Выявление генетического разнообразия Mycobacterium tuberculosis на территории стран СНГ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат биологических наук Дымова, Майя Александровна

• Дымова, Майя Александровна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Дымова, Майя Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

МОЛЕКУЛЯРНАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА.

МЕТОДЫ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО ТИПИРОВАНИЯ М. TUBERCULOSIS.

Полиморфизм длин рсстрикционных фрагментов IS6110 (RFLP-типиропание).

Методы выявления М. tuberculosis, основанные на ПЦР.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ УСТОЙЧИВОСТИ и МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИХ ОПРЕДЕЛЕНИЯ.

ФИЛОГЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА.

ВЕТВЬ М. TUBERCULOSIS.

ДРУГИЕ ФИЛОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЛИНИИ M. TUBERCULOSIS COMPLEX

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА В РОССИИ.

СЕМЕЙСТВО BEIJING М. TUBERCULOSIS.:.

Молекулнрно-генетинеские признаки семейства Beijing.

Особенности патогенеза и патологической анатомии туберкулеза, вызванного штаммами генотипа Beijing.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

МАТЕРИАЛЫ.

МЕТОДЫ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ.

1. ВЫЯВЛЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКОГО РАЗНООБРАЗИЯ MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS.

1.1 Определение генетического разнообразия изолятов M.íuberculosis, циркулирующих на территории г. Харькова, Украина.

1.2 Определение генетического разнообразия МЛиЬегсиШ^я, циркулирующих на территории г. Астана, Казахстан.

1.3.Определение генетического разнообразия МЛиЬегси1оз'к, циркулирующих на территории г. Новосибирска, СФО, РФ.

1.4 Определение генетического разнообразия МЛиЬегсМозЬ, циркулирующих на территории г. Владивостока (ДФО, РФ).

1.5 Сравнительный анализ распределения генетических профилей в исследуемых выборках.

2. ИЗУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ К ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМ ПРЕПАРАТАМ.

2.1. Выявление ассоциаций между наличием множественной лекарственной устойчивости и принадлежностью к тому или иному семейству.

2.2. Изучение частоты встречаемости мажорных мутаций, определяющих резистентное 1Ь к изониазиду и рифампицину.

2.3. Поиск ассоциаций между принадлежностью к определенному семейству и наличием нуклеотидной замены (ТСС->ТТС) в 531 кодоне гена гроВ.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Выявление генетического разнообразия Mycobacterium tuberculosis на территории стран СНГ»

С древнейших времен и по наше время туберкулез остается серьезным инфекционным заболеванием, от которого ежегодно умирают более трех миллионов человек. Его инфекционным началом являются микобактерии туберкулезного комплекса (МБТ), включающего Mycobacterium tuberculosis, М. bovis, M.kanetti, I

M. africanum, M. canettii, M. microti, M. pinnipedii и M. саргае и другие [1]. Долгое время считалось, что геномы этих видов исключительно консервативны. Микобактерий туберкулёзного комплекса характеризует отсутствие выраженного горизонтального переноса в процессе их эволюции, которая имеет выраженный «клональный» характер. Тем не менее, к настоящему времени использование секвенирования геномов микобактерий и их отдельных генов, применение разнообразных методов определения однонуклеотидного, делеционного и микросателлитного полиморфизма показало, что микобактерии туберкулеза более полиморфны, чем предполагалось ранее [2]. Сегодня мы можем выделить близкородственные семейства М. tuberculosis, характеризующиеся особенностями генома, выявляемые различными молекулярно-генетическими методами. Учитывая, что эволюция микобактерий проходила в постоянном взаимодействии с инфицированным им макроорганизмом, можно предположить, что генетическая вариабельность микобактерий могла бы реализовываться в различии как фенотипических свойств разных семейств микобактерий туберкулеза, так и в характере протекания заболевания.

Молекулярно-эпидемиологические исследования, выполненные разными авторами в разных географических регионах, позволили в настоящий момент времени выделить несколько относительно генетически гомогенных семейств (линий) М. tuberculosis, характеризующихся специфическими генетическими маркерами [3,4].

Среди них семейство Beijing, которое было впервые описано в 1995г. и представляют собой одну из самых «успешных» клад в современной всемирной эпидемии туберкулеза [5, 6]. Различные эксперименты на животных показали, что штаммы Beijing более вирулентны, и вызывают большие гистопатологические изменения, более быстрый рост и большую смертность [7]. Семейство Beijing является наиболее распространенным среди новых случаев заболевания туберкулезом в разных регионах Российской Федерации и странах ближнего зарубежья. Сегодня часть эпидемиологических исследований показывают также связь между принадлежностью микобактерий семейству Beijing и наличием мутаций определяющих лекарственную устойчивость, а иногда и их типом. Отчасти это подтверждает гипотезу, что в эпоху активной химиотерапии туберкулеза, лекарственная устойчивость может способствовать распространению определенного генотипа М. tuberculosis. Однако, пока экспериментальные исследования не смогли выявить основные механизмы, лежащие в основе этой связи. Таким образом, утверждение об ассоциации принадлежности микобактерии тому или иному семейству с вероятностью возникновения лекарственной устойчивости, а также с особенностями патогенности микобактерий, требует дальнейших исследований.

Появление штаммов семейства Beijing может отражать тотальную тенденцию изменения в структуре популяции М. tuberculosis, вероятно, обусловленную антропогенными факторами (лечением антибиотиками и вакцинацией). Семейство Beijing изучено наиболее подробно, но другие превалирующие семейства, такие как Haarlem и Africans могут также претерпеть подобные изменения [8].

Эволюционное движение микобактерий туберкулеза к новой популяции бактерий, которые труднее поддаются лечению и имеют более широкие возможности, чтобы обойти вакцинацию, будет являться основным препятствием нашим усилиям по борьбе с туберкулезом. Поэтому существует настоятельная необходимость более полного понимания механизмов, лежащих в основе появления «успешных» семейств М. tuberculosis, изучения популяционной структуры и ее динамики в отягощенных по «туберкулезной инфекции районах, к которым относятся бывшие страны СНГ: Казахстане, Украине, Эстонии, Киргизии, а также в некоторых .регионах Российской Федерации (РФ): Архангельской, Санкт-Петербургской, Самарской, Кемеровской, Новосибирской области, республике Тыва, в Приморском крае, где наблюдаются высокая заболеваемость, смертность от туберкулеза и большой процент лекарственно устойчивых форм туберкулеза [9]. Этот анализ должен быть распространен и на мониторинг лекарственной устойчивости на фенотипическом и генотипическом уровнях.

