. - P. 55 - 57.

168. Holmquist-Mengelbier, L. Recruitment of HIF-1alpha and HIF-2alpha to common target genes is differentially regulated in neuroblastoma: HIF-2alpha promotes an aggressive phenotype/ L. Holmquist-Mengelbier, E. Fredlund, T. Löfstedt, R. Noguera, S. Navarro, H. Nilsson, A. Pietras, J. Vallon-Christersson, A. Borg, K. Gradin, L. Poellinger, S. Pählman // Cancer Cell. -2006. - Vol.10, No 5. -P. 413-423.

169. Horuk R. Chemokines receptors // Cytokine Growth Factor Rev. - 2001. -Vol. 12, No 4. - P. 313 - 335.

170. Hong, K.U. Cdk1-cyclin B1-mediated phosphorylation of tumor-associated microtubule-associated protein/cytoskeleton-associated protein 2 in mitosis / K.U. Hong, H.J. Kim, H.S. Kim, Y.S. Seong, K.M. Hong, C.D. Bae, J. Park // J Biol Chem. - 2009. - Vol. 284, No 24. - P. 16501- 16512.

171. Huang, M. Mammalian target of rapamycin signaling is involved in the vasculogenic mimicry of glioma via hypoxia-inducible factor-1a / M. Huang, Y. Ke,

272

X. Sun, L. Yu, Z. Yang, Y. Zhang, M. Du, J. Wang, X. Liu, S. Huang // Oncol Rep.

- 2014. - Vol. 32, No 5. - P. 1973 -1980.

172. Huang, Z. Cancer stem cells in glioblastoma - molecular signaling and therapeutic targeting / Z. Huang, L. Cheng, O.A. Guryanova, Q. Wu, S. Bao // Protein and cell -2010. - Vol. 1, No 7. - P. 638 - 655.

173. Hwang, S.W. Diagnosis and management of brain and spinal cord tumors in the neonate /S.W. Hwang, J.M. Su, A. Jea // Semin Fetal Neonatal Med. - 2012.

- Vol. 17, No 4. - P. 202 - 206.

174. Ilkanizadeh, S. Glial progenitors as targets for transformation in glioma/ S.Ilkanizadeh, J.Lau, M.Huang, D.J. Foster, R.Wong, A.Frantz, S.Wang, W.A.Weiss, A.I. Persson/ // Adv Cancer Res. - 2014. - No121. - P. 1- 65.

175. Idziorek , T. YOPRO-1 permits cytofluorometric analysis of programmed cell death (apoptosis) without interfering with cell viability/ T. Idziorek, J. Estaquier, F. De Bels, J.C. Ameisen // J Immunol Methods. - 1995. - Vol. 185, No2. - P. 249

- 258.

176. Imtiyaz, H.Z., Simon M.C. Hypoxia-inducible factors as essential regulators of inflammation // Curr Top Microbiol Immunol. - 2010. - No 345. - P. 105 -120.

177. Inoue, R. Infectious delivery of the 132 kb CDKN2A/CDKN2B genomic DNA region results in correctly spliced gene expression and growth suppression in glioma cells/ R. Inoue, K.A. Moghaddam, M. Ranasinghe, Y. Saeki, E.A. Chiocca, R. Wade-Martins // Gene Ther. - 2004. - Vol. 11, No 15. - P. 1195 -1204.

178. Izano, M. Chronic inflammation and risk of colorectal and other obesity-related cancers: The health, aging, and body composition study/ M. Izano, E.K. Wei, C.Tai, H.Swede, S.Gregorich, T.B. Harris, H. Klepin, S. Satterfield, R. Murphy, A.B. Newman, S.M. Rubin, D. Braithwaite // Int J Cancer. - 2016 . -Vol.138, No 5.

- P. 1118 -1128.

179. Ikushima, H. Autocrine TGF-beta signaling maintains tumorigenicity of glioma-initiating cells through Sryrelated HMG-box factors / H. Ikushima, T. Todo, Y. Ino, M. Takahashi, K. Miyazawa, K. Miyazono // Cell Stem Cell - 2009. - Vol. 5, No 5. - P. 504 -514.

180. Jacobs, V.L. Increased glutamate uptake in astrocytes via propentofylline results in increased tumor cell apoptosis using the CNS-1 glioma model/ V.L. Jacobs, J.A. De Leo // J Neurooncol. - 2013. -Vol.114, No 1. - P. 33 - 42.

181. Jarnagin, K. Identification of surface residues of the monocyte chemotactic protein 1 that affect signaling through the receptor CCR2/ K. Jarnagin, D. Grunberger, M. Mulkins, B. Wong, S. Hemmerich, C. Paavola, A. Bloom, S. Bhakta, F. Diehl, R. Freedman, D. McCarley, I. Polsky, A. Ping-Tsou, A. Kosaka, T.M. Handel // Biochemistry -1999. - Vol.38, No 49. - P. 16167 - 16177.

182. Jiang, W. The implications of cancer stem cells for cancer therapy/ W. Jiang, J. Peng, Y. Zhang, W.C. Cho, K. Jin // Int J Mol Sci. - 2012 . - Vol. 13, No 12. -P.16636 - 16657.

183. Jimenez-Andrade, J.M.. Nerve growth factor sequestering therapy attenuates non-malignant skeletal pain following fracture/ J.M. Jimenez-Andrade, C.D. Martin, N.J. Koewler, K.T. Freeman, L.J. Sullivan, K.G. Halvorson, C.M. Barthold, C.M. Peters, R.J. Buus, J.R. Ghilardi, J.L. Lewis, M.A. Kuskowski, P.W. Mantyh. // Pain - 2007. - Vol. 133, No 1-3. - P. 183 -196.

184. Jin, X. Cell surface Nestin is a biomarker for glioma stem cells/ X.Jin, X. Jin, J.E. Jung, S. Beck, H. Kim // Biochem Biophys Res Commun. - 2013. - Vol.433, No 4. - P. 496 -501.

185. Justus, C.R. GPR4 decreases B16F10 melanoma cell spreading and regulates focal adhesion dynamics through the G13/Rho signaling pathway / C.R. Justus, L.V. Yang // Exp Cell Res. - 2015. - Vol. 334, No 1. - P. 100 -113.

186. Kamiya-Matsuoka, C. Treating recurrent glioblastoma: an update/ C. Kamiya- Matsuoka, M.R. Gilbert // CNS Oncol. - 2015. -Vol. 4, No 2. - P. 91104.

187. Kanojia, D. Neural stem cells secreting anti-HER2 antibody improve survival in a preclinical model of HER2 overexpressing breast cancer brain metastases/ D. Kanojia, I.V. Balyasnikova, R.A. Morshed //Stem Cells. - 2015. -Vol. 33, No.10. - P. 2985 - 2994.

188. Kannan N. Integrin ß3 links therapy resistance and cancer stem cell properties / N.Kannan, L.V.Nguyen, C.J. Eaves // Nat Cell Biol. - 2014. - Vol. 16. No 5. - P. 397-399.

189. Kazuki, Y.Human artificial chromosomes for gene delivery and development of animal models/ Y. Kazuki, M. Oshimura // Mol Ther. - 2011. -Vol.19, No 9. - P. 1591 - 1601.

190. Kazuki, Y. Toward gene and cell therapy using human artificial chromosome / Y. Kazuki, M. Oshimura // Nichon rinsho. - 2011. - Vol. 69, No 12. - P. 2142 -2147.

