Высокоэффективная жидкостная хроматография оптически активных азотсодержащих соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.02, кандидат химических наук Ананьева, Ирина Алексеевна

• Ананьева, Ирина Алексеевна
• кандидат химических наук
• 2001

Оглавление диссертации кандидат химических наук Ананьева, Ирина Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Теория хирального хроматографического разделения оптических изомеров

1.1. Координационные комплексы с переходными металлами

1.2. Комплексы с переносом заряда

1.3. Ком плексы включения

1.4. Хиральные неподвижные фазы на основе полисахаридов и их производных

1.4.1. Оптимизация условий разделения оптических изомеров на циклодекстриновых фазах

1.4.1.1. Разделение в обращенно-фазовом варианте жидкостной хроматографии

1.4.1.2. Разделение в нормально-фазовом варианте жидкостной хроматографии

1.4.1.3. Разделение в полярно-органическом варианте жидкостной хроматографии

1.4.2. Целлюлоза и ее производные

1.4.3. Хитозан и его производные

1.5. Антибиотики как новый класс хиральных селекторов

1.5.1. Механизмы удерживания и разделения

1.5.2. Выбор подвижной фазы

1.5.3. Разделение в обращенно-фазовом варианте жидкостной хроматографии

1.5.4. Разделение в полярно-органическом варианте жидкостной хроматографии

1.5.5. Разделение в нормально-фазовом варианте жидкостной хроматографии

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Глава 2. Исходные вещества, аппаратура, методика эксперимента

2.1. Исходные реактивы и растворы

2.2. Получение производных аминокислот с о-фталевым альдегидом

2.3. Аппаратура, сорбенты и подвижные фазы

2.4. Методика хроматографического эксперимента

Глава 3. Разделение оптических изомеров производных аминокислот

3.1. Разделение на Р-циклодекстринах

3.1.1. Выбор условий разделения

3.1.2. Влияние фактора гидрофобности на удерживание и энантиоразделение на циклодекстриновых хиральных неподвижных фазах

3.1.3. Влияние природы модификатора аминокислоты на удерживание и селективность разделения

3.1.4. Влияние природы аминокислоты на удерживание и селективность

разделения

3.2. Разделение на макроциклических антибиотиках

Глава 4. Разделение оптических изомеров аминокислот

4.1. Разделение на (3-циклодекстринах

4.2. Разделение на макроциклических антибиотиках

4.3. Определение оптической чистоты аминокислот

Глава 5. Разделение изомеров ароматических N-гидроксипропиламинов

5.1. Разделение на Р-цикло декстринах

5.2. Разделение на макроциклических антибиотиках

5.3. Определение энантиомерного состава препаратов атенолола

Глава 6. Разделение биогенных аминов и аминоспиртов

6.1. Методы разделения биогенных аминов

6.2. Достижения в разделении оптических изомеров биогенных аминов

6.3. Разделение биогенных аминов

6.4. Разделение оптических изомеров биогенных аминов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Высокоэффективная жидкостная хроматография оптически активных азотсодержащих соединений»

Актуальность темы. Оптически активные соединения играют исключительно важную роль во многих биохимических процессах, их определение имеет принципиальное значение для аналитической химии, теоретической органической химии, медицины, фармакологии. Контроль оптической чистоты производимых лекарственных средств в настоящее время введен во всех промышленно развитых странах. Именно высокоэффективная жидкостная хроматография позволяет решить сложнейшие проблемы анализа энантиомерного состава хиральных соединений, препаративного получения оптически чистых изомеров различных классов соединений. Хроматографическое разделение энантиомеров принципиально возможно только в системах, содержащих хиральный селектор, призванный распознавать пространственную конфигурацию двух идентичных по всем своим физическим и химическим свойствам изомеров. В связи с этим все сильней возрастает интерес к разработке новых хиральных селекторов.