Молекулярная эпидемиология в сочетании с традиционными методами исследования позволят выявить наиболее вирулентные и патогенные штаммы возбудителя туберкулеза. Результаты таких исследований могут иметь чрезвычайно важные последствия для лечения туберкулеза и привести к нашему тотальному перевооружению для борьбы с этим заболеванием.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является изучение генетического ' разнообразия изолятов M.tuberculosis, выделенных от больных, проживающих на территории стран СНГ, в том числе определение спектров и частот мутаций, ассоциированных с возникновением устойчивости к противотуберкулезным препаратам.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи.

1. Выявить региональные особенности встречаемости различных семейств М. tuberculosis.

2. Изучить частоты встречаемости мажорных мутаций, ассоциированных с устойчивостью к основным противотуберкулезным препаратам (изониазиду и рифампицину)

3. Провести поиск ассоциаций между' наличием мутаций, множественной лекарственной устойчивостью и принадлежностью исследуемых изолятов к тем или иным1 семействам M.tuberculosis.

Научная новизна и практическая ценность работы. Впервые подробно охарактеризована коллекция изолятов M.tuberculosis, циркулирующих на территории стран бывшего СНГ. Сделан-сравнительный анализ частот встречаемости различных семейств M.tuberculosis, циркулирующих на данных территориях и вызывающих основные эпидемиологические вспышки. У данных генотипов выявлен профиль устойчивости, определены спектры и частоты мутаций, ассоциированных с возникновением устойчивости к противотуберкулезным препаратам первого ряда, что способствует более эффективному выбору режима противотуберкулезной терапии. Проведен поиск ассоциаций принадлежности к определенному генотипу, наличию мутаций, определяющих устойчивость к рифампицину, и к множественной лекарственной устойчивости.

Апробация работы и публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей. Результаты работы также вошли в виде отдельной главы в коллективном сборнике «Роль микроорганизмов в функционировании живых систем: фундаментальные проблемы и биоинженерные приложения». Материалы диссертации представлены на 7 Международных конференциях: International Scientific Conference of students, post-graduate students and young scientists - Lomonosov —

2004 (г. Москва, Россия, 2004); International scientific conference «Development of international collaboration in field of study infectious diseases» (г. Новосибирск, Россия, 2004); International Conference on Chemical Biology (г. Новосибирск, Россия, 2005); 3rd Young Medics' International Conference (г. Ереван, Армения, 2005); Международная конференция «Фундаментальные науки - Биотехнологии и медицине» (Новосибирск, Россия, 2006); III Российская научная конференция с международным участием «Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера» (г. Новосибирск, Россия, 2006); Международная. конференция «Модели инновационного развития фармацевтической и медицинской промышленности на базе интеграции университетской науки и индустрии» (г. Долгопрудный, Россия, 2011).

Вклад автора. Проведение генотипирования изолятов M.tuberculosis с помощью VNTR-типирования и RFLP-типирования, построение дендрограмм кластеризации, определение мутаций в генах katG и гроВ с помощью ПЦР - ПДРФ - анализа, пробоподготовка образцов для последующего секвенирования и статистический анализ полученных данных сделаны лично автором.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка цитируемой литературы. Текст изложен на 136 страницах, иллюстрирован 11 рисунками, включает 14 таблиц, список литературы содержит 225 библиографических источников.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Дымова, Майя Александровна

Выводы

1. Определено генетическое разнообразие клинических изолятов микобактерий туберкулеза, выделенных от больных, проживающих на территории стран СНГ:

• Показано, что особенностью распределения генотипов в выборке г. Харькова'было значительное количество генетически гетерогенных изолятов семейства LAM, что может свидетельствовать о том, что данные изоляты распространились и циркулируют на этой территории достаточно давно.

• Выявлено доминирование семейства Beijing M.tuberculosis во всех исследуемых выборках, частота встречаемости которого варьировала от 33% до 63%. Наибольшее разнообразие его. подтипов, не встречающихся в других исследуемых регионах, обнаружено в г. Владивостоке. Это может быть обусловлено миграционными потоками людей из Китая, откуда данное семейство берет свое происхождение.

• Обнаружено, что частота встречаемости изолятов семейства Beijing у больных с тяжелыми формами туберкулеза легких в г. Новосибирске статистически значимо отличается от таковой популяционной, полученной в данном исследовании (84% vs 42%, OR 7.1, 95%CI [2,93-17,53], Р < 0,0001), что подтверждает данные о повышенной вирулентности данного семейства микобактерий.

• Показано преобладание генетически гомогенных изолятов семейства Beijing (63%) в г. Астана, что может говорить об активном эпидемическом процессе на данной территории. Наибольшую частоту встречаемости имел тип М2 (76%), также наиболее распространенный в РФ.

• Во всех выборках выявлены изоляты M.tuberculosis с уникальным генетическим профилем, которые не относятся ни к одному

122 известному семейству (от 15% до 21%). Наибольшее количество таких изолятов обнаружено в г. Владивостоке.

2. В исследуемых выборках замены Ser315Thr в гене katG и Ser531Leu в гене гроВ являются мажорными мутациями, вызывающими устойчивость к изониазиду и рифампицину (87,1 - 93% и 60 - 87%, соответственно). В г. Харькове выявили наибольшее разнообразие вариантов мутаций в «коровом регионе» гена гроВ, что может быть обусловлено гетерогенностью изолятов М. tuberculosis в этой выборке, уровень кластеризации которых составил всего 31%.

3. Найдена ассоциация между принадлежностью к семейству Beijing и наличием мутации Ser531Leu гена гроВ у изолятов, в совокупной выборке (х2=5,13, р= 0,02).

