Взаимодействие гетарено[e]пиррол-2,3-дионов с производными гидразина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Куслина, Лалита Викторовна

• Куслина, Лалита Викторовна
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Куслина, Лалита Викторовна

Введение

Глава 1. Нуклеофильные превращения пиррол-2,3-Дионов под действием производных гидразина (обзор литературы) 1.1 .Взаимодействие моноциклических пиррол-2,3 -дионов производными гидразина

1.2. Взаимодействие гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с производными гидразина

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимодействие гетарено[e]пиррол-2,3-дионов с производными гидразина»

Актуальность темы. Гетарено[е]пиррол-2,3-дионы в качестве объектов исследования удовлетворяют одному из основных требований развития современной органической химии - изучению химических свойств различных производных гетероциклов, на основе которых возможно получение новых классов гетероциклических соединений, обладающих разнообразными полезными свойствами, в первую очередь, фармакологической активностью.

Наличие в молекулах ароилзамещенных гетарено[е]пиррол-2,3-дионов нескольких примерно равноценных электронодефицитных атомов углерода, а также электроноакцепторных заместителей, повышающих электрофильность гетероядра, сочетание напряженного неароматичного пиррол-2,3-дионового цикла и нескольких карбонильных групп приводит к высокой реакционной способности этого класса соединений по отношению к нуклеофильным реагентам.

В результате нуклеофильных превращений гетарено[е]пиррол-2,3-дионов под действием ОН- и ЖГ-мононуклеофильных реагентов и ЫН,ЫН, ИН, ОН, тУДЖ-бинуклеофильных реагентов, получены карбонильные производные пяти- и шестичленных азагетероциклов, ансамблей азагетероциклов и конденсированных гетероциклических систем, в том числе проявляющие разнообразную биологическую активность: противомикробную, противовоспалительную, анальгетическую, противогриппозную, антигипоксическую и другие, что позволяло ожидать наличие вышеперечисленных видов полезных свойств у новых производных гетарено [е]пиррол-2,3-дионов.

Представлялось перспективным исследовать реакции гетарено[<?]пиррол-2,3-дионов с такими производными гидразина как гидразин, алкилгидразины, арилгидразины, гетерилгидразины, арилиденгидразины, гетерилиденгидразины, гидразиды бензойных кислот, алкил гидразинкарбоксилаты, направления первоначального присоединения и последующих гетероциклизаций.

Цель работы. Исследование взаимодействия гетарено [е]пиррол-2,3-дионов с производными гидразина

Задачи.

1. Последовательно усложняя структуру нуклеофильного реагента, исследовать реакции гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с производными гидразина.

2. Изучить влияние конденсированного гетероцикла гетарено [е] пиррол-2,3-дионов на протекание этих реакций.

3. Исследовать биологическую активность синтезированных соединений.

Общая схема направлений первоначального присоединения производных гидразина к гетарено[е]пиррол-2,3-дионам:

Основные структуры соединений, синтезированных в ходе выполнения работы: ест

10 н

РСА 0 ШНС00А1к

Я=СНС6Н4Ы02-р,

Научная новизна. Впервые изучены нуклеофильные превращения 3-ароилпирроло[1,2-я]хиноксалин-1,2,4(5//)-трионов и З-ароил-1 Н-бензо[6]пирроло[1,2-й(][1,4]оксазин-1,2,4-трионов под действием 1,1-метилфенилгидразина, о-толилгидразина, 2-гидразинилбензойной кислоты, 2-гидразинилпиридина, гидразидов л*-нитробензойной, я-нитробензойной, антраниловой и изоникотиновой кислот, я-нитробензилиденгидразина, ди{п-толилметилен)гидразина, З-гидразоноиндолин-2-она, ал кил гидразинкарбоксилатов.

