Взаимодействие мультипотентных мезенхимных стромальных клеток с лимфоцитами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Капранов Николай Михайлович

• Капранов Николай Михайлович
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Капранов Николай Михайлович

Введение

1. Обзор литературы

1.1 Мультипотентные мезенхимные стромальные клетки

1.2 Применение мезенхимных стромальных клеток

1.3 Активирование мезенхимных стромальных клеток. Влияние интерферона гамма

1.4 Популяции Т-лимфоцитов

2. Материалы и методы

2.1 Получение мультипотентных мезенхимных стромальных клеток

2.2 Обработка мультипотентных мезенхимных стромальных клеток интерфероном гамма

2.3 Получение мононуклеарных клеток периферической крови здоровых доноров

2.4 Сокультивирование лимфоцитов и мезенхимных стромальных клеток

2.5 Иммунофенотипирование с помощью проточной цитофлуориметрии

2.6 Статистическая обработка результатов

3. Результаты и обсуждение

3.1 Изменение экспрессии антигенов на поверхности мезенхимных стромальных клеток после взаимодействия с лимфоцитами

3.2. Изменение субпопуляций лимфоцитов после взаимодействия с мезенхимными стромальными клетками

3.3. Влияние обработки интерфероном у на иммунофенотип мезенхимных стромальных клеток

3.4. Изменение субпопуляций лимфоцитов после взаимодействия с

обработанными интерфероном у мезенхимными стромальными клетками

3.5 Сравнение иммунофенотипа мезенхимных стромальных клеток после взаимодействия с аллогенными и аутологичными лимфоцитами

3.6 Различное влияние мезенхимных стромальных клеток на субпопуляции

лимфоцитов

Заключение

Выводы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

Список литературы

Введение

Актуальность темы

В костном мозге (КМ) присутствуют два различных типа стволовых клеток - стволовые кроветворные клетки (СКК) и мезенхимные стволовые клетки. Мультипотентные мезенхимные стромальные клетки (МСК) - потомки мезенхимных стволовых клеток, выявляемые в системе in vitro. МСК формируют стромальное микроокружение и локализуются в «нишах» КМ, поддерживающих и регулирующих СКК.

Считалось, что МСК - неиммуногенные клетки, так как на их поверхности не экспрессированы молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC) второго типа (HLA-DR), а молекулы MHC первого типа (HLA-ABC) экспрессированы в незначительном количестве. Это позволяет применять МСК в терапевтических целях независимо от их источника: можно использовать как аутологичные, так и аллогенные (совместимые или несовместимые) клетки.

МСК уже более 10 лет применяются для лечения различных заболеваний. Если в 2011 г. на сайте clinicaltrial.gov было зарегистрировано 123 клинических протокола с применением МСК, то в настоящее время их более 6000. МСК, выделенные из КМ, использовались во многих клинических исследованиях при различных заболеваниях костной, хрящевой, сердечно-сосудистой ткани, поражении нервной ткани, также при ожогах, ранах и аутоиммунных заболеваниях. Было показано, что применение МСК индуцирует восстановление поврежденных тканей.

Помимо применения в регенеративной медицине МСК, благодаря их иммуномодулирующим свойствам, используют для иммуносупрессивной терапии. МСК влияют на различные клетки организма: дендритные клетки (ДК), Т-лимфоциты, B- лимфоциты, NK-клетки. Воздействие МСК на ДК приводит к угнетению процесса их созревания и к представления антигенов Т-клеткам. Взаимодействие с МСК приводит к снижению интенсивности иммунного ответа

против аллогенных антигенов, которые презентируются ДК. Ингибирование Т-клеточного ответа осуществляется двумя различными способами: за счёт секреции различных растворимых молекул, прямо и непрямо влияющих на Т-лимфоциты, или же за счёт прямого взаимодействия с ингибирующими рецепторами Т-клеток.

Способность оказывать ингибирующее воздействие на развитие иммунного ответа делает возможным применение МСК для лечения и профилактики различных иммунных осложнений, связанных с трансплантацией органов. Посттрансплантационные осложнения связаны с развитием иммунных реакций между клетками донора и реципиента. В случае пересадки солидных органов иммунные клетки реципиента начинают атаковать аллогенные по отношению к ним клетки трансплантата, что приводит к его отторжению. В случае трансплантации аллогенного КМ клетки донора в некоторых случаях атакуют различные ткани реципиента, что приводит к развитию реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). Для предотвращения подобных осложнений применяется комплексная иммуносупрессивная терапия.

Применение МСК может способствовать ингибированию иммунного ответа и индуцировать развитие иммунологической толерантности. Данные об эффективности применения МСК противоречивы. Неаутологичные МСК становятся иммуногенными при введении пациентам, что может, наоборот, привести к развитию или усилению иммунологического ответа против алло-антигенов.

Иммуномодулирующие свойства МСК могут быть усилены различными цитокинами, в частности интерфероном-гамма (ИФН-у). Обработанные им МСК продуцируют большее количество индолеамин-2,3-диоксигеназы (ИДО-1) -фермента, участвующего в катаболизме триптофана и оказывающего иммуносупрессорное воздействие на активацию и пролиферацию Т-клеток. Показано, что при обработке ИФН-у МСК начинают экспрессировать на своей поверхности молекулы HLA-DR, а уровень экспрессии НЬА-АВС возрастает, что приводит к увеличению иммуногенности МСК.

Так как оценить свойства МСК после их введения в организм не представляется возможным, для исследования МСК применяются различные in vitro модели. Для оценки иммуномодулирующих свойств МСК их сокультивируют с активированными и неактивированными Т-клетками. Изменения свойств МСК после взаимодействия с активированными и неактивированными лимфоцитами, вероятно, отражают то, что происходит с МСК после попадания в организм. Такая система может рассматриваться как адекватная in vitro модель для изучения механизмов иммуномодуляции.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимодействие мультипотентных мезенхимных стромальных клеток с лимфоцитами»

Цель работы

Определение взаимовлияния мультипотентных мезенхимных стромальных клеток и лимфоцитов in vitro при сокультивировании.

Задачи исследования

1. Определить иммунофенотип МСК после взаимодействия с неактивированными и активированными лимфоцитами;

2. Сравнить иммунофенотип МСК, культивированных с аллогенными и аутологичными лимфоцитами;

3. Изучить субпопуляционный состав культур лимфоцитов при взаимодействии с МСК;

4. Исследовать иммунофенотип МСК после активации с помощью интерферона гамма и взаимодействия с лимфоцитами и охарактеризовать субпопуляционный состав культур лимфоцитов при взаимодействии с обработанными интерфероном гамма МСК;

5. Оценить индивидуальные иммуносупрессивные свойства МСК, полученных от различных доноров костного мозга.

Научная новизна

Было показано, что в системе in vitro МСК ингибируют пролиферацию лимфоцитов. Динамика изменений, происходящих с МСК и с субпопуляционным составом лимфоцитов в результате их взаимодействия, до настоящего времени не была детально изучена. Впервые для МСК человека охарактеризована динамика изменения уровня экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости, а также линейно-специфичных молекул, при культивировании их в различных условиях в течение 4-х суток.

До настоящего времени не было проведено детального сравнения воздействия активированных с помощью ИФН-у и неактивированных МСК на субпопуляции лимфоцитов. Проведение этого исследования позволило лучше понять изменения, происходящие с МСК при их внутривенном введении, а также то, к каким изменениям приводит их взаимодействие с лимфоцитами крови.

Работа позволила выявить индивидуальные особенности МСК, полученных от различных доноров.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты работы позволяют подобрать МСК, которые более эффективно проявляют иммуномодулирующие свойства при их применении. Это осуществляется за счёт определения степени иммуногенности МСК в различных условиях, а также эффекта, оказываемого МСК на лимфоциты.

Положения, выносимые на защиту

1. Взаимодействие лимфоцитов с МСК изменяет их иммунофенотип. Изменяется экспрессия маркеров МСК и антигенов гистосовместимости.

2. МСК ингибируют активацию лимфоцитов, что выражается в снижении экспрессии на их поверхности антигенов CD25, CD69, PD-1, HLA-DR, и препятствуют переходу T-клеток из наивного в эффекторное состояние.

3. Обработка интерфероном гамма не оказывает существенного влияния на иммуносупрессивные свойства МСК.

4. МСК доноров костного мозга различаются по иммуносупрессирующим свойствам.

Структура диссертации

Текст диссертации изложен на 137 страницах машинописаного текста. Диссертация содержит главы: «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы», «Результаты и обсуждение», «Заключение», «Выводы» и «Список литературы». Работа содержит 38 рисунков и 21 таблицу. Список литературы включает 8 отечественных и 187 цитируемых источникок.

1. Обзор литературы

1.1 Мультипотентные мезенхимные стромальные клетки

Открытие мезенхимных стволовых клеток было сделано в начале 1970-х годов группой исследователей под руководством А.Я. Фриденштейна. Эти стволовые клетки были описаны как клетки с морфологическими характеристиками фибробластов, которые могут быть получены из КМ, образовывать колонии на пластике и при помещении в диффузионные камеры способны формировать костную и жировую ткани [2; 3; 55; 56]. Важность открытия этих клеток стала понятна лишь после того, как были опубликованы данные о том, что потенциал гемопоэтических стволовых клеток зависит от их физического микроокружения [40; 41]. Итогом этих исследований стал постулат о наличии двух типов стволовых клеток в КМ: гемопоэтических стволовых клеток и стволовых клеток, отвечающих за формирование стромального микроокружения гемопоэтических клеток [166].

Мультипотентные мезенхимные стромальные клетки (МСК) - это прилипающие к пластику клетки, обладающие потенциалом для дифференцировки в клетки различных тканей мезодермального происхождения, таких как остеобласты, хондроциты, адипоциты, миоциты и др. и несущие специфические маркеры на поверхности [27; 72]. Было показано, что эти клетки способны к дифференцировке in vitro в клетки различных тканей, таких как костная, хрящевая и жировая [72]. В последствии, клетки с аналогичными свойствами были обнаружены и в других тканях: в жировой ткани [161], амниотической жидкости [191], зубной ткани, пуповинной крови [4; 37; 107].

Наибольшее число работ посвящено МСК, полученным из КМ. В КМ МСК располагаются в костно-мозговых нишах. Костно-мозговые ниши можно разделить на 2 типа: эндостальные, формируемые остеобластами, остеогенными клетками-предшественницами и остеокластами [1], и сосудистые, содержащие в

себе гемопоэтические клетки-предшественницы (СКК), синусоидальные эндотелиальные клетки и CD146+ субэндотелиальные стромальные клетки [89; 112; 166; 169]. Стромальные клетки в обоих типах ниш обеспечивают регуляцию, защиту и самообновление СКК. Кроме того, к функциям костно-мозговых ниш относится контроль дифференцировки и пролиферации СКК. Поддержание СКК в G0 фазе приписывается стромальным клеткам КМ [113]. Также было обнаружено, что стромальные клетки на всех стадиях дифференцировки могут ингибировать пролиферацию Т-лимфоцитов [21; 69; 79]. Сочетание иммунорегуляторных свойств МСК и их способности к дифференцировке в различные клеточные линии сделало возможным их терапевтическое использование.

Важной задачей, связанной с экспансией МСК в терапевтических целях, явилась формулировка критериев для определения принадлежности выделенных клеток к МСК.

Подтверждение этому можно получить, охарактеризовав фенотип МСК. С помощью проточной цитофлуориметрии можно оценить наличие на поверхности клеток тех или иных маркеров дифференцировки клеток. Так, в исследовании РШе^ег и др. [130] в 1999 году было показано, что МСК обладают гомогенной экспрессией маркеров SH-2 (CD105), SH-3, SH-4 и не несут на своей поверхности антигены CD14 (рецептор клеток миелоидного ряда, экспрессирующийся на моноцитах и макрофагах), CD34 (антиген, экспрессирующийся на СКК и отвечающий за их адгезию к стромальному окружению в КМ), CD45 (пан-лейкоцитарный антиген, экспрессирующийся на поверхности всех лейкоцитов, но не экспрессирующийся на поверхности остальных клеток крови и КМ). С конца 1990-х годов были получены обширные данные об иммунофенотипе МСК: по данным различных авторов эти клетки экспрессируют на своей поверхности антигены дифференцировки CD90, CD73, CD105, CD29, CD44, CD54, CD61, CD63, CD71, CD97, CD99, CD106, CD146, CD155, CD166, CD276, CD304 [4; 120]. Из ряда этих маркеров необходимо было выбрать уникальное сочетание, характеризующее МСК, что и было сделано в 2006 году [45].

