Выживаемость и особенности алкогольных циррозов печени при аллельных вариантах алкогольокисляющих ферментов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Алимова, Светлана Владимировна

• Алимова, Светлана Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Алимова, Светлана Владимировна

Список сокращений Стр.

ВВЕДЕНИЕ Стр.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.0. Введение Стр.

1.1. Алкогольная болезнь печени и генетический полиморфизм алкоголь-метаболизирующих ферментов. Стр.

1.2. Выживаемость и алкогольные болезни печени. Стр.

1.3. Хронические заболевания печени у больных, злоупотребляющих алкоголем и инфицированных вирусами гепатитов Стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Выживаемость и особенности алкогольных циррозов печени при аллельных вариантах алкогольокисляющих ферментов»

Актуальность.

В настоящее время, в индустриальных странах, около 90% циррозов печени прямо или косвенно обусловлено алкоголем [Edwards G, WHO, 1998]. Исследования, выполненные в западно-европейских популяциях, показали, что среднесуточное употребление алкогольных напитков в эквиваленте 40-80 г этанола на протяжении 10-12 лет приводит к алкогольной болезни печени (АБП) [Lieber С, 1993]. Однако, клинико-морфологические признаки гепатита и цирроза выявляются примерно лишь у трети многолетних систематических потребителей алкоголя в опасных для здоровья дозах [Sherlock S, 1995]. Предполагается, что темп развития и тяжесть алкогольного цирроза печени (АЦП) могут зависеть от наследственных факторов.

Одни из главных генов кандидатов повышенного риска АЦП считаются алкоголь- и альдегиддегидрогеназы (АДГ и АлДГ). Эти ферменты строго специфичны для алкоголя. Существуют аллельные изоформы этих ферментов, обладающие по данным экспериментов in vitro различающейся скоростью окисления этанола и ацетальдегида (то есть, выработки и элиминации альдегида), который играет важную роль в специфическом алкогольном поражении печени.

Первый этап метаболизма этанола (до альдегида) осуществляется алкогольдегидрогеназами, представленными несколькими классами. Среди них наибольшее внимание исследователей - гепатологов привлекает АДГ2. Во - первых, потому, что АДГ2 преимущественно локализуется в печени и, во - вторых, поскольку, имеет высокоактивные аллельные варианты (АДГ2-2), способные гиперпродуцировать альдегид при поступлении экзогенного алкоголя в организм. Ряд работ, посвященных связи алкогольной болезни печени и аллеля АДГ2-2, выявили повышенный риск развития цирроза печени у его носителей [Tomasson HR, 1993,Whitfield JB, 1997]. Однако это положение б подтверждается не всеми авторами [Шангареева 3.А.,2004].

Проблема влияния генотипов алкогольокисляющих ферментов на течение, прогноз и выживаемость АЦП особенно актуальна для России. Российская популяция в этногенетическом плане гетерогенна и характеризуется наибольшей частотой смертей от цирроза печени на 100 тыс. населения в сопоставлении с другими странами при сходном уровне потребления алкоголя на душу населения (Франция, Бельгия, Дания, Германия) [Росстатагентство, 2004; ВОЗ, 2003]. При этом сведения по частоте гена АлДГ2-2, кодирующего синтез неактивной альдегиддегидрогеназы, задерживающей элиминацию токсичного альдегида, по европейской части России отсутствуют.

Цель исследования.

Цель настоящей работы - оценить влияние АлДГ2 и АДГ2 на течение и прогноз алкогольных и смешанных (алкоголь + НСУ и/или НВУ) циррозов печени.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность аллелей АлДГ2-2 и АДГ2-2: а) в московской популяции; б) среди больных циррозом печени, злоупотребляющих алкоголем; в) у больных алкоголизмом без клинико-лабораторных признаков поражения печени.

2. Оценить влияние генотипов, кодирующих различную активность АлДГ2 и АДГ2, на риск развития алкогольных и смешанных (алкоголь + НСУ и/или НВУ) циррозов печени в московской популяции.

3. Исследовать клинико-лабораторную картину у пациентов с алкогольным и смешанным (алкоголь + НСУ и/или НВУ) циррозом печени при аллельных вариантах алкогольокисляющих ферментов.

4. Проанализировать выживаемость больных с алкогольным и смешанным (алкоголь + НСУ и/или НВУ) циррозом печени при аллельных вариантах алкогольокисляющих ферментов.

5. Изучить связь НВУ и/или НСУ с различными генотипами алкогольокисляющих ферментов.

Научная новизна.

Впервые в московской популяции исследован генетический полиморфизм одного из основных алкогольметаболизирующих ферментов - АлДГ2. Установлено, что частота аллеля АлДГ2-2 составляет в популяции 1,9%, а доля носителей кодируемого им фермента с низкой активностью окисления альдегида-3,7%.