Установлено, что взаимодействие гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с производными гидразина приводит к образованию оксопроизводных 6 гетероциклических систем хиноксалина, 2-пирролина, 3-пирролина, пирроло[1,2-а]хиноксалина, 1Я-бензо[&]пирроло[1,2-а?][1,4]оксазина, бензо[е]пирроло[1,2-6][1,2,4]триазепина и других.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее оксопроизводных замещенных пиррол о [ 1,2-<я]хиноксалин-1,4(2Д 5//)-дионов, 1 Я-бензо [6] пиррол о [ 1,2-с/] [ 1,4]оксазин-1,4(2//)-дионов, пирроло[1,2-<я]хиноксалин-2(1//)-илиден)гидразинилбензойных кислот, пирролидин-2,3-дионов, арилиденгидразинил- Ш-пиррол-2,3-дионов, 1Я-пиррол-2(5//)-онов, 1//-пиррол-3-ил-хиноксалин-2(1Я)-онов, хиноксалин-2(1#)-илиден-4-арилбутангидразидов, оксоиндолин-З-илиден-4-арилбутан-гидразидов, (оксоиндолин-3 -илиден)гидразоно-1 Я-бензо [Ь] пир-роло [ 1 ,2-й?] [ 1,4] оксазин-1,4(2Я)-дионов, (пиридин-2-ил)гидразонопиррол о-хиноксалин-1,4(2Д 5Я)-дионов, хиноксалин-2-ил(пиррол-1 -иламино)арил-4-карбоновых кислот, азавинил-4//-бензо-1,4-оксазин-З-илиденбутанамидов, 2Я-бензо[6][1,4]оксазинил-1Я-пирролилкарбаматов, пирроло[1,2-а]хинокса-лин-2(7Я)лиденгидразинкарбоксилатов и других соединений.

Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии.

Среди продуктов синтеза обнаружены соединения, проявляющие анальгетическую активность, превосходящую активность метамизола натрия и сравнимую с анальгетическим эффектом вольтарена.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Куслина, Лалита Викторовна

Выводы:

1. Установлено, что первоначальное присоединение производных гидразина к гетарено[<*]пиррол-2,3-дионам протекает по четырем различным направлениям - атомам углерода в положениях 1, 2, За и 4 молекул гетарено[е]пиррол-2,3-дионов.

2. Показано, что на следующих стадиях реакций происходит либо конденсация первичной аминогруппы нуклеофила с карбонильной группой в положении 2 молекулы гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с образованием гидразонов, либо раскрытие пирролдионового цикла без дальнейшей рециклизации, либо последующая рециклизация с образованием нового пиррольного цикла.

3. При атаке реагентов по атому углерода С4 пирролобензоксазинтрионов наблюдается раскрытие оксазинового цикла и образование замещенных пиррол-2,3-дионов или пирролин-2-онов.

4. Найдено, что замена в нуклеофильном реагенте арильного фрагмента на гетерильный, ароильный или алкоксикарбонильный не меняет направление его реакций с гетарено[е]пиррол-2,3-дионами, но введение в молекулу реагента дополнительных функциональных групп (ЫН2 группа) существенно влияет на структуру продуктов реакции.

5. Среди продуктов синтеза обнаружены вещества, обладающие выраженной анальгетической активностью, превышающей эффект метамизола натрия и сравнимой с анальгетическим эффектом вольтарена

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Куслина, Лалита Викторовна, 2011 год

1. Машевская, И.В. Синтез и нуклеофильные превращения гетереноа.пиррол-2,3-дионов [Текст]: дис. . докт. хим. наук: 02.00.03: защищена 2006 -Пермь, 2006.-323 с.

2. Машевская, И.В. Синтез и нуклеофильное превращение гетарено а.пиррол-2,3-дионов/ И.В. Машевская, А.Н. Масливец// ХГС. 2006. С. 3-25.

3. Машевская, И.В. Пиррол-2,3-дионы, конденсированные с различными гетероциклами стороной а., и их бензо[Ь]аналоги: синтез, химические свойства, практическое применение [Текст]/ И.В. Машевская, А.Н. Масливец. Пермь: Изд-во ПГСХА. 2003.-149 с.

4. Рачева, H.JI. Взаимодействие 3-ароил-1//-пирроло-2,1-с.[ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с енаминами и енолами [Текст]: дис. . канд. хим. наук: 02.00.03: защищена 2007- Пермь, 2007. -124 с.

5. Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов Текст. / Под ред. Ю.С. Андрейчикова. Пермь: Изд-во Перм. ун-та, 1994. 211 с.

6. Ruhemann S. The Condensation of Amides with Esters of Acetylenic Acids //J. Chem. Soc. 1909. Vol. 95. S. 984-992.

7. Ruhemann S.CLXXXI. Diketodiphenylpyrroline and its Analogues // J. Chem. Soc. 1909. Vol. 95. S. 1603-1609.

8. Mumm О., Munchmeyer G.Uberfiihrung des Oxymethylen acetophenons in Bensoyl - brenztraubensaur und einige neue Derivate // Ber. 1910. Jr. 43. Bd. 3. S. 3345-3358.