191. Kempermann, G. Natural variation and genetic covariance in adult hippocampal neurogenesis / G.Kempermann, E.J.Chesler, L.Lu, R.W. Williams, F.H.Gage // PNAS USA - 2006. - Vol. 103, No 3. - P. 780-85.

192. Kendal, S.E. Neural stem cell targeting of glioma is dependent on P13K signaling/ S.E. Kendall, J. Najbauer, H.F. Johnston, M.Z. Metz, S. Li, M. Bowers, E. Garcia, S.U. Kim, M.E. Barish, K.S. Aboody, C.A.Glackin // Stem cells - 2008. - Vol. 26, No 6. - P. 1575 - 1586.

193. Khurana, B. Lipoplexes versus nanoparticles: pDNA/siRNA delivery/ B. Khurana, A.K. Goyal, A. Budhiraja, D. Aora, S.P. Vyas // Drug delivery - 2013. -Vol. 20, No 2. - P. 57 - 64.

194. Kickingereder, P. Low-dose rate stereotactic iodine-125 brachytherapy for the treatment of inoperable primary and recurrent glioblastoma: single-center experience with 201 cases/ P.Kickingereder, C. Hamisch, B. Suchorska, N. Galldiks, V. Visser-Vandewalle, R. Goldbrunner, M. Kocher, H. Treuer, J. Voges, M.I. Ruge // J Neurooncol. -2014. - Vol. 120, No 3. - P. 615- 623.

195. Kim, S.S. A nanoparticle carrying the p53 gene targets tumors including cancer stem cells, sensitizes glioblastoma to chemotherapy and improves survival / S.S. Kim, A. Rait, E. Kim, K.F. Pirollo, M. Nishida, N. Farkas, J.A. Dagata, Chang E.H. // ACS Nano. - 2014. - Vol. 8, No 6. - P. 5494 - 5514.

196. Kim, H.S. Proteomic analysis of microvesicles derived from human mesenchymal stem cells/ H.S. Kim, D.Y. Choi, S.J. Yun, S.M. Choi, J.W. Kang,

275

J.W. Jung, D. Hwang, K.P. Kim, D.W. Kim // J Proteome Res. - 2012. - Vol. 11, No 2. - P. 839 - 849.

197. Kim YZ. Altered histone modifications in gliomas // Brain Tumor Res Treat.

- 2014. - Vol. 2, No1. - P. 7- 21.

198. Kim, C.K. Negative regulation of p53 by the long isoform of ErbB3 binding protein Ebp1 in brain tumors/ C.K. Kim, T.L. Nguyen, K.M. Joo, D.H. Nam, J. Park, K.H. Lee, S.W. Cho, J.Y. Ahn // Cancer Res. - 2010. Vol.70, No 23. - P. 9730 -9741.

199. Kirshenbaum, B. Adult subventricular zone neuronal precursors continue to proliferate and migrate in the absence of the olfactory bulb/ B. Kirschenbaum, F. Doetsch, C. Lois, A. Alvarez-Buylla // J Neurosci. - 1999. - Vol.19, No 6. - P. 2171

- 2180.

200. Kobayashi, N. Cancer stem cell research; current situation and problem / N. Kobayashi, N. Navarro-Alvarez, A. Soto-Gutierrez, H. Kawamoto, Y. Kondo, T. Yamatsuji, Y. Shirakawa, Y. Naomoto, N. Tanaka. // Cell transpl. - 2008. - Vol. 17, No 1-2. - P. 19 - 25.

201. Kolenda, J. Effects of hypoxia on expression of a panel of stem cell and chemoresistance markers in glioblastoma derived spheroids /J. Kolenda, S.S. Jensen, C. Aaberg-Jessen, K. Christensen, C. Andersen, N. Brünner, BW. Kristensen // J. Neurooncol. - 2011. - Vol.103, No1. - P. 43-58.

202. Kondo Y. Epigenetic dysregulation in glioma / Y. Kondo, K. Katsushima, F. Ohka, A. Natsume, K. Shinjo // Cancer Sci. - 2014. - Vol.105, No 4. - P. 363 - 369.

203. Katsushima, K. Contribution of microRNA-1275 to Claudin11 protein suppression via a polycomb-mediated silencing mechanism in human glioma stemlike cells / K.Katsushima, K. Shinjo, A. Natsume, F. Ohka, M. Fujii, H. Osada, Y. Sekido, Y.Kondo // J Biol Chem. -2012. - Vol. 287, No 33. - P. 27396 - 27406.

204. Kreth S., Thon N., Kreth FW. Epigenetics in human gliomas // Cancer Lett. - 2014. - Vol. 342, No 2. - P. 185 -192.

205. Krueger, D.A.. Everolimus long-term safety and efficacy in subependymal giant cell astrocytoma / D.A. Krueger, M.M. Care, K. Agricola, C. Tudor, M. Mays, D.N. Franz // Neurology - 2013. - Vol. 80, No 6. - P. 574 -580.

206. Kucia, M. SDF-1/CXCR4 signaling, locomotion, chemotaxis and adhesion / M. Kucia, K. Jankowski, R. Reca, M. Wysoczynski, L. Bandura, D.J. Allendorf, J. Zhang, J. Ratajczak, M.Z. Ratajczak.// J Mol. Histol. - 2004. - Vol. 35, No 3. - P. 233 - 245.

207. Kucia, M. Trafficking of normal stem cell and metastasis of cancer stem cells involve similar mechanisms: pivotal role of the SDF-1-CXCR4 axis/ M. Kucia, R. Reca, K. Miekus, J. Wanzeck, W. Wojakowski, A. Janowska-Wieczorek, J. Ratajczak, M.Z. Ratajczak // Stem cells - 2005. - Vol. 23, No 7. - P. 879 - 894.

208. Kuroda, T. Tumorigenicity studies for human pluripotent stem cell-derived products/ T. Kuroda, S.Yasuda, Y. Sato // Biol. Pharm. Bull. - 2013. - Vol. 36, No2. - P. 189 -192.

209. Labussiere, M. Combined analysis of TERT, EGFR, and IDH status defines distinct prognostic glioblastoma classes / M. Labussiere, B. Boisselier, K. Mokhtari,

A.L. Di Stefano, A. Rahimian, M. Rossetto, P. Ciccarino, O. Saulnier, R. Paterra, Y. Marie, G. Finocchiaro, M. Sanson // Neurology. -2014. - Vol.13, No 83. - P. 1200 -1206.

210. Laine, A.L. Brain tumour targeting strategies via coated ferrociphenol lipid nanocapsules/ A.L.Laine, N.T. Huynh, A. Clavreul, J. Balzeau, J. Bejaud, A. Vessieres, J.P. Benoit, J. Eyer, C. Passirani // Eur J Pharm Biopharm. - 2012. - Vol. 81, No 3. - P. 690 - 693.

211. Lassen, U. Phase II study of bevacizumab and temsirolimus combination therapy for recurrent glioblastoma multiforme/ U. Lassen, M. Sorensen, T.B. Gaziel,

B.Hasselbalch, H.S. Poulsen // Anticancer Res. - 2013. - Vol. 33, No 4. - P.1657 -1660.

212. Lazarini, F. Role of the alpha chemokine stromal cell-derived factor (SDF-1) in the developing and mature central nervous system / F. Lazarini, T.N. Tham, P.

Casanova, F. Arenzana-Seisdedos, M. Dubois-Dalcq // Glia - 2003. - Vol. 42, No 2. - P.139 -148.

