"Высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая терапия в комбинированном лечении больных раком поджелудочной железы" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Москвичева Людмила Ивановна

• Москвичева Людмила Ивановна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Москвичева Людмила Ивановна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления об этиопатогенезе рака поджелудочной железы

1.2 Особенности клинического течения и возможности диагностики рака поджелудочной железы

1.3 Варианты лечебной тактики в зависимости от распространенности опухолевого процесса

1.4 Особенности высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой

терапии рака поджелудочной железы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика пациентов

2.2 Методы исследования

2.3 Варианты противоопухолевого лечения больных исследуемой и контрольной групп

2.4 Методика проведения высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии у больных раком поджелудочной железы

2.5 Статистическая обработка полученных результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Непосредственная эффективность комбинированной терапии у больных раком поджелудочной железы

3.2 Отдаленные результаты лечения пациентов исследуемой и контрольной групп

3.3 Факторы, связанные с эффективностью комбинированного лечения

3.4 Нежелательные явления химиотерапевтического лечения

3.5 Осложнения проведения высокоинтенсивной фокусированной

ультразвуковой терапии и факторы, связанные с их развитием

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая терапия в комбинированном лечении больных раком поджелудочной железы"»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Несмотря на активное развитие в последние десятилетия отечественной медицины в целом и онкологии в частности, рак поджелудочной железы (РПЖ) остается одной из нозологических форм опухолей с крайне неблагоприятным прогнозом.

Опухоли данной локализации занимают 11 позицию в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в Российской Федерации и 5 место в структуре смертности от онкологической патологии [1]. РПЖ характеризуется наименьшим удельным весом морфологической верификации (65,8%), максимальными показателями несвоевременной диагностики (58,9% выявления на IV стадии), крайне низким показателем завершенности радикального лечения, высоким уровнем летальности пациентов в течение года с момента установления диагноза (66,9%) [1-2].

Локализованный РПЖ выявляют лишь у 15-25% пациентов, при этом даже в случае выполнения радикального оперативного вмешательства 5-летняя общая выживаемость (ОВ) больных не превышает 29,3%. При местно-распространенном процессе данный показатель достигает 10%. Генерализованная форма опухоли на момент выявления диагностируется более, чем у половины пациентов, и связана с минимальным показателем 5-летней ОВ, равным 2,6% [2-3].

В случае первичного выявления местно-распространенного или генерализованного РПЖ, а также при наличии ослабленного функционального статуса пациента, выраженной комбинированной сопутствующей патологии, высокого анестезиологического риска выполнения оперативного вмешательства, основная роль в лечении данной патологии отводится паллиативным методам: противоопухолевой лекарственной терапии, химиолучевой терапии, локальным аблативным методикам.

В настоящее время, важнейшим компонентом терапии больных РПЖ, которым по тем или иным причинам не показано проведение радикального хирургического лечения, является химиотерапия (ХТ). Выбор режима 1 линии

лекарственного лечения зависит от общего функционального статуса пациента по критериям ECOG либо шкале Карновского, наличия и выраженности сопутствующей патологии и определяется потенциальной токсичностью той или иной комбинации цитостатиков.

Несмотря на достаточно низкую частоту развития побочных явлений, проведение монохимиотерапии (МХТ) больным поздними (III-IV) стадиями РПЖ не позволяет достичь медианы общей продолжительности жизни более одного года, при этом наибольшие показатели ОВ демонстрирует применение гемцитабина. Среди поликомпонентных схем наиболее эффективным является режим FOLFIRINOX, который, однако обладает выраженной токсичностью и может быть рекомендован только для лечения пациентов с функциональным статусом ECOG 0-1.

С целью повышения эффективности системной противоопухолевой лекарственной терапии у больных РПЖ, в последние десятилетия активно изучается возможность дополнительного проведения высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии (high intensity focused ultrasound therapy, HIFU-терапии) - неинвазивного метода локального воздействия, основные биологические эффекты которого представлены термическим и кавитационным повреждением клеток опухоли, деструкцией мелких кровеносных сосудов, локальной и системной иммунной реакцией на продукты клеточного распада.

Сегодня в мировой литературе имеется большое число исследований, посвященных оценке безопасности и эффективности HIFU-терапии, основная часть которых приходится на страны Азии и Европы. Высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая терапия может быть проведена на достаточно широком спектре специализированных аппаратов. Ультразвуковая аблация под контролем магнитно-резонансной томографии одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения злокачественных новообразований предстательной железы, метастатических очагов в костях скелета, миоматозного поражения матки и эссенциального тремора. Данный вид HIFU-терапии активно используется в

США, Канаде, Австралии, различных странах Европы и Азии. Локальное лечение под ультразвуковым контролем не получило одобрение вышеуказанного контрольно-надзорного органа США для терапии доброкачественных и злокачественных новообразований, однако в связи с экономическими преимуществами применяется в ряде стран Азии и Европы, в Мексике.

Для паллиативного лечения больных РПЖ HIFU-терапия в самостоятельном режиме или в комбинации с другими методами противоопухолевого лечения применяется уже более двух десятилетий. Для лечения опухолей данной локализации используются два типа аппаратов под ультразвуковой навигацией: генерирующие УЗ волны относительно высокой (5-20 кВт/см2) и низкой (менее 5 кВт/см2) интенсивности. Первые характеризуются одно- или двукратным выполнением процедур, необходимостью в проведении седации или наркоза, стационарном режиме пребывания пациента, наличием риска развития таких осложнений, как желудочно-кишечное кровотечение и панкреатическая фистула. Терапия на аппаратах, генерирующих УЗ волны низкой интенсивности, проводится в курсовом режиме, может быть проведена как стационарно, так и амбулаторно, не требует седации или наркоза. При этом показатели достижения локального контроля опухоли, продолжительности жизни пациентов и степени контроля болевого синдрома при применении аппаратов обоих типов по данным литературы являются сопоставимыми.

Данные об эффективности и безопасности применения низкоэнергетического (интенсивность ультразвукового потока составляет 2 кВт/см2) аппарата HIFU-2001 (Shenzhen Huikang Medical Apparatus Co., LTD, China, 2015) для лечения больных РПЖ в настоящее время в мировой литературе весьма ограничены и представлены единичным клиническим наблюдением. Опыт проведения высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии у больных РПЖ в Российской Федерации в настоящее время отсутствует.

Цель исследования Улучшение результатов лечения больных РПЖ, не подлежащих радикальному оперативному вмешательству.

Задачи исследования

1. Разработать методику проведения высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии на низкоэнергетическом аппарате HIFU-2001 (Shenzhen Huikang Medical Apparatus Co., LTD, China, 2015) у больных РПЖ;

2. Оценить безопасность проведения высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии на аппарате HIFU-2001 у больных РПЖ в комбинации с МХТ гемцитабином (1 линия лечения), выявить факторы, связанные с развитием осложнений HIFU-терапии;

3. Оценить непосредственную эффективность (частота объективного ответа опухолевого процесса и первичного очага по критериям RECIST 1.1, динамика опухоль-опосредованного абдоминального болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале) комбинированной терапии с включением МХТ гемцитабином и HIFU-терапии у больных РПЖ;

4. Провести сравнительный анализ результатов комбинированного лечения, включающего МХТ гемцитабином и высокоинтенсивную фокусированную ультразвуковую терапию (медиана общей продолжительности жизни, медиана продолжительности жизни без прогрессирования, общая 1-, 2-, 3-летняя выживаемость, 1-, 2-, 3-летняя выживаемость без прогрессирования), в сравнении с результатами применения паллиативной полихимиотерапии (ПХТ) 1 линии по схеме FOLFIRINOX у больных РПЖ, не подлежащих радикальному оперативному вмешательству, и выявить характеристики больных и опухоли, связанные с показателями выживаемости пациентов при проведении комбинированного лечения.

Научная новизна исследования

Впервые в Российской Федерации разработана, применена и оценена методика выполнения высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии на низкоэнергетическом аппарате HIFU-2001 (Shenzhen Huikang Medical Apparatus Co., LTD, China, 2015) в комбинации с МХТ гемцитабином у больных РПЖ, не подлежащих радикальному оперативному вмешательству, в сравнении с общепринятым вариантом паллиативной системной ХТ 1 линии.

Теоретическая и практическая значимость работы

На основании проведенного исследования выработана стратегия индивидуализации плана паллиативного специфического лечения больных РПЖ за счет определения показаний к проведению НШи-терапии в комбинации с системной МХТ, разработки протокола проведения процедур НШи, выявления факторов, связанных с развитием осложнений проводимого комбинированного лечения и его эффективностью, что в итоге будет способствовать улучшению непосредственных и отдаленных онкологических результатов лечения данной группы пациентов и расширит возможности оказания специализированной помощи (больные с функциональным статусом ECOG 2).