Вследствие сложности явления хирального распознавания «универсального» сорбента, который бы позволил решить все проблемы разделения оптических изомеров не существует, каждый сорбент имеет свои преимущества, свою область применения, свои недостатки. Для создания эффективных хромагографических методов разделения энантиомеров необходимо более углубленное изучение процессов хирального распознавания энантиомеров. Весьма перспективны для создания хиральных неподвижных фаз полисахариды и, в частности, Р-циклодекстрин и его производные. Важным достижением в создании новых хиральных селекторов было открытие макроциклических антибиотиков, которые предоставляют широкие возможности для разделения различных классов энантиомеров благодаря сложному механизму хирального распознавания на хиральной поверхности.

Для рационального выбора хирального селектора и условий энантиоразделения необходимо четкое понимание процессов, происходящих во время хроматографического разделения, и влияние на эти процессы различных факторов. Поэтому важно изучение закономерностей удерживания и разделения энантиомеров и возможности предсказания классов соединений, к которым будет проявлять энантиоселективность тот или иной селектор.

Актуальна проблема разделения энантиомеров аминокислот, играющих важную роль в процессах питания и входящих в состав белков в организме человека.

Определение и разделение биогенных аминов, аминоспиртов и их энантиомеров, которые участвуют в метаболических процессах в организме и используются как лекарственные препараты, является одной из наиболее важных задач в биохимии. В ряде случаев оптические изомеры не могут быть разделены прямым путем и их переводят в форму производных.

Важность разделения энантиомеров фармацевтических препаратов, таких как р-блокаторы, связана с тем, что они обладают различным фармакологическим действием в биологических системах.

Цель работы: изучение закономерностей хроматографического поведения и выбор условий разделения энантиомеров аминокислот с предварительной дериватизацией и без нее, биогенных аминов, аминоспиртов и 14-гидроксипропиламинов на хиральных неподвижных фазах и разделение биогенных аминов и аминоспиртов на различных неподвижных фазах. Для достижения этой цели были решены следующие задачи: изучена возможность хирального распознавания различных классов энантиомеров на новом хиральном селекторе - аминированном р-циклодекстрине в обращенно-фазовом и полярно-органическом режимах жидкостной хроматографии; изучены особенности хроматографического удерживания и энантиоразделения производных аминокислот на циклодекстриновых и антибиотиковых неподвижных фазах; установлена корреляция хроматографических параметров с параметром гидрофобности производных аминокислот на циклодекстриновых и антибиотиковых неподвижных фазах;

- исследованы особенности хроматографического поведения аминокислот на циклодекстриновых и антибиотиковых неподвижных фазах;

- изучены особенности разделения 1М-гидроксипропиламинов, биологически активных аминов и аминоспиртов; выбраны условия использования различных хиральных селекторов для определения оптической чистоты коммерчески доступных лекарственных форм и химических препаратов аминокислот.

Научная новизна. Изучены закономерности удерживания и энантиоразделения производных аминокислот на циклодекстриновых и антибиотиковых неподвижных фазах как функции гидрофобности сорбатов.

Предложен новый хиральный селектор - аминированный р-цикл о декстрин.

Показано, что аминированный р-цикл о декстрин в отличие от немодифицированного Р

• / циклодекстрина проявляет селективность к энантиомерам Ы4е.й-бутокси- карбонил- ^ производным (БОК) аминокислот.

Сопоставлена распознавательная способность хиральных сорбентов на основе макроциклических антибиотиков. Исследовано влияние различия в структурах тикопланина и тикопланина агликона на энантиоселективность неподвижной фазы.

Найдены условия хроматографического разделения энантиомеров некоторых биогенных аминов и аминоспиртов, а также их смесей.

Практическая значимость работы. Получены данные по разделению энантиомеров производных аминокислот и самих аминокислот на колонках с немодифицированным Р-циклодекстрином, аминированным р-циклодекстрином и макроциклическими антибиотиками.

Результаты изучения энантиоразделения аминокислот на макроциклических антибиотиках позволили выбрать условия разделения энантиомеров аминокислот и определения оптической чистоты продажных реактивов. Найдены условия хроматографического определения и разделения лекарственного препарата адреналина. Р-блокатора атенолола, химических препаратов аминокислот и их оптической чистоты.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Данные по изучению хроматографического поведения энантиомеров производных аминокислот на циклодекстриновых неподвижных фазах в обращенно-фазовом и полярно-органическом режимах жидкостной хроматографии. Результаты сопоставления разделения энантиомеров производных аминокислот на немодифицированном Р-циклодекстрине и аминированном Р-циклодекстрине.