Международным обществом клеточной терапии (International Society for Cellular Therapy) были разработаны критерии, определяющие популяцию МСК. Во-первых, МСК должны адгезировать к пластику. Во-вторых, эти клетки должны обладать следующим иммунофенотипом: на них должны быть экспрессированы молекулы CD73, CD90 и CD105, а экспрессии антигенов дифференцировки кроветворных клеток - CD14, CD34 и CD45, а также молекул главного комплекса гистосовместимости второго класса (HLA-DR) на них не должно выявляться. Кроме того, МСК должны быть способны дифференцироваться в остеобласты, хондроциты и адипоциты [45].

Как упоминалось выше, клетки со свойствами МСК были обнаружены и в других тканях, однако их иммунофенотип и экспрессия некоторых генов отличны от МСК, выделенных из КМ. Данные остаются противоречивыми и по сей день в связи с тем, что иммунофенотип МСК может варьировать в зависимости от условий и продолжительности культивирования. Например, для МСК, выделенных из пуповинной крови, характерно отсутствие экспрессии CD90 и сниженная экспрессия CD105 [62; 83]. Также отличаются и их иммуносупрессивные свойства.

1.2 Применение мезенхимных стромальных клеток

Благодаря свойству МСК дифференцироваться в различные клетки мезодермального ряда, с момента их обнаружения проводятся исследования по применению МСК в регенеративной медицине.

Введение МСК, выделенных из КМ, проводилось во многих клинических исследованиях при различных заболеваниях костной, хрящевой, сердечнососудистой тканей, поражении нервной ткани, также при ожогах, ранах и аутоиммунных заболеваниях [114].

При локальном введении МСК пациентам с повреждениями костной и хрящевой тканей более активно происходило восстановление тканей, а также

снижался болевой синдром [23; 11]. При ишемической кардиомиопатии введение МСК в миокард приводило к восстановлению функций сердца и улучшению качества жизни пациентов [66; 10; 118]. Также было показано, что введение МСК при ишемии конечностей индуцировало ангиогенез [161].

Введение МСК пациентам с рассеянным склерозом приводило к улучшению показателей различных систем оценки заболевания [36; 82]. Также введение МСК улучшало состояние пациентов с болезнью Паркинсона [110] и инсультом [141].

Но наибольшее количество работ посвящено применению МСК, основанного на их иммуномодулирующих свойствах, при аутоиммунных заболеваниях и после трансплантации аллогенного КМ для предотвращения и лечения острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) [145; 113; 189].

1.2.1 Механизмы развития иммунологических осложнений после

трансплантации

Иммунологические осложнения при трансплантации в первую очередь вызваны клеточно-опосредованным антигенспецифичным иммунным ответом на аллотрансплантат, что приводит к его отторжению. Дендритные клетки - это антиген-представляющие клетки (АПК). Они осуществляют эндоцитоз, процессируют аллоантигены [109] и после созревания мигрируют во вторичные лимфоидные органы (лимфатические узлы или селезенку), где активируют наивные Т-клетки [110]. Активация антиген-специфичных Т-лимфоцитов дендритными клетками инициирует иммунный ответ против трансплантата. Во время стадии сенсибилизации Т-клеточные рецепторы (ТКР) на CD4+ и CD8+ клетках реципиента распознают чужеродные донорские антигены, представленные в молекулах MHC (major histocompatibility complex - главный комплекс гистосовместимости) на зрелых ДК с помощью трёх различных путей: прямого, непрямого или полупрямого пути аллораспознавания. Прямой путь

ассоциирован с острыми иммунными осложнениями, а непрямой - с хроническими [57].

Для активации наивных Т-клеток кроме презентации аллоантигена, необходимо получение костимуляторного сигнала и взаимодействие с цитокинами. Зрелые ДК экпрессируют костимуляторные молекулы семейства В7 ^80, CD86) и CD40, взаимодействующие с CD28 и CD40-лигандом (CD154) на Т-клетках соответственно. Активация ТКР без костимуляторных сигналов приводит к состоянию Т-клеточной невосприимчивости, известному как Т-клеточная анергия [148].

При взаимодействии между ДК и Т-лимфоцитами на Т-клетках увеличивается экспрессия CD69 - раннего маркера активации и CD25 - рецептора к интерлейкину-2 (ИЛ-2) [110]. После активации Т-лимфоциты пролиферируют и дифференцируются в донор-реактивные эффекторные и Т-клетки памяти. Незрелые ДК, которые не обладают костимуляторными сигналами, неэффективны в отношении Т-клеточного иммунного ответа, несмотря на взаимодействие антиген-МНС.

Во время эффекторной фазы клеточно-опосредованного отторжения трансплантата активированные донор-реактивные эффекторные CD4+ или CD8+ Т-клетки инфильтрируют трансплантат, приводя к разрушению тканей.

В случае трансплантации аллогенного КМ наиболее частым осложнением является развитие РТПХ - иммунной реакции, при которой Т-клетки донора атакуют ткани хозяина (кожу, кишечник и др.) [67]. В развитии РТПХ участвуют те же механизмы, что и при отторжении трансплантата.

Системные режимы иммуносупрессивной терапии, направленные на подавление Т-клеточного иммунитета, достаточно эффективны, но не обеспечивают антиген-специфичной супрессии иммунного ответа. Использование этих неспецифических препаратов в течение всей жизни приводит к пагубным последствиям, таким как развитие оппортунистических инфекций и токсичности для органов [94].

1.2.2 Применение мезенхимных стромальных клеток после трансплантации

аллогенного костного мозга

МСК могут оказывать иммуномодуляторное воздействие на различные клетки: натуральные киллеры (МК-клетки), макрофаги, В-клетки, Т-клетки и дендритные клетки, что широко описано в литературе [9; 114; 137; 158]. Воздействие на эти иммунные клетки, участвующие в развитии аллоиммунных реакций, может ингибировать провоспалительный иммунный ответ.

Т-клетки играют ключевую роль в развитии аллоиммунных реакций. Воздействие МСК на Т-лимфоциты можно разделить на 2 типа: прямое и непрямое. Прямое воздействие МСК на Т-клетки также бывает двух типов: за счёт секреции МСК различных растворимых факторов, влияющих на Т-клетки, или же непосредственного взаимодействия МСК и лимфоцитов. МСК секретируют иммуносупрессорные цитокины, влияющие на Т-лимфоциты: трансформирующий ростовой фактор в (ТРФ-в) [123], фактор роста гепатоцитов (ФРГ) [13], простогландин Е2 (ПГЕ2) [162], растворимые молекулы человеческого лейкоцитарного антигена G5 (НЬА^5) [152], ИЛ-10 [172], гемооксигеназу-1 (ГО-1) [97; 188], также как и индолеамин 2,3-диоксигеназу (ИДО-1) [53]. ТРФ-в и ПГЕ2 приводят к снижению возможности Т-клеток к ИЛ-2-зависимой активации [22; 34; 73], а ФРГ приводит к угнетению цитотоксических свойств CD8+ Т-лимфоцитов [92]. влияет на CD4 , CD8 клетки,

воздействуя на цитотоксические свойства CD8+ клеток и переключая иммунологический ответ CD4+ клеток на противовоспалительный [12]. Взаимодействие с ИЛ-10 приводит к снижению продукции ИЛ-2 CD4+ клетками, ингибирования их активации [171]. ГО-1, также как и НЬА^5, воздействует на соотношение Т-хэлперов первого и второго типов, изменяя его в противовоспалительном направлении [150]. ИДО-1 оказывает подавляющее воздействие на Т-клеточный иммунитет [53; 159].

В модуляции МСК иммунного ответа также участвуют секретируемые матричные металлопротеиназы (ММП), которые ингибируют Т-клеточный

иммунный ответ, снижая поверхностную экспрессию ранних Т-клеточных маркеров активации CD25, CD38 и CD69 [20]. Важная роль ММП в иммуносупрессии была показана в работе Ding и соавторов, в которой введение ингибиторов ММП in vivo на модели трансплантации аллогенного КМ подавляло иммуносупрессивные свойства аутологичных МСК по отношению к аллореактивным T-клеткам [43]. Эти ингибиторные факторы, экспрессируемые МСК, являются решающими для ингибирования пролиферации, активации или дифференцировки T-клеток.

Непосредственное межклеточное взаимодействие МСК и T-клеток, приводящее к ингибированию активации T-лимфоцитов, происходит за счёт следующих молекулярных взаимодействий: связывания лиганда рецептора программируемой смерти (programmed death ligand-1, PD-L1) с рецептором программируемой смерти (programmed death-1, PD-1) [9; 183], CD200 с CD200-рецептором (CD200R) [116], FAS-L с FAS-R [5; 8], также в иммуносупрессии участвуют Толл-подобные рецепторы (ТПР) [127] и молекулы B7-H4 [181]. PD-L1 - это молекула, которая играет важную роль в установлении T-клеточной толерантности, ее рецептор (PD-1) экспрессирован на активированных T-клетках. Их взаимодействие приводит к подавлению излишней активации T-клеток [54]. Во многих исследованиях показано, что МСК могут экспрессировать, а также секретировать PD-L1 [9; 38; 183]. МСК также экспрессируют FAS-L (CD178), а все T-клетки, кроме наивных, экспрессируют FAS-R (CD95), что необходимо для осуществления апоптоза [103]. Экспрессия на поверхности МСК ТПР может воздействовать на регуляторные T-клетки [104]. Взаимодействие T-клеток с молекулой B7-H4 приводит к ингибированию их пролиферации и активации [156; 181]. Очевидно, что МСК обладают способностью к прямому ингибированию T-клеточного ответа различными способами, что объясняет эффективность их применения в различных моделях.

Непрямое воздействие МСК на T-клетки происходит за счёт их воздействия на АПК (в частности на ДК). ДК - это мощные инициаторы иммунного ответа и способны индуцировать активацию и пролиферацию покоящихся наивных

T-клеток [110]. МСК могут предотвращать дифференцировку, созревание ДК из КМ, а также воздействовать на эндоцитоз и антиген-представляющие функции ДК [95; 180; 187]. В работе Lai и соавторов было показано, что МСК могут влиять даже на самую раннюю дифференцировку ДК из CD34+ СКК. В присутствии МСК в культуре СКК количество кластеров созревания ДК было значительно меньше, притом наибольший эффект достигался при наличии межклеточного взаимодействия МСК и СКК [91].

Один из механизмов воздействия МСК на созревание ДК связан с индукцией снижения экспрессии MHC второго класса на поверхности последних. Экспрессия MHC второго класса необходима ДК для представления аллоантигенов T-клеткам. В работе Zhang и соавторов было показано, что во время дифференцировки ДК в присутствии МСК не происходит увеличения экспрессии молекул CD1a, CD40, CD80, CD86 и HLA-DR на ДК. Также МСК предотвращают увеличение экспрессии CD40, CD86, CD83 во время созревания ДК [180; 187].

В исследовании Wang и соавторов было показано, что зрелые ДК в результате сокультивирования с МСК не могут в полноценностимулировать Т-клеточной ответ. При этом происходит изменение фенотипа T-хэлперов: от Th1 (провоспалительного) к противоспалительному Th2 фенотипу [174].

МСК ингибируют дифференцировку, созревание и функции ДК с помощью таких растворимых факторов как ИЛ-6 [44; 91], ПГЕ2 [160], ИЛ-10 [98]. Эти факторы снижают экспрессию костимуляторных молекул CD80, CD86, CD40, а также MHC второго типа на поверхности ДК.

Кроме того, воздействие МСК на ДК может снижать интенсивность иммунологического ответа на аллоантигены, что дает возможность применять их для профилактики и лечения реакций отторжения трансплантата и РТПХ.

1.2.3 Иммуногенные свойства мезенхимных стромальных клеток

Еще одной причиной, вызвавшей большой интерес к применению МСК в терапевтических целях, было представление об их неиммуногенности, что позволяло использовать эти клетки независимо от источника их получения - из клеток донора, реципиента или третьих лиц. Считается, что МСК неиммуногенны, так как на их поверхности слабо экспрессированымолекулы MHC первого класса (HLA-ABC) и отсутствует экспрессия молекул MHC второго класса (HLA-DR) [24; 45; 157; 164]. Однако споры о том, какой источник МСК использовать в терапии, до сих пор продолжаются.