9. Kollenz G. Reactions with cyclic oxalyl compounds, part 26: The Ficher-indole rearrangement of sterically hinderred system, part 7: diazan.3.3.propellanes via thermally initiated Ficher-indolization // Monatch. Chem. 1972. Bd. 103. S. 947.

10. Eistert В., Muller G.W., Arackal T.J. Reaktionen von Diazoalkanen mit a-Diketonen und Chinonen. XXIV. Synthese und Reaktionen substituierter Pyrrolin-2,3-dione mit Diazoalkanen // Ann. 1976. N 6. S. 1023-1030.

11. Kollenz G. Synthese von Heterocyclen. 150 Mitt. Uber Reactionen mit cyclishen Oxalylverbindungen // Monatch. Chem. 1971. Bd. 102.1. S.108-110.

12. Capuano L., Morsdorf P. Chemie der 2,3-Dihydro-2,3-diminofiirane // Ann. 1982. S. 2178-2188.

13. Масливец, A.H. Пиррол-2,3-дионы и их производные в синтезе гетероциклов (новые данные) / А.Н. Масливец ,О.П Красных, Т. М. Попова // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: Межвуз. сб. науч. трудов. Саратов, 1992. Ч. И. С. 21.

14. Масливец, А.Н. Рециклизация пиррольного цикла в пиразольный при взаимодействии 4-ацил-2,3-дигидро-2,3-пиролдионов с арилгидразинами / A.M. Масливец, Т.М. Попова , Ю.С. Андрейчиков //ХГС. 1991. №11.С. 1566.

15. Силайчев, П.С. Рециклизация 4,5-диароилзамещенных 1Я-пиррол-2,3-дионов под действием бензгидразида / П.С. Силайчев , З.Г. Алиев , А.Н. Масливец //ЖОрХ. 2009. Т. 45,вып.8 С. 1276.

16. Силайчев, П.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. LXXI. Рециклизация 4,5-диароилзамещенных 1Я-пиррол-2,3-дионов под действием замещенных гидразинов/ П.С. Силайчев , М.В. Дмитриев , З.Г. Алиев и др. //ЖОрХ. 2010. Т.46, Вып. 10 С. 1540.

17. Смирнова, Л.И. Синтез и нуклеофильные реакции 4-ацил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов. Текст.: Дис. канд. хим. наук. Пермь, 1991.

18. Андрейчиков, Ю.С. Пятичленные 2,3-Диоксогетероциклы. Синтез 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонилпиррол-2,3-Дионов / Ю.С. Андрейчико, А. Н. Масливец , Л.И. Смирнова // ЖОрХ. 1987. Т. 23, вып. 7. С. 1534-1543.

19. Александров, Б.Б. Синтез аналогов азастероидов / Б.Б. Александров , В.С.Шкляев , Ю.В. Шкляев // ХГС. 1991. № 6. С. 854-855.

20. Михайловский А.Г. Реакция енаминов ряда изохинолина и фенантридина с оксалилхлоридом /А.Г. Михайловский , B.C. Шкляев // ХГС. 1994. № 7. С. 946-949.

21. Шкляев, B.C. Синтез пирроло2,1-д.изохинолинов / B.C. Шкляев , Б.Б. Александров , А.Г. Михайловский , М.И. Вахрин // ХГС. 1987. № 7. С. 963-965.

22. Александров, Б.Б. Синтез 4-К-2,2-диметил-1,2-дигидробензо/.изохинолинов/ Б.Б. Александров , B.C. Шкляев , Ю.В. Шкляев // ХГС. 1992. № 3. С. 375.

23. Михайловский, А.Г. Пирроло2,1-я.изохинолины (обзор) / А.Г. Михайловский ,В.С. Шкляев //ХГС. 1997. № 3. С. 291-317.

24. Михайловский, А.Г. Синтез гидразонов и оксимов пирроло2,1-а.изохинолинов / А.Г. Михайловский , B.C. Шкляев и др.// ХГС. 1995. № 7. С. 934.

25. Михайловский, А.Г. Синтез и свойства енаминокетогидразидов ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина / А.Г.Михайловский, М.О. Декаприлевич // ХГС. 1998. № 8. С. 1111-1117.

26. Машевская, И.В. Синтез, анальгетическая и антибактериальная активность продуктов взаимодействия гетереноа.пиррол-2,3-дионов с арилгидразинами / И.В. Машевская , P.P. Махмудов и др. // Хим.-фарм. журн. 2000. Т. 35. № 2. С. 11-13.