4. С помощью сравнительного анализа профилей семейств микобактерий туберкулеза в исследуемых регионах показано, что только выборка г. Владивостока статистически значимо отличалась от всех других изучаемых регионов (х2=35,94; р<0,001). Наличие ассоциаций между отдельными семействами, мутациями и наличием множественной лекарственной устойчивости варьировало между исследуемыми региональными выборками. В частности, ассоциация семейства LAM с множественной лекарственной устойчивостью была найдена только в выборке г. Харькова (%2~4,66, р=0,031), ассоциация семейства Beijing с мутацией в 531 кодоне гена гроВ обнаружена у изолятов, принадлежащих к выборкам г. Новосибирска (%2= 14,22, р<0,001) и г. Харькова (х2 =4,22, Р= 0,04).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Дымова, Майя Александровна, 2011 год

1. Brosch, R., et al., A new evolutionary scenario for the Mycobacterium tuberculosis complex. Proc Natl Acad Sei USA, 2002. 99(6): p. 3684-9.

2. Tsolaki, A.G., et al., Functional and evolutionary genomics of Mycobacterium tuberculosis: insights from genomic deletions in 100 strains. Proc Natl Acad Sei USA, 2004. 101(14): p. 4865-70.

3. Sola, C., et al., Genotyping of the Mycobacterium tuberculosis complex using MIRUs: association with VNTR and spoligotyping for molecular epidemiology and evolutionary genetics. Infect Genet Evol, 2003. 3(2): p. 125-33.

4. Bifani, P.J:, et al., Global'dissemination of the Mycobacterium tubercidosis W-Beijing family strains. Trends Microbiol, 2002.10(1): p. 45-52.

5. Mokrousov, I., et al., Origin and primary dispersal of the Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype: clues from human phylogeography. Genome Res, 2005.15(10): p. 1357-64.

6. Lopez, В., et al., A marked difference in pathogenesis and immune response induced by different Mycobacterium tubercidosis genotypes. Clin Exp Immunol, 2003. 133(1): p. 30-7.

7. Brudey, K., et al., Molecular epidemiology of Mycobacterium tubercidosis in western Sweden. J Clin Microbiol, 2004. 42(7): p. 3046-51.

8. Borrell, S. and S. Gagneux, Infectiousness, reproductive fitness and evolution of drug-resistant Mycobacterium tubercidosis Int J Tuberc Lung Dis, 2009. 13(12): p. 1456-66.

9. Mathema, В., et al., Molecular epidemiology of tuberculosis: current insights. Clin Microbiol Rev, 2006,-19(4): p. 658-85.

10. Barnes, P.F. and M.D. Cave, Molecular epidemiology of tuberculosis. N Engl J Med, 2003. 349(12): p. 1149-56.

11. Cole, S.T., et al., Deciphering the biology of Mycobacterium tuberculosis from the complete genome sequence. Nature, 1998. 393(6685): p. 537-44.

12. Frothingham, R., H.G. Hills, and K.H. Wilson, Extensive DNA sequence conservation throughout the Mycobacterium tuberculosis complex. J Clin Microbiol, 1994. 32(7): p. 1639-43.

13. Aranaz, A., et al., Mycobacterium tuberculosis subsp. caprae subsp. nov.: a taxonomic study of a new member of the Mycobacterium tubercidosis complex isolated from goats in Spain. Int J Syst Bacteriol, 1999. 49 Pt 3: p. 1263-73.

14. Cousins, D.V., et al., Tuberculosis in imported hyrax (Procavia capensis) caused by an unusual variant belonging to the Mycobacterium tuberculosis complex. Vet Microbiol, 1994. 42(2-3): p. 135-45.

15. Fleischmann, R.D., et al., Whole-genome comparison of Mycobacterium tuberculosis clinical and laboratory strains. J Bacteriol, 2002. 184(19): p. 547990.

16. Van Soolingen, D., Molecular epidemiology of tubercidosis and other mycobacterial infections: main methodologies and achievements. J Intern Med, 2001. 249(1): p. 1-26.

17. Overduin, P., et al., Use of multilocus variable-number tandem-repeat analysis for typing Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis. J Clin Microbiol, 2004. 42(11): p. 5022-8.

18. Kanduma, E., T.D. McHugh, and S.H. Gillespie, Molecular methods for Mycobacterium tuberculosis strain typing: a users guide. J Appl Microbiol, 2003.94(5): p. 781-91.

19. Goguet de la Salmoniere, Y.O., et al., Evaluation*of spoligotyping in a study of the transmission of Mycobacterium tuberculosis. J Clin Microbiol, 1997. 35(9): p. 2210-4.

20. Mostrom, P., et al., Methods used in the molecular epidemiology of tuberculosis. Clin Microbiol Infect, 2002. 8(11): p. 694-704.

21. Kremer, K., et al., Discriminatory power and reproducibility of novel DNA typing methods for Mycobacterium tuberculosis complex strains. J Clin Microbiol, 2005. 43(11): p. 5628-38.

22. Kremer, K., et al., Definition of the Beijing/W lineage of Mycobacterium tuberculosis on the basis of genetic markers. J Clin Microbiol, 2004. 42(9): p. 4040-9.

23. Frothingham, R. and W.A. Meeker-O'Connell, Genetic diversity in the Mycobacterium tuberculosis complex based on variable numbers of tandem DNA repeats. Microbiology, 1998.144 ( Pt 5): p. 1189-96.

24. Ed. G.F. Hatfull, W.R.J.J., Molecular Genetics of Mycobacteria Washington, D.C.: ASM Press, 2000: p. 69-84.

25. Supply, P., et al., Variable human minisatellite-like regions in the Mycobacterium tuberculosis genome. Mol Microbiol, 2000. 36(3): p. 762-71.

26. Mazars, E., et al., High-resolution minisatellite-based typing as a portable approach to global analysis of Mycobacterium tuberculosis molecular epidemiology. Proc Natl Acad Sei U S A, 2001. 98(4): p. 1901-6;

27. Skuce, R.A., et al., Discrimination of Mycobacterium tuberculosis complex bacteria using novel VNTR-PCR targets. Microbiology, 2002. 148(Pt 2): p. 51928.

28. Allix-Beguec, C., et al., Standardised PCR-based molecidar epidemiology of tuberculosis. Eur Respir J, 2008. 31(5): p. 1077-84.

29. Kwara, A., et al., Evaluation of the epidemiologic utility of secondary typing methods for differentiation of Mycobacterium tuberculosis isolates. J Clin Microbiol, 2003. 41(6): p. 2683-5.