Большое количество работ посвящено применению МСК (полученных из КМ донора) в различных клинических моделях трансплантации: КМ [118], сердца [28], кожи [68], почек [29] и других органов. Во многих работах было показано, что введение МСК улучшало приживление трансплантата [28; 29; 118], в других же оно не оказывало воздействия на аллотрансплантат [68] или же ускоряло его отторжение [151].

Результаты использования для трансплантации аллогенных МСК также противоречивы. Многими исследовательскими группами было показано, что аллогенные МСК улучшают приживление трансплантата [16; 59; 60; 190], в частности, за счёт увеличения количества циркулирующих регуляторных клеток, участвующих в формировании иммунологической толерантности, а также за счёт ингибирования активации лимфоцитов с помощью ИДО-1. В исследованиях других авторов, наоборот, было показано, что in vivo аллогенные МСК не предотвращают отторжения трансплантата, несмотря на их способность к ингибированию пролиферации T-клеток in vitro [10; 74; 133]. МСК также могут ускорять отторжение трансплантата за счёт развития специфического иммунного ответа против них, то есть иммуногенности [10; 74; 133]. Введение МСК до трансплантации может привести к появлению клонов Т-клеток, специфичных к аллоантигенам, что может ускорить развитие отторжения трансплантата [158]. В связи с этим использование аутологичных МСК более предпочтительно.

1.3 Активирование мезенхимных стромальных клеток. Влияние

интерферона гамма

В настоящее время стало известно, что МСК начинают проявлять свои иммуномодуляторные свойства в провоспалительном окружении, и что для активации МСК необходимы такие цитокины, как ИФН-у, фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а), ИЛ-17 [26; 134].

Провоспалительный цитокин ИФН-у, вырабатываемый NK- и Т-клетками, оказывает активирующее воздействие на МСК [86], что объясняет эффективность их применения в аллореактивных условиях, когда в плазме крови присутствует большое количество ИФН-у. В работе Liang и соавторов было показано, что присутствие ИФН-у стимулирует значительное увеличение продукции МСК таких растворимых факторов как ПГЕ2, ИДО-1, ФРГ и ТРФ-Р, влияющих на активацию Т-клеток [96]. В работе Sheng и коллег было показано, что для проявления иммунорегуляторных свойств МСК необходим ИФН-у: МСК не ингибировали пролиферацию T-клеток, неспособных продуцировать ИФН-у [154].

Важность ИФН-у для проявления иммуномодуляторных свойств МСК была показана в исследованиях in vivo. На модели трансплантации сердца у мышей было показано, что введение МСК в сочетании с мофетилмикофенолатом, не влияющим на концентрацию ИФН-у в сыворотке, приводило к улучшению приживления трансплантата [47], тогда как сочетание МСК и циклоспорина А, угнетающего способность Т-клеток продуцировать ИФН-у, приводило к развитию аллоиммунного ответа из-за того, что МСК не могли быть активированы [48]. Зависимость иммуносупрессорных свойств МСК от ИФН-у может объяснять то, почему введение МСК сразу после трансплантации не оказывало эффекта: это может быть связано с низким уровнем ИФН-у в сыворотке [131].

В связи со столь важной ролью ИФН-у в иммуносупрессорной активности МСК многими исследователями были предприняты попытки использовать предварительно обработанные этим цитокином клетки. Было показано, что введение предобработанных 500 единицами ИФН-у МСК (у-МСК) в сразу после

трансплантации предотвращало развитие РТПХ [131], что может быть связано со снижением количества провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИФН-у, ФНО-а в тканях [46].

Однако в работах других авторов были получены результаты, указывающие на меньшую эффективность у-МСК, по сравнению с необработанными МСК. На экспериментальной модели аутоиммунного энцефаломиелита было показано, что у-МСК не ингибируют системный провоспалительный ответ (содержание ИФН-у и ИЛ-17 не отличались от контрольной группы), а также не воздействуют на заболевание [136]. Отсутствие эффекта от у-МСК может обуславливаться тем, что обработанные ИФН-у МСК становятся иммуногенными и более подвержены цитолизу со стороны цитотоксических T-клеток [149]. Иммунногенность у-МСК была подтверждена и в in vitro экспериментах. После обработки МСК ИФН-у на их поверхности начинают экспрессироваться молекулы HLA-DR [31; 163]. В у-МСК увеличивается экспрессия ИЛ-6, ИДО-1, что приводит к более эффективному ингибированию пролиферации Т- и NK-клеток [61; 124]. Увеличенная секреция ИДО способствует более эффективному подавлению Т-клеточного иммунного ответа, ингибируя пролиферацию и индуцируя апоптоз в Т-клетках. у-МСК стимулируют увеличение количества регуляторных Т-клеток и индуцируют их активность, что может быть обусловлено увеличением экспрессии PD-L1 [158]. Также у-МСК активнее ингибируют экспрессию CD25 на CD4+ эффекторных Т-клетках по сравнению с неактивированными МСК [124].

Для профилактики и лечения РТПХ МСК, как правило, вводят внутривенно, и их взаимодействие с лимфоцитами происходит в крови и тканях организма. Важную роль для осуществления миграции МСК в ткани играют молекулы адгезии (молекула сосудистой адгезии клеток- 1 (VCAM-1), молекула межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), ICAM-2 и антигена, ассоциированного с функциями лимфоцитов- 3 (LFA-3)), также обеспечивающие возможность взаимодействия МСК и лейкоцитов [18; 19; 122; 175]. С помощью проточной цитофлуориметрии было показано, что после обработки МСК провоспалительными цитокинами, такими как ИФН-у, ИЛ-1 и ФНО-а, на их

поверхности увеличивается экспрессия молекул УСЛМ-1 и 1САМ-1, а блокирование этих молекул угнетает способность МСК ингибировать пролиферацию лимфоцитов [138]. Данные, указывающие на увеличение экспрессии 1САМ-1, УСЛМ-1, а также молекул PD-L1 и ГОО-1 после обработки МСК ИФН-у, были подтверждены при анализе протеома и с помощью проточной цитометрии [64]. Увеличение экспрессии PD-L1, а соответственно и иммуносупрессорных функций после обработки МСК ИФН-у, приводило к генерации популяции регуляторных Т-клеток, обладающих высоким иммуносупрессорным потенциалом [52].

Влияние МСК на различные субпопуляции лимфоцитов может быть оценено с помощью иммунофенотипирования методом проточной цитофлуориметрии, позволяющего определить наличие экспрессии различных антигенов на поверхности клеток.

1.4 Популяции ^лимфоцитов

Лимфоциты - это крайне гетерогенная популяция лейкоцитов. Среди всех лимфоцитов можно выделить 3 большие группы клеток: Т-лимфоциты, В-лимфоциты и МК-клетки. Каждая из этих популяций выполняет в организме различные функции, представлена в различном количестве, обладает различными свойствами и временем жизни.

Т-лимфоциты способны распознавать чужеродные антигены с помощью ТКР, однако не напрямую: для того, чтобы Т-клетка могла распознать антиген, он должен быть представлен АПК в составе комплекса МНС. Для образования стабильной связи между Т-клетками и АПК, Т-клеткам необходимы корецепторы: CD4, экспрессируемый на поверхности Т-хэлперов, и CD8, экспрессируемый на поверхности цитотоксических Т-клеток. Антиген CD4 на поверхности Т-клеток позволяет им связываться с МНС второго класса, а CD8 - с МНС первого класса. Т-клетки созревают в тимусе, и из него они выходят в кровь в состоянии наивных Т-клеток (КУ), способных распознавать чужеродные антигены. После встречи со специфичным к их эпитопам антигеном КУ клетки пролиферируют и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Капранов Николай Михайлович, 2020 год

Список литературы

1. Лелявский, А. А. Ниша гемопоэтических стволовых клеток in vivo: «увидеть своими глазами» / А. А. Лелявский // Гены и клетки. — 2009. — том 4. — №1. — с. 12-14.

2. Фриденштейн, А. Я. Стромальные клетки костного мозга и кроветворное микроокружение / А. Я. Фриденштейн, Р. К. Чайлахян // Арх. патологии. — 1982.

— том 44. — №10. — с. 3-11.

3. Чертков, И. Л. Клеточные основы кроветворения / И. Л. Чертков, А. Я. Фриденштейн. — М. : Медицина, 1977. — 270 с.

4. Шахпазян, Н. К. Мезенхимальные стволовые клетки из различных тканей человека: биологические свойства, оценка качества и безопасности для клинического применения / Н. К. Шахпазян, Т. А. Астрелина, М. В. Яковлева // Клеточная трансплантация и тканевая инженерия. — 2012. — том 7. — №1. — с. 23-33.

5. Akiyama, K. Mesenchymal-stem-cell-induced immunoregulation involves FAS-ligand-/FAS-mediated T cell apoptosis / K. Akiyama, C. Chen, D. Wang, X. Xu, C. Qu, T. Yamaza, T. Cai, W. Chen, L. Sun, S. Shi // Cell Stem Cell. — 2012. — vol. 10. — №5. — pp. 544-55.

6. Amlot, P. L. Activation antigen expression on human T cells. I. Analysis by two-colour flow cytometry of umbilical cord blood, adult blood and lymphoid tissue / P. L. Amlot, F. Tahami, D. Chinn, E. Rawlings // Clin. Exp. Immunol. — 1996. — vol. 105.

— №1. — pp. 176-182.

7. Andreeva, E. R. IFN-gamma priming of adipose-derived stromal cells at "physiological" hypoxia / E. R. Andreeva, O. O. Udartseva, O. V. Zhidkova, S. V. Buravkov, M. I. Ezdakova, L. B. Buravkova // J. Cell. Physiol. — 2018. — vol. 233. — №2. — pp. 1535-1547.

8. Atsuta, I. Mesenchymal stem cells inhibit multiple myeloma cells via the Fas/Fas ligand pathway / I. Atsuta, S. Liu, Y. Miura, K. Akiyama, C. Chen, Y. An, S. Shi, F. Chen // Stem Cell Res. Ther. — 2013. — vol. 4. — №5. p. 111.

9. Augello, A. Bone marrow mesenchymal progenitor cells inhibit lymphocyte proliferation by activation of the programmed death 1 pathway / A. Augello, R. Tasso, S. M. Negrini, A. Amateis, F. Indiveri, R. Cancedda, G. Pennesi // Eur. J. Immunol. — 2005. — vol. 35. — №5. — pp. 1482-90.

10. Badillo, A. T. Murine bone marrow stromal progenitor cells elicit an in vivo cellular and humoral alloimmune response / A. T. Badillo, K. J. Beggs, E. H. Javazon, J. C. Tebbets, A. W. Flake // Biol. Blood Marrow Transplant. — 2007. — vol. 13. — №4.

— pp. 412-422.

11. Badmazhapova, D. S. Expression features of antigens involved in the formation of immunological synapse in chronic lymphocytic leukemia / D. S. Badmazhapova, I.

V. Galtseva, E. E. Zvonkov, Yu. O. Davydova, N. M. Kapranov, N. G. Chernova, N. G. Gabeeva, T. N. Moiseeva, A. M. Kovrigina, V. N. Dvirnyk, U. L. Dzhulakyan, E. N. Parovichnikova, V. G. Savchenko // Oncogematologiya. — 2018. — vol. 13. — №1. — pp. 103-14

12. Bahri, R. Soluble HLA-G inhibits cell cycle progression in human alloreactive T lymphocytes / R. Bahri, F. Hirsch, A. Josse, N. Rouas-Freiss, N. Bidere, A. Vasquez, E. D. Carosella, B. Charpentier, A. Durrbach // J. Immunol. — 2006. — vol. 176. — №3. — pp. 1331-9.

13. Bai, L. Hepatocyte growth factor mediates mesenchymal stem cell-induced recovery in multiple sclerosis models / L. Bai, D. P. Lennon, A. I. Caplan, A. DeChant, J. Hecker, J. Kranso, A. Zaremba, R. H. Miller // Nat. Neurosci. — 2012. — vol. 15. — №6 — pp. 862-70.

14. Baratelli, F. Prostaglandin E2 induces FOXP3 gene expression and T regulatory cell function in human CD4+ T cells / F. Baratelli, Y. Lin, L. Zhu, S. Yang, N. Heuzé-Vourc'h, G. Zeng, K. Reckamp, M. Dohadwala, S. Sharma, S. M. Dubinett // J. Immunol. — 2005. — vol. 175. — №3. — pp. 1483-90.