По итогам данного исследования получены результаты интеллектуальной деятельности: свидетельство о государственной регистрации базы данных №2019622419 «Клиническая характеристика больных раком поджелудочной железы, получающих комбинированное лечение (химиотерапию и НШи-терапию)». Правообладатель: ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Авторы: Москвичева Л.И., Корниецкая А.Л., Болотина Л.В. Дата государственной регистрации в Государственном реестре баз данных 19 декабря 2019 года.

Положения, выносимые на защиту

1. Комбинация МХТ гемцитабином и НШи-терапии удовлетворительно переносится больными раком поджелудочной железы с функциональным статусом ECOG 0-2, а также пациентами с выраженной сопутствующей соматической патологией;

2. Осложнения НШи-терапии носят локальный характер и не требуют прерывания лечения;

3. Комбинация МХТ гемцитабином и НШи-терапии у больных П-^ стадией РПЖ способствует достижению максимальной частоты объективного ответа опухолевого процесса и первичной опухоли, а также статистически достоверному снижению уровня опухоль-опосредованного абдоминального болевого синдрома к 6 месяцам комбинированной терапии;

4. Проведение HIFU-терапии на аппарате HIFU-2001 в режиме коротких курсов (3-5 сеансов за 1 курс) со средним уровнем мощности (460-600Вт) позволяет добиться максимальной частоты объективного ответа первичной опухоли и рекомендуется для лечения пациентов с погранично-резектабельным новообразованием, а также больных с выраженным опухоль-опосредованным абдоминальным болевым синдромом. Увеличение числа процедур (5-7 сеансов за 1 курс) и проведение их с низкой мощностью воздействия (300-450Вт) способствует максимальному увеличению показателей продолжительности жизни и рекомендуется у пациентов с умеренно выраженной симптоматикой или ее отсутствием;

5. Комбинация МХТ гемцитабином и HIFU-терапии демонстрирует статистически достоверное увеличение показателей общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования по сравнению с группой ПХТ в режиме FOLFIRINOX.

Степень достоверности и апробация полученных результатов

Основные положения настоящей работы были обсуждены на XXI онкологическом конгрессе (Москва, 14-16 ноября 2017г.), 3 Международном форуме онкологии и радиологии (Москва, 21 сентября 2020г.), конференции «Колоректальный рак» (Москва, 9 сентября 2021г.). По теме настоящей диссертации опубликованы 2 тезиса и 9 статей в журналах, рецензируемых ВАК и рекомендованных для изложения результатов научных исследований, в том числе 3 статьи - в журналах, индексируемых в международной базе данных Scopus.

Статистическую обработку полученных в результате проведения настоящего исследования результатов осуществляли с использованием современных методов анализа в программах Microsoft Excel 2007, GraphPad Prism 8.0.1 и IBMSPSS Statistics 23.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления об этиопатогенезе рака поджелудочной

железы

На сегодняшний день РПЖ занимает 14 место по распространенности и 7 место по смертности от злокачественных новообразований в мире [1]. В структуре онкологической заболеваемости Российской Федерации данные опухоли стоят на 11 месте. Более 70% случаев РПЖ первично диагностируются на поздних стадиях (59,5% - на этапе генерализации процесса). Уровень летальности больных данной патологией в течение года с момента установки диагноза достигает 67,3% [2].

В структуре смертности населения Российской Федерации от злокачественных опухолей новообразования поджелудочной железы занимают 5 место. Абсолютное число умерших от РПЖ в России в 2019 году составило 9566 (среднегодовой темп прироста - 1,98), средний возраст умерших - 65,7 лет для мужчин и 71,6 лет для женщин [3].

В 10% случаев РПЖ имеет наследственный характер и связан с наличием мутаций в генах BRCA1/2, обуславливающих наследственную форму рака молочной железы и/или яичников, рака предстательной железы, а также мутаций р16^К№А, STK11, hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2, hMSH6/GTBPPRSS1, SPINK1, наблюдающихся при синдромах семейной атипичной множественной меланомы, Пейтца-Егерса, Линча, Луи-Бари наследственном панкреатите. В остальных случаях данные опухоли являются спорадическими, риск их развития в определенной степени определяется различными поведенческими факторами, представленными в таблице 1 [4-6].

Таблица 1 - Факторы риска развития РПЖ

Факторы риска Средний стандартизованный коэффициент заболеваемости РПЖ

Негенетические

Курение:

актуальные курильщики 2,2

бывшие курильщики 1,12-1,64

Сахарный диабет 2 типа 1,51

ИМТ более 35 кг/см2 1,55

Употребление алкоголя 1,46

Хронический панкреатит 2,71

Генетические

Наследственный рак молочной железы и/или

яичников

BRCA1 2,26

BRCA2 3,51

Синдром Луи-Бар (атаксия-телеангиэктазия) (ATM) 38

Синдром семейной атипичной множественной меланомы (p16/CDKN2A) 132

Синдром Пейтца-Егерса (STK11) 58

Синдром Линча (hMSH2, hMLHl, hPMSl, hPMS2orhMSH6/GTBP) 8,6

Наследственный Панкреатит (PRSS1, SPINK1) 8,6

Вероятность развития РПЖ значительно повышается у лиц, имеющих страдающих данной патологией родственников первой степени родства, и зависит от числа последних: при наличии одного родственника с РПЖ риск его развития увеличивается в 2 раза по сравнению с популяционным, двух - в 6 раз, трех и более - в 14-32 раза [7, 8].

Патогенез РПЖ включает три стадии: инициацию опухолевого процесса при возникновении драйверной мутации в исходной клетке, клональную экспансию измененной клетки с образованием многоклеточного новообразования и внедрение опухолевых клеток в местное и отдаленное микроокружение (метастазирование) [9]. В настоящее время активно изучаются генетические особенности данных опухолей. Наиболее часто определяемыми мутациями клеток при РПЖ являются перестройки в генах KRAS2, ВЯСА1 и ВЯСА2, CDKN2A/p16, SMAD4/DPC4 и ТР53, вовлекающие различные метаболические сигнальные пути, интенсификация которых ведет к росту геномной нестабильности клетки и скорости возникновения соматических мутаций; создает эффект постоянного проведения внутриклеточного сигнала; увеличивает потенциал метастазирования опухоли за счет утраты клетками межклеточных контактов и перестройки актинового цитоскелета, деградации экстрацеллюлярного матрикса и стромы, что способствует миграции злокачественных клеток; активирует процессы

неоангиогенеза [10]. Значительную роль в опухолевой прогрессии также играют эпигенетические механизмы, такие как метилирование ДНК, модификация гистонов и экспрессия микро-РНК, а также влияние компонентов стромы [11]. Гипоксия, медиаторы воспаления, метаболический стресс способствуют раннему метастазированию РПЖ. При этом первичная опухоль сама создает необходимые для метастазирования условия, высвобождая биологически активные вещества, такие как тканевой ингибитор металлопротеиназ 1 и фактор ингибирования миграции макрофагов [12].

В настоящее время морфологи описывают ряд состояний, являющихся предраковыми для РПЖ. К ним относятся: панкреатическая внутриэпителиальная неоплазия (pancreatic intraepithelial neoplasias, PanIN), внутрипротоковая папиллярная муцинозная опухоль (intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN) и муцинозная кистозная опухоль (mucinous cystic neoplasm, MCN) [11].

PanIN представляет собой микроскопические папиллярные или плоские неинвазивные эпителиальные новообразования размерами до 0,5 мм, возникающие в протоках поджелудочной железы и характеризующиеся муциносодержащими кубовидными или столбчатыми клетками. Данная патология дополнительно классифицируется в зависимости от степени цитологической и архитектурной атипии на PanIN-1, PanIN-2, PanIN-3. При PanIN-1 происходят активирующие мутации гена KRAS2 (до 45% случаев) и укорочение теломер клетки (в 90% очагов поражения). Инактивирующие мутации CDKN2A/p16 определяются в 90% очагов PanIN-2, инактивация TP53, SMAD4/DPC4 и BRCA2 обычно ассоциируются с PanIN-1, а потеря экспрессии SMAD4 происходит примерно в 30% случаях PanIN-3 [13-15].

IPMN представляет собой муцин продуцирующее эпителиальное новообразование, обычно с папиллярной гистоархитектурой, возникающее из главного панкреатического протока или его притоков. IPMN являются очаги поражения размерами более 10мм, определяемые с помощью инструментальных методов визуализации. Активирующие точечные мутации KRAS2 встречаются примерно в 50% IPMN, инактивирующие мутации CDKN2A/p16 и TP53, а также

потеря экспрессии SMAD4 обнаруживаются только в 1РМЫ с высокой степенью дисплазии [13].

MCN не имеет связи с протоком поджелудочной железы, характеризуется наличием стромы яичникового типа, а также встречается преимущественно у женщин. Генетические изменения при MCN находятся на стадии изучения [15].