Показано протективное значение АлДГ2-2 и АДГ2-2 в отношении злоупотребления алкоголем. Выявлено, что протективная значимость аллеля АлДГ2-2 больше в отношении риска злоупотребления алкоголем, чем аллеля АДГ2-2, но в московской популяции из-за низкой частоты АлДГ2-2 защитное действие его не реализуется. Основное токсикогенетическое значение для московской популяции имеет аллель АДГ2-2: частота в популяции - 6%, а доля носителей кодируемого им фермента с высокой активностью окисления алкоголя — 13%. При злоупотреблении алкоголем, у его носителей, повышен риск развития цирроза печени.

Установлено, что алкогольный цирроз печени по сравнению со смешанным (+ НВУ и/или НСУ) у носителей генотипа АДГ2-1/2 имеет худший прогноз 2-х летней выживаемости.

При алкогольном циррозе печени у гетерозигот АДГ2-1/2 по сравнению с гомозиготами АДГ2-1/1 более низкий уровень сывороточного альбумина, выше число лейкоцитов. При смешанном циррозе печени у гетерозигот АДГ2-1/2 по сравнению с гомозиготами АДГ2-1/1 цирроз печени развивается раньше, однако, тяжесть поражения печени в виде снижения ее белково-синтетической функции больше у гомозигот АДГ2-1/1.

Установлено, что частота виремии НВУ и/или НСУ у пациентов с генотипом АДГ2-1/2 больше, чем у пациентов с генотипом АДГ2-1/1.

Практическая значимость.

Результаты работы позволяют рекомендовать определение генотипов АДГ2 и АлДГ2 в целях проведения адресной первичной профилактики алкоголизма и его органных осложнений в группах риска. К группе биологического риска алкоголизма можно отнести носителей генотипов АДГ2-1/1 и АлДГ2-1/1, к группе риска алкогольных циррозов печени - носителей генотипа АДГ2-1/2.

Больные с моноалкогольным циррозом печени и генотипом АДГ2-1/2 являются группой повышенного риска более тяжелого течения цирроза и характеризуется повышенной частотой внепеченочных проявлений хронической алкогольной интоксикации.

Полученные результаты в различиях выживаемости гетерозигот АДГ2-1/2 в зависимости от наличия НВУ и/или НСУ могут быть использованы для оценки прогноза ХЗП у лиц, злоупотребляющих алкоголем.

Высокая частота встречаемости НВУ среди злоупотребляющих алкоголем лиц, сниженный антительный ответ на них при ХАИ делают актуальной вакцинацию не только детей, но также взрослого населения, особенно носителей генотипа АДГ2-1/2, в связи с повышенным риском хронизации инфекции.

Внедрение в практику.

Основные положения и результаты работы внедрены в практику клинических отделений ГКБ №64 Москвы, используются в учебном процессе и практической деятельности кафедры факультетской терапии РУДЫ и Реабилитационного центра Национального научного центра наркологии Росздрава.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В Московской популяции носительство аллелей АДГ2-2 и, особенно, АлДГ2-2 снижает риск злоупотребления алкоголем, но в случае злоупотребления алкоголем повышает риск алкогольного цирроза печени. Среди алкогольокисляющих ферментов в московской популяции основное токсикогенетическое значение для алкогольного цирроза печени имеет аллель АДГ2-2 в виду большей распространённости.

2. При первичном обращении клинико-лабораторная картина цирроза печени у злоупотребляющих алкоголем лиц имеет различия в зависимости от генотипа АДГ2.

3. Алкогольный цирроз печени у больных с генотипом АДГ2-1/2 протекает более тяжело, с большим количеством осложнений и других проявлений хронической алкогольной интоксикации, чем смешанный. Выживаемость больных алкогольным циррозом печени и генотипом АДГ2-1/2 хуже, чем выживаемость больных смешанным циррозом.

4. При смешанных циррозах печени генотип АДГ2 хозяина имеет значение для хронизации НВУ и/или НСУ инфекции.

Апробация работы.

Основные положения работы были доложены и обсуждены на:

- Российских конференциях «Гепатология сегодня», Москва, 1999, 2001,2003 и 2004 гг.

- Заседаниях Московского городского научного общества терапевтов, Москва, 25 ноября, 1999 г. и 27 апреля 2005 г.

- XI Национальном конгрессе «Человек и лекарство». Москва, 22 апреля 2004 г.

- Совместном заседании научного совета РАМН и МЗ РФ по наркологии 16 апреля 2004 г.