15. Bardin, N. Identification of CD146 as a component of the endothelial junction involved in the control of cell-cell cohesion / N. Bardin, F. Anfosso, J. M. Massé, E. Cramer, F. Sabatier, A. Le Bivic, J. Sampol, F. Dignat-George // Blood. — 2001. — vol. 98. — №13. — pp. 3677-84.

16. Bartholomew, A. Mesenchymal stem cells suppress lymphocyte proliferation in vitro and prolong skin graft survival in vivo / A. Bartholomew, C. Sturgeon, M. Siatskas, K. Ferrer, K. McIntosh, S. Patil, W. Hardy, S. Devine, D. Ucker, R. Deans, A. Moseley, R. Hoffman // Exp. Hematol. — 2002. — vol. 30. — №1. — pp. 42-8.

17. Batten, P. Human Mesenchymal Stem Cells Induce T Cell Anergy and Downregulate T Cell Allo-Responses via the TH2 Pathway: Relevance to Tissue Engineering Human Heart Valves / P. Batten, P. Sarathchandra, J. W. Antoniw, S. S. Tay, M. W. Lowdell, P. M. Taylor, M. H. Yacoub // Tissue Eng. — 2006. — vol. 12. — №8. — pp. 2263-2273.

18. Benvenuto, F. Human mesenchymal stem cells target adhesion molecules and receptors involved in T cell extravasation / F. Benvenuto, A. Voci, E. Carminati, F. Gualandi, G. Mancardi, A. Uccelli, L. Vergani // Stem Cell Res. Ther. — 2015. — vol. 6. — p. 245.

19. Blanc, K. Le. Immunomodulatory effects of fetal and adult mesenchymal stem cells / K. Le Blanc // Cytotherapy. — 2003. — vol. 5. — №6. — pp. 485-489.

20. Blanc, K. Le. Mesenchymal stem cells inhibit the expression of CD25 (interleukin-2 receptor) and CD38 on phytohaemagglutinin-activated lymphocytes / K. Le Blanc, I. Rasmusson, C. Götherström, C. Seidel, B. Sundberg, M. Sundin, K.

Rosendahl, C. Tammik, O. Ringden // Scand. J. Immunol. — 2004. — vol. 60. — №3.

— pp. 307-15.

21. Bocelli-Tyndall, C. Human articular chondrocytes suppress in vitro proliferation of anti-CD3 activated peripheral blood mononuclear cells / C. Bocelli-Tyndall, A. Barbero, C. Candrian, R. Ceredig, A. Tyndall, I. Martin // J. Cell. Physiol. — 2006. — vol. 209. — №3. — pp. 732-4.

22. Bommireddy, R. TGF-beta 1 regulates lymphocyte homeostasis by preventing activation and subsequent apoptosis of peripheral lymphocytes / R. Bommireddy, V. Saxena, I. Ormsby, M. Yin, G. P. Boivin, G. F. Babcock, R. R. Singh, T. Doetschman // J. Immunol. — 2003. — vol. 170. — №9. — pp. 4612-22.

23. Buda, R. One-step arthroscopic technique for the treatment of osteochondral lesions of the knee with bone-marrow-derived cells: three years results / R. Buda, F. Vannini, M. Cavallo, M. Baldassarri, D. Luciani, A. Mazzotti, C. Pungetti, A. Olivieri, S. Giannini // Musculoskelet. Surg. — 2013. — vol. 97. — №2. — pp. 145-151.

24. Campagnoli, C. Identification of mesenchymal stem/progenitor cells in human first-trimester fetal blood, liver, and bone marrow / C. Campagnoli, I. A. Roberts, S. Kumar, P. R. Bennett, I. Bellantuono, N. M. Fisk // Blood. — 2001. — vol. 98. — №8.

— pp. 2396-402.

25. Campioni, D. A decreased positivity for CD90 on human mesenchymal stromal cells (MSCs) is associated with a loss of immunosuppressive activity by MSCs / D. Campioni, R. Rizzo, M. Stignani, L. Melchiorri, L. Ferrari, S. Moretti, A. Russo, G. P. Bagnara, L. Bonsi, F. Alviano, G. Lanzoni, A. Cuneo, O. R. Baricordi, F. Lanza // Cytometry Part B - Clinical Cytometry. — 2009. — vol. 76. — №3 — pp. 225-230.

26. Cao, W. Mesenchymal stem cells and adaptive immune responses / W. Cao, K. Cao, J. Cao, Y. Wang, Y. Shi // Immunol. Lett. — 2015. — vol. 168. — №2. — pp. 147-153.

27. Caplan, A. I. Mesenchymal stem cells / A. I. Caplan // J. Orthop. Res. — 1991.

— vol. 9. — №5. — pp. 641-50.

28. Casiraghi, F. Pretransplant infusion of mesenchymal stem cells prolongs the survival of a semiallogeneic heart transplant through the generation of regulatory T cells / F. Casiraghi, N. Azzollini, P. Cassis, B. Imberti, M. Morigi, D. Cugini, R. A. Cavinato, M. Todeschini, S. Solini, A. Sonzogni, N. Perico, G. Remuzzi, M. Noris // J. Immunol. — 2008. — vol. 181. — №6. — pp. 3933-46.

29. Casiraghi, F. Localization of mesenchymal stromal cells dictates their immune or proinflammatory effects in kidney transplantation / F. Casiraghi, N. Azzollini, M. Todeschini, R. A. Cavinato, P. Cassis, S. Solini, C. Rota, M. Morigi, M. Introna, R. Maranta, N. Perico, G. Remuzzi, M. Noris // Am. J. Transplant. — 2012. — vol. 12. — №9. — pp. 2373-2383.

30. Chadburn, A. The kinetics and temporal expression of T-cell activation-associated antigens CD15 (LeuMl), CD30 (Ki-1), EMA, and CD11c (LeuM5) by benign activated T cells / A. Chadburn, G. Inghirami, D.M. Knowles // Hematol. Pathol.

— 1992. — vol. 6. — №4. — pp. 193-202.

31. Chan, W. K. MHC expression kinetics and immunogenicity of mesenchymal stromal cells after short-term IFN-gamma challenge / W. K. Chan, A. Sik-Yin Lau, J. Chun-Bong Li, H. Ka-Wai Law, Y. L. Lau, G. Chi-Fung Chan // Exp. Hematol. — 2008. — vol. 36. — №11. — pp. 1551-1561.

32. Chen, D. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells promote cell proliferation of multiple myeloma through inhibiting T cell immune responses via PD-1/PD-L1 pathway / D. Chen, P. Tang, L. Liu, F. Wang, H. Xing, L. Sun, Z. Jiang // Cell Cycle. — 2018. — vol. 17. — №7. — pp. 858-867.

33. Chinnadurai, R. Cryopreserved mesenchymal stromal cells are susceptible to T-cell mediated apoptosis which is partly rescued by IFNy licensing / R. Chinnadurai, I. B. Copland, M. A. Garcia, C. T. Petersen, C. N. Lewis, E. K. Waller, A. D. Kirk, J. Galipeau // Stem Cells. — 2016. — vol. 34. — №9. — pp. 2429-2442.

34. Chouaib, S. Prostaglandin E2 acts at two distinct pathways of T lymphocyte activation: inhibition of interleukin 2 production and down-regulation of transferrin receptor expression / S. Chouaib, K. Welte, R. Mertelsmann, B. Dupont // J. Immunol.

— 1985. — vol. 135. — №2. — pp. 1172-9.

35. Chung, M. T. CD90 (Thy-1)-Positive Selection Enhances Osteogenic Capacity of Human Adipose-Derived Stromal Cells / M. T. Chung, C. Liu, J. S. Hyun, D. D. Lo, D. T. Montoro, M. Hasegawa, S. Li, M. Sorkin, R. Rennert, M. Keeney, F. Yang, N. Quarto, M. T. Longaker, D. C. Wan // Tissue Eng. Part A. — 2013. — vol. 19. — №78. — pp. 989-997.

36. Connick, P. Autologous mesenchymal stem cells for the treatment of secondary progressive multiple sclerosis: an open-label phase 2a proof-of-concept study / P. Connick, M. Kolappan, C. Crawley, D. J. Webber, R. Patani, A. W. Michell, M. Du, S. Luan, D. R. Altmann, A. J. Thompson, A. Compston, M. A. Scott, D. H. Miller, S. Chandran // Lancet. Neurol. — 2012. — vol. 11. — №2. — pp. 150-6.

37. Crisan, M. A perivascular origin for mesenchymal stem cells in multiple human organs / M. Crisan, S. Yap, L. Casteilla, C. Chen, M. Corselli, T. S. Park, G. Andriolo, B. Sun, B. Zheng, L. Zhang, C. Norotte, P. Teng, J. Traas, R. Schugar, B. Deasy, S. Badylak, H. Buhring, J. Giacobino, L. Lazzari, J. Huard, B. Peault // Cell Stem Cell. — 2008. — vol. 3. — №3. — pp. 301-13.

38. Davies, L. C. Mesenchymal stromal cell secretion of programmed death-1 ligands regulates T cell mediated immunosuppression / L. C. Davies, N. Heldring, N. Kadri, K. Le Blanc // Stem Cells. — 2017. — vol. 35. —№3. — pp. 766-776.

39. Davies, O. G. Isolation of adipose and bone marrow mesenchymal stem cells using CD29 and CD90 modifies their capacity for osteogenic and adipogenic differentiation / O. G. Davies, P. R. Cooper, R. M. Shelton, A. J. Smith, B. A. Scheven // J. Tissue Eng. — 2015. — vol. 6. — p. 204173141559235.

40. Dexter, T. M. Conditions controlling the proliferation of haemopoietic stem cells in vitro / T. M. Dexter, T. D. Allen, L. G. Lajtha // J. Cell. Physiol. — 1977. — vol. 91. — №3. — pp. 335-44.

41. Dexter, T. M. Differentiation and proliferation of hemopoietic cells in culture / T. M. Dexter, N. G. Testa // Methods Cell Biol. — 1976. — vol. 14. — pp. 387-405.

42. Dezutter-Dambuyant, C. A novel regulation of PD-1 ligands on mesenchymal stromal cells through MMP-mediated proteolytic cleavage / C. Dezutter-Dambuyant, I. Durand, L. Alberti, N. Bendriss-Vermare, J. Valladeau-Guilemond, A. Duc, A. Magron, A. Morel, V. Sisirak, C. Rodriguez, D. Cox, D. Olive, C. Caux // Oncoimmunology. — 2016. — vol. 5. — №3. — p. e1091146.

43. Ding, Y. Mesenchymal Stem Cells Prevent the Rejection of Fully Allogenic Islet Grafts by the Immunosuppressive Activity of Matrix Metalloproteinase-2 and -9 / Y. Ding, D. Xu, G. Feng, A. Bushell, R. J. Muschel, K. J. Wood, // Diabetes. — 2009. — vol. 58. — №8. — pp. 1797-1806.

44. Djouad, F. Mesenchymal Stem Cells Inhibit the Differentiation of Dendritic Cells Through an Interleukin-6-Dependent Mechanism / F. Djouad, L. Charbonnier, C. Bouffi, P. Louis-Plence, C. Bony, F. Apparailly, C. Cantos, C. Jorgensen, D. Noël // Stem Cells. — 2007. — vol. 25. — №8. — pp. 2025-2032.

45. Dominici, M. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement / M. Dominici, K. Le Blanc, I. Mueller, I. Slaper-Cortenbach, F. Marini, D. Krause, R. Deans, A. Keating, D. Prockop, E. Horwitz // Cytotherapy. — 2006. — vol. 8. — №4. — pp. 315317.

46. Duijvestein, M. Pretreatment with interferon-y enhances the therapeutic activity of mesenchymal stromal cells in animal models of colitis / M. Duijvestein, M. E. Wildenberg, M. M. Welling, S. Hennink, I. Molendijk, V. L. van Zuylen, T. Bosse, A. C. W. Vos, E. S. M. de Jonge-Muller, H. Roelofs, L. van der Weerd, H. W. Verspaget, W. E. Fibbe, A. A. te Velde, G. R. van den Brink, D. W. Hommes // Stem Cells. — 2011. — vol. 29. — №10. — pp. 1549-58.

47. Eggenhofer, E. Mesenchymal stem cells together with mycophenolate mofetil inhibit antigen presenting cell and T cell infiltration into allogeneic heart grafts / E. Eggenhofer, J. F. Steinmann, P. Renner, P. Slowik, P. Piso, E. K. Geissler, H. J. Schlitt, M. H. Dahlke, F. C. Popp // Transpl. Immunol. — 2011. — vol. 24. — №3. — pp. 157163.