2. Выводы о закономерностях удерживания и энантиоразделения производных аминокислот как функции гидрофобности сорбатов.

3. Закономерности энантиоразделения аминокислот на антибиотиковых хиральных неподвижных фазах.

4. Сравнение закономерностей энантиораспознавания на циклодекстриновых и антибиотиковых хиральных неподвижных фазах.

5. Выбор условий разделения энатиомеров Р-блокаторов, биогенных аминов, аминоспиртов и их смесей.

6. Условия определения оптической чистоты некоторых соединений.

Апробация работы. Основное содержание работы изложено в 16 публикациях. Результаты исследований докладывались на «Всероссийском симпозиуме по химии поверхности, адсорбции и хроматографии (Москва, 1999 г.), Всероссийской конференции «Химический анализ веществ и материалов» (Москва. 2000 г.), «10th Russian-Japan Joint Symposium on Analytical Chemistry» (Moscow - St.Petersburg., 2000), IX Международной конференции по теоретическим вопросам адсорбции и адсорбционной хроматографии «Современное состояние и перспективы развития теории адсорбции» (Москва, 2001 г.), IIV Международной научно-технической конференции «Высокие технологии в промышленности России» (Москва, 2001 г.), 13th International Symposium "Chirality 2001" (Orlando, Florida, USA, 2001), International Congress on Analytical Sciences (Tokyo, Japan, 2001), 11th International Symposium "Advanced and Application of Chromatography in Industry" (Bratislava, Slovak Republic, 2001), 2nd International Symposium "Separation in Biosciences" (Praha, Czech republic, 2001), VIII Всероссийском симпозиуме по молекулярной жидкостной хроматографии и капиллярному электрофорезу (Москва, 2001 г.), VI Международной конференции «Новые достижения в исследовании хитина и хитозана» (Москва, 2001 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 статьи и 12 тезисов докладов.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Аналитическая химия», Ананьева, Ирина Алексеевна

выводы

1. Показана возможность хнрального распознавания энантиомеров 39 производных аминокислот на новом хиральном селекторе - аминированном Р-цикл о декстрине.

2. Построены зависимости коэффициента распределения производных аминокислот в системе октанол-вода от рН. Показано, что удерживание и энантиоселективность производных аминокислот на циклодекстриновых неподвижных фазах зависит от параметра гидрофобности изученных соединений и природы остатка аминокислоты.

3. Сопоставлены энантиоселективность и эффективность хроматографического разделения производных аминокислот в обращенно-фазовом и полярно-органическом режимах жидкостной хроматографии на циклодекстриновых неподвижных фазах. Показано, что эффективность разделения выше в полярно-органическом режиме.

4. Показана возможность энантиоразделения треонина, серина, аспарагиновой и глутаминовой кислот на колонке с немодифицированным циклодестрином "Сус1оЬопс1 2000". Установлено, что разделение происходит благодаря наличию полярных групп в структуре аминокислот, которые обладают способностью к образованию водородных связей с гидроксильными группами поверхности [}-циклодекстрина.

5. Исследовано хроматографическое поведение оптических изомеров производных аминокислот и недериватизированных аминокислот на макроциклических антибиотиках. Установлено, что удерживание и энантиоселективность определяется гидрофобными, п-п взаимодействиями и образованием водородных связей. Показано, что колонка на основе тикопланина наиболее селективна по отношению к производным аминокислотам, а колонка на основе тикопланина агликона - к недериватизированн ым аминокислотам.

6. Выбраны условия разделения >1-гидроксипропиламинов на циклодекстриновых и антибиотиковых неподвижных фазах в полярно-органическом режиме: пропранолола, метопролола, атенолола, алпренолола, окспренолола, ацебутолола, пиндолола, лабеталола, надолола.