1.2 Особенности клинического течения и возможности диагностики рака

поджелудочной железы

Злокачественные новообразования поджелудочной железы имеют ряд особенностей клинического течения. Ранние стадии РПЖ обычно характеризуются бессимптомным развитием, опухоль начинает проявлять себя лишь позднее, в случае инвазии в окружающие структуры или органы, а также при развитии отдаленных метастазов. К основным симптомам болезни, которые зависят от расположения новообразования в органе и чаще характерны для поражения головки поджелудочной железы, относят боль в верхних отделах живота и/или поясничной области, механическую желтуху, выраженное снижение массы тела. Обструкция протоков поджелудочной железы может привести к развитию приступа панкреатита, компрессия стенки двенадцатиперстной кишки или ее выраженная инвазия - нарушению проходимости органа, тошноте и рвоте. Нередким признаком наличия злокачественного процесса является тромбоз вен различной локализации [15, 16]. Порядка четверти больных РПЖ на момент установки диагноза имеют сахарный диабет 2 типа, а 40% пациентов - нарушение толерантности к глюкозе [17].

Проводимые последние несколько десятков лет попытки создания скрининговых тестов для диагностики РПЖ, основанные на изучении свойств сывороточных онкомаркеров, оказались нерезультативными в связи с их достаточно низкой чувствительностью и специфичностью. В настоящее время единственным онкомаркером широкого клинического применения является СА 19-9 - углеводный опухолево-ассоциированный антиген, обладающий чувствительностью в 75-81% и специфичностью в 77-90% у пациентов с наличием

симптомов опухолевой патологии поджелудочной железы [18, 19]. Маркеры РЭА и СА 242 демонстрируют чувствительность на уровне 39,5% и 67,8% и специфичность - 81,3% и 83% соответственно [20]. При этом стоит понимать, что уровень СА 19-9 плазмы крови может быть повышен у пациентов с другими опухолями верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), при наличии обструкции желчевыводящих путей, воспалительных заболеваний, а также у больных первичным склерозирующим холангитом [20]. Кроме того, показано, что 5-10% населения генетически неспособно продуцировать данный антиген, и при развитии РПЖ у таких пациентов сывороточный уровень СА19-9 находится в пределах референсных значений [21]. Сегодня определение уровня онкомаркера СА19-9 является дополнительным инструментом оценки ответа опухолевого процесса на лечение.

В последние годы проходят исследования ряда потенциальных биомаркеров РПЖ, в частности, сывороточного ингибирующего макрофаги цитокина 1 (М1С-1), СЕСАМ-1, Span-1, DUPAN-2, Alpha4GnT, PAM4, а также комбинированных биомаркеров, но ни один из них не продемонстрировал достаточной диагностической точности для использования в качестве скринингового теста на данном этапе [22, 23].

Для определения локализации и распространенности опухолевого процесса панкретобилиодуоденальной зоны сегодня применяют трансабдоминальное ультразвуковое исследование (УЗИ), фиброэзофагогастродуоденоскопию с эндоскопическим ультразвуковым исследованием (ФЭГДС+ЭУС), мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), позитронно-эмиссионную томографию, совмещенную с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ) [4]. Возможности данных методов в диагностике РПЖ представлены в таблицах 2-3.

Таблица 2 - Преимущества и недостатки различных инструментальных методов диагностики опухолевых образований поджелудочной железы [19, 24]

Метод Преимущества Ограничения

Трансабдоминальное УЗИ Дешевизна исследования Широкая доступность Оператор - зависимое исследование

Отсутствие радиационного воздействия Простота проведения процедуры для пациента Возможность одномоментного выполнения тонкоигольной аспирационной биопсии Влияние конституциональных характеристик пациента Сравнительно низкие чувствительность и специфичность Сложность выявления опухолей хвоста поджелудочной железы

МСКТ Наиболее часто доступные Лучшие проверенные Самые дешевые Возможность одномоментного выполнения тонкоигольной аспирационной биопсии Нефротоксичность Радиационное воздействие Невозможность введения контрастного препарата при наличии у пациентка аллергической реакции на йод-содержащие вещества

МРТ Превосходное изображение изображения местного заболевания поджелудочной железы без йода и без излучения Высокая стоимость Относительно низкая доступность Противопоказано при наличии металлических имплантатов

ФЭГДС +ЭУС Высокая чувствительность и специфичность при наличии опухоли размерами менее 2см Возможность одномоментного выполнения тонкоигольной аспирационной биопсии Инвазивность Необходимость в седации Оператор - зависимое исследование Неспособность обнаружить отдаленные метастазы

ПЭТ-КТ Выявление отдаленных метастатических очагов Уточнение сомнительных результатов КТ Мониторинг ответа опухоли на консервативную терапию Высокая стоимость Относительно низкая доступность Радиационное воздействие Невозможность дифференцировки опухолевого и воспалительного процессов

Таблица 3 - Чувствительность и специфичность различных методов диагностики РПЖ [24-26]

Метод Чувствительность Специфичность

Трасабдоминальное УЗИ 67-81% 80%

ФЭГДС +ЭУС 85-94% (чувствительность в выявлении сосудистой инвазии - 82%) 94-100%

МСКТ 74-97% (чувствительность в выявлении сосудистой инвазии - 50-84%) 90-96%

МРТ 79-90% 89-90%

ПЭТ-КТ 46-91% 63-84%

Верификацию процесса проводят посредством чрескожной, эндоскопической, лапароскопической или открытой биопсии опухоли с дальнейшим морфологическим и, при необходимости, иммуногисто- или цитохимическим исследованием полученного материала.

1.3 Варианты лечебной тактики в зависимости от распространенности

опухолевого процесса

Для определения оптимальной тактики лечения больных РПЖ наиболее важна оценка местной и системной распространенности злокачественного процесса. В настоящее время для определения резектабельности опухоли поджелудочной железы могут быть использованы критерии, предложенные различными профильными сообществами: MD Anderson Cancer Center (MDACC), American Hepato-Pancreato-Biliary Association (AHPBA), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) и The Alliance for Clinical Trials in Oncology [27]. Критерии оценки резектабельности РПЖ согласно рекомендациям NCCN приведены в таблице 4.

Таблица 4 - Критерии оценки резектабельности РПЖ согласно рекомендациям NCCN [28].

Резектабельность опухолевого процесса Артериальные сосуды Венозные сосуды

Резектабельный Отсутствие контакта опухоли с магистральными артериальными сосудами, такими как верхняя брыжеечная артерия, общая печеночная артерия, чревный ствол. Отсутствие контакта опухоли с верхней брыжеечной веной или воротной веной, контакт 180° и менее без визуализации неровности контура вены.

Погранично-резектабельный

поражение головки поджелудочной железы Плотный контакт опухоли с общей печеночной артерией без вовлечения чревного ствола или бифуркации печеночной артерии, позволяющий выполнить безопасную и полную резекцию с реконструкцией. Плотный контакт опухоли с Плотный контакт опухоли с верхней брыжеечной веной или воротной веной на протяжении более 180° ее окружности либо 180° и менее при наличии неровности контура или тромбоза вены, при наличии возможности выполнить безопасную и полную резекцию и венозную реконструкцию.

верхней брыжеечной артерией на протяжении 180° и менее ее окружности. Плотный контакт опухоли с крупной артерией при ее вариантном расположении. Плотный контакт опухоли с нижней полой веной.

поражение тела или хвоста поджелудочной железы Плотный контакт опухоли с чревным стволом на протяжении 180° и менее его окружности. Плотный контакт опухоли с чревным стволом на протяжении более180° его окружности без вовлечения аорты при наличии интактной гастродуоденальной артерии.

Местно- распространенный

поражение головки поджелудочной железы Плотный контакт опухоли с верхней брыжеечной артерией или чревным стволом на протяжении более 180°. Вовлечение в процесс верхней брыжеечной вены или воротной вены при невозможности проведения реконструкции или их окклюзии.

поражение тела или хвоста поджелудочной железы Плотный контакт опухоли с верхней брыжеечной артерией или чревным стволом на протяжении более 180°. Плотный контакт опухоли с чревным стволом и вовлечением аорты

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Москвичева Людмила Ивановна, 2022 год

СПИСОКЛИТЕРАТУРЫ

1. McGuigan, A. Pancreatic cancer: A review of clinical diagnosis, epidemiology, treatment and outcomes / A. McGuigan, P. Kelly, R.C. Turkington [et al.] // World J Gastroenterol. - 2018. - Vol. 24. - № 43. - P. 4846-4861. - DOI 10.3748/wjg.v24.i43.4846.

2. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году / под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Шахзадовой А.О. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. - 239 с.

3. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность) / под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Шахзадовой А.О. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. 2020. - 252 с.

4. Goral, V. Pancreatic Cancer: Pathogenesis and Diagnosis / V. Goral // Asian Pac J Cancer Prev. - 2015. - Vol. 16. - № 14. - Р. 5619-5624. - DOI 10.7314/apjcp.2015.16.14.5619.

5. Wolfgang, C.L. Recent Progress in Pancreatic Cancer / C.L. Wolfgang, J.M. Herman, D.A. Laheru [et al.] // CA Cancer J Clin. - 2013. - Vol. 63. - № 5. - Р. 318348. - DOI 10.3322/caac.21190.