30. Ramaswamy, S. and J.M. Musser, Molecular genetic basis of antimicrobial agent resistance in Mycobacterium tuberculosis: 1998 update. Tuber Lung Dis, 1998. 79(1): p. 3-29.

31. Baylan, O.', Extensively Drug Resistant and Extremely Drag Resistant Tuberculosis Forms'After Multi-Drug Resistant Tubercidosis: New Faces of the Old Disease.. Mikrobiyol Bui. 45(1): p. 181-195.

32. Telenti, A., et al., Detection of rifampicin-resistance mutations in Mycobacterium tuberculosis. Lancet, 1993. 341(8846): p. 647-50.

33. Musser, J.M., Antimicrobial agent resistance in mycobacteria: molecular j genetic insights. Clin Microbiol Rev, 1995. 8(4): p. 496-514. i

34. Donnabella, V., et al., Isolation of the gene for the beta subunit of RNA ' polymerase from rifampicin-resistant Mycobacterium tubercidosis and identification of new mutations. Am J Respir Cell Mol Biol, 1994. 11(6): p. 63943.

35. Altamirano, M., et al., Mutations in the catalase-peroxidase gene from isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates. J Infect Dis, 1994. 169(5): p. 1162-5.

36. Wengenack, N.L., et al., Recombinant Mycobacterium tuberculosis KatG(S315T) is a competent catalase-peroxidase with reduced activity toward isoniazid. J Infect Dis, 1997. 176(3): p. 722-7.

37. Voronina, E.N., et al., KatG Ser3 15Thr mutation as the main reason of isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis isolated in the Novosibirsk and Kemerovo Regions. Mol Gen Mikrobiol Virusol, 2004(3): p. 8-11.

38. Дымова M.A., Н.С.Д., Акулинушкин.А.И., Огиренко А.П., Филипенко M.JI. , Преобладание Mycobacterium tuberculosis семейства Beijing у больных с тяжелыми формами туберкулеза. Вестник НГУ: Биология, клинич. мед. , 2008. Т. 6(3): р. С. 106-109.

39. Cockerill, F.R., 3rd, et al., Rapid identification of a point mutation of the Mycobacterium tuberculosis catalase-peroxidase (katG) gene associated with isoniazid resistance. J Infect Dis, 1995. 171(1): p. 240-5.

40. Johnsson, K., W.A. Froland, and P.G. Schultz, Overexpression, purification, and characterization of the catalase-peroxidase KatG from Mycobacterium tuberculosis. J Biol Chem, 1997. 272(5): p. 2834-40.

41. Loevven, P.C., et al., Molecular characterization of three mutations in katG affecting the activity of hydroperoxidase I of Escherichia coli. Biochem Cell Biol, 1990. 68(7-8): p. 1037-44.

42. Pelletier, H. and J. Kraut, Crystal structure of a complex between electron transfer partners, cytochrome c peroxidase and cytochrome c. Science, 1992. 258(5089): p. 1748-55.

43. Basso, L.A., et al., Mechanisms of isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis: enzymatic characterization of enoyl reductase mutants identified in isoniazid-resistant clinical isolates. J Infect Dis, 1998. 178(3): p. 769-75.

44. Banerjee, A., et al., inhA, a gene encoding a target for isoniazid and ethionamide in Mycobacterium tuberculosis. Science, 1994. 263(5144): p. 22730.

45. Deretic, V., et al., Mycobacterium tuberculosis is a natural mutant with an inactivated oxidative-stress regulatory gene: implications for sensitivity to isoniazid. Mol Microbiol, 1995.17(5): p. 889-900.

46. Sherman, D.R., et al., Disparate responses to oxidative stress in saprophytic and pathogenic mycobacteria. Proc Natl Acad Sei USA, 1995. 92(14): p. 6625-9.

47. Wilson, T.M. and'D.M. Collins, ahpC, a gene involved in isoniazid resistance of the Mycobacterium tuberculosis complex. Mol Microbiol, 1996. 19(5): p. 102534.

48. Ramaswamy, S.V., et al., Single nucleotide polymorphisms in genes associated with isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother, 2003. 47(4): p. 1241-50.

49. Alland, D., et al., Characterization of the Mycobacterium tuberculosis iniBAC promoter, a promoter that responds to cell wall biosynthesis inhibition. J Bacteriol, 2000.182(7): p. 1802-11.

50. Wilson, M., et al., Exploring drug-induced alterations in gene expression in Mycobacterium tuberculosis by microarray hybridization. Proc Natl Acad Sei U S A, 1999. 96(22): p. 12833-8.

51. Miesel, L., et al., NADH dehydrogenase defects confer isoniazid resistance and conditional lethality in Mycobacterium smegmatis. J Bacteriol, 1998. 180(9): p. 2459-67.

52. Payton, M., et al., Cloning and characterization of arylamine N-acetyltransferase genes from Mycobacterium smegmatis and Mycobacterium tuberculosis: increased expression results in isoniazid resistance. J Bacteriol, 1999.181(4): p. 1343-7.

53. Upton, A.M., et al., Arylamine N-acetyltransferase of Mycobacterium tuberculosis is a polymorphic enzyme and a site of isoniazid metabolism. Mol Microbiol, 2001. 42(2): p. 309-17.

54. Argyrou, A., et al., Mycobacterium. tuberculosis dihydrofolate reductase is a target for isoniazid. Nat Struct Mol Biol, 2006.13(5): p. 408-13.

55. Ho, Y.M., et al., Contribution of dfrA and inhA mutations to the detection of isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates. Antimicrob Agents Chemother, 2009. 53(9): p. 4010-2.

56. Pagan-Ramos, E., et al., Oxidative stress response and characterization of the oxyR-ahpC and furA-katG loci in Mycobacterium marinum. J Bacteriol, 1998. 180(18): p. 4856-64.

57. Pym, A.S., B. Saint-Joanis, and S.T. Cole, Effect of katG mutations on the virulence of Mycobacterium tuberculosis and the implication for transmission in humans. Infect Immun, 2002. 70(9): p. 4955-60.

58. Rouse, D.A., et al., Site-directed mutagenesis of the katG gene of Mycobacterium tuberculosis: effects on catalase-peroxidase activities and isoniazidresistance. Mol Microbiol, 1996. 22(3): p. 583-92.