Апробация работы проведена 28 июня 2005 г. на совместной конференции кафедр факультетской терапии, пропедевтики внутренних болезней Российского университета дружбы народов и отделения соматической реабилитации Национального научного центра наркологии Росздрава.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Алимова, Светлана Владимировна

Результаты работы позволяют рекомендовать определение генотипов АДГ2 и АлДГ2 в целях проведения адресной первичной профилактики алкоголизма и его органных осложнений в группах риска. К группе биологического риска алкоголизма можно отнести носителей генотипов АДГ2-1/1 и АлДГ2-1/1, к группе риска алкогольных циррозов печени - носителей генотипа АДГ2-1/2.

Больные с моноалкогольным циррозом печени и генотипом АДГ2-1/2 являются группой повышенного риска в отношении возникновения осложнений и тяжёлого течения цирроза, характеризуются повышенной частотой внепечёночных проявлений алкогольной болезни.

Полученные результаты в различиях выживаемости гетерозигот АДГ2-1/2 в зависимости от наличия НВУ и/или НСУ могут быть использованы для оценки прогноза ХЗП у лиц, злоупотребляющих алкоголем.

Высокая частота НВУ среди злоупотребляющих алкоголем лиц, сниженный антительный ответ на них при ХАИ делают актуальной вакцинацию от гепатита В не только детей, но также взрослого населения, особенно носителей генотипа АДГ2-1/2, в связи с повышенным риском хронизации инфекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Алимова, Светлана Владимировна, 2005 год

1. Билибин Д. П., Дворников В.Е., Патофизиология алкогольной болезни и наркоманий. М.: Издательство УДН, 1991.-104 с.

2. Бушма М.И., Зиматкин С.М. Амбрушкевич Ю.Г., Легонькова Л.Ф., Бушма Т.В., Шейбак В.М. Экспериментальный анализ факторов биологической предрасположенности к развитию алкогольной болезни печени. // Наркология. 2002. - № 4. - С. 12-15.

3. Гармаш И.В. Влияние генотипов АДГ 2 и вирусов гепатитов В и С на течение хронических заболеваний печени.: дис. канд. мед. наук.-2002.-с. 113.

4. Гланц С. \\ Медико-биологическиая статистика.\\Пер. с англ.-М.: Практика, 1998.-459.

5. Кершенгольц Б.М., Ильина Л.П.\\ Биологические аспекты алкогольных патологий и наркомании.\\ Якутск: Издательство якутского университета, 1998г.-150 с.

6. Лопаткина Т. Н. Алкогольная болезнь печени. //Новый медицинский журнал.-1995.-№1.-с. 16-18.

7. Маевская М.В., Шарафеева О.П., Ведерникова А,В„ Ивашкин В.Т. Влиянме вирусов гепатита на продолжительность жизни больных алкогольным циррозом печени. Девятая Российская конференция «Гепатология сегодня».2004.

8. Моисеев B.C. Алкоголь разрушает организм явно и скрыто.-Врач.-1998.-№11.-С.З-5.

9. Моисеев В. С., Огурцов П. П. Алкогольная болезнь: патогенетические, диагностические и клинические аспекты. // Терапевтический архив.-1997.-№ 12.-е. 5-12.

10. Мухин А. С. Алкогольная болезнь печени: дис. д-ра мед. наук.- М., 1980.

11. П.Мухин Н.А. «Большая алкогольная печень».//1. Врач.-1998.,№11.-С.12-15.

12. Немцов A.B. Алкогольная смертность в России, 1980-90 годы. М., 2001.-56 с.

13. Низар А. Смертность и алкоголь в разных странах. Население и общество, 1996.-№ 10.-С.4.

14. Нужный В.П. Проблема алкогольной болезни. //Новости науки и техн. Сер. Мед. Вып. Алкогольная болезнь/ ВИНИТИ. 1998. -№6. -С.1-7.

15. Нужный В.П. «Французский парадокс» и проблема умеренного потребления алкоголя. //Вопросы наркологии. -1996.-№2.-с. 78-91.

16. Огурцов П.П. Роль хронической алкогольной интоксикации и генетического полиморфизма алкогольдегидрогеназы в формировании патологии внутренних органов.: дис. . д-ра мед. наук,- М., 2002. -299с.

17. Пауков B.C. Пато- и морфогенез алкогольной болезни.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1996.-№12.-с.604-610.

18. Серов В. В., Лапиш К. //Морфологическая диагностика заболеваний печени. М.1989.-С.-111-139.

19. Соринсон С.Н. Алкогольные поражения печени.// Нижегородский медицинский журнал.-1995.-№ 1.-е. 1-12.

20. Танащук Е.Л. Хронические заболевания печени у больных, злоупотребляющих алкоголем и инфицированных вирусами гепатита. // Дис. канд. мед. наук.- 1999.- 169 с.

21. Хазанов А.И.Из произвольного опыта наблюдений за больными циррозом печени (Рос. журн. Гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 1998. -№2.-Т.8. -С. 53-54.

22. Хазанов А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени. Рос. журн. Гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. -2002-№2.-С.8-13.