6. Chen, F. Inherited Pancreatic Cancer / F. Chen, N.J. Roberts, A.P. Klein // Chin Clin Oncol. 2017. - Vol. 6. - № 6. - Р. 58. - DOI 10.21037/cco.2017.12.04.

7. Amundadottir, L.T. Cancer as a complex phenotype: pattern of cancer distribution within and beyond the nuclear family / L.T. Amundadottir, S. Thorvaldsson, D.F. Gudbjartsson [et al.] // PLoS Med. - 2004. Vol. 1. - № 3. - Р. e65. - DOI 10.1371/journal.pmed.0010065.

8. Klein, A.P. Prospective risk of pancreatic cancer in familial pancreatic cancer kindreds / A.P. Klein, K.A. Brune, G.M. Petersen [et al.] // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64. - № 7. - Р. 2634-2638. - DOI 10.1158/0008-5472.can-03-3823

9. Makohon-Moore, A. Pancreatic cancer biology and genetics from an evolutionary perspective / A. Makohon-Moore, C.A. Iacobuzio-Donahue // Nature reviews. Cancer. - 2016. - Vol. 16. - № 9. - Р. 553-565. - DOI 10.1038/nrc.2016.66

10. Царева, Е.В. Современное состояние проблемы лечения диссеминированного рака поджелудочной железы и возможные перспективы / Е.В. Царева, И.С. Базин // Эффективная фармакотерапия. - 2013. Том. 24. - С. 2028.

11. Hong, S.M. Molecular signatures of pancreatic cancer / S.M. Hong, J.Y. Park, R.H. Hruban [et al.] // Arch Pathol Lab Med. - 2011. Vol. 135. - № 6. - Р. 716-727. -DOI 10.1043/2010-0566-RA.1.

12. Orth, M. Pancreatic ductal adenocarcinoma: biological hallmarks, current status and future perspectives of combined modality treatment approaches / M. Orth, P. Metzger, S. Gerum [et al.] // Radiat Oncol. - 2019. Vol. 14. - № 1. - Р. 141. - DOI 10.1186/s13014-019-1345-6.

13. Rishi, A. Pathological and molecular evaluation of pancreatic neoplasms / A. Rishi, M. Goggins, L.D. Wood [et al.] // Semin Oncol. - 2015. - Vol. 42. - № 1. - Р. 28-39. - DOI 10.1053/j.seminoncol.2014.12.004.

14. Blum, R. Metabolism addiction in pancreatic cancer / R. Blum, Y. Kloog // Cell Death Dis. - 2014. - Vol. 5. - № 2. - Р. e1065. - DOI 10.1038/cddis.2014.38.

15. Vincent, A. Pancreatic cancer / A. Vincent, J. Herman, R. Schulick [et al.] // Lancet. - 2011. - Vol. 378. № 9791. - Р. 607-620. - DOI 10.1016/S0140-6736(10)62307-0.

16. Покатаев, И.А. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака поджелудочной железы / И.А. Покатаев, С.Б. Алиева, О.А. Гладков [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2017. - Vol. 7. - № 3S2. - Р. 367-379.

17. Chari, S.T. Pancreatic cancer-associated diabetes mellitus: prevalence and temporal association with diagnosis of cancer / S.T. Chari, C.L. Leibson, K.G. Rabe [et al.] // Gastroenterology. - 2008. Vol. 134. - Р. 95-10. - DOI 10.1053/j.gastro.2007.10.040.

18. Ballehaninna, U.K. The clinical utility of serum CA 19-9 in the diagnosis, prognosis and management of pancreatic adenocarcinoma: An evidence based appraisal / U.K. Ballehaninna, R.S. Chamberlain // J Gastrointest Oncol. - 2012. - Vol. 3. - P. 105-119. - DOI 10.3978/j.issn.2078-6891.2011.021.

19. Huang, Z. Diagnostic value of serum carbohydrate antigen 19-9 in pancreatic cancer: a meta-analysis / Z. Huang, F. Liu // Tumour Biol. - 2014. - Vol. 35. - № 7459-7465. - DOI 10.1007/s13277-014-1995-9.

20. Marrelli, D. CA19-9 serum levels in obstructive jaundice: clinical value in benign and malignant conditions / D. Marrelli, S. Caruso, C. Pedrazzani [et al.] // Am J Surg. - 2009. - Vol. 198. - P. - 333-339. - DOI 10.1016/j.amjsurg.2008.12.031.

20. Zhang, Y. Tumor markers CA19-9, CA242 and CEA in the diagnosis of pancreatic cancer: a meta-analysis / Y. Zhang, J. Yang,H. [et al.] // Li Int J Clin Exp Med. - 2015. - Vol. 8. - № 7. - P. 11683-11691.

21. Poruk, K.E. Screening for pancreatic cancer: why, how, and who? / K.E. Poruk, M.A. Firpo, D.G. Adler [et al.] // Ann Surg. - 2013. - Vol. 257. - № 1. - P. 1726. - DOI 10.1097/SLA.0b013e31825ffbfb.

22. O'Brien, D.P. Serum CA19-9 is significantly upregulated up to 2 years before diagnosis with pancreatic cancer: implications for early disease detection / D.P. O'Brien, N.S. Sandanayake, C. Jenkinson [et al.] // Clin Cancer Res. - 2015. - Vol. 21.

- № 3. - P. 622-631. - DOI 10.1158/1078-0432.CCR-14-0365.

23. Al-Shaheri, F.N. Blood biomarkers for differential diagnosis and early detection of pancreatic cancer / F.N. Al-Shaheri, M.S.S. Alhamdani, Bauer A.S. [et al.] // Cancer Treat Rev. - 2021. Vol. 96. - P. 02193. - DOI 10.1016/j.ctrv.2021.102193.

24. Zhang, L. Challenges in diagnosis of pancreatic cancer / L. Zhang, S. Sanagapalli, A. Stoita // World J Gastroenterol. - 2018. - Vol. 24. - № 19. - P. 20472060. - DOI 10.3748/wjg.v24.i19.2047.

25. Kitano, M. Impact of endoscopic ultrasonography on diagnosis of pancreatic cancer / M. Kitano, T. Yoshida, M. Itonaga [et al.] // J Gastroenterol. - 2019. - Vol. 54.

- № 1. - P. 19-32. - DOI 10.1007/s00535-018-1519-2.

26. Lee, E.S. Imaging diagnosis of pancreatic cancer: a state-of-the-art review / E.S. Lee, J.M. Lee // World J Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20. - № 24. - P. 7864-7877. - DOI 10.3748/wjg.v20.i24.7864.

27. Katz, M.H. Borderline resectable pancreatic cancer: need for standardization and methods for optimal clinical trial design / M.H. Katz, R. Marsh, J.M. Herman [et al.] // Ann Surg Oncol. - 2013. - Vol. 20. - № 8. - P. 2787-2795. - DOI 10.1245/s10434-013-2886-9.

28. Masiak-Segit, W. Surgical treatment of pancreatic cancer / W. Masiak-Segit, K. Rawicz-Pruszynski, M. Skorzewska [et al.] // Pol Przegl Chir. - 2018. - Vol. 90. -№ 2. - P. 45-53. - DOI 10.5604/01.3001.0011.7493.

29. P^dziwiatr, M. Minimally invasive pancreatic cancer surgery: What is the current evidence? / M. P^dziwiatr, P. Malczak, P. Major [et al.] // Med Oncol. - 2017. -Vol. 34. - № 7. - P. 125. - DOI 10.1007/s12032-017-0984-4.

30. Zureikat, A.H. Robotic-assisted major pancreatic resection and reconstruction / A.H. Zureikat, K.T. Nguyen, D.L. Bartlett [et al.] // Arch Surg. - 2011. - Vol. 146. -P. 256-261. - DOI 10.1001/archsurg.2010.246.

31. Hüttner, F.J. Pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy (pp Whipple) versus pancreaticoduodenectomy (classic Whipple) for surgical treatment of periampullary and pancreatic carcinoma (Review) / F.J. Hüttner, C. Fitzmaurice, G. Schwarzer [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2016. - Vol. 2. - P. CD006053. - DOI 10.1002/14651858.CD006053.pub6.

32. Gillen, S. Preoperative/neoadjuvant therapy in pancreatic cancer: A systematic review and meta-analysis of response and resection percentages / S. Gillen, T. Schuster, C. Meyer Zum Buschenfelde [et al.] // PLoS Med. - 2010. - Vol. 7. - P. e1000267. - DOI 10.1371/journal.pmed.1000267.

33. O'Reilly, E.M. A single-arm, nonrandomized phase II trial of neoadjuvant gemcitabine and oxaliplatin in patients with resectable pancreas adenocarcinoma / E.M. O'Reilly, A. Perelshteyn, W.R. Jarnagin [et al.] // Ann. Surg. - 2014. - Vol. 260. - P. 142-148. - DOI 10.1097/SLA.0000000000000251.