48. Eggenhofer, E. Features of synergism between mesenchymal stem cells and immunosuppressive drugs in a murine heart transplantation model / E. Eggenhofer, P. Renner, Y. Soeder, F. C. Popp, M. J. Hoogduijn, E. K. Geissler, H. J. Schlitt, M. H. Dahlke // Transpl. Immunol. — 2011. — vol. 25. — № -3. — pp. 141-147.

49. Espagnolle, N. CD146 expression on mesenchymal stem cells is associated with their vascular smooth muscle commitment / N. Espagnolle, F. Guilloton, F. Deschaseaux, M. Gadelorge, L. Sensébé, P. Bourin // J. Cell. Mol. Med. — 2014. — vol. 18. — №1. — pp. 104-114.

50. Espagnolle, N. CD54-Mediated Interaction with Pro-inflammatory Macrophages Increases the Immunosuppressive Function of Human Mesenchymal Stromal Cells / N. Espagnolle, A. Balguerie, E. Arnaud, L. Sensebé, A. Varin // Stem cell reports. — 2017.

— vol. 8. — №4. — pp. 961-976.

51. Fleischer, J. Differential expression and function of CD80 (B7-1) and CD86 (B7-2) on human peripheral blood monocytes / J. Fleischer, E. Soeth, N. Reiling, E. Grage-Griebenow, H. D. Flad, M. Ernst // Immunology. — 1996. — vol. 89. — №4. — pp. 592-8.

52. Francisco, L. M. PD-L1 regulates the development, maintenance, and function of induced regulatory T cells / L. M. Francisco, V. H. Salinas, K. E. Brown, V. K. Vanguri, G. J. Freeman, V. K. Kuchroo, A. H. Sharpe // J. Exp. Med. — 2009. — vol. 206. — №13. — pp. 3015-3029.

53. Francois, M. IDO expression in human mesenchymal stromal cells mediates T cell suppression and leads to monocyte differentiation into IL-10 secreting immunosuppressive CD206+ M2 macrophages / M. Francois, R. Romieu, M. Li, J. Galipeau // Blood. — 2010. — vol. 116. — №21. — p. 2784.

54. Freeman, G. J. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation / G. J. Freeman, A. J. Long, Y. Iwai, K. Bourque, T. Chernova, H. Nishimura, L. J. Fitz, N. Malenkovich, T. Okazaki, M. C. Byrne, H. F. Horton, L. Fouser, L. Carter, V. Ling, M. R. Bowman, B. M. Carreno, M. Collins, C. R. Wood, T. Honjo // J. Exp. Med. — 2000.

— vol. 192. — №7. — pp. 1027-34.

55. Friedenstein, A. J. Stromal cells responsible for transferring the microenvironment of the hemopoietic tissues. Cloning in vitro and retransplantation in vivo / A. J. Friedenstein, R. K. Chailakhyan, N. V. Latsinik, A. F. Panasyuk, I. V. Keiliss-Borok // Transplantation. — 1974. — vol. 17. — №4. — pp. 331-40.

56. Friedenstein, A. J. Bone marrow osteogenic stem cells: in vitro cultivation and transplantation in diffusion chambers / A. J. Friedenstein, R. K. Chailakhyan, U. V. Gerasimov // Cell Tissue Kinet. — 1987. — vol. 20. — №3. — pp. 263-72.

57. Game, D. S. Pathways of allorecognition: implications for transplantation tolerance / D. S . Game, R. I. Lechler // Transpl. Immunol. — 2002. — vol. 10. — №23. — pp. 101-8.

58. Gattinoni, L. A. human memory T cell subset with stem cell-like properties / L. A. Gattinoni, E. Lugli, Y. Ji, Z. Pos, C. M. Paulos, M. F. Quigley, J. R. Almeida, E. Gostick, Z. Yu, C. Carpenito, E. Wang, D. C. Douek, D. A. Price, C. H. June, F. M. Marincola, M. Roederer, N. P. Restifo // Nat. Med. — 2011. — vol. 17. — №10. — pp. 1290-7.

59. Ge, W. Infusion of mesenchymal stem cells and rapamycin synergize to attenuate alloimmune responses and promote cardiac allograft tolerance / W. Ge, J. Jiang, M. L. Baroja, J. Arp, R. Zassoko, W. Liu, A. Bartholomew, B. Garcia, H. Wang // Am. J. Transplant. — 2009. — vol. 9. — №8. — pp. 1760-1772.

60. Ge, W. Regulatory T-cell generation and kidney allograft tolerance induced by mesenchymal stem cells associated with indoleamine 2,3-dioxygenase expression / W. Ge, J. Jiang, J. Arp, W. Liu, B. Garcia, H. Wang // Transplantation. — 2010. — vol. 90. — №12. — pp. 1312-20.

61. Giuliani, M. IFNGamma Priming protects fetal and embryonic MSC from NK cell-mediated killing and improves their immunosuppressive properties: role of activating and inhibitory receptors / M. Giuliani, A. Poggi, J. Bennaceur Griscelli, J. J. Lataillade // Journal of Cell Science & Therapy. — 2014. — vol. 5. — №3. — pp. 1-9.

62. Goodwin, H. S. Multilineage differentiation activity by cells isolated from umbilical cord blood: expression of bone, fat, and neural markers / H. S. Goodwin, A. R. Bicknese, S. N. Chien, B. D. Bogucki, C. O. Quinn, D. A. Wall // Biol. Blood Marrow Transplant. — 2001. — vol. 7. —№11. — pp. 581-8.

63. Gu, Y. Different roles of PD-L1 and FasL in immunomodulation mediated by human placenta-derived mesenchymal stem cells / Y. Gu, Q. Xue, Y. Chen, G. Yu, M. Qing, Y. Shen, M. Wang, Q. Shi, X. Zhang // Hum. Immunol. — 2013. — vol. 74. — №3. — pp. 267-276.

64. Guan, Q. Interferon y induced compositional changes in human bone marrow derived mesenchymal stem/stromal cells / Q. Guan, P. Ezzati, V. Spicer, O. Krokhin, D. Wall, J. A. Wilkins // Clin. Proteomics. — 2017. — vol. 14. — №1. — p. 26.

65. Guan, Q. Inducible indoleamine 2,3-dioxygenase 1 and programmed death ligand 1 expression as the potency marker for mesenchymal stromal cells / Q. Guan, Y. Li, T. Shpiruk, S. Bhagwat, D. A. Wall // Cytotherapy. — 2018. — vol. 20. — №5. — pp. 639-649.

66. Haack-S0rensen, M. Direct intramyocardial mesenchymal stromal cell injections in patients with severe refractory angina: one-year follow-up / M. Haack-S0rensen, T. Friis, A. B. Mathiasen, E. J0rgensen, L. Hansen, E. Dickmeiss, A. Ekblond, J. Kastrup // Cell Transplant. — 2013. — vol. 22. — №3. — pp. 521-528.

67. Haase, D. Immunology and Immunotherapy of Graft-Versus-Host Disease / D. Haase - Cancer Immunology. Berlin, Heidelberg, Springer. — 2015. — pp. 471-485.

68. Han, K. H. The immunosuppressive effect of embryonic stem cells and mesenchymal stem cells on both primary and secondary alloimmune responses / K. Han, H. G. Kang, H. J. Gil, E. M. Lee, C. Ahn, J. Yang // Transpl. Immunol. — 2010. — vol. 23. — №3. —pp. 141-146.

69. Haniffa, M. A. Adult human fibroblasts are potent immunoregulatory cells and functionally equivalent to mesenchymal stem cells / M. A. Haniffa, X. Wang, U. Holtick, M. Rae, J. D. Isaacs, A. M. Dickinson, C. M. U. Hilkens, M. P. Collin // J. Immunol. — 2007. —vol. 179. — №3. — pp. 1595-604.

70. Hare, J. M. Comparison of allogeneic vs autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells delivered by transendocardial injection in patients with ischemic cardiomyopathy / J. M. Hare, J. E. Fishman, G. Gerstenblith, D. L. DiFede Velazquez, J. P. Zambrano, V. Y. Suncion, M. Tracy, E. Ghersin, P. V. Johnston, J. A. Brinker, E. Breton, J. Davis-Sproul, J. Byrnes, R. George, A. Lardo, I. H. Schulman, A. M. Mendizabal, M. H. Lowery, D. Rouy, P. Altman, C. Wong Po Foo, P. Ruiz, A. Amador, J. Da Silva, I. K. McNiece, A. W. Heldman // JAMA. — 2012. — vol. 308. — №22. — p. 2369.

71. Hernigou, P. Percutaneous implantation of autologous bone marrow osteoprogenitor cells as treatment of bone avascular necrosis related to sickle cell disease / P. Hernigou, G. Daltro, M. P. Filippini, M. M. Mukasa, O. Manicom // Open Orthop. — J. 2008. — vol. 2. — №1. — pp. 62-65.

72. Horwitz, E. M. Clarification of the nomenclature for MSC: The International Society for Cellular Therapy position statement / E. M. Horwitz, K. Le Blanc, M. Dominici, I. Mueller, I. Slaper-Cortenbach, F. C. Marini, R. J. Deans, D. S. Krause, A. Keating // Cytotherapy. — 2005. — vol. 7. — №5. — pp. 393-5.

73. Inge, T. H. Immunomodulatory effects of transforming growth factor-beta on T lymphocytes. Induction of CD8 expression in the CTLL-2 cell line and in normal thymocytes / T. H. Inge, K. M. McCoy, B. M. Susskind, S. K. Barrett, G. Zhao, H. D. Bear // J. Immunol. — 1992. — vol. 148. — №12. — pp. 3847-56.

74. Inoue, S. Immunomodulatory effects of mesenchymal stem cells in a rat organ transplant model / S. Inoue, F. C. Popp, G. E. Koehl, P. Piso, H. J. Schlitt, E. K. Geissler, M. H. Dahlke // Transplantation. — 2006. — vol. 81. — №11. — pp. 15891595.

75. Isakova, I. A. Allo-Reactivity of mesenchymal stem cells in rhesus macaques is dose and haplotype dependent and limits durable cell engraftment in vivo / I. A. Isakova, C. Lanclos, J. Bruhn, M. J. Kuroda, K. C. Baker, V. Krishnappa, D. G. Phinney // PLoS One. — 2014. — vol. 9. — №1. — p. e87238.

76. Janeway, C. A. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease / C.

A. Janeway, P. Travers, M. Walport — New York: Garland Science, 2001.

77. Jeon, M. Development of a serum-free medium for in vitro expansion of human cytotoxic T lymphocytes using a statistical design / M. Jeon, J. Lim , G. Lee // BMC Biotechnol. — 2010. — vol. 10. — № 1. — p. 70.

78. Jin, H. J. Downregulation of melanoma cell adhesion molecule (MCAM/CD146) accelerates cellular senescence in human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells / H. J. Jin, J. H. Kwon, M. Kim, Y. K. Bae, S. J. Choi, W. Oh, Y. S. Yang, H.

B. Jeon // Stem Cells Transl. Med. — 2016. — vol. 5. — №4. — pp. 427-39.

79. Jones, S. The antiproliferative effect of mesenchymal stem cells is a fundamental property shared by all stromal cells / S. Jones, N. Horwood, A. Cope, F. Dazzi // J. Immunol. — 2007. — vol. 179. — №5. — pp. 2824-31.

80. Kambayashi, T. Memory CD8+ T cells provide an early source of IFN-gamma / T. Kambayashi, E. Assarsson, A. E. Lukacher, H. Ljunggren, P. E. Jensen // J. Immunol. — 2003. vol. 170. — №5. — pp. 2399-408.

81. Kapranov, N. M. Alterations of multipotent mesenchymal stromal cells induced by interaction with allogeneic lymphocytes in vitro / N. M. Kapranov, Y. O. Davydova, I. V. Galtseva, M. V. Bakshinskayte, N. A. Petinati, H. J. Drize, L. A. Kuzmina, E. N. Parovichnikova, V. G. Savchenko // Int. J. Stem Cell Res. Transplant. — 2017. — vol. 5. — №2. — pp. 277-286.

82. Karussis, D. Safety and immunological effects of mesenchymal stem cell transplantation in patients with multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis / D. Karussis, C. Karageorgiou, A. Vaknin-Dembinsky, B. Gowda-Kurkalli, J. M. Gomori, I. Kassis, J. W. M. Bulte, P. Petrou, T. Ben-Hur, O. Abramsky, S. Slavin // Arch. Neurol. — 2010. — vol. 67. — №10. — pp. 1187-94.