23. Хартоник A.M., Тейтельбаум А.Е. Биологические аспектынаркологии II Вопросы наркологии.- 1990.-№2.-С. 7-11.

24. Хедборг А. Алкогольная политика Швеции. Некоторые аспекты. //Институт народного здоровья Швеции, Стокгольм, 1997. 168с.

25. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич. Рук.: Пер.с англ./ Под ред. 3. Г. Апросиной, Н. А. Мухина.- М.: Гэотар Медицина, 1998. С441.

26. Шингареева З.А., Викторова Т.В., Насыров Х.М., Сагидуллин А.Ф., Байков И.Р.\\ Генетический полиморфизм ферментов метаболизма этанола \\. Клиническая наркология, №3,2004г.,стр.36-40.

27. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э.\\ Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины., Пер. с англ., Москва., 1998г., 345с.

28. Andreone A, Gramenzi A., Cursaro С. Alcoholic liver disease and hepatitis viruses. //Alcologia. 1994.-Vol. 6(1). - P. 7-10.

29. Alcohol in health and disease / Ed. Agarwal D.P., Seitz H.K. New York; Basel: Dekker, 2001. - 632 p

30. Alexander JF, Lischner MW, Galambos JT. Natural history of alcoholic hepatitis. 11. The long-term prognosis. Am. J Gastroenterol 1971;56:515-25.

31. Bhattacharya R, Shuhart MC.W Hepatitis С and alcohol: interactions, outcomes, and implications.W J Clin Gastroenterol. 2003 Mar;36(3):242-52.

32. Bouchier IAD, Hislop WS, Prescott RJ. A prospective study of alcoholic liver disease and mortality. J Hepatol 1992;16:290-7.

33. Brechot C., Nalpas В., Feitelson M.A. Interaction between alcohol and hepatitis viruses in the liver. //Clin. lab. med. 1996. - Vol. 16(2). - P. 273-287.

34. Brunt P.W., KewM.C., ScheuerP.J. et al. Studies n alcoholic liver disease in Britain. Clinical and pathological patterns to natural history. Gut. 1974. 15:52.

35. Bukhtiari N, Hussain T, Iqbal M, Malik AM, Qureshi AH, Hussain A.W Hepatitis В and С single and co-infection in chronic liver disease and their effect on the disease pattern.W J Рак Med Assoc. 2003 Apr;53(4): 136-40.

36. Campollo O.W Hepatitis С virus infection and alcoholW Rev Gastroenterol Мех. 2002 Oct;67 Suppl 2:S80-3.

37. C.C.D. van der Rijt // Выживаемость и алкогольные болезни печени//Русский медицинский журнал. 1995.,V.2, стр.140-144.

38. Chedid A., Mendenhall C.L., Gastside Р. et al. Prognostic factors in ALD. //Am. J. Gastroenterol. 1991. - Vol. 86. - P. 210-216.

39. Chen W.J., Loh E.W., Hsu Y-PP. Alcohol- metabolizing genes and alcoholism among Taiwanese Han men: independent effect of ADH2, ADH3 and ALDH2.// Br. J. Psychiatry. -1996.- vol.- 168.- pp.762-767.

40. Chen W.J., Chew C.C., Yu J.M., Cheng A.T.A. Self-reported flushing and genotypes of ALDH2, ADH2 and ADH3 among Taiwanese Han. // Alcohol. Clin. Exper. Research.-1998.- vol.22.- pp.1048-1052.

41. Clemente I.C., Sanchez-Turet M. Genetica del alcoholismo: association con marcadores biologicos.// In Sanchez- Turet M. (ed): Enfermedades у problemas relacionados con el alcohol. Barselona, Espax. -1999.-p.47-51.

42. Corrao G., Arico S., Lepore R. et al. Amount and duration of alcohol as riskfactors of symptomatic liver cirrhosis. A, case-control study. // J. Clin. Epidem. -1993. Vol. 46. - P. 601-617. 40.

43. Crabb D. Recent development in alcoholism: the liver. Recent development in alcoholism. 1993,-vol. -11.- pp.207-230.

44. Cromie S.L., Jenkins P.J., Bowden D.S. et al. Chronic hepatitis C: effect of alcohol on hepatic activity and viral titre. //J. Hepatol'. 1996. - Vol. 25. - P. 821-826.

45. Dalke D.D., Sorrcll M.F., Casey C.A. et al. Chronic ethanol administration impairs receptor-mediated endocytosis of epidermal growth factor by rat hepatocytes. //Hepatology. 1990.1 - Voli 12. - P. 1085-1091.

46. Douds AC, Cox MA, Iqbal TH, Cooper BT.W Ethnic differences in cirrhosis of the liver in a« British city: alcoholic cirrhosis in South Asian men.W Alcohol Alcohol. 2003 Mar-Apr;38(2): 148-50.