34. Heinrich, S. Prospective Phase II trial on Neoadjuvant Chemotherapy with Gemcitabine and Cisplatin for Resectable Adenocarcinoma of the Pancreatic Head / S. Heinrich, B. Pestalozzi, M. Schafer [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26. - P. 2526-2531. - DOI 10.1200/jc0.2007.15.5556.

35. D'Angelo, F. Neoadjuvant treatment in pancreatic cancer: Evidence-based medicine? A systematic review and meta-analysis / F. D'Angelo, L. Antolino, A. Farcomeni [et al.] // Med Oncol. - 2017. - Vol. 34. - № 5. - P. 85. - DOI 10.1007/s12032-017-0951-0.

36. Versteijne, E. Meta-analysis comparing upfront surgery with neoadjuvant treatment in patients with resectable or borderline resectable pancreatic cancer / E. Versteijne, J.A. Vogel, M.G. Besselink [et al.] // Br J Surg. 2018;105(8):946-958. -DOI 10.1002/bjs.10870.

37. Robin, T.P. Radiation therapy in the management of pancreatic adenocarcinoma: review of current evidence and future opportunities / T.P. Robin, K.A. Goodman // Chin Clin Oncol. - 2017. - Vol. 6. - № 3. - P. 28. - DOI 10.21037/cco.2017.06.12.

38. Talamonti, M.S. A multi-institutional phase II trial of preoperative full-dose gemcitabine and concurrent radiation for patients with potentially resectable pancreatic carcinoma / M.S. Talamonti, W.Jr. Small, M.F. Mulcahy [et al.] // Ann Surg Oncol. -2006. - Vol. 13. - P. 150-158. - DOI 10.1245/ASO.2006.03.039.

39. Evans, D.B. Preoperative gemcitabine-based chemoradiation for patients with resectable adenocarcinoma of the pancreatic head / D.B. Evans, G.R. Varadhachary, C.H. Crane [et al.] // J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 26. - P. 3496-502. - DOI 10.1200/jœ.2007.15.8634.

40. Hong, T.S. A phase 1/2 and biomarker study of preoperative short course chemoradiation with proton beam therapy and capecitabine followed by early surgery for resectable pancreatic ductal adenocarcinoma / T.S. Hong, D.P. Ryan, D.R. Borger [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2014. - Vol. 89. - P. 830-838. - DOI 10.1016/j.ijrobp.2014.03.034.

41. Hall, W.A. Radiation therapy for pancreatic adenocarcinoma, a treatment option that must be considered in the management of a devastating malignancy / W.A. Hall, K.A. Goodman // Radiat Oncol. - 2019. - Vol. 14. - № 1. - P. 114. - DOI 10.1186/s13014-019-1277-1

42. Golcher, H. Neoadjuvant chemoradiation therapy with gemcitabine/cisplatin and surgery versus immediate surgery in resectable pancreatic cancer: results of the first prospective randomized phase II tria / H. Golcher, T.B. Brunner, H. Witzigmann [et al.] // Strahlenther Onkol. - 2015. - Vol. 191. - P. 17-16. - DOI 10.1007/s00066-014-0737-7.

43. van Tienhoven, G. Preoperative chemoradiotherapy versus immediate surgery for resectable and borderline resectable pancreatic cancer (PREOPANC-1): A randomized, controlled, multicenter phase III trial / G. van Tienhoven, E. Versteijne, M. Suker [et al.] // J Clin Oncol. - 2018. - Vol. 36. - № 18. - P. LBA4002. - DOI 10.1200/JC0.2018.36.18_suppl.LBA4002

44. Ben-Josef, E. A phase I/II trial of intensity modulated radiation (IMRT) dose escalation with concurrent fixed-dose rate gemcitabine (FDR-G) in patients with unresectable pancreatic cancer / E. Ben-Josef, M. Schipper, I.R. Francis [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2012. - Vol. 84. - P. 1166-1171. - DOI 10.1016/j.ijrobp.2012.02.051.

45. Krishnan, S. Focal Radiation Therapy Dose Escalation Improves Overall Survival in Locally Advanced Pancreatic Cancer Patients Receiving Induction Chemotherapy and Consolidative Chemoradiation / S. Krishnan, A.S. Chadha, Y. Suh [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2016. - Vol. 94. - № 4. - P. 755-765. - DOI 10.1016/j.ijrobp.2015.12.003.

46. Reyngold, M. Ablative radiation therapy for locally advanced pancreatic cancer: techniques and results / M. Reyngold, P. Parikh, C.H. Crane // Radiat Oncol. -2019. - Vol. 14. - № 1. - P. 95. - DOI 10.1186/s13014-019-1309-x.

47. Zhu, X. Prognostic role of stereotactic body radiation therapy for elderly patients with advanced and medically inoperable pancreatic cancer / X. Zhu, F. Li, X.

Ju [et al.] // Cancer Med. - 2017. - Vol. 6. - № 10. - P. 2263-2270. - DOI 10.1002/cam4.1164.

48. de Geus, S.W.L. Stereotactic body radiotherapy for unresected pancreatic cancer: A nationwide review / S.W.L. de Geus, M.F. Eskander, G.G. Kasumova [et al.] // Cancer. - 2017. - Vol. 123. - № 21. - P. 4158-4167. - DOI 10.1002/cncr.30856.

49. Zhong, J. Outcomes for patients with locally advanced pancreatic adenocarcinoma treated with stereotactic body radiation therapy versus conventionally fractionated radiation / J. Zhong, K. Patel, J.Switchenko [et al.] // Cancer. - 2017. - Vol. 123. - № 18. - P. 3486-3493. - DOI 10.1002/cncr.30706.

50. Dohopolski, M.J. Stereotactic body radiotherapy for locally-advanced unresectable pancreatic cancer-patterns of care and overall survival / M.J. Dohopolski, S.M. Glaser, J.A. Vargo [et al.] // J Gastrointest Oncol. - 2017. - Vol. 8. - № 5. - P. 766-777. - DOI 10.21037/jgo.2017.08.04.

51. Jung, J. Stereotactic body radiation therapy for locally advanced pancreatic cancer / J. Jung, S.M. Yoon, J.H. Park [et al.] // PLoS One. - 2019. - Vol. 14. - № 4. -P. e0214970. - DOI 10.1371/journal.pone.0214970

52. Polistina, F. Unresectable locally advanced pancreatic cancer: a multimodal treatment using neoadjuvant chemoradiotherapy (gemcitabine plus stereotactic radiosurgery) and subsequent surgical exploration / F. Polistina, G. Costantin, F. Casamassima [et al.] // Ann Surg Oncol. - 2010. - Vol. 17. - P. 2092-2101. - DOI 10.1245/s10434-010-1019-y.

53. Mahadevan, A. Induction gemcitabine and stereotactic body radiotherapy for locally advanced nonmetastatic pancreas cancer / A. Mahadevan, R. Miksad, M. Goldstein [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2011. - Vol. 81. - P. e615-622. -DOI 10.1016/j.ijrobp.2011.04.045.

54. Koong, A.C. Phase I study of stereotactic radiosurgery in patients with locally advanced pancreatic cancer / A.C. Koong, Q.T. Le, A. Ho [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2004. - Vol. 58. - P. 1017-1021. - DOI 10.1016/j.ijrobp.2003.11.004.

55. Schellenberg, D. Gemcitabine chemotherapy and single-fraction stereotactic body radiotherapy for locally advanced pancreatic cancer / D. Schellenberg, K.A.

Goodman, F. Lee [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2008. - Vol. 72. - P. 678686. - DOI 10.1016/j.ijrobp.2008.01.051.

56. Schellenberg, D. Single-fraction stereotactic body radiation therapy and sequential gemcitabine for the treatment of locally advanced pancreatic cancer / D. Schellenberg, J. Kim, C. Christman-Skieller [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. -2011. - Vol. 81. - P. 181-188. - DOI 10.1016/j.ijrobp.2010.05.006.

57. Zhong, J. Chemotherapy with or Without Definitive Radiation Therapy in Inoperable Pancreatic Cancer / J. Zhong, J. Switchenko, M. Behera [et al.] // Ann Surg Oncol. - 2018. - Vol. 25. № 4. - P. 1026-1033. - DOI 10.1245/s10434-017-6322-4.

58. Herman, J.M. Phase 2 multi-institutional trial evaluating gemcitabine and stereotactic body radiotherapy for patients with locally advanced unresectable pancreatic adenocarcinoma / J.M. Herman, D.T. Chang, K.A. Goodman [et al.] // Cancer. - 2015. - Vol. 121. - P. 1128-1137. - DOI 10.1002/cncr.29161.

59. Gai, B.D. Safety analysis of ultrasound guided percutaneous 125I radioactive seed interstitial implantation for treatment of pancreatic cancer / B.D. Gai, Q.C. Li, D.Y. Yang // Chin J Endocr Surg. - 2016. - Vol. 10. - P. 180-181.