27. Масливец, А.Н. 2,3-Дигидро-2,3-пирролдионы Текст./ А.Н. Масливец, И.В. Машевская Пермь, изд-во Пермского госуниверситета. 2005. -126 с.

28. Андрейчиков, Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов. Кинетика взаимодействия бензоилпировиноградных кислот с о-аминофенолом / Ю.С. Андрейчиков , Л.А. Воронова , А.П. Козлов // ЖОрХ. 1979. Т. 15. Вып. 3. С. 520-526.

29. Андрейчиков, Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. V. Синтез 1-I арил-4-ароил-5-метоксикарбонилпиррол-2,3-дионов / Андрейчиков

30. Ю.С., Масливец А.Н., Смирнова Л.И., Красных О.П., Козлов А.П., Перевозчиков Л.А. // ЖОрХ. 1987. Т. 23, вып. 7. С. 1534-1543.

31. Машевская, И.В. Синтез, антибактериальная и анальгетическая активность 3-ацил-1,2,4,5-тетрагидро1,2-а.хиноксалин-1,2,4-трионов/ И.В. Машевская , Р.Р.Махмудов,Г.А. Александрова и др. // Хим-фарм. журн. 2001. Т. 35. № 4. С. 20-21.

32. M.J.S. Dewar, E.G. Zoebisch, E.F. Healy, J.J.P. Stewart, J. Amer. Chem. Soc. 107.3902.1985.38. HTTP // OpenMOPAC.net

33. Altomare A., Cascarano G., Giacovazzo C., A. Gualardi J. Appl. Cryst. 1993. 26. 343.

34. Sheldrick G. M. Shelxl 97. Programs for Crystal Structure Analysis. University of Gottingen, Germany, 1997.

35. A.C. 1441726 (СССР) Способ получения 1-арил-5-ариламино-4-ароил-5-метоксикарбонил-3-окси-2,5-дигидро-2-пирролонов / Ю.С. Андрейчиков, А.Н. Масливец, Л.И. Смирнова и др.// Б.И. 1987. № 14. С. 23.

36. А.С. 1427785 (СССР) Способ получения морфолидов или пиперидидов /?-(метоксикарбонилариламинометилен)ароилпировиноградных кислот / Ю.С. Андрейчиков, А.Н. Масливец, Л.И. Смирнова и др.// Б. И. 1992. № 38. С. 80.

37. Машевская, И.В. Продукты взаимодействия гетереноа.пиррол-2,3-дионов с арил- и гетериламинами и их фармакологическая активность/ И.В. Машевская , P.P. Махмудов , Г.А. Александрова и др. // Хим.-фарм. журн. 2000. Т. 35. № 12. С. 13-16.

38. И.В. Машевская, Л.В. Аникина, Ю.Б. Вихарев, C.B. Кольцова, А.Н. Масливец. Патент № 2199537 РФ. (2003).

39. Машевская, И.В. Синтез, анальгетическая и антибактериальная активность продуктов взаимодействия гетереноа.2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с ариламинами./ И.В. Машевская, P.P. Махмудов, Г.А. Александрова и др. // Хим.-фарм. Журн. 2001. Т.35. № 2. С. 11-13.

40. Першин, Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии Текст./ М., Медицина. 1971. С. 100-113.

41. Сидоров К.К. Токсикология новых промышленных химических веществ (выпуск 13) //Москва: Медицина. 1973. С. 47.

42. Wolfe G., McDonald A.D. A method for measurement of analgetic activity on inflamea tissue // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1944. Vol. 80. N 3. P. 300.

43. Эдди Н.Б., Д. Леймбах, Фармакология и токсикология. 1960. №4. С.311-315.

44. Прозоровский В.Б. Фармакология и токсикология./В.Б. Прозоровский , М.П. Прозоровская , В.И. Демченко // 1978. №4. С. 497-502.

45. Измеров И.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов/ И.Ф. Измеров , И.В. Саноцкий , К.К. Сидоров // Москва: Медицина, 1977. С. 196-197.

46. Тринус, Ф.П. Методы скрининга и фармакологического изучения противовоспалительных, анальгезирующих и жаропонижающих веществ Текст./ Ф.П. Тринус, В.М. Клебанов, Н.А. Мохорт. Метод, рук., Киев. 1974. С. 29.

47. Беленький, Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта Текст./Л.Беленький. Медицинская литература, Л. 1963.-151 с.

48. Сернов, Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии Текст./ /Л.Н. Сернов, В.В. Гацура. М. 2000. -352 с.1. VÍ