83. Kern, S. Comparative analysis of mesenchymal stem cells from bone marrow, umbilical cord blood, or adipose tissue / S. Kern, H. Eichler, J. Stoeve, H. Klüter, K. Bieback // Stem Cells. — 2006. — vol. 24. — №5. — pp. 1294-301.

84. Klinker, M. W. Morphological features of IFN-y-stimulated mesenchymal stromal cells predict overall immunosuppressive capacity / M. W. Klinker, R. A. Marklein, J. L. Lo Surdo, C. Wei, S. R. Bauer // Proc. Natl. Acad. Sci. — 2017. — vol. 114. — №13. — p. 201617933.

85. Krampera, M. Bone marrow mesenchymal stem cells inhibit the response of naive and memory antigen-specific T cells to their cognate peptide / M. Krampera, S. Glennie, J. Dyson, D. Scott, R. Laylor, E. Simpson, F. Dazzi // Blood. — 2003. — vol. 101. — №9. — pp. 3722-9.

86. Krampera, M. Role for Interferon-y in the Immunomodulatory activity of human bone marrow mesenchymal stem cells / M. Krampera, L. Cosmi, R. Angeli, A. Pasini, F. Liotta, A. Andreini, V. Santarlasci, B. Mazzinghi, G. Pizzolo, F. Vinante, P.

Romagnani, E. Maggi, S. Romagnani, F. Annunziato // Stem Cells. — 2006. — vol. 24.

— №2. — pp. 386-398.

87. Kruskal, W. H. Use of Ranks in One-Criterion Variance Analysis / W. H. Kruskal, W. A. Wallis // J. Am. Stat. Assoc. — 1952. — vol. 47. — №260. — pp. 583621.

88. Kumar, A. Multiple roles of CD90 in cancer / A. Kumar, A. Bhanja, J. Bhattacharyya, B. G. Jaganathan // Tumor Biol. — 2016. — vol. 37. — №9. — pp. 11611-11622.

89. Kumar, S. HSC niche biology and HSC expansion ex vivo / S. Kumar, H. Geiger // Trends Mol. Med. — 2017. — vol. 23. — №9. — pp. 799-819.

90. Kuzmina, L. A. Multipotent mesenchymal stromal cells for the prophylaxis of acute graft-versus-host disease—A phase II study / L. A. Kuzmina, N. A. Petinati, E. N. Parovichnikova, L. S. Lubimova, E. O. Gribanova, T. V. Gaponova, I. N. Shipounova, O. A. Zhironkina, A. E. Bigildeev, D. A. Svinareva, N. J. Drize, V. G. Savchenko // Stem Cells Int. — 2012. — vol. 2012. — pp. 1-8.

91. Lai, H. Mesenchymal stem cells negatively regulate dendritic lineage commitment of umbilical-cord-blood-derived hematopoietic stem cells: an unappreciated mechanism as immunomodulators / H. Lai, M. Yang, K. Wen, K. Chao, C. Shih, O. K. Lee // Tissue Eng. Part A. — 2010. — vol. 16. — №9. — pp. 2987-97.

92. Lambrecht, B. N. Dendritic cells are required for the development of chronic eosinophilic airway inflammation in response to inhaled antigen in sensitized mice / B. N. Lambrecht, B. Salomon, D. Klatzmann, R. A. Pauwels, S. Mizuno, K. Matsumoto, J. Miyazaki, T. Nakamura, K. Yamamoto // J. Immunol. — 1998. — vol. 160. — №8. — pp. 4090-7.

93. Laranjeira, P. Effect of human bone marrow mesenchymal stromal cells on cytokine production by peripheral blood naive, memory, and effector T cells / P. Laranjeira, M. Pedrosa, S. Pedreiro, J. Gomes, A. Martinho, B. Antunes, T. Ribeiro, F. Santos, H. Trindade, A. Paiva // Stem Cell Res. Ther. — 2015. — vol. 6. — №1. — p. 3.

94. Leeuwen, M. T. Effect of reduced immunosuppression after kidney transplant failure on risk of cancer: population based retrospective cohort study / M. T. van Leeuwen, A. C. Webster, M. R. E. McCredie, J. H. Stewart, S. P. McDonald, J. Amin, J. M. Kaldor, J. R. Chapman, C. M. Vajdic, A. E. Grulich // BMJ. — 2010. — vol. 340.

— № C. — p. 570.

95. Li, F. R. Immune modulation of co-transplantation mesenchymal stem cells with islet on T and dendritic cells / F. R. Li, X. G. Wang, C. Y. Deng, H. Qi, L. L. Ren, H. X. Zhou // Clin. Exp. Immunol. — 2010. — vol. 161. — №2. — pp. 357-63.

96. Liang, C. Interferon-Y mediates the immunosuppression of bone marrow mesenchymal stem cells on T-lymphocytes in vitro / C. Liang, E. Jiang, J. Yao, M.

Wang, S. Chen, Z. Zhou, W. Zhai, Q. Ma, S. Feng, M. Han // Hematology. — 2018. — vol. 23. — №1. — pp. 44-49.

97. Liang, O. D. Mesenchymal stromal cells expressing heme oxygenase-1 reverse pulmonary hypertension / O. D. Liang, S. A. Mitsialis, M. S. Chang, E. Vergadi, C. Lee, M. Aslam, A. Fernandez-Gonzalez, X. Liu, R. Baveja, S. Kourembanas // Stem Cells.

— 2011. — vol. 29. — №1. — pp. 99-107.

98. Liu, W. Novel mechanism of inhibition of dendritic cells maturation by mesenchymal stem cells via Interleukin-10 and the JAK1/STAT3 Signaling Pathway / W. Liu, J. Liu, J. Wu, L. Zhang, F. Liu, L. Yin, M. Zhang, B. Yu // PLoS One. — 2013.

— vol. 8. — №1. — p. e55487.

99. Liu, Y. ICAM-1 deficiency in the bone marrow niche impairs quiescence and repopulation of hematopoietic stem cells / Y. Liu, S. Zhang, Y. Chen, K. Shi, B. Zou, J. Liu, Q. Yang, H. Jiang, L. Wei, C. Li, M. Zhao, D. I. Gabrilovich, H. Zhang, J. Zhou // Stem cell reports. — 2018. — vol. 11. — №1. — pp. 258-273.

100. Lynch, K. Mesenchymal stromal cell sialylation enhances immune suppression in multiple myeloma // Blood. — 2017. — vol. 130. — Suppl 1. — p. 124.

101. Lysak, D. The quality control of mesenchymal stromal cells by in vitro testing of their immunomodulatory effect on allogeneic lymphocytes / D. Lysak, L. Koutova, M. Holubova, T. Vlas, M. Miklikova, P. Jindra // Folia Biol. (Praha). — 2016. — vol. 62.

— №3. — pp. 120-30.

102. Maccario, R. Interaction of human mesenchymal stem cells with cells involved in alloantigen-specific immune response favors the differentiation of CD4+ T-cell subsets expressing a regulatory/suppressive phenotype / R. Maccario, M. Podesta, A. Moretta, A. Cometa, P. Comoli, D. Montagna, L. Daudt, A. Ibatici, G. Piaggio, S. Pozzi, F. Frassoni, F. Locatelli // Haematologica. — 2005. — vol. 90. — №4. — pp. 516-25.

103. Mahnke, Y. D. The who's who of T-cell differentiation: Human memory T-cell subsets / Y. D. Mahnke, T. M. Brodie, F. Sallusto, M. Roederer, E. Lugli // Eur. J. Immunol. — 2013. — vol. 43. — №11. — pp. 2797-2809.

104. Majewska, M. The role of Toll-like receptors (TLR) in innate and adaptive immune responses and their function in immune response regulation / M. Majewska, M. Szczepanik // Postepy Hig. Med. Dosw. (Online). — 2006. — vol. 60. — pp. 52-63.

105. Maleki, M. Comparison of mesenchymal stem cell markers in multiple human adult stem cells / M. Maleki, F. Ghanbarvand, M. R. Behvarz, M. Ejtemaei, E. Ghadirkhomi // Int. J. Stem Cells. — 2014. — vol. 7. — №2. — pp. 118-126.

106. Mann, H. B. On a test of whether one of two random variables is stochastically larger than the other / H. B. Mann, D. R. Whitney // Ann. Math. Stat. — 2008. — vol. 18. — pp. 50-60.

107. Mareschi, K. Expansion of mesenchymal stem cells isolated from pediatric and adult donor bone marrow / K. Mareschi, I. Ferrero, D. Rustichelli, S. Aschero, L.

Gammaitoni, M. Aglietta, E. Madon, F. Fagioli // J. Cell. Biochem. — 2006. — vol. 97. — №4. — pp. 744-54.

108. Mareschi, K. Immunoregulatory effects on T lymphocytes by human mesenchymal stromal cells isolated from bone marrow, amniotic fluid, and placenta / K. Mareschi, S. Castiglia, F. Sanavio, D. Rustichelli, M. Muraro, D. Defedele, M. Bergallo, F. Fagioli // Exp. Hematol. — 2016. — vol. 44. — №2. — pp. 138-150.

109. Mellman, I. Dendritic cells: specialized and regulated antigen processing machines / I. Mellman, R. M. Steinman // Cell. — 2001. — vol. 106. — №3. — pp. 255-8.

110. Mempel, T. R. T-cell priming by dendritic cells in lymph nodes occurs in three distinct phases / T. R. Mempel, S. E. Henrickson U. H. Andrian // Nature. — 2004. — vol. 427. — №6970. — pp. 154-159.

111. Moraes, D. A. A reduction in CD90 (THY-1) expression results in increased differentiation of mesenchymal stromal cells / D. A. Moraes, T. T. Sibov, L. F. Pavon, P. Q. Alvim, R. S. Bonadio, J. R. Da Silva, A. Pic-Taylor, O. A. Toledo, L. C. Marti, R. B. Azevedo, D. M. Oliveira // Stem Cell Res. Ther. — 2016. — vol. 7. — №1. — p. 97.

112. Morrison, S. J. The bone marrow niche for haematopoietic stem cells / S. J. Morrison, D. T. Scadden // Nature. — 2014. — vol. 505. — №7483. — pp. 327-334.

113. Morrison, S. J. Stem cells and niches: mechanisms that promote stem cell maintenance throughout life / S. J. Morrison, A. C. Spradling // Cell. — 2008. — vol. 132. — №4. —pp. 598-611.

114. Murphy, M. B. Mesenchymal stem cells: environmentally responsive therapeutics for regenerative medicine / M. B. Murphy, K. Moncivais, A. I. Caplan // Exp. Mol. Med. — 2013. — vol. 45. — №11. — p. e54.

115. Najar, M. Modulated expression of adhesion molecules and galectin-1: role during mesenchymal stromal cell immunoregulatory functions / M. Najar, G. Raicevic, H. Id Boufker, B. Stamatopoulos, C. De Bruyn, N. Meuleman, D. Bron, M. Toungouz, L. Lagneaux // Exp. Hematol. — 2010. — vol. 38. — №10. — pp. 922-32.

116. Najar, M. Characterization and functionality of the CD200-CD200R system during mesenchymal stromal cell interactions with T-lymphocytes / M. Najar, G. Raicevic, F. Jebbawi, C. De Bruyn, N. Meuleman, D. Bron, M. Toungouz, L. Lagneaux // Immunol. Lett. — 2012. — vol. 146. — №1-2. — pp. 50-6.

117. Najar, M. Immune-related antigens, surface molecules and regulatory factors in human-derived mesenchymal stromal cells: the expression and impact of inflammatory priming / M. Najar, G. Raicevic, H. Kazan, C. De Bruyn, D. Bron, M. Toungouz, L. Lagneaux // Stem Cell Rev. Reports. — 2012. — vol. 8. — №4. — pp. 1188-1198.

118. Nauta, A. J. Donor-derived mesenchymal stem cells are immunogenic in an allogeneic host and stimulate donor graft rejection in a nonmyeloablative setting / A. J.

Nauta, G. Westerhuis, A. B. Kruisselbrink, E. G. A. Lurvink, R. Willemze, W. E. Fibbe // Blood. — 2006. — vol. 108. — №6. —pp. 2114-20.

119. Netsch, P. Human mesenchymal stromal cells inhibit platelet activation and aggregation involving CD73-converted adenosine / P. Netsch, S. Elvers-Hornung, S. Uhlig, H. Klüter, V. Huck, F. Kirschhöfer, G. Brenner-Weiß, K. Janetzko, H. Solz, P. Wuchter, P. Bugert, K. Bieback // Stem cell research & therapy. — 2018. — vol. 9. — №1. — p. 184.