60. Jia, S.N. A review on the efficacy and safety of iodine-125 seed implantation in unresectable pancreatic cancers / S.N. Jia, F.X. Wen, T.T. Gong [et al.] // Int J Radiat Biol. - 2020. - Vol. 96. - № 3. - P. 383-389. - DOI 10.1080/09553002.2020.1704300.

61. Gai, B. Chinese expert consensus on radioactive 125I seeds interstitial implantation brachytherapy for pancreatic cancer / B. Gai, F. Zhang // J Cancer Res Ther. - 2018. - Vol. 14. - № 7. - P. 1455-1462. - DOI 10.4103/jcrt.JCRT_96_18.

62. Tang, Y. The incidence of pancreatic fistula after 125I seed implantation in treatment of advanced pancreatic cancer and the influencing factors / Y. Tang, J.P. Yu, D.W. Zhang // J Abdom Surg. - 2016. - Vol. 29. - P. 60-63.

63. Huang, H.J. Complications and prognosis of intraoperative iodine-125 seed implantation therapy in patients with unresectable advanced pancreatic cancer / H.J. Huang, Y. Jiang, B.Q. Wu [et al.] // J Hepatopancreatobiliary Surg. - 2014. - Vol. 26. -P. 281-284.

64. Folkert, M.R. Review of brachytherapy complications - Upper gastrointestinal tract / M.R. Folkert, S. Gottumukkala, N.T. Nguyen [et al.] // Brachytherapy. - 2020. - Vol. S1538-4721. - № 20. - P. 30254-3. - DOI 10.1016/j.brachy.2020.11.010.

65. Han, Q. Survival of patients with advanced pancreatic cancer after iodine125 seeds implantation brachytherapy: A meta-analysis / Q. Han, M. Deng, Y. Lv [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2017. - Vol. 96. - № 5. - P. e5719. - DOI 10.1097/MD.0000000000005719.

66. Turpin, A. Adjuvant Pancreatic Cancer Management: Towards New Perspectives in 2021 / A. Turpin, M. El Amrani, J.B. Bachet [et al.] // Cancers (Basel). -2020. - Vol. 12. - № 12. - P. 3866. - DOI 10.3390/cancers12123866.

67. Lee, H.S, Systemic Chemotherapy in Advanced Pancreatic Cancer / H.S. Lee, S.W. Park // Gut Liver. - 2016. - Vol. 10. - № 3. - P. 340-347. - DOI 10.5009/gnl15465.

68. Burris, H.A. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial / H.A. Burris, M.J. Moore, J. Andersen [et al.] // J Clin Oncol. - 1997. - Vol. 15. - P. 2403-2413. - DOI 10.1200/JCO.1997.15.6.2403.

69. Adamska, A. Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: Current and Evolving Therapies / A. Adamska, A. Domenichini, M. Falasca // Int J Mol Sci. - 2017. - Vol. 18. - № 7. - P. E1338. - DOI 10.3390/ijms18071338.

70. Ueno, H. Randomized phase III study of gemcitabine plus S-1, S-1 alone, or gemcitabine alone in patients with locally advanced and metastatic pancreatic cancer in Japan and Taiwan: GEST study / H. Ueno, T. Ioka, M. Ikeda [et al.] // J Clin Oncol. -2013. - Vol. 31. - P. 1640-1648. - DOI 10.1200/JCO.2012.43.3680.

71. Herrmann, R. Gemcitabine plus capecitabine compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer: a randomized, multicenter, phase III trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research and the Central European Cooperative Oncology Group / R. Herrmann, G. Bodoky, T. Ruhstaller [et al.] // J Clin Oncol. -2007. - Vol. 25. - P. 2212-2217. - DOI 10.1200/JCO.2006.09.0886.

72. Cunningham, D. Phase III randomized comparison of gemcitabine versus gemcitabine plus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer / D. Cunningham, I. Chau, D.D. Stocken [et al.] // J Clin Oncol. - 2009. - Vol. 27. - P. 5513-5518. - DOI 10.1200/JCO.2009.24.2446.

73. Lee, H.S. A randomized, multicenter, phase III study of gemcitabine combined with capecitabine versus gemcitabine alone as first-line chemotherapy for advanced pancreatic cancer in South Korea / H.S. Lee, M.J. Chung, J.Y. Park [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2017. - Vol. 96. - № 1. - P. e5702. - DOI 10.1097/MD.0000000000005702.

74. Heinemann, V. Randomized Phase III Trial of Gemcitabine Plus Cisplatin Compared With Gemcitabine Alone in Advanced Pancreatic Cancer / V.Heinemann, D. Quietzsch, F. Gieseler [et al.] // J Clin Oncol. - 2006. - Vol. 24. - № 24. - P. 39463952. - DOI 10.1200/jœ.2005.05.1490.

75. Poplin, E. Phase III, randomized study of gemcitabine and oxaliplatin versus gemcitabine (fixed-dose rate infusion) compared with gemcitabine (30-minute infusion) in patients with pancreatic carcinoma E6201: a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group / E. Poplin, Y. Feng, J. Berlin [et al.] // J Clin Oncol. - 2009. - Vol. 27. - P. 3778-3785. - DOI 10.1200/Jœ.2008.20.9007.

76. Rocha Lima, C.M. Irinotecan plus gemcitabine results in no survival advantage compared with gemcitabine monotherapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer despite increased tumor response rate / C.M. Rocha Lima, M.R. Green, R. Rotche [et al.] // J Clin Oncol. - 2004. - Vol. 22. - P. 3776-3783. -DOI 10.1200/Jœ.2004.12.082.

77. Conroy, T. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer / T. Conroy, F. Desseigne, M. Ychou [et al.] // N Engl J Med. - 2011. - Vol. 364. - P. 1817-1825. - DOI 10.1056/NEJMoa1011923.

78. Suker, M. FOLFIRINOX for locally advanced pancreatic cancer: a systematic review and patient-level meta-analysis / M. Suker, B.R. Beumer, E. Sadot [et al.] // Lancet Oncol. - 2016. - Vol. 17. - P. 801-810. - DOI 10.1016/S1470-2045(16)00172-8.

79. Costa, J.G. Characteristics and survival of older patients with metastatic pancreatic cancer: a retrospective analysis of the AC Camargo Cancer Center experience / J.G. Costa, V.H.F. de Jesus, M.P.G. Camandaroba [et al.] // Ther Adv Med Oncol. - 2019. - Vol. 11. - P. 1-13. - DOI 10.1177/1758835919874650.

80. Gourgou-Bourgade, S. Impact of FOLFIRINOX compared with gemcitabine on quality of life in patients with metastatic pancreatic cancer: results from the PRODIGE 4/ACCORD 11 randomized trial / S. Gourgou-Bourgade, C. Bascoul-Mollevi, F. Desseigne [et al.] // J Clin Oncol. - 2013. - Vol. 31. - № 1. - P. 23-29. -DOI 10.1200/jœ.2012.44.4869.

81. Wang, Z.Q. The efficacy and safety of modified FOLFIRINOX as first-line chemotherapy for Chinese patients with metastatic pancreatic cancer / Z.Q. Wang, F. Zhang, T. Deng [et al.] // Cancer Commun (Lond). - 2019. - Vol. 39. - № 1. - P. 26. -DOI 10.1186/s40880-019-0367-7.

82. Kang, H. Comparison of efficacy and safety between standard-dose and modified-dose FOLFIRINOX as a first-line treatment of pancreatic cancer / H. Kang, J.H. Jo, H.S. Lee [et al.] // World J Gastrointest Oncol. - 2018. - Vol. 10. - P. 421-430.

- DOI 10.4251/wjgo.v10.i11.421.

83. Zhang, Y. Nab-paclitaxel plus gemcitabine as first-line treatment for advanced pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis / Y. Zhang, J. Xu, J. Hua [et al.] // J Cancer. - 2019. - Vol. 10. - № 18. - P. 4420-4429. - DOI 10.7150/jca.29898.

84. Von Hoff, D.D. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine / D.D. Von Hoff, T. Ervin, F.P. Arena [et al.] // N Engl J Med. - 2013.

- Vol. 369. - № 18. - P. 1691-1703. - DOI 10.1056/NEJMoa1304369.

85. Tsujimoto, A. Gemcitabine plus nab-paclitaxel for locally advanced or borderline resectable pancreatic cancer / A. Tsujimoto, K. Sudo, K.Nakamura [et al.] // Kita Sci Rep. - 2019. - Vol. 9. - № 1. - P. 16187. - DOI 10.1038/s41598-019-52486-x.

86. Petrillo, A. First line nab-paclitaxel plus gemcitabine in elderly metastatic pancreatic patients: a good choice beyond age / A. Petrillo, A. Pappalardo, F. Calabrese

[et al.] // J Gastrointest Oncol. - 2019. - Vol. 10. - № 5. - Р. 910-917. - DOI 10.21037/jgo.2019.06.02.