59. Jiao, W.W., et al., Molecular characteristics of rifampin and isoniazid resistant Mycobacterium tuberculosis strains from Beijing, China. Chin Med J (Engl), 2007.120(9): p. 814-9.

60. Bakonyte, D:, et al., Molecular characterization of isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis clinical isolates in Lithuania. Antimicrob Agents Chemother, 2003. 47(6): p. 2009-11.

61. Zhang, M., et al., Detection of mutations associated with isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis isolates from China. J Clin Microbiol, 2005. 43(11): p. 5477-82.

62. Cardoso, R.F., et al., Screening and characterization of mutations in isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates obtained in Brazil. Antimicrob Agents Chemother, 2004. 48(9): p. 3373-81.

63. Kelley, C.L., D.A. Rouse, and S.L. Morris, Analysis of ahpC gene mutations in isoniazid-resistant clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother, 1997. 41(9): p. 2057-8.

64. Lee, A.S., A.S. Teo, and S.Y. Wong, Novel mutations in ndh in isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates. Antimicrob Agents Chemother, 2001. 45(7): p. 2157-9.

65. Billington, O.J., T.D. McHugh, and S.H. Gillespie, Physiological cost of rifampin resistance induced in vitro in Mycobacterium tubercidosis. Antimicrob Agents Chemother, 1999. 43(8): p. 1866-9.

66. Gagneux, S., et al., The competitive cost of antibiotic resistance in Mycobacterium tuberculosis. Science, 2006. 312(5782): p. 1944-6.

67. Cohen, T. and M. Murray, Modeling epidemics of multidrug-resistant M. tubercidosis of heterogeneous fitness. Nat Med, 2004. 10(10): p. 1117-21.

68. Burgos, M., et al., Effect of drug resistance on the generation of secondary cases of tuberculosis. J Infect Dis, 2003.188(12): p. 1878-84.

69. Dubiley, S., E. Kirillov, and A. Mirzabekov, Polymorphism analysis and gene detection by minisequencing on an array of gel-immobilized primers. Nucleic Acids Res, 1999. 27(18): p. el9.

70. Pretorius, G.S., et al., Mutations in katG gene sequences in isoniazid-resistant clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis are rare. Antimicrob Agents Chemother, 1995. 39(10): p. 2276-81.

71. Felmlee, T.A., et al., Genotypic detection of Mycobacterium tuberculosis rifampin resistance: comparison of single-strand conformation polymorphism and dideoxyfingerprinting. J Clin Microbiol, 1995. 33(6): p. 1617-23.

72. Hazbon, M.H., Recent advances in molecular methods for early diagnosis of tuberculosis and drug-resistant tuberculosis. Biomedica, 2004. 24 Supp 1: p. 149-62.

73. El-Hajj, H.H., et al., Detection of rifampin resistance in Mycobacterium tubercidosis in a single tube with molecular beacons. J Clin Microbiol, 2001. 39(11): p. 4131-7.

74. Troesch, A., et al., Mycobacterium species identification and rifampin resistance testing with high-density DNA probe arrays. J Clin Microbiol, 1999. 37(1): p. 49-55.

75. Brow, M.A., et al., Differentiation of bacterial 16S rRNA genes and intergenic regions and Mycobacterium tuberculosis katG genes by structure-specific endonuclease cleavage. J Clin Microbiol, 1996. 34(12): p. 3129-37.

76. Agaev, F.F., et al., Molecular genetic and bacteriological methods for the diagnosis of multidrug resistant M. tuberculosis. Probl Tuberk Bolezn Legk, 2009(9): p. 32-5.

77. Nachamkin, I., C. Kang, and M.P. Weinstein, Detection of resistance to isoniazid, rifampin, and streptomycin in clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis by molecular methods. Clin Infect Dis, 1997. 24(5): p. 894-900.

78. Gagneux, S. and P.M. Small, Global phylogeography of Mycobacterium tuberculosis and implications for tubercidosis product' development. Lancet Infect Dis, 2007. 7(5): p. 328-37.

79. Mahairas, G.G., et al., Molecular analysis of genetic differences between Mycobacterium bovis BCG and virulent M. bovis. J Bacteriol, 1996. 178(5): p. 1274-82.

80. Gordon, S.V., et al., Genomics of Mycobacterium bovis. Tuberculosis (Edinb), 2001. 81(1-2): p. 157-63.

81. Philipp, W.J., et al., Physical mapping of Mycobacterium bovis BCG pasteur reveals differences from the genome map of Mycobacterium tuberculosis H37Rv and from M. bovis. Microbiology, 1996. 142 ( Pt 11): p. 3135-45.

82. Behr, M.A., et al., Comparative genomics of BCG vaccines by whole-genome DNA microarray. Science, 1999. 284(5419): p. 1520-3.

83. Chen, J., et al., Rv1985c, a promising novel antigen for diagnosis of tuberculosis infection from BCG-vaccinated controls. BMC Infect Dis. 10: p. 273.

84. Behr, M.A. and S. Mostowy, Molecular tools for typing and branding the tubercle bacillus. Curr Mol Med, 2007. 7(3): p. 309-17.

85. Gordon, S.V., et al., Identification of variable regions in the genomes of tubercle bacilli using bacterial artificial chromosome arrays. Mol Microbiol, 1999. 32(3): p. 643-55.

86. Kato-Maeda, M., et al., Comparing genomes within the species Mycobacterium tuberculosis. Genome Res, 2001.11(4): p. 547-54.

87. Sampson, S., et al., IS6110 insertions in Mycobacterium tubercidosis: predominantly into coding regions. J Clin Microbiol, 2001. 39(9): p. 3423-4.

88. Hovav, A.H., et al., The Mycobacterium tuberculosis recombinant 27-kilodalton lipoprotein induces a strong Thl-type immune response deleterious to protection. Infect Immun, 2003. 71(6): p. 3146-54.

89. Parsons, L.M:, et al., Rapid and simple approach for identification of Mycobacterium tuberculosis complex isolates by PCR-based genomic deletion analysis. J.Clin Microbiol, 2002. 40(7): p. 2339-45.