120. Niehage, C. The cell surface proteome of human mesenchymal stromal cells / C. Niehage, C. Steenblock, T. Pursche, M. Bornhäuser, D. Corbeil, B. Hoflack // PLoS One. — 2011. — vol. 6. — №5. — p. e20399.

121. Niemeyer, P. Allogenic transplantation of human mesenchymal stem cells for tissue engineering purposes: an in vitro study / P. Niemeyer, A. Seckinger, H. G. Simank, P. Kasten, N. Südkamp, U. Krause // Orthopade. — 2004. — vol. 33. — №12. — pp. 1346-53.

122. Nitzsche, F. Concise Review: MSC adhesion cascade-insights into homing and transendothelial migration / F. Nitzsche, C. Müller, B. Lukomska, J. Jolkkonen, A. Deten, J. Boltze // Stem Cells. — 2017. — vol. 35. — №6. — pp. 1446-1460.

123. Noh, M. Y. Mesenchymal stem cells modulate the functional properties of microglia via TGF-ß secretion / M. Y. Noh, S. M. Lim, K. Oh, K. Cho, J. Park, K. Kim, S. Lee, M. Kwon, S. H. Kim // Stem Cells Transl. Med. — 2016. — vol. 5. — №11. — pp. 1538-1549.

124. Noone, C. IFN-y stimulated human umbilical-tissue-derived cells potently suppress NK activation and resist NK-mediated cytotoxicity in vitro / C. Noone, A. Kihm, K. English, S. O'Dea, B. P. Mahon // Stem Cells Dev. — 2013. — vol. 22. — №22. — pp. 3003-14.

125. Ode, A. CD73 and CD29 concurrently mediate the mechanically induced decrease of migratory capacity of mesenchymal stromal cells / A. Ode, J. Kopf, A. Kurtz, K. Schmidt-Bleek, P. Schrade, P. Kolar, F. Buttgereit, K. Lehmann, D. W. Hutmacher, G. N. Duda, G. Kasper // Eur. Cell. Mater. — 2011. — vol. 22. — pp. 2642.

126. Ode, A. CD73/5'-ecto-nucleotidase acts as a regulatory factor in osteo-/chondrogenic differentiation of mechanically stimulated mesenchymal stromal cells / A. Ode, J. Schoon, A. Kurtz, M. Gaetjen, J. E. Ode, S. Geissler, G. N. Duda // Eur. Cell. Mater. — 2013. — vol. 25. — pp. 37-47.

127. Opitz, C. A. Toll-Like receptor engagement enhances the immunosuppressive properties of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells by inducing indoleamine-2,3-dioxygenase-1 via interferon-ß and protein kinase R / C. A. Opitz, U. M. Litzenburger, C. Lutz, T. V. Lanz, I. Tritschler, A. Köppel, E. Tolosa, M. Hoberg, J.

Anderl, W. K. Aicher, M. Weller, W. Wick, M. Platten // Stem Cells. — 2009. — vol. 27. — №4. — pp. 909-919.

128. Pal, B. In vitro culture of naive human bone marrow mesenchymal stem cells: a sternness based approach / B. Pal, B. Das // Front. cell Dev. Biol. — 2017. — vol. 5. — p. 69.

129. Picker, L. J. Control of lymphocyte recirculation in man. I. Differential regulation of the peripheral lymph node homing receptor L-selectin on T cells during the virgin to memory cell transition / L. J. Picker, J. R. Treer, B. Ferguson-Darnell, P. A. Collins, D. Buck, L. W. Terstappen // J. Immunol. — 1993. — vol. 150. — №3. — pp. 1105-21.

130. Pittenger, M. F. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells / M. F. Pittenger, A. M. Mackay, S. C. Beck, R. K. Jaiswal, R. Douglas, J. D. Mosca, M. A. Moorman, D. W. Simonetti, S. Craig, D. R. Marshak // Science. — 1999. — vol. 284. — №5411. — pp. 143-7.

131. Polchert, D. IFN-gamma activation of mesenchymal stem cells for treatment and prevention of graft versus host disease / D. Polchert, J. Sobinsky, G. W. Douglas, M. Kidd, A. Moadsiri, E. Reina, K. Genrich, S. Mehrotra, S. Setty, B. Smith, Bartholomew, Amelia // Eur. J. Immunol. — 2008. — vol. 38. — №6. — pp. 1745-55.

132. Poncelet, A. J. Although pig allogeneic mesenchymal stem cells are not immunogenic in vitro, intracardiac injection elicits an immune response in vivo / A. J. Poncelet, J. Vercruysse, A. Saliez, P. Gianello // Transplantation. — 2007. — vol. 83. — №6. — pp. 783-790.

133. Popp, F. C. Mesenchymal stem cells can induce long-term acceptance of solid organ allografts in synergy with low-dose mycophenolate / F. C. Popp, E. Eggenhofer, P. Renner, P. Slowik, S. A. Lang, H. Kaspar, E. K. Geissler, P. Piso, H. J. Schlitt, M. H. Dahlke // Transpl. Immunol. — 2008. — vol. 20. — №1-2. — pp. 55-60.

134. Pourgholaminejad, A. The effect of pro-inflammatory cytokines on immunophenotype, differentiation capacity and immunomodulatory functions of human mesenchymal stem cells / A. Pourgholaminejad, N. Aghdami, H. Baharvand, S. M. Moazzeni // Cytokine. — 2016. — vol. 85. — pp. 51-60.

135. Prevosto, C. Generation of CD4+ or CD8+ regulatory T cells upon mesenchymal stem cell-lymphocyte interaction / C. Prevosto, M. Zancolli, P. Canevali, M. R. Zocchi, A. Poggi // Haematologica. — 2007. — vol. 92. — №7. — pp. 881-8.

136. Rafei, M. Allogeneic mesenchymal stem cells for treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis / M. Rafei, E. Birman, K. Forner, J. Galipeau // Mol. Ther. — 2009. — vol. 17. — №10. — pp. 1799-803.

137. Ramasamy, R. The immunosuppressive effects of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells target T cell proliferation but not its effector function / R. Ramasamy, C. K. Tong, H. F. Seow, S. Vidyadaran, F. Dazzi // Cell. Immunol. — 2008. — vol. 251. — №2. — pp. 131-136.

138. Ren, G. Inflammatory cytokine-induced intercellular adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule-1 in mesenchymal stem cells are critical for immunosuppression / G. Ren, X. Zhao, L. Zhang, J. Zhang, A. L'Huillier, W. Ling, A. I. Roberts, A. D. Le, S. Shi, C. Shao, Y. Shi // J. Immunol. — 2010. — vol. 184. — №5.

— pp. 2321-8.

139. Rius, C. Cloning of the promoter region of human endoglin, the target gene for hereditary hemorrhagic telangiectasia type 1 / C. Rius, J. D. Smith, N. Almendro, C. Langa, L. M. Botella, D. A. Marchuk, C. P. Vary, C. Bernabeu // Blood. — 1998. — vol. 92. — №12. — pp. 4677-90.

140. Rizvanov A. Analysis of the Effect of Mesenchymal Stem Cells Culture with Interleukin 2 Overexpression on Human Mononuclear Cells Activation in Vitro / A. Rizvanov, D. Chulpanova, V. Soloveva, L. G. Tazetdinova, M. O. Gomzikova, S. Khaiboullina // Blood. — 2018. — vol. 132. — p. 3712.

141. Rocca, G. Novel immunomodulatory markers expressed by human WJ-MSC: an updated review in regenerative and reparative medicine / G. La Rocca, S. Corrao, M. Lo Iacono, T. Corsello, F. Farina, R. Anzalone // Open Tissue Eng. Regen. Med. J. — 2012. — vol. 5. — №1. — pp. 50-58.

142. Romero, P. Four functionally distinct populations of human effector-memory CD8+ T lymphocytes / P. Romero, A. Zippelius, I. Kurth, M. J. Pittet, C. Touvrey, E. M. Iancu, P. Corthesy, E. Devevre, D. E. Speiser, N. Rufer // J. Immunol. — 2007. — vol. 178. — №7. — pp. 4112-9.

143. Roura, S. Toward Standardization of mesenchymal stromal cell-derived extracellular vesicles for therapeutic use: a call for action / S. Roura, S., A. Bayes-Genis // Proteomics. — 2019. — vol. 19. — №1-2. — p. 1800397.

144. Rubtsov, Y. Molecular mechanisms of immunomodulation properties of mesenchymal stromal cells: a new insight into the role of ICAM-1 / Y. Rubtsov, K. Goryunov, A. Romanov, Y. Suzdaltseva, G. Sharonov, V. Tkachuk // Stem Cells Int. — 2017. — vol. 2017. — p. 6516854.

145. Samsonraj, R. M. Establishing criteria for human mesenchymal stem cell potency / R. M. Samsonraj, B. Rai, P. Sathiyanathan, K. J. Puan, O. Rötzschke, J. H. Hui, M. Raghunath, L. W. Stanton, V. Nurcombe, S. M. Cool // Stem Cells. — 2015. — vol. 33.

— №6. — pp. 1878-1891.

146. Sanders, M. E. Human naive and memory T cells: reinterpretation of helper-inducer and suppressor-inducer subsets / M. E. Sanders, M. W. Makgoba, S. Shaw // Immunol. Today. — 1988. — vol. 9. — №7-8. — pp. 195-9.

147. Savitz, S. I. Intravenous autologous bone marrow mononuclear cells for ischemic stroke / S. I. Savitz, V. Misra, M. Kasam, H. Juneja, C. S. Cox, S. Alderman, I. Aisiku, S. Kar, A. Gee, J. C. Grotta // Ann. Neurol. 2011. — vol. 70. — №1. — pp. 59-69.

148. Sayegh, M. H. The role of T-Cell costimulatory activation pathways in transplant rejection / M. H. Sayegh, L. A. Turka // N. Engl. J. Med. — 1998. — vol. 338. — №25.

— pp. 1813-1821.

149. Schu, S. Immunogenicity of allogeneic mesenchymal stem cells / S. Schu, M. Nosov, L. O'Flynn, G. Shaw, O. Treacy, F. Barry, M. Murphy, T. O'Brien, T. Ritter // J. Cell. Mol. Med. — 2012. — vol. 16. №9. — pp. 2094-2103.

150. Schumacher, A. Effects of heme oxygenase-1 on innate and adaptive immune responses promoting pregnancy success and allograft tolerance / A. Schumacher, A. C. Zenclussen // Front. Pharmacol. — 2014. — vol. 5. — p. 288.

151. Seifert, M. Detrimental effects of rat mesenchymal stromal cell pre-treatment in a model of acute kidney rejection / M. Seifert, M. Stolk, D. Polenz, H. Volk // Front. Immunol. — 2012. — vol. 3. — p. 202.

152. Selmani, Z. Human leukocyte antigen-G5 secretion by human mesenchymal stem cells is required to suppress T lymphocyte and natural killer function and to induce CD4 + CD25 high FOXP3 + regulatory T cells / Z. Selmani, A. Naji, I. Zidi, B. Favier, E. Gaiffe, L. Obert, C. Borg, P. Saas, P. Tiberghien, N. Rouas-Freiss, E. D. Carosella, F. Deschaseaux // Stem Cells. — 2008. — vol. 26. — №1. — pp. 212-222.

153. Shapiro, S. S. An Analysis of Variance Test for Normality (Complete Samples) / S. S. Shapiro, M. B. Wilk // Biometrika. — 1965. — vol. 52. — №3/4. — p. 591.

154. Sheng, H. A critical role of IFNgamma in priming MSC-mediated suppression of T cell proliferation through up-regulation of B7-H1 / H. Sheng, Y. Wang, Y. Jin, Q. Zhang, Y. Zhang, L. Wang, B. Shen, S. Yin, W. Liu, L. Cui, N. Li // Cell Res. — 2008.

— vol. 18. — №8. — pp. 846-57.

155. Sibov, T. T. Mesenchymal stem cells from umbilical cord blood: parameters for isolation, characterization and adipogenic differentiation / T. T. Sibov, P. Severino, L. C. Marti, L. F. Pavon, D. M. Oliveira, P. R. Tobo, A. H. Campos, A. T. Paes, E. Amaro, L. Gamarra, C. A. Moreira-Filho // Cytotechnology. — 2012. — vol. 64. — №5. — pp. 511-521.