7. Определены условия разделения смесей биогенных аминов и аминоспиртов на колонках с различными неподвижными фазами и некоторых их энантиомеров на колонках с макроциклическими антибиотиками.

8. Проведена апробация методики определения оптической чистоты и энантиомерного состава коммерчески доступных лекарственных форм и химических препаратов аминокислот.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Ананьева, Ирина Алексеевна, 2001 год

1. Даванков В.А. Хиральные органоминеральные сорбенты в хроматографии энантиомеров и в асимметрическом катализе.// Журн. ВХО им. Менделеева. Т. 34. №3. С. 377-385.

2. Davankov V.A. The nature of chiral recognition: is it a three-point interaction?// Chirality. 1997. V. 9. P. 99-102.

3. Booth T.D., Wahnon D., Wainer I.W. Is chiral recognition a three point process.// Chirality. 1997. V. 9. P. 96-98.

4. Алленмарк С. Хроматографическое разделение энантиомеров. М.: Мир, 1991. 268 с.

5. Armstrong D.W. Optical isomer separation by liquid chromatography.// Anal. Chem. 1987. V. 59. №3. P. 84-91.

6. Armstrong D.W. The evolution of chiral stationary phases for liquid chromatography.// LC-GC current issues in HPLC technology. 1997. May. P. 20-28.

7. Fornstedt Т., Sajonz P., Guiochon G. A closer study of chiral retention mechanisms.// Chirality. 1998. V. 10. P. 375-381.

8. Hesse G., Hegel R. Eine vollstandigle racemattrennung durch elution-chromatographie an cellulose triacetate.// Chromatographia. 1973. V. 6. №6. P. 277-280.

9. Francotte E., Wolf R.M., Lohman D.J. Chromatographic resolution of racemates on chiral stationary phases; Influence of the supramolecular structure of cellulose triacetate.// J. Chromatogr. 1985. V. 347. №1. P. 25-37.

10. Armstrong D.W., Berthod A., Chang S. Empirical procedure that uses molecular structure to predict enantioselectivity of chiral stationary phases.// Anal. Chem. 1992. V. 64. P. 395-404.

11. Cyclobond Handbook. Advanced Separation Technologies Inc. Whippany New Jersey, 1999. 52 p.

12. Armstrong D.W., Stalcup A.M., Duncan J.D., Faulkner J.R., Chang S.C. Derivatized cyclodextrins for normal-phase liquid chromatographic separation of enantiomers.// Anal. Chem. 1990. V. 62. P. 1610-1615.

13. Chang S.C., Reid G.L., Chen S., Chang C.D., Armstrong D.W. Evaluation of a new polar-organic high-performance liquid chromatographic mobile phase for cyclodextrin-bonded chiral stationary phases.// Trend. Anal. Chem. 1993. V. 12. № 4. P. 143-153.

14. Zukovski J., Pawlowska M., Nagatkina M„ Armstrong D.W. High-performance liquid chromatographic enantioseparation of glycyl di- and tripeptides on native cyclodextrin phases, mechanistic considerations.// J. Chromatogr. 1993. V. 629. P. 169-179.

15. Armstrong D.W., Li W. Optimization of liquid chromatographic separations on cyclodextrin-bonded phases.// J. Chromatogr. 1987. V. 412. P. 43-48.

16. Han S.M., Han Y.I., Armstrong D.W. Structural factors affecting chiral recognition and separation on p-cyclodextrin bonded phases.// J. Chromatogr. 1988. V. 441. P. 376-381.

17. Armstrong D.W., Han Y.I., Han S.M. Liquid chromatographic resolution of enantiomers containing single aromatic rings with p-cyclodextrin-bonded phases.// Anal. Chim. Acta. 1988. V. 208. P. 275-281.

18. Nah T.H., Cho E.H., Jang M.D., Lee Y.K., Park J.H. Binding forces contributing to reversed-phase liquid chromatographic retention on a |3-cyclodextrin bonded phase.// J. Chromatogr. A. 1996. V. 722. P. 41-46.