90. Mokrousov, I., et al., At Baltic crossroads: a molecular snapshot of Mycobacterium tuberculosis population diversity in Kaliningrad, Russia. FEMS Immunol Med Microbiol, 2009. 55(1): p. 13-22.

91. Baker, L., et al., Silent nucleotide polymorphisms and a phylogeny for Mycobacterium tuberculosis. Emerg Infect Dis, 2004.10(9): p. 1568-77.

92. Gagneux, S., et al., Variable host-pathogen compatibility in Mycobacterium tuberculosis. Proc Natl Acad Sei USA, 2006. 103(8): p. 2869-73.

93. Brudey, K., et al., Mycobacterium tuberculosis complex genetic diversity: mining the fourth international spoligotyping database (SpolDB4) for classification, population genetics and epidemiology. BMC Microbiol, 2006. 6: p. 23.

94. Ernst, J.D., G. Trevejo-Nunez, and N. Banaiee, Genomics and the evolution, pathogenesis, and diagnosis of tuberculosis. J Clin Invest, 2007. 117(7): p. 1738-45.107.108.109.110. 111.112.113.114.115.116.117.118.

95. Rothschild, B.M., et al., Mycobacterium tuberculosis complex DNA from an extinct bison dated 17,000 years before the present. Clin Infect Dis, 2001. 33(3): p. 305-11.

96. Bruford, M.W., D.G. Bradley, and G. Luikart, DNA markers reveal the complexity of livestock domestication. Nat Rev Genet, 2003. 4(11): p. 900-10.

97. Andersen, P. and T.M. Doherty, The success and failure of BCG implications for a novel tuberculosis vaccine. Nat Rev Microbiol, 2005. 3(8): p. 656-62.

98. Fine, P.E., Variation in protection by BCG: implications of andfor heterologous immunity. Lancet, 1995. 346(8986): p. 1339-45.

99. Mostowy, S., et al., Genomic deletions suggest a phylogeny for the Mycobacterium tuberculosis complex. J Infect Dis, 2002.186(1): p. 74-80.

100. Shaginian, I.A., et al., Genomic polymorphism in Mycobacterium tuberculosis strains. Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol, 1996(3): p. 65-8.

101. Perelman, M.I., Tuberculosis in Russia. Int J Tuberc Lung Dis, 2000. 4(12): p. 1097-103.

102. Stepanshina, V.N., et al., Drug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis isolated in Russia. Int J Tuberc Lung Dis, 1999. 3(2): p. 149-52.

103. Marttila, H.J., et al., pncA mutations in pyrazinamide-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates from northwestern Russia. Antimicrob Agents Chemother, 1999. 43(7): p. 1764-6.

104. Mikhailovich, V., et al., Identification of rifampin-resistant Mycobacterium tuberculosis strains by hybridization, PCR, and ligase detection reaction on oligonucleotide microchips. J Clin Microbiol, 2001. 39(7): p. 2531-40.

105. Mokrousov, I., et al., High prevalence of KatG Ser315Thr substitution amongi isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis clinical isolates from< northwestern Russia, 1996 to 2001. Antimicrob Agents Chemother, 2002. 46(5): p. 1417-24.

106. Toungoussova, O.S., et al., Spread of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis strains of the Beijing genotype in the Archangel Oblast, Russia. J Clin Microbiol, 2002. 40(6): p. 1930-7.

107. Drobniewski, F., et al., Rifampin- and multidrug-resistant tuberculosis in Russian civilians and prison inmates: dominance of the beijing strain family. Emerg Infect Dis, 2002. 8(11): p. 1320-6.

108. Matrakshin, A.G., et al., Genotypic characteristics of Mycobacterium tuberculosis strains from the Republic of Tyva. Probl Tuberk Bolezn Legk, 2004(3): p. 37-40.

109. Mokrousov, I., et al., PCR-based methodology for detecting multidrug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis Beijing family circidating in Russia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2003. 22(6): p. 342-8.

110. Toungoussova, S., et al., Drug resistance of Mycobacterium tuberculosis strains isolated from patients with pidmonary tuberculosis in Archangels, Russia. Int J Tuberc Lung Dis, 2002. 6(5): p. 406-14.

111. Tungusova, O.S., et al., Drug resistance of Mycobacterium tuberculosis of the genotype Beijing in imprisonment places in the Arkhangelsk Region. Probl Tuberk Bolezn Legk, 2004(8): p. 35-41.

112. Drobniewski, F., et al., Drug-resistant tuberculosis, clinical virulence, and the dominance of the Beijing strain family in Russia. Jama, 2005. 293(22): p. 272631.

113. Surikova, O.V., et al., Efficient differentiation of Mycobacterium tuberculosis strains of the W-Beijing family from Russia using highly polymorphic VNTR loci. Eur J Epidemiol, 2005. 20(11): p. 963-74.

114. Mokrousov, I., et al., Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype in Russia: in search of informative variable-number tandem-repeat loci. J Clin Microbiol, 2008. 46(11): p. 3576-84.

115. Migliori, G.B., et al., Resistance to second-line injectables and treatment outcomes in multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis cases. Eur Respir J, 2008. 31(6): p. 1155-9.

116. Milan; S.J., et al., Expanded geographical distribution of the N family of Mycobacterium tuberculosis strains within the United States. J Clin Microbiol, 2004. 42(3): p. 1064-8:

117. Kruuner, A., et al., Spread of drug-resistant pulmonary tuberculosis in Estonia. J Clin Microbiol, 2001. 39(9): p. 3339-45.

118. Rindi, L., et al., Evolutionary pathway of the Beijing lineage of Mycobacterium tuberculosis based on genomic deletions and mutT genes polymorphisms. Infect Genet Evol, 2009. 9(1): p. 48-53.

119. Beijing/W genotype Mycobacterium tubercidosis and drug resistance. Emerg Infect Dis, 2006. 12(5): p. 736-43.

120. Balabanova, Y., Drobniewski, F., Fedorin, I. et al. , The Directly Observed Therapy Short-Course (DOTS) strategy in Samara Oblast, Russian Federation Respir. Res., 2006. 7(1): p. 53-44.

121. Jou, R., C.Y. Chiang, and W.L. Huang, Distribution of the Beijing family genotypes of Mycobacterium tuberculosis in Taiwan. J Clin Microbiol, 2005. 43(1): p. 95-100.