47. Dupont 1Lucas D., Clot P. et al. Cytochrome P4502E1 inducibility and hydroxyethil radical formation among alcoholics. // J. Hepatol. 1998. -Vol. 28.-P. 564-571.

48. Edenberg H.J, Bosron W.F. Alcohol dehydrogenases. In: Gueguerich F.P. (ed). Biotransformatuion. Voli3 in: Sipes I.G., McQueen C.A., Gandolfi A.J. (eds).Comprehensive toxicology. Pergamon, New York, 1997.-pp.119-131.

49. Enomoto N., Takase S., Takada N., Takada A. Alcoholic liver disease in heterozygotes of mutant and normal aldehyde dehydrogenase-2 genes. // Hepatology.-1991 .-vol. 13 .-pp. 1071-1075.

50. Feitelson M., Lega L., Guo J. et al. Pathogenesis of posttransfusion viral hepatitis in children with b-thalessemia. // Hepatology. 1994. - Vol. 19. - P.

51. Fleming K.JL, McGee J.D. Alcohol-induced liver disease. //.I. din. palhol. -1984.-Vol. 37.-P. 721-33.

52. Fong T-L., Kanel G.C., Conrad A. Clinical significance of concomintant hepatitis C infection in patients with alcoholic liver disease. // Hepatology.1994.-Vol. 19.-P. 554-557.

53. French S.W., Nash- J., Shibata P., Kachi K. et al. and the Veterans Administration Cooperative Study. Group Pathology of alcoholic liver disease. // Semin. Liver Dis.- 1993. -Vol. 13- P. 154-169.

54. Freni M.A., Ajello A., Resta M.L. et al. HCV infection, hepatic HLA display and composition of the mononuclear cell inflammatory infiltrate in chronic alcoholic liver disease. // Eur. .1. Clin. Invest. 1991. - Vol. 21. - P. 586.

55. Gines A, Escorsell L. et al. Incidence, predictive factors and prognosis of hepatorenal syndrome in cirrhosis and ascites. Gastroenterology, 1993,105,229-236.

56. Gluud C., Henriksen J.H., Nielsen G. Prognostic indicators in alcoholic cirrhotic men. Hepatology 1988. 8:222.

57. Goedde H.W., Agarwal D.P., Fritze G. Distribution of ADH2 and ALDH2 genotypes in different population.// Human Genet. -1992. vol. 88. - pp. 344-346.

58. Gross A., Joller-Jemelka H.I., Wichi A.N. et al. Hepatitis serological finding "anti-HBV alone", circulating viral DNA and interpretation of findings. // Scheweiz-Meu Wochenschr. -1993. Vol. 123. - P. 1193-202.

59. Guptan RC, Thakur V, Malhotra V, Sarin SK.W Clinical implications of viral activity in dual infection with hepatitis B and C in chronic liver disease.W J Assoc Physicians India. 2002 May;50(5):651-5.

60. Hall P. Pathological spectrum of alcoholic liver disease. In Alcoholic Liver Disease: Pathology and Pathogenesis. 2d edn. Edward Arnold, London;1995. P. 41-67.

61. Harada S. Genetic polymorphism of alcohol metabolizing enzymes and its implication to human ecology.//J. Antropol. Soc. Nippon.-1991. -vol.99.-pp.123-139.

62. Harada S., Zhang S. New strategy for detection of ALDG2 mutant // Alcohol and alcoholism 28 Suppl 1A.-1993.-P. 11-13.

63. Hasin D, Aharonovich E, Liu X, Mamman Z, Matseoane K, Carr L, Li TK.W Alcohol and ADH2 in Israel: Ashkenazis, Sephardics, and recent Russian immigrantsA\ Am J Psychiatry. 2002 Aug; 159(8): 1432-4.

64. Higuchi S. Polymorphisms of alcohol- oxidizing enzymes and drinking: Patterns and alcohol-related problems among Asians. // Alcohol research. -1997. -vol.2, -pp.5-7.

65. Hislop W.S., Bouchier I.A.D., Allan J.G. et al. Alcoholic liver disease in Scotland and North Eastern England: presenting features in 510 patients. // Quarterly journal of medicine. 1983. - Vol. 206. - P. 232-243.

66. Hislop W.S., Follet E.A.C., Bouchier IAD. et al. Serological markers of hepatitis B in patients with alcoholic liver disease: a multicentre survey. // J. Clin. Pathol. -1981. Vol. 34. -p. 1017.

67. Ishii K., Sata M., Kumashiro K. et al. Studies on anti-HCV in hepatocellularcarcinoma will, alcoholic cirrhosis. //Actahepatologicajaponica. 1990. -Vol. 31.-P. 1181-1185.