156. Sica, G. L. B7-H4, a molecule of the B7 family, negatively regulates T cell immunity / G. L. Sica, I. H. Choi, G. Zhu, K. Tamada, S. D. Wang, H. Tamura, A. I. Chapoval, D. B. Flies, J. Bajorath, L. Chen // Immunity. — 2003. — vol. 18. — №6. — pp. 849-61.

157. Siegel, G. Phenotype, donor age and gender affect function of human bone marrow-derived mesenchymal stromal cells / G. Siegel, T. Kluba, U. Hermanutz-Klein, K. Bieback, H. Northoff, R. Schäfer // BMC Med. — 2013. — vol. 11. — №1. — pp. 146.

158. Sivanathan, K. N. Interferon-Gamma modification of mesenchymal stem cells : implications of autologous and allogeneic mesenchymal stem cell therapy in

allotransplantation / K. N. Sivanathan, S. Gronthos // Stem Cell Reviews and Reports.

— 2014. — vol. 10. — №3. — pp. 351-375.

159. Sorensen, R. B. Indoleamine 2,3-dioxygenase specific, cytotoxic T cells as immune regulators / R. B. Sorensen, S. R. Hadrup, I. M. Svane, M. C. Hjortso, P. thor Straten, M. H. Andersen // Blood. — 2011. — vol. 117. — №7. — pp. 2200-2210.

160. Spaggiari, G. M. MSCs inhibit monocyte-derived DC maturation and function by selectively interfering with the generation of immature DCs: central role of MSC-derived prostaglandin E2 / G. M. Spaggiari, H. Abdelrazik, F. Becchetti, L. Moretta // Blood. — 2009. — vol. 113. — №26. — pp. 6576-83.

161. Strioga, M. Same or not the same? Comparison of adipose tissue-derived versus bone marrow-derived mesenchymal stem and stromal cells / M. Strioga, S. Viswanathan, A. Darinskas, O. Slaby, J. Michalek // Stem Cells Dev. — 2012. — vol. 21. — №14. — pp. 2724-52.

162. Stucky, E. C. Prostaglandin E2 produced by alginate-encapsulated mesenchymal stromal cells modulates the astrocyte inflammatory response / E. C. Stucky, J. Erndt-Marino, R. S. Schloss, M. L. Yarmush, D. I. Shreiber // Nano Life. — 2017. — vol. 7.

— №2. — p. 1750005.

163. Sun, Y. Insensitivity of human iPS cells-derived mesenchymal stem cells to interferon-y-induced HLA expression potentiates repair efficiency of hind limb ischemia in immune humanized NOD scid gamma mice / Y. Sun, Y. Zhang, X. Li, M. Deng, W. Gao, Y. Yao, S. Chiu, X. Liang, F. Gao, C. W. Chan, H. Tse, J. Shi, Q. Fu, Q. Lian // Stem Cells. — 2015. — vol. 33. — №12. —pp. 3452-3467.

164. Suva, D. Non-hematopoietic human bone marrow contains long-lasting, pluripotential mesenchymal stem cells / D. Suva, G. Garavaglia, J. Menetrey, B. Chapuis, P. Hoffmeyer, L. Bernheim, V. Kindler // J. Cell. Physiol. — 2004. — vol. 198. — №1. — pp. 110-8.

165. Svobodova, E. The role of mouse mesenchymal stem cells in differentiation of naive T-cells into anti-inflammatory regulatory T-cell or proinflammatory helper T-cell 17 population / E. Svobodova, M. Krulova, A. Zajicova, K. Pokorna, J. Prochazkova, P. Trosan, V. Holan // Stem Cells Dev. — 2012. — vol. 21. — №6. — pp. 901-10.

166. Taichman, R.S. Blood and bone : two tissues whose fates are intertwined to create the hematopoietic stem-cell niche / R. S. Taichman // Blood. — 2005. — vol. 105. — №7. — pp. 2631-2639.

167. Tateishi-Yuyama, E. Therapeutic angiogenesis for patients with limb ischaemia by autologous transplantation of bone-marrow cells: a pilot study and a randomised controlled trial / E. Tateishi-Yuyama, H. Matsubara, T. Murohara, U. Ikeda, S. Shintani, H. Masaki, K. Amano, Y. Kishimoto, K. Yoshimoto, H. Akashi, K. Shimada, T. Iwasaka, T. Imaizumi // Lancet. — 2002. — vol. 360. — №9331. — pp. 427-435.

168. Torkaman, M. The effect of transplanted human Wharton's jelly mesenchymal stem cells treated with IFN-y on experimental autoimmune encephalomyelitis mice / M. Torkaman, M. Ghollasi, M. Mohammadnia-Afrouzi, A. Salimi, A. Amari // Cell. Immunol. — 2017. — vol. 311. — pp. 1-12.

169. Uccelli, A. Mesenchymal stem cells in health and disease / A. Uccelli, L. Moretta, V. Pistoia // Nat. Rev. Immunol. 2008. — vol. 8. — №9. — pp. 726-736.

170. Venkataramana, N. K. Bilateral transplantation of allogenic adult human bone marrow-derived mesenchymal stem cells into the subventricular zone of parkinson's disease: a pilot clinical study / N. K. Venkataramana, R. Pal, S. A. V. Rao, A. L. Naik, M. Jan, R. Nair, C. C. Sanjeev, R. B. Kamble, D. P. Murthy, K. Chaitanya // Stem Cells Int. — 2012. — vol. 2012. — pp. 1-12.

171. Vries, J. E. Immunosuppressive and anti-inflammatory properties of interleukin 10 / J. E. de Vries // Ann. Med. — 1995. — vol. 27. — №5. — pp. 537-541.

172. Wang, J. Interleukin-10 secreted by mesenchymal stem cells attenuates acute liver failure through inhibiting pyroptosis / J. Wang, H. Ren, X. Yuan, H. Ma, X. Shi, Y. Ding // Hepatol. Res. — 2018. — vol. 48. — №3. — pp. 194-202.

173. Wang, M. Mesenchymal Stem cell-based immunomodulation: properties and clinical application / M. Wang, Q. Yuan, L. Xie // Stem Cells Int. — 2018. — vol. 2018. — pp. 1-12.

174. Wang, Q. Murine Bone marrow mesenchymal stem cells cause mature dendritic cells to promote T-cell tolerance / Q. Wang, B. Sun, D. Wang, Y. Ji, Q. Kong, G. Wang, J. Wang, W. Zhao, L. Jin, H .Li // Scand. J. Immunol. — 2008. — vol. 68. — №6. — pp. 607-615.

175. Wang, Y. Effect of intercellular adhesion molecule-1 on the migration in vitro of murine mesenchymal stem cells and its related mechanism / Y. Wang, Y. Zhao, X. Li, B. Tang, Y. Chu, Y. Liu, H. Zhu, Y. Zhang // Zhongguo shi yan xue ye xue za zhi. — 2014. — vol. 22. — №2. — pp. 479-84.

176. Westfall, P. H. Resampling-based multiple testing: Examples and methods for p-value adjustment / P. H. Westfall, S. Stanley Young. — John Wiley & Sons, 1993. — vol. 279. — pp. 1359-1364.

177. Wiesmann, A. Decreased CD90 expression in human mesenchymal stem cells by applying mechanical stimulation / A. Wiesmann, H. Bühring, C. Mentrup, H. Wiesmann // Head Face Med. — 2006. — vol. 2. — №1. — p. 8.

178. Williams, A. R. Intramyocardial stem cell injection in patients with ischemic cardiomyopathy: functional recovery and reverse remodeling / A. R. Williams, B. Trachtenberg, D. L. Velazquez, I. McNiece, P. Altman, D. Rouy, A. M. Mendizabal, P. M. Pattany, G. a Lopera, J. Fishman, J. P. Zambrano, A. W. Heldman, J. M. Hare // Circ. Res. — 2011. — vol. 108. — №7. — pp. 792-6.

179. Wu, C. CD146+ mesenchymal stem cells display greater therapeutic potential than CD146- cells for treating collagen-induced arthritis in mice / C. Wu, F. Liu, H. Sytwu, C. Tsai, D. Chang // Stem Cell Res. Ther. — 2016. — vol. 7. — №1. — p. 23.

180. Wu, J. Bone marrow mesenchymal stem cells inhibit dendritic cells differentiation and maturation by microRNA-23b / J. Wu, C. Ji, F. Cao, H. Lui, B. Xia, L. Wang // Biosci. Rep. — 2017. — vol. 37. — №2.

181. Xue, Q. The negative co-signaling molecule B7-H4 is expressed by human bone marrow-derived mesenchymal stem cells and mediates its T-cell modulatory activity / Q. Xue, X. Luan, Y. Gu, H. Wu, G. Zhang, G. Yu, H. Zhu, M. Wang, W. Dong, Y. Geng, X. Zhang // Stem Cells Dev. — 2010. — vol. 19. — №1. — pp. 27-38.

182. Yahata, T. TGF-P-induced intracellular PAI-1 is responsible for retaining hematopoietic stem cells in the niche / T. Yahata, A. A. Ibrahim, Y. Muguruma, M. Eren, A. M. Shaffer, N. Watanabe, S. Kaneko, T. Nakabayashi, T. Dan, N. Hirayama, D. E. Vaughan, T. Miyata, K. Ando // Blood. — 2017. — vol. 130. — №21. — pp. 2283-2294.

183. Yan, Z. Mesenchymal stem cells suppress T cells by inducing apoptosis and through PD-1/B7-H1 interactions / Z. Yan, Y. Zhuansun, G. Liu, R. Chen, J. Li, P. Ran // Immunol. Lett. — 2014. — vol. 162. — №1. — pp. 248-255.

184. Zangi, L. Direct imaging of immune rejection and memory induction by allogeneic mesenchymal stromal cells / L. Zangi, R. Margalit, S. Reich-Zeliger, E. Bachar-Lustig, A. Beilhack, R. Negrin, Y. Reisner // Stem Cells. — 2009. — vol. 27. — №11. — pp. 2865-2874.

185. Zeki, K. Circulating HLA-DR (Ia) positive T cells and T cell activation by thyroglobulin, thyroid microsome and TSH-receptor in autoimmune thyroid diseases / K. Zeki, T. Fujihira, F. Shirakawa, K. Watanabe, S. Eto // Nihon Naibunpi Gakkai Zasshi. — 1987. — vol. 63. — №6. — pp. 719-26.

186. Zhang, N. CD8+ T Cells: Foot Soldiers of the Immune System / N. Zhang, M. J. Bevan // Immunity. — 2011. — vol. 35. — №2. — pp. 161-168.

187. Zhang, W. Effects of mesenchymal stem cells on differentiation, maturation, and function of human monocyte-derived dendritic cells / W. Zhang, W. Ge, C. Li, S. You, L. Liao, Q. Han, W. Deng, R. C. H. Zhao // Stem Cells Dev. — 2004. — vol. 13. — №3. — pp. 263-271.

188. Zhang, Z. Mesenchymal stem cells increase expression of heme oxygenase-1 leading to anti-inflammatory activity in treatment of acute liver failure / Z. Zhang, W. Zhu, H. Ren, X. Zhao, S. Wang, H. Ma, X. Shi // Stem Cell Res. Ther. — 2017. — vol. 8. — №1. — p. 70.

189. Zhao, K. Immunomodulation effects of mesenchymal stromal cells on acute graft-versus-host disease after hematopoietic stem cell transplantation / K. Zhao, R. Lou, F. Huang, Y. Peng, Z. Jiang, K. Huang, X. Wu, Y. Zhang, Z. Fan, H. Zhou, C. Liu, Y.

Xiao, J. Sun, Y. Li, P. Xiang, Q. Liu // Biol. Blood Marrow Transplant. — 2015. — vol. 21. — №1. — pp. 97-104.

190. Zhou, H. P. Administration of donor-derived mesenchymal stem cells can prolong the survival of rat cardiac allograft / H. P. Zhou, D. H. Yi, S. Q. Yu, G. C. Sun, Q. Cui, H. L. Zhu, J. C. Liu, J. Z. Zhang, T. J. Wu // Transplant. Proc. — 2006. — vol. 38. — №9. — pp. 3046-3051.

191. Zhou, J. Amniotic fluid-derived mesenchymal stem cells: characteristics and therapeutic applications / J. Zhou, D. Wang, T. Liang, Q. Guo, G. Zhang // Arch. Gynecol. Obstet. — 2014. — vol. 290. — №2. — pp. 223-31.