19. Li S., Purdy W.C. Liquid chromatographic separation of the enantiomers of dinitrophenyl amino acids using a P-cyclodextrin-bonded stationary phase. // J. Chromatogr. 1991. V. 543. P. 105-112.

20. Anderson J.T., Kaiser G. Elution order in liquid chromatography on cyclodextrin phases.// Fresenius Z. Anal. Chem. 1989. P. 749-751.

21. Arnold E.N., Lillie T.S., Beesley T.E. Molecular modeling of cyclodextrin-guest molecular interaction.// J. Liq. Chrom. 1989. V. 12. №3. P.337-342.

22. Han S.M. Han Y.I., Armstrong D.W. Structural factors affecting chiral recognition and separation on p-cyclodextrin-bonded phases.// J. Chromatogr. 1988. V. 441. P. 376-384.

23. Fisher C.M. New HPLC column technology: inclusion complexing.// Chromatography international. 1984. Issue 5. P. 10-14.

24. Armstrong D.W., Yang X., Han S.M., Menges R.A. Direct liquid chromatographic separation of racemates with an a-cyclodextrin bonded phase. // Anal. Chem. 1987. Y. 59. P. 2594-2596.

25. Dzygiel P., Rudzinska E., Wieczorek P., Kafarski P. Determination of optical purity of phosphonic acid analogues of aromatic amino acids by capillary electrophoresis with a-cyclodextrin.// J. Chromatogr. A. 2000. V. 895. P.301-307.

26. Wu W., Stalcup A. Separation of porphyrins using a y-cyclodextrin stationary phase. J. Liq. Chrom. 1994. V. 17. №5. P. 1111-1124.

27. Chang C.A., Wu Q., Armstrong D.W. Reversed-phase high-performance liquid chromatographic separation of substituted phenolic compounds with a P-cyclodextrin bonded phase column.// J. Chromatogr. 1986. V. 354. P. 454-458.

28. Matsumoto K., Noguchi Y., Yoshida N. Synthesis and antitumor activity of platinum (II) complexes of amino-cyclodextrin.// Inorg. Chim. Acta. 1998. V. 272. P. 162-167.

29. Camilleri P., Reid C.A., Manallack D.T. Chiral recognition of structurally aminoalkylphosphonic acid derivatives on an acelated beta-cyclodextrin bonded phase.// Chromatographic. 1994. V. 38. №11/12. P. 771-775.

30. Williams K.L., Sander L.C., Wise S.A. Comparison of liquid and supercritical fluid chromatography using naphthylethylcarboylated-P-cyclodextrin chiral stationary phases.// J. Chromatogr. A. 1996. V. 746. P. 91-101.

31. Armstrong D.W., Reid G.L., Hilton M.L., Chang C.D. Relevance of enantiomeric separations in environmental science.// Enviromental pollution. 1993. V. 79. P. 51-58.

32. Armstrong D.W., Hilton M., Coffin L. Multimodal chiral stationary phases for liquid chromatography: (R)- and (S)-Naphthylethyl-carbamate-derivatized -P-cyclodextrin.// LC. GC. 1991. V. 9, №9. P. 646-652.

33. Armstrong D.W., Chang C.D., Lee S.H. (R)- and (S)-Naphthylethylcarbamate substittuted P-cyclodextrin bonded stationary phases for the reversed-phase liquid chromatographic separation of enantiomers.// J. Chromatogr. 1991. V. 539. P. 83-90.

34. Stalcup A.M., Chang S., Armstrong D.W., Pitha J. (S)-hydroxypropyl-P-cyclodextrin, a new chiral stationary phase for reversed-phase liquid chromatography.// J. Chromatogr. 1990. V. 513. P. 181-194.

35. Atamna I.Z., Muschik G.M., Issaq H.J. Effect of alcohol chain length, concentration and polarity on separations in high-performance liquid chromatography using bonded cyclodextrin columns.//J. Chromatogr. 1990. V. 499. P. 477-488.

36. Issaq H.J. The multimodal cyelodextrin bonded stationary phases for high-performance liquid chromatography.// J. Liq. Chrom. 1988. V. 11. №9&10. P. 2131-2135.