213. Lee, J.H. Nuclear transfer in ruminants / J.H. Lee, W.E.Maalouf // Methods Mol Biol. - 2015. - No 1222. - P. 25 - 36.

214. Lee, J.K. Targeting the epithelial to mesenchymal transition in glioblastoma: the emerging role of MET signaling/ J.K. Lee, K.M. Joo, J. Lee, Y. Yoon, D.H.Nam // Onco Targets Ther. - 2014. - No 7. - P.1933 - 1944.

215. Lechner, M. Rieder J .Inducible nitric oxide synthase (iNOS) in tumor biology: the two sides of the same coin / M. Lechner, P. Lirk, J. Rieder // Semin Cancer Biol. - 2005. -Vol.15, No. 4. - P. 277 - 289.

216. Leong, S.Y. The Rho kinase pathway regulates mouse adult neural precursor cell migration/ S.Y. Leong, C.H. Faux, A. Turbic, K.J.Dixon, A.M.Turnley // Stem cells - 2011. - Vol. 29, No 2. - P. 332 -343.

217. Lepousez, G. Adult Neurogenesis and the Future of the Rejuvenating Brain Circuits / G. Lepousez, A. Nissant, P.M. Lledo // Neuron - 2015. - Vol. 86, No 2. -P. 387- 401.

218. Leccia, F. Cytometric and biochemical charactererization of human brest cancer cellsreveals heterogeneous myoepithelial phenotypes/ F. Leccia, A. Nardone, S. Corvigno, L.D. Vecchio, S. De Placido, F. Salvatore, B.M. Veneziani. // Cytometry A. - 2012. - Vol. 81, No 11. - P. 960 - 972.

219. Li, J.T. MiRNA-101 inhibits breast cancer growth and metastasis by targeting CX chemokine receptor 7/ J.T. Li, L.T. Jia, N.N. Liu, X.S. Zhu, Q.Q. Liu, X.L. Wang, F. Yu, Y.L. Liu, A.G.Yang, C.F. Gao // Oncotarget - 2015. - Vol. 6, No 31. - P. 30818 - 30830.

220. Li, K.S. The role of IL-8 and CDF-1\CXCR4 induced angiogenesis of laryngeal and hypopharingeal squamous cell carcinoma/ K.C. Li, Y.H. Huang, C.Y. Ho, C.Y. Chu, S.T. Cha, H.H. Tsai, J.Y. Ko, C.C. Chang, C.T.Tan // Oral oncology - 2012. -Vol. 48, No 6. - P. 507 - 515.

221. Li, Y. Phosphorylation of cMet tyrosine residues in murine ascitic hepatic cancer cell lines with different lymph node metastatic potentials/ Y. Li, X. Huang, Q. Zhang, K. Ma // Mol. Med. Repor. - 2013. - Vol. 8, No 2. - P. 655 - 661.

222. Li, Z. Hypoxia-inducible factors regulate tumorigenic capacity of glioma stem cells/ Z. Li, S. Bao, Q. Wu, H. Wang, C. Eyler, S. Sathornsumetee, Q. Shi, Y. Cao, J. Lathia, R.E. McLendon, A.B. Hjelmeland, J.N. Rich // Cancer Cell. - 2009. - Vol. 15, No 6. - P. 501-513.

223. Li, Z. Immunotherapy targeting glioma stem cells--insights and perspectives/ Z. Li, J.W. Lee, D. Mukherjee, J. Ji, S.P. Jeswani K.L. Black, J.S. Yu // Expert Opin Biol Ther. - 2012. - Vol. 12, No 2. - P. 165 -178.

224. Lin, K. N-myc downstream-regulated gene 2 in the nervous system: from expression pattern to function/ K Lin, A. Yin, L. Yao, Y. Li. // Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). - 2015. - Vol. 47, No10. - P. 761-766.

225. Lin, C.Y. Cancer stem cell markers: what is their diagnostic value? / C.Y. Lin, L. Wang, K. Than, F.L. Marca, P.Park // Expert Opin Med Diagn. - 2010. -Vol. 4, No 6. - P. 473 - 481.

226. Lin, M.L. Suppressing the formation of lipid raft-associated Rac1/PI3K/Akt signaling complexes by curcumin inhibits SDF-1a-induced invasion of human esophageal carcinoma cells/ M.L. Lin, Y.C. Lu, H.Y. Chen, C.C. Lee, J.G. Chung, S.S. Chen // Mol Carcinog. - 2014. -Vol. 53, No 5. - P. 360 - 379.

227. Liu, J. Glioblastoma Tumor Initiating Cells: Therapeutic Strategies Targeting Apoptosis and MicroRNA Pathways/ J. Liu, A.M. Albrecht, X. Ni, J. Yang, M. Li // Curr. Mol. Med. - 2013. - Vol. 13, No 3. - P. 352 - 357.

228. Liu X.J. A minority subpopulation of CD133(+) /EGFRvIII(+)/EGFR(-) cells acquires sternness and contributes to gefitinib resistance/ X.J. Liu, W.T. Wu, W.H. Wu, F. Yin, S.H. Ma, J.Z. Qin, X.X. Liu, Y.N. Liu, X.Y. Zhang, P. Li, S. Han, K.Y. Liu, J.M. Zhang, Q.H. He, L. Shen // CNS Neurosci Ther. - 2013. - Vol. 19, No7. - P. 494 - 502.

229. Liu, X.Y. Frequent ATRX mutations and loss of expression in adult diffuse astrocytic tumors carrying IDH1/IDH2 and TP53 mutations / X.Y. Liu, N. Gerges,

279

A. Korshunov, N. Sabha, D.A. Khuong-Quang, A.M. Fontebasso, A. Fleming, D. Hadjadj, J. Schwartzentruber, J. Majewski, Z. Dong, P. Siegel, S. Albrecht, S. Croul, D.T. Jones, M. Kool, M. Tonjes, G. Reifenberger, D. Faury, G. Zadeh, S. Pfister, N. Jabado // Acta Neuropathol. - 2012. - Vol. 124, No 5. - P. 615 - 625.

230. Lui, K.O. Driving vascular endothelial cell fate of human multipotent Isl1+ heart progenitors with VEGF modified mRNA/ K.O. Lui, L. Zangi, E.A. Silva, L. Bu, M. Sahara, R.A. Li, D.J. Mooney, K.R. Chien // Cell Res. - 2013. - Vol. 23, No10. - P.1172 - 1186.

231. Louis D.N. The next step in brain tumor classification: "Let us now praise famous men"or molecules? // Acta Neuropathol. - 2012. - Vol. 124, No 6. - P. 761762.

232. Louis, D.N. The 2007 WHO classification of tambours of the central nervous system/ D.N. Louis, H. Ohgaki, O.D. Wiestler, W.K. Cavenee, P.C. Burger, A. Jouvet, B.W. Scheithauer, P. Kleihues // Acta Neuropathol. - 2007. - Vol. 114, No 2. - P. 97 -109.

233. Louis, D.N. International Society Of Neuropathology-Haarlem consensus guidelines for nervous system tumor classification and grading/ D.N. Louis, A. Perry, P. Burger, D.W. Ellison, G. Reifenberger, A. von Deimling, K. Aldape, D. Brat, V.P. Collins, C. Eberhart, D. Figarella-Branger, G.N. Fuller, F. Giangaspero, C. Giannini, C. Hawkins, P. Kleihues, A. Korshunov, J.M. Kros, M. Beatriz -Lopes, H.K. Ng, H. Ohgaki, W. Paulus, T. Pietsch, M. Rosenblum, E. Rushing, F. Soylemezoglu, O. Wiestler, P. Wesseling; International Society Of Neuropathology-Haarlem // Brain Phatol. - 2014. - Vol. 24, No 5. - P. 429 - 435.