68. Iwahashi K., Ameno K. Kinoshita H., Nakamura K., Miyatake R., Suwaki S., Ichikawa Y., Ijiri I. CYP2E1, ALDH2 and ADH2 genotypes end blood ethanol elimination kinetics. // Clin. Chim. Acta. -1996.- vol.225.-pp.85-87.

69. Iwahashi K., Suwaki H. Ethanol metabolism, toxicity and genteticpolymorphism. //Addiction Biology. -1998. vol.3, -pp.249-259.

70. Jensen K., Glund C. The Mallory body: theories on development and pathological significance (Part II of a literature survey). // Hepatology. -1994. Vol. 20. - P. 1330-1342.

71. Jurinke , Feucht H.H. et al. Application of nested PCR and mass spectrometry for DNA-based virus detection: HBV-DNA detected in the majority of isolated anti-HBc positive sera. // Genet. Anal. 1998. - Vol. 14. -P. 97-102.

72. Knodell RG, Ishak KG, Black WC et al.W Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic hepatitis.W Hepatology 1981., 4., 431.

73. Kulig CC, Beresford TP.W Hepatitis C in alcohol dependence: drinking versus disulfiram.W J Addict Dis. 2005;24(2):77-89.

74. Laskus T., Radkowski M., Lupa E. et al. Prevalence of markers of hepatit viruses in out-patients alcoholics. //J. Hepatol. 1992. - Vol. 15. - P. 174.

75. Lee K.H., Kwak B.Y., Kim J.H., Yoo SK, Yum S.K., Jeong H.S. Genetic polymorphism of cytochrome P-450E1 and mitochondrial aldehyde dehydrogenase in a Korean population. Alcohol Clin. Exp. Res., 1997 Sep; 21 (6); 953-956.

76. Li T.K. Pharmacogenetics of responses to alcohol and genes that influence alcohol drinking. // J. Stud. Alcohol. 2000. - vol.61(l). - pp.5-12.

77. Lieber C.S. Biochemical factors in alcoholic liver disease. // Semin. Liver Dis. 1993.-Vol. 13.-P. 136-153.

78. Lonjon J., Hezode D., Rouclot-Thoraval F. et al. Alcohol intake, even moderate induced histological activity and fibrosis in patients with chronic active hepatitis C //J. Hepatol.- 1998. -Vol. 28. Suppl. l.-P. 55.

79. Research.-1997.-Vol.21 (7)-pp. 1204-1211.

80. Mc Intyre N. The Child-Turcotte and Child-Pugh classification. In Reichenj, Poupon RE, Surrogate Makers to Assess Efficacy of Treatment in Chronic Liver Disease. Kluwer Academic Publishers, London, 1996,p.69.

81. Meir-Tackmann D., Leonhardt R.A., Agarwal D.P., Goedde H.W. Effect of acute ethanol drinking on alcohol metabolism in subjects with different ADH and ALDH genotypes. // Alcohol. 1990.-vol.7.-pp413-418.

82. Mendenhall C.L., Moritz T.E., Rouster S. Epidemiology of hepatitis C amo veterans with alcoholic liver disease/Mm J.Gastroenterol.-l 993.-Vol. 88.-1022-1026.

83. Mendenhall C.L., Moritz T.E., Roselle G. A. et al. A study of oral nutritional support with oxandrolone in malnourished patients with alcoholic liver hepatitis: results of Department of Veterans Affairs Cooperativ Study. Hepanology 1993.-17: 564.

84. Murata T., Takanari H., Watanabe S. et al. Enhancement of chronic viral hepat changes by alcohol intake in patients with' persistent HBs-Antigenemia // Am. Clin. Pathol. 1990. - Vol. 94. - p. 270-273.

85. Nakatake II., Chisaka O., Yamamoto S. et al. Effect of X protein on transactivation of hepatitis B virus promoters and on viral replication. // Virology. 1993.-Vol. 195.-P. 305.

86. Nalpas B., Berthelot P., Thiers V. et al. Hepatitis B virus multiplication in thi absence of usual serological markers a study of 146 alcoholics. // J. Hepatol. 1985. -Vol. 1. -P. 89.

87. Nalpas B., Driss F., Pol F. et al. Association between HCV and HBV infection in hepatocellular carcinoma and alcoholic liver disease. //J. Hepatol. 1991. - Vol. 12. -P. 70-74.

88. Nalpas.B., Poured'G., Feldmann G. et al. Chronic alcohol intoxication5 decreases the serum level of hepatitis B surface antigen in transgenic mice. // J. Hepatol. -1992.-Vol. 15. -118-24.

89. Nishiguchi S., Kuroki T., Yabusako T. et al. Detection of hepatitis C virus antibodies and hepatitis C virus RNAf in patients with alcoholic liver disease. //Hepatology. 1991. - Vol. 14. - P. 985.