37. Lee S.H., Berthod A., Armstrong D.W. Systematic study on the resolution of the derivatized amino acids enantiomers on different cyclodextrin-bonded stationary phases.// J. Chromatogr. 1992. V. 603. P. 83-93.

38. Stalcup A.M., Chang S.C., Armstrong D.W. Effect of the configuration of the substituents of derivatized P-cyclodextrin bonded phases on enantioselectivity in normal-phase liquid chromatography.//J. Chromatogr. 1991. V. 540. P. 113-128.

39. Chang S.C., Wang L.R., Armstrong D.W. Facile resolution of N-tert-butoxy-carbonyl amino acids: the importance of enantiomeric purity in peptide synthesis.// J. Liq. Chrom. 1992. V. 15. №9. P. 1411-1429.

40. Shibata T., Okamoto I., Ishii K. Chromatographic optical resolution on polysaccharides and their derivatives.// J. Liq. Chrom. 1986. V. 9. №2&3. P. 313-340.

41. Okamoto Y., Yashima E. Polysaccharide derivatives for chromatographic separation of enantiomers.//Angew. Chem. Int. Ed. 1998. V. 37. P. 1021-1043.

42. Bargmann-Leyder N., Tambute A., Caude M. A comparison of LC and SFR for cellulose-and amylose-derived chiral stationary phases.// Chirality. 1995. V. 7. P. 311-325.

43. Cass Q.B., Degani A.G., Tiritan M.E., Matlin S.A., Curran D.P., Balog A. Enantiomeric resolution by HPLC of axial chiral amides using amylose tris(s)-l-phenylethylcarbamate.// Chirality. 1997. V. 9. P. 109-112.

44. Matlin S.A., Tiritan M.E., Crawford A.J., Cass Q.B., Boyd D.R. HPLC with carbohydrate carbamate chiral phases: Influence of chiral phase structure on enantioselectivity.// Chirality. 1994. Y. 6. P. 135-140.

45. Oliveros L., Senso A., Minguillon C. Benzoates of cellulose bonded on silica gel: chiral discrimination ability as high-performance liquid chromatographic chiral stationary phases.//Chirality. 1997. V. 9. P. 145-149.

46. Franco P., Minguillon C., Oliveros L. Solvent versatility of bonded cellulose-derived chiral stationary phases for high-performance liquid chromatography and its consequences in column loadbility.// J. Chromatogr. A. 1998. V. 793. P. 239-247.

47. Chirobiotic Handbook. Advanced Separation Technologies Inc. Whippany New Jersey, 1999. 44 p.

48. Ward T.J., Farris A.B. Chiral separation using the macrocyclic antibiotics: a review.// J. Chromatogr. A. 2001. V. 906. P. 73-89.

49. Armstrong D.W. The evolution of chiral stationary phases for liquid chromatography. // J. Chin. Chem. Soc. 1998. V. 45. P. 581-590.

50. Lehotay J., Hrobonova K., Krupsik J., Cizmarik J. Chiral separation of enantiomers of amino acid derivatives by HPLC on vancomycin and teicoplanin chiral stationary phases.// Pharmazie. 1998. V. 53. P. 863-865.

51. Berthoad A., Chen X., Kullman J.P., Armstrong D.W., Gasparrini F., D'Acquarica, Villani C., Carotti A. Role of the carbohydrate moieties in chiral recognition on teicoplanin-based LC stationary phases.// Anal. Chem. 2000. V. 72. P. 1767-1780.

52. Armstrong D.W., Liu Y., Ekborgott K.H. A covalently bonded teicoplanin chiral stationary phase for HPLC enantioseparations.// Chirality. 1995. V. 7. P. 474-497.

53. Berthod A., Liu Y., Bagwill C., Armstrong D.W. Facile liquid chromatographic enantioresolution of native amino acids and peptides using a teicoplanin chiral stationary phase.//J. Chromatogr. A. 1996. V. 731. P. 123-137.