234. Lourenco, S. Macrophage migration ingibitory factor - CXCR4 is the dominant chemotactic axis in human mesenchymal stem cell recruitment to tumors/ S. Lourenco, V.H. Teixeira, T. Kalber, R.J. Jose, R.A. Floto, S.M. Janes // J Immunol. - 2015. - Vol. 194, No 7. - P. 3463 - 3474.

235. Maldonado-Soto, A.R. Stem cells in the nervous system/ A.R. Maldonado-

Soto, D.H. Oakley, H. Wichterle, J. Stein, F.K. Doetsch, C.E. Henderson // Am J

Phys Med Rehabil. - 2014. - Vol. 93, No 11. - P. 132-144.

280

236. Loeb L.A. Human cancers express mutator phenotypes: origin, consequences and targeting // Nat Rev Cancer. - 2011. - No 11, No 6. - P. 450 -457.

237. Massacesi, C. PI3K inhibitors as new cancer therapeutics: implications for clinical trial design/ C. Massacesi, E. Di Tomaso, P. Urban, C. Germa, C. Quadt, L. Trandafir, P. Aimone, N. Fretault, B. Dharan, R. Tavorath, S. Hirawat // Onco Targets Ther. - 2016. - No 9. - P. 203 - 210.

238. Massaguer J. TGF-beta in Cancer // Cell - 2008. - Vol. 134, No 2. - P. 215 - 230.

239. Marampon, F. Hypoxia sustains glioblastoma radioresistance through ERKs/DNA-PKcs/HIF-1a functional interplay / F. Marampon, G.L. Gravina, B.M. Zani, V.M. Popov, A. Fratticci, M. Cerasani, D. Di Genova, M. Mancini, C. Ciccarelli, C. Ficorella, E. Di Cesare, C. Festuccia // Int J Oncol. - 2014. - Vol. 44, No 6. - P. 2121- 2131.

240. Marín, A. Bystander effects and radiotherapy/ A. Marín, M. Martín, O. Liñán, F. Alvarenga, M. López, L. Fernández, D. Büchser, L.Cerezo // Rep Pract Oncol Radiother. - 2014. - Vol. 20, No1. - P.12-21.

241. Mani, S.A. The epithelialmesenchymal transition generates cells with properties of stem cells/ S.A. Mani, W. Guo, M.J. Liao, E.N. Eaton, A. Ayyanan, A.Y. Zhou, M. Brooks, F. Reinhard, C.C. Zhang, M. Shipitsin, L.L. Campbell, K. Polyak, C. Brisken, J. Yang, R.A. Weinberg // Cell - 2008. - Vol.133, No 4. - P. 704 - 715.

242. Martinez, R. Different molecular patterns in glioblastoma multiforme subtypes upon recurrence/ R. Martinez, V. Rohde, G.Schackert // J. Neurooncol. -2010. - Vol. 96, No 3. - P. 321- 329.

243. Martinez , R. CpG island promoter hypermethylation of the pro-apoptotic gene caspase-8 is a common hallmark of relapsed glioblastoma multiforme/ R. Martinez, F. Setien, C. Voelter, S. Casado, M.P. Quesada, G. Schackert, M. Esteller // Carcinogenesis. - 2007. - Vol. 28, No 6. - P.1264 -1268.

244. Martinez-Ferre, A. Wnt Signal Specifies the Intrathalamic Limit and Its Organizer Properties by Regulating Shh Induction in the Alar Plate / A. Martinez-Ferre, M. Navarro-Garberi, C. Bueno, S. Martinez // J. Neuroscience - 2013. - Vol. 33, No 9. - P. 3967 -3980.

245. Mathew, P. Accelerated disease progression in prostate cancer and bone metastases with platelet-derived growth factor receptor inhibition: observations with tandutinib/ P. Mathew, N. Tannir, S.M. Tu, S. Wen, C.C. Guo, V. Marcott, B.N. Bekele, L. Pagliaro // Cancer Chemother Pharmacol. - 2011. -Vol. 68, No 4. - P. 889 - 896.

246. McGee, M.C. Improved intratumoral oxygenation through vascular normalization increases glioma sensitivity to ionizing radiation/ M.C. McGee, J.B. Hamner, R.F. Williams, S.F. Rosati, T.L. Sims, C.Y. Ng, M.W. Gaber, C. Calabrese, J. Wu, A.C. Nathwani, C. Duntsch, T.E. Merchant, A.M. Davidoff // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2010. - Vol. 6, No 5. - P. 1537 - 1545.

247. McGillicuddy, L.T. Proteasomal and genetic inactivation of the NF1 tumor suppressor in gliomagenesis / L.T. McGillicuddy, J.A. Fromm, P.E. Hollstein, S. Kubek, R. Beroukhim, T. De Raedt, B.W. Johnson, S.M. Williams, P. Nghiemphu, L.M. Liau, T.F. Cloughesy, P.S. Mischel, A. Parret, J. Seiler, G. Moldenhauer, K. Scheffzek, A.O Stemmer-Rachamimov, C.L. Sawyers, C. Brennan, L. Messiaen, I.K. Mellinghoff, K. Cichowski // Cancer Cell. - 2009. - Vol. 16, No 1. - P. 44 -54.

248. Meacham, C.E. Tumour heterogeneity and cancer cell plasticity / C.E. Meacham, S.J. Morrison // Nature - 2013. - Vol. 501, No 7467. - P. 328 - 337.

249. Mitchell, D.A. Tetanus toxoid and CCL3 improve dendritic cell vaccines in mice and glioblastoma patients/ D.A. Mitchell, K.A. Batich, M.D. Gunn // Nature -2015. - Vol. 519, No 7543. - P. 366 - 369.

250. Mitra, A.K. Novel delivery approaches for cancer therapeutics/ A.K. Mitra, V. Agrahari, A. Mandal, K. Cholkar, C. Natarajan, S. Shah, M. Joseph, H.M. Trinh, R. Vaishya, X. Yang, Y. Hao, V. Khurana, D. Pal // J Control Release. - 2015. - No 219. - P. 248 - 268.

251. Miyamoto, K. Involvement stem cell factor and c-kit in corneal wound healing in mice /K. Miyamoto, T. Kobayashi, Y. Hayashi, Y. Zhang, Y. Hara, M. Higashine, A. Shiraishi, Y. Ohashi //Mol.Vis. - 2012. - No18. - P. 1505 -1515.

252. Mjelle, R. Cell cycle regulation of human DNA repair and chromatin remodeling genes/ R. Mjelle, S.A. Hegre, P.A. Aas, G. Slupphaug, F. Drabl0s, P.Saetrom, H. E.Krokan // DNA Repair (Amst). - 2015. - No30. - P. 53 - 67.

253. Mohle, R. The chemokine receptor CXCR-4 is expressed on CD34+ hematopoietic progenitors and leukemic cells and mediates trans endothelial migration induced by stromal cell-derived factor-1/ R. Mjelle, S.A. Hegre, P.A. Aas, G. Slupphaug, F. Drabl0s, P. Saetrom, H.E. Krokan // Blood - 1998. - Vol. 91, No 12. - P. 4523 - 4530.