87. Rogers J.E. Modified gemcitabine plus nab-paclitaxel regimen in advanced pancreatic ductal adenocarcinoma / J.E. Rogers, J.D. Mizrahi, L. Xiao [et al.] // Cancer Med. - 2020. - Vol. 9. - № 15. - Р. 5406-5415 - DOI 10.1002/cam4.3229.

88. Москвичева, Л.И. Возможности современных методов абляции при нерезектабельном местно-распространенном раке поджелудочной железы / Л.И. Москвичева, Л.О. Петров, Д.В. Сидоров // Исследования и практика в медицине. -2018. - Т. 5. - № 2. - С. 86-99. - DOI 10.17709/2409-2231-2018-5-2-10.

89. Zou, Y.P. Intraoperative radiofrequency ablation combined with 125 iodine seed implantation for unresectable pancreatic cancer / Y.P. Zou, W.M. Li, F. Zheng [et al.] // World J Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16. - Р. 5104-5110. -D0I10.3748/wjg.v16.i40.5104.

90. Giardino, A. Two hundred consecutive patients treated with radiofrequency ablation for stage III pancreatic cancer: results from a single institution / A. Giardino, R. Girelli, I. Frigerio [et al.] // Eur J Surg Oncol. - 2015. - Vol. 41. - Р. 4-5. - DOI 10.1016/j.ejso.2014.10.013.

91. Paiella, S. Role of local ablative techniques (Radiofrequency ablation and Irreversible Electroporation) in the treatment of pancreatic cancer / S. Paiella, R. Salvia, R. Girelli [et al.] // Updates Surg. - 2016. - Vol. 68. - Р. 307-311. - DOI 10.1007/s13304-016-0385-9.

92. Yousaf, M.N. Role of Radiofrequency Ablation in the Management of Unresectable Pancreatic Cancer / M.N. Yousaf, H. Ehsan, A. Muneeb [et al.] // Front Med (Lausanne). - 2021. - Vol. 7. - Р. 624997. - DOI 10.3389/fmed.2020.624997.

93. Girelli, R. Feasibility and safety of radiofrequency ablation for locally advanced pancreatic cancer / R. Girelli, I. Frigerio, R. Salvia [et al.] // Br J Surg. -2010. - Vol. 97. - Р. 220-225. - DOI 10.1002/bjs.6800

94. Arcidiacono, P.G. Feasibility and safety of EUS-guided cryothermal ablation in patients with locally advanced pancreatic cancer / P.G. Arcidiacono, S. Carrara, M.

Reni [et al.] // Gastrointest Endosc. - 2012. - Vol. 76. - P. 1142-1151. - DOI 10.1016/j.gie.2012.08.006.

95. Park, D.H. Endoscopic ultrasonography-guided ethanol ablation for small pancreatic neuroendocrine tumors: results of a pilot study / D.H. Park, J.-H. Choi, D. Oh [et al.] // Clin Endosc. - 2015. - Vol. 48. - P. 158-164. - DOI 10.5946/ce.2015.48.2.158.

96. Scopelliti, F. Technique, safety, and feasibility of EUS-guided radiofrequency ablation in unresectable pancreatic cancer / F. Scopelliti, A. Pea, R. Conigliaro [et al.] // Surg Endosc. - 2018. - Vol. 32. - P. 4022-4028. - DOI 10.1007/s00464-018-6217-x.

97. Crino, S.F. EUS-guided radiofrequency ablation (EUS-RFA) of solid pancreatic neoplasm using an 18-gauge needle electrode: feasibility, safety, and technical success / S.F. Crino, M. D'Onofrio, L. Bernardoni [et al.] // J Gastrointestin Liver Dis. - 2018. - Vol. 27. - P. 67-72. - DOI 10.15403/jgld.2014.1121.271.eus.

98. Lygidakis, N.J. Microwave ablation in locally advanced pancreatic carcinoma - a new look / N.J. Lygidakis, S.K. Sharma, P. Papastratis [et al.] // Hepatogastroenterology. - 2007. - Vol. 54. - P. 1305-1310.

99. Carrafiello, G. Microwave ablation of pancreatic head cancer: safety and efficacy / G. Carrafiello, A.M. Ierardi, F. Fontana [et al.] // J Vasc Interv Radiol. -2013. - Vol. 24. - P. 1513-1520.

100. Carrafiello, G. Percutaneous microwave ablation of pancreatic cancer / G. Carrafiello, A.M. Ierardi, F. Piacentino [et al.] // ECR. - 2012. - P. 2069.

101. Bibok, A. Minimally invasive image-guided therapy of primary and metastatic pancreatic cancer / A. Bibok, D.W. Kim, M. Malafa [et al.] // World J Gastroenterol. - 2021. - Vol. 27. - № 27. - P. 4322-4341. - DOI 10.3748/wjg.v27.i27.4322.

102. Song, Z.G. The outcome of cryoablation in treating advanced pancreatic cancer: a comparison with palliative bypass surgery alone / Z.G. Song, J.H. Hao, S. Gao [et al.] // J Dig Dis. - 2014. - Vol. 15. - № 10. - P. 561-569. - DOI 10.1111/17512980.12170.

103. Rombouts, S.J.E. Systematic review of innovative ablative therapies for the treatment of locally advanced pancreatic cancer / S.J.E. Rombouts, J.A. Vogel, H.C. van Santvoort [et al.] // Br J Surg. - 2015. - Vol. 102. - P. 182-193. - DOI 10.1002/bjs.9716.

104. Xu, K. Cryosurgery for pancreatic cancer / K. Xu, L. Niu, D. Yang // Gland Surg. - 2013. - Vol. 2. - P. 30-39. - DOI 10.3978/j.issn.2227-684X.2013.02.02.

105. Niu, L.Z. Percutaneous cryoablation and (125) I seed implantation combined with chemotherapy for advanced pancreatic cancer: report of 67 case / L.Z. Niu, L.H. He, L. Zhou // Zhonghua Zhong Liu ZaZhi. - 2012. - Vol. 34. - P. 940-944. - DOI 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2012.12.013.

106. Niu, L. Combination treatment with comprehensive cryoablation and immunotherapy in metastatic pancreatic cancer / L. Niu, J. Chen, L. He [et al.] // Pancreas. - 2013. - Vol. 42. - P. 1143-1149. - DOI 10.1097/MPA.0b013e3182965dde.

107. Carrafiello, G. Local ablation of pancreatic tumors: State of the art and future perspectives / G. Carrafiello, V. Miele, R. Grassi [et al.] // World J Gastroenterol.

- 2021. - Vol. 27. - № 23. - P. 3413-3428. - DOI 10.3748/wjg.v27.i23.3413.

108. Granata, V. Assessment of Ablation Therapy in Pancreatic Cancer: The Radiologist's Challenge / V. Granata, R. Grassi, R. Fusco [et al.] // Front Oncol. - 2020.

- Vol. 10. - P. 560952. - DOI 10.3389/fonc.2020.560952.

109. Rombouts, S.J.E. Systematic review of innovative ablative therapies for the treatment of locally advanced pancreatic cancer / S.J.E. Rombouts, J.A. Vogel, H.C. van Santvoort [et al.] // Br J Surg. - 2015. - Vol. 102. - № 3. - P. 182-93. - DOI 10.1002/bjs.9716.

110. Ruarus, A.H. Percutaneous Irreversible Electroporation in Locally Advanced and Recurrent Pancreatic Cancer (PANFIRE-2): A Multicenter, Prospective, SingleArm, Phase II Study / A.H. Ruarus, L.G.P.H. Vroomen, B. Geboers [et al.] // Radiology. - 2020. - Vol. 294. - P. 212-220. - DOI 10.1148/radiol.2019191109.

111. Narayanan, G. Percutaneous Image-Guided Irreversible Electroporation for the Treatment of Unresectable, Locally Advanced Pancreatic Adenocarcinoma / G.

Narayanan, P.J. Hosein, I.C. Beulaygue [et al.] // J Vasc Interv Radiol. - 2017. - Vol. 28. - Р. 342-348. - DOI 10.1016/j.jvir.2016.10.023.

112. Liu, S. Irreversible electroporation combined with chemotherapy for unresectable pancreatic carcinoma: a prospective cohort study / S. Liu, Z. Qin, J. Xu [et al.] // Onco Targets Ther. - 2019. - Vol. 12. - Р. 1341-1350. - DOI 10.2147/OTT.S186721.

113. Bown, S.G. Photodynamic therapy for cancer of the pancreas / S.G. Bown, A.Z. Rogowska, D.E. Whitelaw [et al.] // Gut. - 2002. - Vol. 50. - Р. 549-557. - DOI 10.1136/gut.50.4.549.

114. Ayaru, L. Photodynamic therapy using verteporfin photosensitization in the pancreas and surrounding tissues in the Syrian golden hamster / L. Ayaru, J. Wittmann, A.J. Macrobert [et al.] // Pancreatology. - 2007. - Vol. 7. - № 1. - Р. 20-27. - DOI 10.1159/000101874.