90. Ohnishi K. Matsuo S., Matsutani K. ct al. Interferon therapy for chronic hepatitis C in habitual drinkers: comparison with chronic hepatitis C in infrequent drinkers. // Am. J. Gastroenterol. 1996. - Vol. 91(7).-P. 1374-1379.

91. Okazaki T., Yoshihara H., Suzuki K. et al. Efficacy of interferon therapy in patients with chronic hepatitis C. // Scand. .1. Gastroenterol. 1994. - Vol. 29(11).-P. 1039-1043.

92. Orholm M., Aldershivile J., Tagejensen V. Prevalence' of hepatitis B infection among alcoholic patients with liver disease. // J. Clin. Pathol. -1981.-Vol. 34.-P.1378.

93. Orrego H., Blake J.E., Blendis L.M. et al. Prognosis of alcoholic cirrhosis in the presence and absence of alcoholic hepatitis. //Gastroenterol. 1987. -Vol. 92.-P. 208-214.

94. Ostapowicz G., Watson K.J., Locarnini S.A. et al. Role of alcohol inthe progression of liver disease caused by hepatitis C virus infection. // Hepatology. -1998. Vol. 27(6). -P. 1730-1735.

95. Paronetto F., Immunologic reactions in alcoholic liver disease. // Semin. Liver Dis.- 1993. -Vol. 13. -P. 183.

96. Peters M., Wellek S., Dienes H.P. et al. Epidemiology of hepatocellular carcinoma. Evaluation of viral and other risk factors in a low-endemic area for hepatitis B and C. //J. Gastroenterol. 1994. - Vol. 32. - N 3. - P. 146-151.

97. Peterson RJ, Jeffrey DG, Long C. Nucleotide sequence diversity in non-coding regions of ALDG2 as reveaied by restriction enzyme and SSCP analysis. // Hum. Genetic.-1999. -Vol.104. -P. 177-187.

98. Powel W. J., Klatskin G. Duration of survival in patients with Laennecs cirrhosis. Am. J. Med. 1968; 44: 406.

99. Renard P., Hillop P., Bedenne L., et al. Marqueurs du virus B et alcoolism chronique. Prevalence et facteurs favorisants. // Ann. Gastroenterol. 1991. -Vol. 27.-P. 7.

100. Rosman A.S., Pardretto F., Galvin K. Hepatitis C virus antibody in alcohol, patients: Association with the presence of portal and / or lobular hepatitis. // Arcl Intern. Med. 1993. - Vol. 153. - P. 965-969.

101. Rosmorduc O., Rachardet P., Lageron A., et al. Severe hepatic steatosis: A Caus of sudden death in the alcoholic patient. // Gastroenterolie Clinique Biologica. 1992.-Vol. 16. -K 801-804.

102. Sakamoto M., Hirohashi S, Shimosato Y. Early stages of multisto hepatocarcinogeiusis: Adenomatous hyperplasia and early hepatocellula carcinoma. // Hum. Pathol. 1991. - Vol. 22. - P. 172-178.

103. SataM., Fukuizumi K., Uchimura Y. et al. Hepatitis C virus infection inpatient with clinically diagnosed alcoholic liver diseases. //J. Viral Hepatitis. 1996.-Vol.3.-P. 143-148.

104. Saunders J.B., Wodak A.D., Morgan-Capner P. et al. Importance of markers hepatitis B virus in alcoholic liver disease. // Br. Med. J. 1983. -Vol. 286.-P. 1851

105. Sawada M., Takada A., Takase S. Effects of alcoholism on the replication hepatitis C virus.// Alcohol /Alcoholism. 1993. - Vol. 28(SIB). -P. 85-90.

106. Schiff E.R. Hepatitis C and alcohol. // Hepatology. 1997. - Vol. 26 (Suppl.l). - l.-P. 399-422.

107. Serra M.A., Escudero A., Rodriguez F, del Olmo J.a., Rodrigo J.M. Effekt of hepatitis C virus infection and abstinence from alcohol on survival in patients with alcoholic cirrosis. // J. Clin. Gastroenterol. -2003 .-vol.36(2): 100-2.

108. Sorensen T.I.A., Orholm M., Bensten K.D. et al. Prospective evaluation alcohol abuse and alcoholic liver injury in men as predictors of development o cirrhosis. // Lancet. 1984. - Vol.11. - P. 241-244.

109. Sorrel M.F., Zetterman R.K., Donovan J.P. et al. Alcoholic hepatitis and livertransplantation: The controversy continues. //Alcohol Clin. Exp. Res. -1994.-Vol 18.-P. 222.

110. Takada A., Takase S., Tsutsumi M. Characteristic features of alcoholic liver disease in Japan: A review. // Gastroenterologia japonica. 1993. - Vol. 28(1).- 1 137-148.