254. Mohme, M. Immunological challenges for peptide-based immunotherapy in glioblastoma / M. Mohme, M.C. Neidert, L. Regli, M. Weller, R. Martin // Cancer Treat Rev. - 2014. - Vol. 40, No 2. - P. 248 - 258.

255. Moore, X.L. Endothelial progenitor cells «homing» specificity to brain tumors/ X.L. Moore, J. Lu, L. Sun, C.J. Zhu, P. Tan, M.C. Wong // Gene therapy -2004. - Vol. 10, No 11. - P. 811- 818.

256. Morris, G.F. Regulation of proliferating cell nuclear antigen during the cell cycle/ G.F. Morris, M.B.Mathews // J Biol Chem. - 1989. - Vol. 264, No 23. - P. 13856 -13864.

257. Murphy, A.M. Current status of gene therapy for brain tumors/ A.M. Murphy, S.D. Rabkin // Transl Res. - 2013. - Vol.161, No 4. - P. 339 - 354.

258. Murray, D.W. Guanine nucleotide exchange factor Dock7 mediates HGF-induced glioblastoma cel l invasion via Rac activation/ D.W. Murray, S. Didier, A.Chan, V. Paulino, L.V. Aelst, R. Ruggieri, N.L.Tran, A.T. Byrne, M. Symons // Br J Cancer. - 2014. - Vol.110, No 5. - P.1307 -1315.

259. Muthusamy, B.P. ShcA Protects against Epithelial-Mesenchymal Transition through Compartmentalized Inhibition of TGF-ß-Induced Smad Activation/ B.P. Muthusamy, E.H. Budi, Y. Katsuno, M.K. Lee, S.M. Smith, A.M. Mirza, R.J. Akhurst, R. Derynck // PLoS Biol. - 2015. - Vol.13, No 12. - URL:

283

http://iournals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/iournal.pbio.1002325 Дата обращения 14.08.2016)\\.

260. Nagarajan R.P., Costello J.F. Epigenetic mechanisms in glioblastoma multiforme/ R.P. Nagarajan, J.F. Costello // Semin Cancer Biol. - 2009. -Vol. 19, No 3. - P. 188 -197.

261. Nagasawa T. CXC chemokine ligand 12 (CXCL12) and its receptor CXCR4 // J Mol Med (Berl). - 2014. -Vol. 92, No 5. - P. 433 - 439.

262. Najafi, M. The mechanisms of radiation-induced bystander effect/ M. Najafi, R. Fardid, G. Hadadi, M. Fardid // J Biomed Phys Eng. - 2014. - Vol. 4, No 4. -P.163 -172.

263. Najbauer, J. Cellular host response to gliomas/ J.Najbauer, P.C. Huszthy, M.E. Barish, E. Garcia, M.Z. Metz, S.M. Myers, M. Gutova, R.T. Frank, H. Miletic, S.E. Kendall, C.A. Glackin, R. Bjerkvig, K.S. Aboody // PLoS One. - 2012. - Vol.7, No4. - URL: http://journals.plos.org/ plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0035150 Дата обращения 14. 08.2016)\\.

264. Nakamizo, A. Human bone marrow-derived mesenchymal stem cells in the treatment of gliomas/K.Nakamura, M. Yashiro, T. Matsuoka, M. Tendo, T. Shimizu, A. Miwa, K. Hirakawa // Cancer research - 2005. -Vol. 65, No 8. - P. 3307 - 3318.

265. Nakamura K. A novel molecular targeting compound as K-samII/FGF-R2 phosphorylation inhibitor, Ki23057, for Scirrhous gastric cancer/ K. Nakamura, M. Yashiro, T. Matsuoka, M. Tendo, T. Shimizu, A. Miwa, K. Hirakawa// Gastroenterology - 2006. -Vol. 131, No 5. - P.1530 -1541.

266. Nakuseva - Martic T. Genetic changes of CDH1, APC, and CTNNB1 found in human brain tumors/ T.Nikuseva-Martic, V. Beros, N. Pecina-Slaus, H.I. Pecina, F. Bulic-Jakus // Pathol Res Pract. -2007. - Vol. 203, No 11. - P. 779 - 787.

267. Nakada, M. Integrin a3 is overexpressed in glioma stem-like cells and promotes invasion / M. Nakada, E. Nambu, N. Furuyama, Y. Yoshida, T. Takino, Y. Hayashi, H. Sato, Y. Sai, T. Tsuji, K.I. Miyamoto, A. Hirao, J.I. Hamada // Br J Cancer. - 2013. - Vol. 108, No 12. - P. 2516 - 2524.

268. Navarro-Alvarez , N. Isolation and propagation of a human CD133(-) colon tumor-derived cell line with tumorigenic and angiogenic properties/ N. Navarro-Alvarez, E. Kondo, H. Kawamoto, W. Hassan, T. Yuasa, Y. Kubota, M. Seita, H. Nakahara, T. Hayashi, Y. Nishikawa, R.A. Hassan, S.M. Javed, H. Noguchi, S. Matsumoto, S. Nakaji, N. Tanaka, N. Kobayashi, A. Soto-Gutierrez // Cell transplantation - 2010. - Vol. 19, No 6. - P. 865 - 877.

269. Neradil, J. Nestin as a marker of cancer stem cells/ J. Neradil, R. Veselska // Cancer Sci. - 2015. - Vol.106, No 7. - P. 803 - 811.

270. Nervi, B. Cytokines and hematopoietic stem cell mobilizations/ B. Nervi, D.C. Link, J.F. DiPersio // J Cell. Bioch. - 2006. - Vol. 99, No 3. - P. 690- 705.

271. Nistico, P. Epithelial-mesenchymal transition: general principles and pathological relevance with special emphasis on the role of matrix metalloproteinases/ P. Nistico, M.J. Bissell, D.C. Radisky // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2012. - Vol. 4, No 2. - URL: http:// cshperspectives. cshlp.org/content/4/2/a011908.long Дата обращения 14. 08.2016)\\.

272. Ohira, K. TrkB-T1 regulates the RhoA signaling and actin cytoskeleton in glioma cells /K. Ohira, K.J. Homma, H. Hirai, S. Nakamura, M. Hayashi // Bioch. Bioph. Res. Com. - 2006. - Vol. 342, No 3. - P.867 - 874.

273. Obokata, H. Stimulus-triggered fate conversion of somatic cells into pluripotency/ H. Obokata, T. Wakayama, Y. Sasai, K. Kojima, M.P. Vacanti, H. Niwa, M. Yamato, C.A. Vacanti // Nature - 2014. - Vol. 505, No 7485. - P. 641647.

274. Omuro, A. Glioblastoma and other malignant gliomas: a clinical review/ A.Omuro, L.M. DeAngelis // JAMA. - 2013. - Vol.310, No 17. - P. 1842 -1850.

275. Ortensi, B. Cancer stem cell contribution to glioblastoma invasiveness/ B. Ortensi, M. Setti, D. Osti, G. Pelicci // Stem Cell Res Ther. - 2013. - Vol. 4, No1. -http://stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/scrt166

276. Passaro, D. Calcineurin/CXCR4 in T-ALL/D.Passaro, C.T. Quang, J. Ghysdael // Oncoscience - 2015. - Vol. 2, No 10. - P. 781-782.

277. Palumbo, R. High mobility group box 1 protein, a cue for stem cell recruitment/ R. Palumbo, M.E. Branchi // Bioch.Pharm. - 2004. - Vol. 68, No 6. -P.1165 - 1170.