122. Almeida, D., et al., High incidence of the Beijing genotype among multidrug-resistant isolates of Mycobacterium tubercidosis in a tertiary care center in Mumbai, India. Clin Infect Dis, 2005. 40(6): p. 881-6.

123. Malik, A.N. and P. Godfrey-Faussett, Effects of genetic variability of Mycobacterium tuberculosis strains on the presentation of disease. Lancet Infect Dis, 2005. 5(3): p. 174-83.144.145.146.147.148.149.150.151.152.153.154.155.

124. Glynn, J.R., et al., Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype, northern Malawi. Emerg Infect Dis, 2005. 11(1): p. 150-3.

125. Manca, C., et al., Hypervirulent M. tuberculosis W/Beijing strains upregidate type I IFNs and increase expression of negative regulators of the Jak-Stat pathway. J Interferon Cytokine Res, 2005. 25(11): p. 694-701.

126. Abebe, F. and G. Bjune, The emergence of Beijing family genotypes of Mycobacterium tubercidosis and low-level protection by bacille Calmette-Guerin (BCG) vaccines: is there a link? Clin Exp Immunol, 2006: 145(3): p. 389-97.

127. Chacon-Salinas, R., et al., Differential pattern of cytokine expression by macrophages infected in vitro with different Mycobacterium tuberculosis genotypes. Clin Exp Immunol, 2005.140(3): p. 443-9.

128. McShane, H., Susceptibility to tuberculosis—the importance of the pathogen as well as the host. Clin Exp Immunol, 2003.133(1): p. 20-1.

129. Manca, C., et al., Differential monocyte activation underlies strain-specific Mycobacterium tubercidosis pathogenesis. Infect Immun, 2004. 72(9): p. 55114.

130. Parwati, I., R. van Crevel, and D. van Soolingen, Possible underlying mechanisms for successful emergence of the Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype strains. Lancet Infect Dis, 2010. 10(2): p. 103-11.

131. Anh, D.D., et al., Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype emerging in Vietnam. Emerg Infect Dis, 2000. 6(3): p. 302-5.

132. Li, Q., et al., Differences in rate and variability of intracellular growth of a panel of Mycobacterium tuberculosis clinical isolates within a human monocyte model. Infect Immun, 2002. 70(11): p. 6489-93.

133. Borgdorff, M.W., et al., Mycobacterium tuberculosis, Beijing genotype strains not associated with radiological presentation of pulmonary tuberculosis. Tuberculosis (Edinb), 2004. 84(5): p. 337-40.

134. Sun, Y.J., et al., Tuberculosis associated with Mycobacterium tuberculosis Beijing and non-Beijing genotypes: a clinical and immunological comparison. BMC Infect Dis, 2006. 6: p. 105.

135. Sun, Y.J., et al., Association of Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype with tuberculosis relapse in Singapore. Epidemiol Infect, 2006. 134(2): p. 32932.

136. Kocagoz, Т., et al., Detection of Mycobacterium tuberculosis in sputum samples by polymerase chain reaction using a simplified procedure. J Clin Microbiol, 1993. 31(6): p. 1435-8.

137. Supply, P., et al., Proposal for standardization of optimized mycobacterial interspersed repetitive unit-variable-number tandem repeat typing of Mycobacterium tuberculosis. J Clin Microbiol, 2006. 44(12): p. 4498-510.

138. Benson, G., Tandem repeats finder: a program to analyze DNA sequences. Nucleic Acids Res, 1999. 27(2): p. 573-80.

139. Drobniewski, F.A. and S.M. Wilson, The rapid diagnosis of isoniazid and rifampicin resistance in Mycobacterium tuberculosis—a molecular story. J Med Microbiol, 1998. 47(3): p. 189-96.

140. Nikolayevskyy, V.V., et al., Molecular epidemiology and prevalence of mutations conferring rifampicin and isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis strains from the southern Ukraine. Clin Microbiol Infect, 2007. 13(2): p. 129-38.

141. Bumburidi, E., et al., Progress toward tubercidosis control and determinants of treatment outcomes—Kazakhstan, 2000-2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2006. 55 Suppll:p. 11-5.

142. Mokrousov, I., et al., Penitentiary population of Mycobacterium tuberculosis in Kyrgyzstan: exceptionally high prevalence of the Beijing genotype and its Russia-specific subtype. Infect Genet Evol, 2009. 9(6): p. 1400-5.

143. Kubica, Т., et al., The Beijing genotype is a major cause of drug-resistant tuberculosis in Kazakhstan. Int J Tuberc Lung Dis, 2005. 9(6): p. 646-53.

144. Hillemann, D., et al., Rifampicin and isoniazid resistance mutations in Mycobacterium tuberculosis strains isolated from patients in Kazakhstan. Int J Tuberc Lung Dis, 2005. 9(10): p. 1161-7.

145. Murashkina G.S., A.T.V., Novikova N.M., Silaikina S.T., Reviakina O.V.„ Antituberculosis measures in the Siberian and Far Eastern Federal Districts in Figures. Novosibirsk Research Institute of Tuberculosis., 2010.

146. Lillebaek, Т., et al., Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype. Emerg Infect Dis, 2003. 9(12): p. 1553-7.

147. Lari, N., et al., Beijing/W Mycobacterium tuberculosis in Italy Emerg Infect Dis, 2004. 10(5): p. 958-9.

148. Caminero, J.A., et al., Epidemiological evidence of the spread of a Mycobacterium tuberculosis strain of the Beijing genotype on Gran Canaria Island Am J Respir Crit Care Med, 2001. 164(7): p. 1165-70.

149. Zhou, A., et al., Molecular genotyping of Mycobacterium tuberculosis in XVan, China, usingMIRU-VNTR typing. Int J Tuberc Lung Dis. 15(4): p. 517-22.

150. Татьков С.И., С.А.Ю., Кузьмичева Г.А., Смирнова О.Ю., Филипенко М.Л., Рот М.А., Свистельник A.B., Лисиченко Г.М., Краснов В.А., Eisenach K.D.,ч

151. Wang, J., et al., Genotypes and Characteristics of Clustering and Drug Susceptibility of Mycobacterium tuberculosis Isolates Collected in Heilongjiang Province, China. J Clin Microbiol. 49(4): p. 1354-62.