115. Huggett, M.T. Phase I/II study of verteporfin photodynamic therapy in locally advanced pancreatic cancer / M.T. Huggett, M. Jermyn, A. Gillams [et al.] // Br J Cancer. - 2014. - Vol. 110. - № 7. - Р. 1698-1704. - DOI 10.1038/bjc.2014.95.

116. Сулейманов, Э.А. Возможности HIFU-терапии на современном этапе / Э.А. Сулейманов, Е.В. Филоненко, Л.И. Москвичева [и др.] // Исследования и практика в медицине. - 2016. - Т. 3. - № 3. - С. 76-82. - DOI 10.17709/2409-22312016-3-3-8.

117. Maresca, D. Biomolecular ultrasound and sonogenetics / D. Maresca, A. Lakshmanan, M. Abedi [et al.] // Annu Rev Chem Biomol Eng. - 2018. - Vol. 9. - Р. 229-252. - DOI 10.1146/annurev-chembioeng-060817-084034.

118. van den Bijgaart, R.J.E. Thermal and mechanical high-intensity focused ultrasound: perspectives on tumor ablation, immune effects and combination strategies / R.J.E. van den Bijgaart, D.C. Eikelenboom, M. Hoogenboom [et al.] // Cancer Immunol Immunother. - 2017. - Vol. 66. - Р. 247-258. - DOI 10.1007/s00262-016-1891-9.

119. Zhou, Y.F. High intensity focused ultrasound in clinical tumor ablation / Y.F. Zhou // World J Clin Oncol. - 2011. - Vol. 2. - № 1. - Р. 8-27. - DOI 10.5306/wjco.v2.i1.8.

120. Siedek, F. Magnetic Resonance-Guided High-Intensity Focused Ultrasound (MR-HIFU): Technical Background and Overview of Current Clinical Applications (Part 1) / F. Siedek, S.Y. Yeo, E. Heijman [et al.] // Rofo. - 2019. - Vol. 191. - № 6. -P. 522-530. - DOI 10.1055/a-0817-5645.

121. Elhelf, I.A.S. High intensity focused ultrasound: The fundamentals, clinical applications and research trends / I.A.S. Elhelf, H. Albahar, U. Shah [et al.] // Diagn Interv Imaging. - 2018. - Vol. 99. - № 6. - P. 349-359. - DOI 10.1016/j.diii.2018.03.001.

122. Clark, N.A. Reproductive impact of MRI-guided focused ultrasound surgery for fibroids: a systematic review of the evidence / N.A. Clark, S.L. Mumford, J.H. Segars [et al.] // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2014. - Vol. 26. - P. 151-161. - DOI 10.1097/GTO.0000000000000070.

123. Li, S. Magnetic resonance image-guided versus ultrasound-guided high-intensity focused ultrasound in the treatment of breast cancer / S. Li, P.-H. Wu // Chin J Cancer. - 2013. - Vol. 32. - P. 441-452. - DOI 10.5732/cjc.012.10104.

124. Cain-Nielsen, A.H. Cost-effectiveness of uterine-preserving procedures for the treatment of uterine fibroid symptoms in the USA / A.H. Cain-Nielsen, J.P. Moriarty, E.A. Stewart [et al.] // J Comp Eff Res. - 2014. - Vol. 3. - P. 503-514. - DOI 10.2217/cer.14.32.

125. Zhou, Y. High-intensity focused ultrasound treatment for advanced pancreatic cancer. Gastroenterology Research and Practice / Y. Zhou // - 2014. - Vol. 2014. - P. 205325. - DOI 10.1155/2014/205325.

126. Wu, F. High intensity focused ultrasound: a noninvasive therapy for locally advanced pancreatic cancer / F. Wu // World J Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20. - P. 16480-8. - DOI 10.3748/wjg.v20.i44.16480.

127. Diana, M. High intensity focused ultrasound (HIFU) applied to hepato-biliopancreatic and the digestive system—current state of the art and future perspectives / M. Diana, L. Schiraldi, Y.-Y. Liu [et al.] // Hepato Biliary Surg Nutr. - 2016. - Vol. 5. - № 4. - P. 329-344. - DOI 10.21037/hbsn.2015.11.03.

128. Wang, K. Safety evaluation of high intensity focused ultrasound in patients with pancreatic cancer / K. Wang, H. Zhu, Z. Meng [et al.] // Onkologie. - 2013. - Vol. 36. - P. 88-92. - DOI 10.1159/000348530.

129. Sung, H.Y. Long-term outcome of high-intensity focused ultrasound in advanced pancreatic cancer / H.Y. Sung, S.E. Jung, S.H. Cho [et al.] // Pancreas. -2011. - Vol. 40. - P. 1080-1086. - DOI 10.1097/MPA.0b013e31821fde24.

130. Wang, G. Preoperative ultrasound ablation for borderline resectable pancreatic cancer: A report of 30 cases / G. Wang, D. Zhou // Ultrasonics Sonochemistry. - 2015. - Vol. 27. - P. 694-702. - DOI 10.1016/j.ultsonch.2015.05.029.

131. Wu, F. Feasibility of US-guided high-intensity focused ultrasound treatment in patients with advanced pancreatic cancer: initial experience / F. Wu, Z.B. Wang, H. Zhu [et al.] // Radiology. - 2005. - Vol. 236. - P. 1034-1040. - DOI 10.1148/radiol.2362041105.

132. Orsi, F. High-intensity focused ultrasound ablation: effective and safe therapy for solid tumors in difficult locations / F. Orsi, L. Zhang, P. Arnone [et al.] // AJR Am J Roentgenol. - 2010. - Vol. 195. - P. 245-252. - DOI 10.2214/AJR.09.3321.

133. Gao, H.F. High intensity focused ultrasound treatment for patients with local advanced pancreatic cancer / H.F. Gao, K. Wang, Z.Q. Meng [et al.] // Hepatogastroenterology. - 2013. - Vol. 60. - P. 1906-1910. - DOI 10.5754/hge13498.

134. Zhou, D. High-intensity focused ultrasound therapy in combination with gemcitabine for unresectable pancreatic carcinoma / D. Zhou, W. Lv, T. Yan [et al.] // Ther Clin Risk Manag. - 2016. - Vol. 12. - P. 687-691. - DOI 10.2147/TCRM.S90567.

135. Vidal-Jove, J. Ultrasound Guided High Intensity Focused Ultrasound for malignant tumors: The Spanish experience of survival advantage in stage III and IV pancreatic cancer / J. Vidal-Jove, E. Perich, M.A. Del Castillo // Ultrason Sonochem. -2015. - Vol. 27. - P. 703-706. - DOI 10.1016/j.ultsonch.2015.05.026.

136. Wang, K. Analgesic effect of high intensity focused ultrasound therapy for unresectable pancreatic cancer / K. Wang, Z. Chen, Z. Meng [et al.] // Int J Hyperthermia. - 2011. - Vol. 27. - P. 101-107. - DOI 10.3109/02656736.2010.525588.

137. Xiong, L.L. Early clinical experience using high intensity focused ultrasound for palliation of inoperable pancreatic cancer / L.L. Xiong, J.H. Hwang, X.B. Huang [et al.] // JOP. - 2009. - Vol. 10. - P. 123-129.

138. Wang, X. High-intensity focused ultrasound in patients with late-stage pancreatic carcinoma / X. Wang, J. Sun // Chin Med J (Engl). - 2002. - Vol. 115. - P. 1332-1335.

139. Li, P.Z. High-intensity focused ultrasound treatment for patients with unresectable pancreatic cancer / P.Z. Li, S.H. Zhu, W. He [et al.] // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. - 2012. - Vol. 11. - P. 655-660. - DOI 10.1016/s1499-3872(12)60241-0.

140. Zhao, J. The efficacy of a new high intensity focused ultrasound therapy for locally advanced pancreatic cancer / J. Zhao, F. Zhao, Y. Shi[et al.] // J Cancer Res Clin Oncol. - 2017. - Vol. 143. - № 10. - P. 2105-2111. - DOI 10.1007/s00432-017-2459-6.

141. Zhao, H. Concurrent gemcitabine and high-intensity focused ultrasound therapy in patients with locally advanced pancreatic cancer / H. Zhao, G. Yang, D. Wang [et al.] // Anticancer Drugs. - 2010. - Vol. 21. - P. 447-452. - DOI 10.1097/CAD.0b013e32833641 a7.

142. Ji, Y. Response of patients with locally advanced pancreatic adenocarcinoma to high-intensity focused ultrasound treatment: a single-center, prospective, case series in China / Y. Ji, Y. Zhang, J. Zhu [et al.] // Cancer Manag Res. - 2018. - Vol. 10. - P. 4439-4446. - DOI 10.2147/cmar.s173740.

143. Tao, S.F. Focused ultrasound (HIFU) in combination with gemcitabine and oxaliplatin (gemox) on treating elderly middle and advanced pancreatic cancer / S.F. Tao, W.H. Gu, J.C. Gu [et al.] // OncoTargets and Therapy. - 2019. - Vol. 12. - P. 9735-9745. - DOI 10.2147/ott.s220299.