278. Paul, P. A Genome-wide multidimensional RNAi screen reveals pathways controlling MHC class II antigen presentation / P. Paul, T. Hoorn, M.L. Jongsma, M.J. Bakker, R. Hengeveld, L. Janssen, P. Cresswell, D.A .Egan, M Ham, A T. Brinke, H. Ovaa, R.L. Beijersbergen, C. Kuijl, J. Neefjes // Cell - 2011. - Vol. 145, No 2. - P. 268 - 283.

279. Pardridge W.M. The blood-brain barrier: bottleneck in brain drug development // NeuroRx. - 2005. - Vol. 2, No 1. - P. 3 -14.

280. Paxinos G. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, Sixth Edition: Hard Cover Edition, 2007. - 456 p.

281. Park H.J. CARI III inhibits tumor growth in a melanoma-bearing mouse model through induction of G0/G1 cell cycle arrest //Molecules. - 2014. - Vol. 19, No 9. - P. 14383 - 14395.

282. Parker J.J. Gefitinib selectively inhibits tumor cell migration in EGFR-amplified human glioblastoma/ J.J. Parker, K.R. Dionne, R. Massarwa, M. Klaassen, N.K. Foreman, L. Niswander, P. Canoll, B.K. Kleinschmidt-Demasters, A. Waziri // Neuro Oncol. - 2013. - Vol. 15, No 8. - P.1048 - 1057.

283. Pavon, L.F. In vitro Analysis of Neurospheres Derived from Glioblastoma Primary Culture: A Novel Methodology Paradigm/ L.F. Pavon, L.C. Marti, T.T. Sibov, S.M. Malheiros, R.A. Brandt, S. Cavalheiro, L.F. Gamarra. // Front Neurol. - 2014. - No 4. - URL: http://journal.frontiersin.org/article/ 10.3389/ fneur.2013.00214/abstract (дата обращения 14.08.2016) \\.

284. Pan, Y. STI571 protects neuronal cells from neurotoxic prion protein fragment-induced apoptosis/ Y. Pan, L. Sun, J. Wang, W. Fu, Y. Fu, J. Wang, Y.Tong, B. Pan // Neuropharmacology. - 2015. - No 93. - P.191- 198.

285. Peng, C.H. Penta-acetyl geniposide-induced apoptosis involving transcription of NGF/p75 via MAPK-mediated AP-1 activation in C6 glioma cells /

C.H. Peng, C.N. Huang, S.P. Hsu, C.J. Wang // Toxicology. - 2007. - Vol. 238, No 2-3. - P.130 - 139.

286. Pecchia, I. Glioblastoma stem cells: radiobiological response to ionising radiations of different qualities/ I. Pecchia, V. Dini, L. Ricci-Vitiani, M. Biffoni, M. Balduzzi, E. Fratini, M. Belli, A. Campa, G. Esposito, G. Cirrone, F. Romano, C. Stancampiano, F. Pelacchi, R. Pallini, M.A. Tabocchini // Radiat Prot Dosimetry. -2015. - Vol.166, No 1-4. - P. 374 - 378.

287. Pittenger MF. Mesenchymal stem cells from adult bone marrow // Methods Mol Biol. - 2008. - No 449. - P. 27 - 44.

288. Petit, I. G-CFS induces stem cell mobilization by decreasing bone marrow SDF-1 and up-regulating CXCR4 / I. Petit, M. Szyper-Kravitz, A. Nagler, M. Lahav, A. Peled, L. Habler, T. Ponomaryov, R.S. Taichman, F. Arenzana-Seisdedos, N. Fujii, J. Sandbank, D. Zipori, T. Lapidot // Nature immunology - 2002. - Vol. 3, No 7. - P. 687 - 694.

289. Piccirillo, S.G. Brain cancer stem cells / S.G.Piccirillo, E. Binda, R. Fiocco, A.L. Vescovi, K. Shah // J Mol. Med (Berlin, Germany). - 2009. - Vol. 87, No 11. - P. 1087 - 1095.

290. Pines, G. EGFRvIV: a previously uncharacterized oncogenic mutant reveals a kinase autoinhibitory mechanism / G. Pines, P.H. Huang, Y. Zwang, F.M. White, Y. Yarden // Oncogene - 2010. - Vol. 29, No 43. - P. 5850 - 5860.

291. Penuelas, S. TGFbeta increases glioma-initiating cell self-renewal through the induction of LIF in human glioblastoma/ S. Peñuelas, J. Anido, R.M. Prieto-Sánchez, G. Folch, I. Barba, I. Cuartas, D. García-Dorado, M.A. Poca, J. Sahuquillo, J. Baselga, J. Seoane // Cancer Cell - 2009. - Vol. 15, No 4. - P. 315 - 327.

292. Platten, M. Malignant glioma biology: role for TGF-beta in growth, motility, angiogenesis, and immune escape /M. Platten, W. Wick, M.Weller // Microsc Res Tech - 2001. - Vol. 52, No 4. - P. 401- 410.

293. Quah, B.J. Monitoring lymphocyte proliferation in vitro and in vivo with the intracellular fluorescent dye carboxyfluorescein diacetate succinimidyl ester/ B.J.

Quah, H.S. Warren, C.R. Parish // Nat Protoc. - 2007. - Vol. 2, No 9. - P. 2049 -2056.

294. Qu, D.W. Glial cell line-derived neurotrophic factor promotes proliferation of neuroglioma cells by up-regulation of cyclins PCNA and Ki-67/ D.W. Qu, Y. Liu, L. Wang, Y. Xiong, C.L. Zhang, D.S.Gao // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2015. - Vol. 19, No 11. - P. 2070 - 2075.

295. Rahman, M. Neurosphere and adherent culture conditions are equivalent for malignant glioma stem cell lines/ M. Rahman, K. Reyner, L. Deleyrolle, S. Millette, H. Azari, B.W. Day, B.W. Stringer, A.W. Boyd, T.G. Johns, V. Blot, R. Duggal, B.A. Reynolds // Anat Cell Biol. - 2015. - Vol. 48, No 1. - P. 25 - 35.

296. Ratajczak, M.Z. Innate immunity as orchestrator of bone marrow homing for hematopoietic stem/progenitor cells/ M.Z. Ratajczak, C. Kim, J. Ratajczak, A. Janowska-Wieczorek // Adv Exp Med Biol. - 2013. - No 735. - P. 219 - 232.

297. Ratajczak, M.Z. Expression of functional CXCR4 by muscle satellite cells and secretion of SDF-1 by muscle-derived fibroblasts is associated with presece of both muscle progenitors in bone marrow and hematopoetics stem/progenitor cells in miscules/ M.Z. Ratajczak, M. Majka, M. Kucia, J. Drukala, Z. Pietrzkowski, S. Peiper, A. Janowska-Wieczorek // Stem Cell - 2003. - No 21. - P. 363 - 371.

298. Revoltella, R.P. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor as an autocrine survival-growth factor in human gliomas/ R.P. Revoltella, M. Menicagli, D. Campani // Cytokine. - 2012. - Vol. 57, No3. - P. 347 - 359.

299. Rosano, L. Endothelin Therapeutics in Cancer-Where Are We?/ L. Rosano, A. Bagnato // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2016. - URL: http:// ajpregu. physiology. org/ content/early/2016/01/27/ajpregu.00532.2015 (Дата обращения 14.08. 2016) \\.

300. Reya, T. Stem cell, cancer, and cancer stem cell/ T. Reya, S.J. Morrison, M.F. Clarke, I.L. Weissman // Nature - 2001. - Vol. 414. No 6859. - P. 105 - 111.