152. Шемякин И.Г., С.В.Н., Коробова О.В., Анисимова В.А. , Генетическое типирование штаммов Mycobacterium Tuberculosis методами сполиготипирования и геномной дактилоскопии. Журнал Микробиологии, Эпидемиологии и Иммунологии, 2003(№2): р. 30 35.

153. Kurepina, N.E., et al., Characterization of the phylogenetic distribution and chromosomal insertion sites of five IS6110 elements in Mycobacterium tuberculosis: non-random integration in the dnaA-dnaN region Tuber Lung Dis, 1998. 79(1): p. 31-42.

154. Medvedeva, T.V., et al., MIRU-VNTR genotyping of Mycobacterium tuberculosis strains from East Siberian: Beijing family versus Kilimanjaro family. Mol Gen Mikrobiol Virusol, 2004(4): p. 33-8.

155. Kovalev, S.Y., et al., Genetic analysis of mycobacterium tuberculosis strains isolated in Ural region, Russian Federation, by MIRU-VNTR genotyping. Int J Tuberc Lung Dis, 2005. 9(7): p. 746-52.

156. Niemann; S., et al., Mycobacterium tubercidosis Beijing lineage favors the spread of multidrug-resistant tubercidosis in the Republic of Georgia. J Clin Microbiol. 48(10): p. 3544-50.

157. Sola, C., et al., Mycobacterium tuberculosis molecular evolution in western Mediterranean Islands of Sicily and Sardinia. Infect Genet Evol, 2005. 5(2): p. 145-56^

158. Lee, A.S., et al., Contribution ofkasA analysis to detection of isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis in Singapore. Antimicrob Agents Chemother, 1999. 43(8): p. 2087-9.

159. Piatek, A.S., et al., Genotypic analysis of Mycobacterium tuberculosis in two distinct populations using molecular beacons: implications for rapid susceptibility testing. Antimicrob Agents Chemother, 2000. 44(1): p. 103-10.

160. Fang, Z., et al., Molecular evidence for heterogeneity of the multiple-drug-resistant Mycobacterium tuberculosis population in Scotland (1990 to 1997). J Clin Microbiol, 1999. 37(4): p. 998-1003.

161. Marttila, H.J., et al., katG mutations in isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates recovered from Finnish patients. Antimicrob Agents Chemother, 1996. 40(9): p. 2187-9.

162. Dobner, P., et al., Usefulness of Mycobacterium tuberculosis genomic mutations in the genes katG and inhA for the prediction of isoniazid resistance. Int J Tuberc Lung Dis, 1997. 1(4): p. 365-9.

163. Escalante, P., et al., Genotypic characterization of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates from Peru. Tuber Lung Dis, 1998. 79(2): p. 111-8.

164. Taniguchi, H., et al., Rifampicin resistance and mutation of the rpoB gene in Mycobacterium tuberculosis. FEMS Microbiol Lett, 1996. 144(1): p. 103-8.

165. Bodmer, T., et al., Mutation position and type of substitution in the beta-subunit of the RNA polymerase influence in-vitro activity of rifamycins in rifampicin-resistant Mycobacterium tuberculosis. J Antimicrob Chemother, 1995. 35(2): p. 345-8.

166. Ohno, H., et al., Relationship between rifampin MICsfor and rpoB mutations of Mycobacterium tuberculosis strains isolated in Japan. Antimicrob Agents Chemother, 1996. 40(4): p. 1053-6.

167. Zhou, Y.N. and D.J. Jin, The rpoB mutants destabilizing initiation complexes at stringently controlled promoters behave like "stringent" RNA polymerases in Escherichia coll Proc Natl Acad Sei USA, 1998. 95(6): p. 2908-13.

168. Mokrousov, I., et al., Allele-specific rpoB PCR assays for detection of rifampin-resistant Mycobacterium tuberculosis in sputum smears. Antimicrob Agents Chemother, 2003. 47(7): p. 2231-5.

169. Tracevska, T., et al'., Mutations in the rpoB and katG genes leading to drug resistance in Mycobacterium tuberculosis in Latvia. J Clin Microbiol, 2002. 40(10): p. 3789-92.

170. Van Rie, A., et al., Analysis for a limited number of gene codons can predict drug resistance of Mycobacterium tubercidosis in a high-incidence community. J Clin Microbioh, 2001. 39(2): p. 636-41.

171. Mokrousov, I., et al., Evaluation of the rpoB macroarray assay to detect rifampin resistance in Mycobacterium tuberculosis in Beijing, China. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2006. 25(11): p. 703-10.

172. Tracevska, T., et al., Prevalence of Beijing genotype in Latvian multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates. Int J Tuberc Lung Dis, 2003. 7(11): p. 1097-103.

173. Ebrahimi-Rad, M., et al., Mutations in putative mutator genes of Mycobacterium tuberculosis strains of the W-Beijing family. Emerg Infect Dis, 2003. 9(7): p. 838-45.

174. Lari, N., et al., Mutations in mutT genes of Mycobacterium tubercidosis isolates of Beijing genotype. J Med Microbiol, 2006. 55(Pt 5): p. 599-603.

175. Werngren, J. and S.E. Hoffher, Drug-susceptible Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype does not develop mutation-conferred resistance to rifampin at an elevated rate. J Clin Microbiol, 2003. 41(4): p. 1520-4.

176. Gillespie, S.H., Evolution of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis: clinical and molecular perspective. Antimicrob Agents Chemother, 2002. 46(2): p. 267-74.

177. Ignatova, A., et al., Predominance of multi-drug-resistant LAM and Beijing family strains among Mycobacterium tuberculosis isolates recovered from prison inmates in Tula Region, Russia. J Med Microbiol, 2006. 55(Pt 10): p. 1413-8.

178. Toungoussova, O.S., et al., Molecular epidemiology and drug resistance of Mycobacterium tuberculosis isolates in the Archangel prison in Russia: predominance of the W-Beijing clone family. Clin Infect Dis, 2003. 37(5): p. 665-72.

179. Qian, L., et al., rpoB genotypes of Mycobacterium tuberculosis Beijing family isolates from East Asian countries. J Clin Microbiol, 2002. 40(3): p. 1091-4.