54. Armstrong D.W., Tang Y., Chen S., Zhou Y., Bagwill C., Chen J.R. Macrocyclic antibiotics as a new class of chiral selectors for liquid chromatography.// Anal. Chem. 1994. V. 66. P.1473-1484.

55. Berthod A., Jin H.L., Beesley Т.Е., Duncan J.D., Armstrong D.W. Cyclodextrin chiral stationary phases for liquid chromatographic separations of drug stereoisomers.// J. Pharm. & Biomed. Analysis. 1990. V. 8. № 2. P. 123-130.

56. Hang S.M., Armstrong D.W. Use of microcolumn liquid chromatography with a chiral stationary phase for the separation of low-resolution enantiomers.// J. Chromatogr. 1987. V. 389. P. 256-261.

57. Jacobs W.A. o-Phtalaldehyde-sulfide derivatization of primary amines for liquid chromatography electrochemistry.// J. Chromatogr. 1987. V. 392. P. 435-441.

58. Lottspeich F. Microscale isocratic separation of phenylthiohydantoin amino acid derivarives.// J. Chromatogr. 1985. V. 326. P. 321-327.

59. Merino I.M., Gonzalez E.B., Sanz-Medel A. Liquid chromatographic enantiomeric resolution of amino acids with P-cyclodextrin bonded phases and derivatization with o-phthalaldehyde.// Anal. Chim. Acta. 1990. V. 234. P. 127-131.

60. Краснова И.Н., Карцова JI.A., Черкас Ю.В. Определение аминокислот в сыворотке крови человека методом обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии в режиме изократического элюирования.// Журн. аналит. химии. 2000. Т. 55. №1. С. 66-74.

61. Стыскин Е.Л., Ициксон Л.Б., Брауде Е.В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. М.: Химия, 1986. 242 с.

62. Энгельгард X. Жидкостная хроматография при высоких давлениях. М.: Мир, 1980. 245 с.

63. Thurman Е.М., Mills M.S. Solis-Phase Extraction. New-York: A Wiley-Interscience Publication. 1998. 344 p.

64. Коренман И.М. Экстракция в анализе органических веществ. М.: Химия, 1997. 200 с.

65. Beubsaet J.L., Jnno К. Characterisation of important interactions controlling retention behaviour of analytes in reversed-phase high-performance liquid chromatography.// Trend. Anal. Chem. 1998. V. 17. №3. P. 157-167.

66. Gulyaeva N., Zaslavsky A., Lechner P., Chait A., Zaslavsky B. Relarive hydrophobicity of organic compounds measured by partitioning in aqueous two phase systems.// J. Chromatogr. B. 2000. V. 743. P. 187-194.

67. Scott R.P. The role of molecular interactions in chromatography.// J. Chromatogr. 1976. V. 122. P. 35-53.

68. Exploring QSAR. Fundamentals and applications in chemistry and biology. / Eds. Hansh C., Leo A. Washington: ACS DC, 1995. 557 p.

69. Пчелин В.А. Еидрофобные взаимодействия в дисперсионных системах. М.: Знание, 1976. 64 с.

70. Hansch С., Leo A. Substituent constants for correlation analysis in chemistry and biology. New-York: Willey, 1979. 399 p.

71. Handbook of chemistry property estimation methods. Enviromental Behavior of Organic Compounds./ Eds. Lyman W.J., Reehl W.J., Rosenblatt D.H. Washington: ACS DC, 1990. 1046 p.

72. Hansch C., Fujita T. A method for the correlation of biological activity and chemical structure.//J. Am. Chem. Soc. 1964. V. 86. P. 1616-1626.

73. Friedman M. Chemistry, nutrition and microbiology of D-amino acids.// J.Agric. Food Chem. 1999. V. 47. P. 3457-3479.

74. Ekkoborg-Ott K.H., Armstrong D.W. Evaluation of concentration and enantiomeric purity of selected free amino acids in fermented malt beverage (beers).// Chirality. 1996. V. 8. P. 49-57.

75. Armstrong D.W., Gasper M., Lee S.H., Zukovski J., Ercal N. D-amino acid levels in human physiological fluids.// Chirality. 1993. V. 5. P. 375-378.