301. Reddy, P.S. PBEF1/NAmPRTase/Visfatin: a potential malignant

astrocytoma/glioblastoma serum marker with prognostic value / P.S. Reddy, S.

Umesh, B. Thota, A. Tandon, P. Pandey, A.S. Hegde, A. Balasubramaniam, B.A.

288

Chandramouli, V. Santosh, M.R. Rao, P. Kondaiah, K.Somasundaram // Cancer Biol Ther. - 2008. - Vol.7, No 5. - P. 663 - 668.

302. Rispoli R. Neural stem cells and glioblastoma // Neuroradiol J. - 2014. -Vol. 27, No 2. - P.169 - 174.

303. Rich, J.N. The role of transforming growth factor-beta in primary brain tumors/ R. Rispoli, C. Conti, P. Celli, E. Caroli, S. Carletti // Front Biosci. - 2003. -No 8. - P. 245 - 60.

304. Ridley A.J. Life at the leading edge // Cell. - 2011. - No 145. - P. 1012 -1022.

305. Ronstrand L. Signal transduction via the stem cell factor receptor c-kit // Cell. Mol. Life Sci. - 2004. - Vol. 61, No19-20. - P. 2535 - 2548.

306. Rutka, J.T. Nanosurgical resection of malignant brain tumors: beyond the cutting edge/ J.T. Rutka, B. Kim, A. Etame, R.J. Diaz // ACS Nano. - 2014. - Vol. 8, No 10. - P. 9716 - 9722.

307. Ryu, C.H. Gene therapy of intracranial glioma using interleikin 12-sekreting human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells/ C.H. Ryu, S.H. Park, S.A. Park, S.M. Kim, J.Y. Lim, C.H. Jeong, W.S. Yoon, W.I. Oh, Y.C. Sung, S.S. Jeun // Human gene therapy - 2011. - Vol. 22, No 6. - P. 733 - 743.

308. Sabado, R.L. Cancer immunotherapy: dendritic-cell vaccines on the move / R.L. Sabado, N. Bhardwaj // Nature - 2015. - Vol. 519, No 7543. - P. 300 - 301.

309. Sahin, A.O. Molecular mechanisms underlying adhesion and migration of hematopoietic stem cells/ A.O. Sahin, M. Buitenhuis // Cell Adh. Migr. - 2012. -Vol. 6, No1. - P. 39 - 48.

310. Sainathan, S.K. Granulocyte macrophage colony-stimulating factor ameliorates DSS-induced experimental colitis/ S.K. Sainathan, E.M. Hanna, Q. Gong, K.S. Bishnupuri, Q. Luo, M. Colonna, F.V. White, E. Croze, C. Houchen, S. Anant, B.K. Dieckgraefe // Inflamm Bowel Dis. - 2008. - Vol.14, No 1. - P. 88 -99.

311. Sakurai, A. Semaphorin 3E initiates antiangiogenic signaling through plexin D1 by regulating Arf6 and R-Ras/ A. Sakurai, J. Gavard, Y.Annas-Linhares, J.R.

289

Basile, P. Amornphimoltham, T.R. Palmby, H. Yagi, F. Zhang, P.A. Randazzo, X. Li, R. Weigert, J.S. Gutkind // Mol. Cell. Biol. - 2010. - Vol. 30, No 12. - P.3086 - 3098.

312. Santoni, M. Essential role of Gli proteins in glioblastoma multiforme/ M. Santoni, L. Burattini, M. Nabissi, M.B. Morelli, R. Berardi, G. Santoni, S. Cascinu. // Curr Protein Pept Sci. - 2013. - Vol. 14, No 2. - P.133 - 140.

313. Sareen, D. Chromosome 7 and 19 trisomy in cultured human neural progenitor cells/ D. Sareen, E. McMillan, A.D. Ebert, B.C. Shelley, J.A. Johnson, L.F. Meisner, C.N. Svendsen // PLoSone 2009. - Vol. 4, No 10. - P. 7630 - URL: http://iournals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/iournal. pone.0007630 (Дата обращения 14.08.2016) \\.

314. Satcher, R.L. Cadherin-11 endocytosis through binding to clathrin promotes cadherin-11-mediated migration in prostate cancer cells/ R.L. Satcher, T. Pan, M.A. Bilen, X. Li, Y.C. Lee, A. Ortiz, A.P. Kowalczyk, L.Y. Yu-Lee, S.H. Lin // J Cell Sci. - 2015. - Vol. 128, No 24. - P. 4629 - 4641.

315. Seoane J. Escaping from the TGF beta anti-proliferative control // Carcinogenesis - 2006. - Vol.27, No 11. - P. 2148 - 2156.

316. Seoane, J. Escaping out of the brain/J.Seoane, L.De Mattos-Arruda // Cancer Discov. - 2014. - Vol. 4, No 11. - P. 1259 -1261.

317. Schichor, C. Mesenchymal stem cells and glioma cells form a structural as well as a functional syncytium in vitro/ C. Schichor, V. Albrecht, B. Korte, A. Buchner, R. Riesenberg, J. Mysliwietz, I. Paron, H. Motaln, T.L. Turnsek, K. Jürchott, J. Selbig, J.C. Tonn // Exp. Neurol. - 2012. - Vol. 234, No. 1. - P. 208219.

318. Schmidt, N.O. Brain tumor tropism of transplanted human neural stem cells is induced by vascular endothelial growth factor/ N.O. Schmidt, W. Przylecki, W. Yang, M. Ziu, Y. Teng, S.U. Kim, P.M. Black, K.S. Aboody, R.S.Carroll // Neoplasia - 2005. - Vol. 7, No 6. - P. 623 - 629.

319. Schnarr, K. Gold nanoparticle-loaded neural stem cells for photothermal ablation of cancer/ K. Schnarr, R. Mooney, Y. Weng, D. Zhao, E. Garcia, B.

290

Armstrong, A.J. Annala, S.U. Kim, K.S. Aboody, J.M. Berlin // Adv Healthc Mater.

- 2013. - Vol. 2, No 7. - P. 976 - 982.

320. Selleri, C. Involvement of the urokinase-type plasminogen activator receptor in hematopoietic stem cell mobilization/ C. Selleri, N. Montuori, P. Ricci, V. Visconte, M.V. Carriero, N. Sidenius, B. Serio, F. Blasi, B. Rotoli, G. Rossi, P. Ragno // Blood -2005. - Vol.105, No 5. - P. 2198 -2205.

321. Semenza G.L. Targeting HIF-1 for cancer therapy // Nat Rev Cancer. -2003.

- Vol. 3, No 10. - P. 721 - 732.

322. Shen, G. Identification of cancer stem-like cells in the C6 glioma cell line and the limitation of current identification methods/ G. Shen, F. Shen, Z. Shi, W. Liu, W. Hu, X. Zheng, L. Wen, X. Yang // In Vitro Cell Dev Biol Anim. - 2008. -Vol.44, No7. - P. 280 - 289.

323. Sher, C.J. CDK inhibitors: positive and negative regulators of G1-phase progression /C.J. Sher, J.M. Roberts // Genes Dev. - 1999. - Vol. 13, No 12. - P. 1501- 1512.

324. Shi, N. Noninvasive gene targeting to the brain/ N. Shi, W.M. Pardridge // PNAS USA - 2000. - Vol. 97, No 13. - P. 7567 - 7572.