111. Takahashi T, Kamimura T, Asakura H. et al. Hepatic lesions in alcoholic HBV-carriers//Dig. Dis. Scien. -1991.-Vol.36.-P. 1234-42.

112. Takase S., Takada N., Sawada N. et al. Relationship between alcoholic liver disease and IK V infection. //Alcohol /Alcoholism. 1993. - Vol. 28(SIA). - P. 77 87.

113. Takase S.5 Tsutsumi M., Kawahara H. et al. The alcohol-altered liver membrane antibody and hepatitis C virus infection in the progression of alcoholic liver disease. // Hepatology. 1993. - Vol. 17. - P. 9-13.

114. Thomasson H.R., Crabb D.W., Edenberg H.J., Li T.K. Alcohol and aldehyde dehydrogenase polymorphisms and alcoholism.// Behav. Cenet.-1993 .-vol.23 .-pp. 131 -13 6.

115. Uchida T., Shikata T., Govindarajan S. et al. The characteristics of alcoholic liver disease in Japan. Clinicopathologic comparison with alcoholic liver disease in tr United States. // Liver. 1987. - Vol. 7. - P. 290-297.

116. Uchimura Y., Sata M., Kage M. el al. A histopathological study of alcoholic with chronic HCV infection: comparison with chronic hepatitis C and alcohol liver disease. // Liver. 1995. - Vol. 15. - P. 300-306.

117. Verbaan H. Andersson K., Eriksson S. Intravenous drug abuse the major route of hepatitis C virus transmission among alcohol dependen individuals. // Scand. J. Gastroenterol. - 1993. - Vol. 28. - P. 714-718.

118. Vetter D. Doffoel M., Gut J.P. ct al. Virus de l'hepatite B, marqueurs serologiques d'infections virales et immunite humorale au cours de la cirrhose alcaalique. // Gastroenterol. Clin. Biol. 1985. - Vol. 9. - P. 389.

119. Villa I., Baldini G., Distabile S. et al. Alcohol and hepatitis B virus infection. // Acta Med. Scand. 1985. - Vol. 703 (suppl.). - P. 97.

120. Wada K., Kondo F., Kondo Y. Large regenerative nodules and dysplastic nodules in cirrhotic livers: a histopathologic study. // Hepatology.- 1988.-vol. 6.-P. 1684-1688.

121. Walanabe A., Kobayashi M, Nakatsukasa H. el al. Effect of chronic alcohol consumption on progression and prognosis of type B hepatitis and liver cirrhosis. // Jpn. J. Alcohol Study Drug Dependence. 1985. -Vol. 20. -P. 109-121.

122. Wall T.L., Peterson Ch.M., Peterson K.P., Johnson M.L., ThomassonH.R., Cole M., Ehlers C.L. Alcohol metabolism in asian-american men with genetic polimorfisms of aldehyde dehydrogenase.// Annals of Internal Medicine.-1997.-vol. 127.-pp.376-379.

123. Wands J.R., Fujita Y., Isselbacher K.J. et al. Identification and transmission of hepatitis B virus-related variants. // Proc. Natl. Acad.Sci. USA. 1986. - Vol. 83. - P. 6608.

124. Westin J, Lagging LM, Spak F, Aires N, Svensson E, Lindh M, Dhillon AP, Norkrans G, Wejstal R.W Moderate alcohol intake increases fibrosis progression in untreated patients with hepatitis C virus infection.W J Viral Hepat. 2002 May;9(3):235-41.

125. Whitfield J.B. Meta-analysis of the effects of alcohol dehydrogenase genotypeon alcohol dependence and alcoholic liver disease. //Alcohol-Alcoholism, -1997.-vol.32.- pp.613-619.

126. World Drink Trends. Produktschap voor Gedistilleerde Dranken. // NTC Publications. Farm Road, Henly-on-Thames,l 992-212p.

127. Xu Yi., Carr L.G., Bosron W.F., Li T-K., Edenberg H.I. Genotyping of human alcohol dehydrogenases at the ADH2 and ADH3 loci following DNA sequence amplification. //Genomics.-1988.-vol.2.-pp.209-214.

128. Yamauchi M., Maezawa Y., Toda G., Suzuki H., Sakurai S. Association of a restriction fragment length polymorphism in alcohol dehydrogenase 2 gene with Japanese alcoholic liver cirrosis. //J. Hepatol. -1995. vol.23.-pp.519-523.

129. Zarski J.P., Thclu M.A., Moulin C. Interest of the detection of hepatitis C virus RNA in patients with alcoholic liver disease; comparison with the HBV status. //J Hepatol. 1993. - Vol. 17. - P. 10-14.

130. Zignego A.L., Foschi M., Laffi G. "Inapparent" hepatitis B virus infection and hepatitis C virus replication in alcoholic subjects with and without liver disease. // Ilepatology. 1994. - Vol. 19. - P. 577-582.