76. Armstrong D.W., Gasper M., Lee S.H., Ercal N., Zukovski J. Factors controlling the level and determination of D-amino acids in the urine and plasma of laboratory rodents.// Amino acids. 1993. V.5. P.299-315.

77. Харкевич Д.А. Фармакология. M.: Медицина, 1987. 549 с.

78. Armstrong D.W., Chen S., Chang С., Chang S. A new approach for the direct resolution of racemic beta adrenergic blocking agents by HPLC.// J. Liq. Chrom. 1992. V. 15. №3. P.545-556.

79. Машковский М.Д. Лекарственные средства. M.: Медгиз, 1954. 559 с.

80. Pham-Huy С., Radenen В., Sahui-Gnassi A., Claude J. High-performance liquid chromatographic determination of (S)- and (R)-propranolol in human plasma and urine with a chiral p-cyclodextrin bonded phase.// J. Chromatogr. B. 1995. V. 665. P. 125-132.

81. Arias R., Jimenez R., Alonso R., Telez M., Arrieta I., Flores P., Ortis-Lanstra E. Determination of the P-blockers atenolol in plasma by capillary zone electrophoresis.// J. Chromatogr. A. 2001. V. 916. P. 297-304.

82. Краснова И.Н., Колмакова И.В. Карцова JI.A. Анализ нейромедиаторных аминокислот и биогенных аминов в спинномозговой жидкости методом обрагценно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии.// Журн. аналит. химии. 1997. Т. 52. №7. С. 767-772.

83. Armstrong D.W., Rundlett K.L., Nair U.B. Enantioresolution of amphetamine, methamphetamine, and deprenyl (selegiline) by LC, GC and CE.// Current separations. 1996. V. 15. P. 57-61.

84. Pawlowska M., Zukovski J., Armstrong D.W. Sensitive enantiomeric separation of aliphatic and aromatic amines using aromatic anhydrides as non chiral derivatizing agents.//J. Chromatogr. 1994. V. 666. P.485-491.

85. Stalcup A.M., Williams K.L. Determination of enantiomers in human serum by direct injection onto a P-cyclodextrin HPLC bonded phase.// J. Liq. Chrom. 1992. V. 15. №1. P.29-37.

86. Oguri S. Separation of aminocompounds by HPLC and CE.// J. Chromatogr. B. 2000. V. 747. P. 1-19.

87. Высокоэффективная жидкостная хроматография в биохимии./ Под ред. Березина. М.: Мир, 1988.687 с.

88. Досон P., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. М.: Мир, 1991. 543 с.

89. Колб В.Г., Камышников B.C. Клиническая биохимия. М.: Беларусь, 1976. 312 с.

90. Добрынина В.И. Биологическая химия. М.: Медицина, 1976. 504 с.

91. Збарский Б.И., Иванов И.И., Мардашев С.Р. Биологическая химия. JL: Медицина, 1965. 520 с.

92. Wood A.T., Hall M.R. Reversed phase high-performance liquid chromatography of catecholamines and indoleamines using a simple gradient solvent system and native fluorescence detection.// J. Chromatogr. B. 2000. V. 744. P. 221-225.

93. Westerink B.H. Analysis of biogenic amines in microdialysates of the brain.// J. Chromatogr. B. 2000. V. 747. P. 21-32.

94. Cserhati T. Use of spectral mapping technique for the separation of solvent strength and selectivity on P-cyclodextrin polymer-coated HPLC column using monoamine oxidase inhibitory drugs as solutes.// Anal. Chim. Acta. 1997. V. 348. P. 197-202.

95. Stalcup A.M., Williams K.L. Determination of enantiomers in human serum by direct injection onto a P-cyclodextrin HPLC bonded phase.// J. Liq. Chrom. 1992. V. 15. №1. P. 29-37.

96. Ward T.J., Farris A.B. Chiral separation using macrocyclic antibiotics: a review.// J. Chromatogr. A. 2000. V. 906. P. 73-89.