325. Shinawi, T. DNA methylation profiles of long- and short-term glioblastoma survivors/ T. Shinawi, V.K. Hill, D. Krex, G. Schackert, D. Gentle, M.R. Morris, W. Wei, G. Cruickshank, E.R. Maher, F. Latif // Epigenetics. - 2013. - Vol.8, No 2. -P.149 -156.

326. Siegel, R.L. Cancer statistics, 2015/ R.L. Siegel, K.D.Miller, A. Jemal // CA Cancer J Clin. - 2015. - Vol. 65, No 1. - P. 5 - 29.

327. Siegel, P.M. Cytostatic and apoptotic actions of TGF-beta in homeostasis and cancer / P.M. Siegel, J. Massague // Nat Rev Cancer - 2003. - Vol. 3, No 11. -P. 807- 821.

328. Singh, S.K. Identification of humanbrain tumour initiating cells/ S.K. Singh, C. Hawkins, I.D. Clarke, J.A. Squire, J. Bayani, T. Hide, R.M. Henkelman, M.D. Cusimano, P.B. Dirks // Nature - 2004. - Vol. 432, No 7015. - P. 396 - 401.

329. Smith, R.A. Cancer screening in the United States, 2015: a review of current American cancer society guidelines and current issues in cancer screening / R.A. Smith, D. Manassaram-Baptiste, D. Brooks, M. Doroshenk, S. Fedewa, D. Saslow, O.W. Brawley, R. Wender //CA Cancer J Clin. - 2015. - Vol. 65, No1. - P. 30 - 54.

330. Soltanian, S. Cancer stem cells and cancer therapy/ S. Soltanian, M.M. Matin // Tumour Biology - 2011. - Vol. 32, No 3. - P. 425 - 440.

331. Son, B.R. Migration of bone marrow and cord blood mesenchymal stem cells in vitro is regulated by stromal-derived factor-1-CXCR4 and hepatocyte growth factor-c-met axes and involves matrix metalloproteinases/ B.R. Son, L.A. Marquez-Curtis, M. Kucia, M. Wysoczynski, A.R. Turner, J. Ratajczak, M.Z. Ratajczak, A.. Janowska-Wieczorek // Stem Cells. - 2006. - Vol. 24, No 5. - P. 1254 - 1264.

332. Son, M.J. SSEA-1 is an enrichment marker for tumor-initiating cells in human glioblastoma / M.J. Son, K. Woolard, D.H. Nam, J. Lee, H.A. Fine // Cell Stem Cell. - 2009. - Vol. 4, No 5. - P. 440 - 452.

333. Song, G. Role of VEGF\VEGFR in the pathogenesis of leukemias and as treatments targets (Reweu)/ G. Song, Y. Li, G. Jiang // Oncology reports - 2012. -Vol. 28, No 6. - P. 1935 - 1944.

334. Sohni, A. Mesenchymal stem cells migration homing and tracking / A. Sohni, C.M.Verfaillie // Stem Cells Int. - 2013. - Vol. 2013. http:/ /www. hindawi. com/ journals/sci/2013/130763 / (Дата обращения 14.08.2016) \\.

335. Sontheimer H. Malignant gliomas: perverting glutamate and ion homeostasis for selective advantage // Trends Neurosci. - 2003. - Vol. 26, No 10. - P. 54 3549.

336. Spicer J.A. New small-molecule inhibitors of mitogen-activated protein kinase // Expert Opin Drug Discov. - 2008. - Vol. 3, No 7. - P. 801- 817.

337. Spits, C. Recurrent chromosomal abnormalities in human embryonic stem cells/ C. Spits, I. Mateizel, M. Geens, A. Mertzanidou, C. Staessen, Y. Vandeskelde, J. V. Elst, I. Liebaers, K. Sermon // Nature Biotech. - 2008. - Vol.26, No 12. - P. 1361- 1363.

338. Stegh A.H. Toward personalized cancer nanomedicine - past, present, and future // Integrative biology - 2013. - Vol. 5, No 1. - P. 48-65.

339. Stricker, S.H. Widespread resetting of DNA methylation in glioblastoma-initiating cells suppresses malignant cellular behavior in a lineage-dependent manner/ S.H. Stricker, A. Feber, P.G. Engström, H. Caren, K.M. Kurian, Y. Takashima, C. Watts, M. Way, P. Dirks, P. Bertone, A. Smith, S. Beck, S.M. Pollard // Genes Dev. - 2013. - Vol. 27, No 6. - P. 654 - 669.

340. Stupp, R. Phase I/IIa study of cilengitide and temozolomide with concomitant radiotherapy followed by cilengitide and temozolomide maintenance therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma/ R. Stupp, M.E. Hegi, B. Neyns, R. Goldbrunner, U. Schlegel, P.M. Clement, G.G. Grabenbauer, A.F. Ochsenbein, M. Simon, P.Y. Dietrich, T. Pietsch, C. Hicking, J.C. Tonn, A.C. Diserens, A. Pica, M. Hermisson, S. Krueger, M. Picard, M. Weller // J Clin Oncol.

- 2010. - Vol. 28, No 16. - P. 2712 - 2718.

341. Stupp, R. European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma/ R. Stupp, W.P. Mason, M.J. Bent, M. Weller, B. Fisher, M.J. Taphoorn, K. Belanger, A.A. Brandes, C. Marosi, U. Bogdahn, J. Curschmann, R.C. Janzer, S.K. Ludwin, T. Gorlia, A. Allgeier, D. Lacombe, J.G. Cairncross, E. Eisenhauer, R.O. Mirimanoff // N Engl J Med. - 2005. - Vol. 352, No 10. - P. 987

- 996.

342. Stupp, R. Brain cancer in 2012: Molecular characterization leads the way/ R. Stupp, M.E. Hegi // Nat Rev Clin Oncol. - 2013. - Vol. 10, No 2. - P. 69 - 70.

343. Stupp, R. The role of radio-and chemotherapy in glioblastoma / R. Stupp, D.C.Weber // Onkologie - 2005. - Vol. 28, No 6-7. - P. 315-317.

344. Sumi, S. Fusion of mesenchymal stem cells and islet cells for cell therapy/ S. Sumi, G.Yanai // Methods Mol Biol. - 2015. - No1313. - P. 107- 113.

345. Sun, L. Neuronal and glioma derived stem cells factor induces angiogenesis within the brain /S. Sumi, G.Yanai // Cancer cell - 2006. - Vol. 9, No 4. - P. 287300.

346. Shurbaji, M.S. Expression of haptoglobin-related protein in primary and metastatic breast cancers. A longitudinal study of 48 fatal tumors/ M.S. Shurbaji, G.R. Pasternack, F.P. Kuhajda // Am J Clin Pathol. - 1991. - Vol. 96, No 2. - P. 238 - 242.

347. Taal, W. Chemotherapy in glioma/ W. Taal, J.E. Bromberg, M.J.Bent // CNS Oncol. - 2015. - Vol. 4, No 3. - P. 179 - 192.

348. Tabatabai, G. Lessons from the bone marrow: how malignant glioma cells attract adult hematopoietic progenitor cells/ G. Tabatabai, O. Bahr, R. Mohle, I.Y. Eyupoglu, A.M. Boehmler, J. Wischhusen, J. Rieger, I. Blumcke, M. Weller, W. Wick // Brain - 2005. - Vol.128, No 9. - P. 2200 - 2211.

349. Tabatabai, G. Glioblastoma stem cells /G.Tabatabai, M. Weller // Cell Tissue Res. - 2011. - Vol. 343, No 3. - P. 459 - 465.