Выбор метода лечения больных раком большого дуоденального сосочка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Ястребова, Елена Вячеславовна

• Ястребова, Елена Вячеславовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Ястребова, Елена Вячеславовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Эпидемиологические и демографические особенности больных раком большого дуоденального сосочка

1.2 Гистотопографические особенности большого дуоденального сосочка

1.3 Патоморфологические типы рака большого дуоденального сосочка

1.4 Классификация ТММ

1.5 Диагностика

1.6 Непосредственные результаты хирургического лечения больных раком большого дуоденального сосочка

1.7 Отдалённая выживаемость и факторы прогноза больных раком большого

дуоденального сосочка

Глава 2. Характеристика больных и методы исследования

2.1 Общая характеристика изучаемых больных

2.2 Хирургическое лечение больных раком БДС

2.2.1. Методика и этапы стандартной ГПДР

2.2.2 Методика и этапы расширенной ГПДР

2.3 Характеристика больных раком БДС, перенесших различные варианты хирургического лечения без адъювантной химиотерапии

2.4 Характеристика больных раком БДС, перенесших хирургическое лечение с адъювантной химиотерапией (комбинированное лечение)

2.5 Характеристика больных раком головки поджелудочной железы, дистального отдела холедоха и 12-типерстной кишки, оперированных в объеме стандартной ГПДР без резекции сосудов ( группа сравнения)

2.6 Характеристика больных раком органов билиопанкреатодуоденальной зоны, оперированных в объеме ГПДР, которым была выполнена эластометрия поджелудочной железы на дооперационном этапе

2.7 Методика обработки материала

Глава 3. Непосредственные результаты хирургического лечения больных раком БДС

3.1 Сравнительные данные об уровне осложнений, летальности, частоте отдельных осложнений, кровопотере, продолжительности стандартной ГПДР, выполненной по поводу рака БДС, ГПЖ, ДХ, ДПК

3.2 Сравнительные данные о кровопотере, продолжительности операции, уровне осложнений, летальности, частоте отдельных осложнений после стандартной ГПДР и расширенной ГПДР при раке БДС

3.3 Зависимость осложнений со стороны культи поджелудочной железы после ст ГПДР по поводу рака БДС от вида панкреатического соустья

3.4 Частота осложнений со стороны культи поджелудочной железы в зависимости от результатов ультразвуковой эластометрии поджелудочной железы у больных,

перенесших ГПДР по поводу рака различных локализаций

Глава 4. Результаты патоморфологического исследования рака БДС

Глава 5. Отдаленные результаты лечения больных раком большого дуоденального сосочка

5.1 Отдаленные результаты лечения больных раком большого дуоденального сосочка в зависимости от демографических характеристик

5.2 Отдаленные результаты лечения больных раком большого дуоденального сосочка в зависимости от патоморфологических характеристик

5.3 Отдаленные результаты лечения больных раком большого дуоденального сосочка в зависимости от клинических характеристик

5.4 Многофакторный анализ

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Приложения

Приложение 1 7-я редакция классификации по 'ГКИ^ международного

противоракового союза (2009 г)

Приложение 2. Классификация хирургических осложнений Qavien-Dindo

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Выбор метода лечения больных раком большого дуоденального сосочка»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень ее разработанности

В настоящее время одной из актуальных проблем клинической онкологии является лечение больных злокачественными новообразованиями органов билиопанкреатодуоденальной области. Рак фатерова, или большого дуоденального, сосочка (БДС), является относительно редкой опухолью, составляя лишь 0,2 - 2% больных раком органов желудочнокишечного тракта и примерно 6 % - 20 % больных всеми так называемыми периампулярными злокачественными опухолями. В России ежегодно выявляется 5 - 6 заболевших на 1 млн. народонаселения [1,2,3,4,5, 6,7].

Место происхождения аденокарцином большого дуоденального сосочка (БДС) - в эпителии слизистой двенадцатиперстной кишки, покрывающей сосочек, или в эпителии слизистой оболочки общего желчного и главного панкреатического протока на уровне стенки кишки или их внутрикишечной части - определяет два гистоморфологических типа аденокарцином: интестинальный (кишечный) и панкреатобилиарный (поджелудочно-желчный) тип. Каждый из гистоморфологических типов рака БДС имеет характерные иммунофенотипические проявления: для интестинального типа (ИТ) характерна экспрессия СК 20, МиС 2, CDX 2, В-са1ешп; для панкреатобилиарного типа (ПБТ) характерна экспрессия СК7, МИС 1 и не характерна экспрессия СК 20 и МиС 2[3,8,9].

Уровень резектабельности при раке большого дуоденального сосочка достигает 96 % [10].

Современным стандартом хирургического лечения больных раком БДС является панкреатодуоденальная резекция. По поводу рака БДС операция выполняется в двух вариантах: гастропанкреатодуоденальная резекция (ГПДР) и привратниксохраняющая панкреатодуоденальная резекция (ППДР). Как ГПДР, так и ППДР выполняется в стандартном варианте. Учитывая, что даже в

современных сериях анализируемых больных раком БДС встречается расширенная ГПДР, по данным SchiergensT.S. et al. (2015) - 5 % оперированных, следует отметить, что указанная операция отличается от стандартной объёмом лимфо- и нейродиссекции. Не исключена из арсенала хирургических операций по поводу рака БДС так называемая папиллэктомия, или локальная резекция. Операция допустима при тяжёлом общем состоянии больного локализованным раком БДС, не позволяющим надеяться на благоприятный непосредственный исход стандартной панкреатодуоденальной резекции [11,12,13,14].

Анализ непосредственных результатов операций, представленных в литературе, позволяет констатировать: уровень осложнений, летальности и частота отдельных осложнений после стандартных ГПДР и ППДР достоверно не различаются. Расширенная ГПДР сопровождается худшей переносимостью по сравнению со стандартным объёмом операции за счет более высокой частоты послеоперационной диареи. Отмечается более высокая частота осложнений со стороны культи поджелудочной железы и панкреатикодигестивного анастомоза среди перенесших ПДР по поводу рака БДС, по сравнению с оперированными в данном объёме по поводу, например, рака поджелудочной железы. Это объясняется менее выраженным панкреофиброзом и, как правило, более узким главным панкреатическим протоком при раке БДС. То есть, проблема несостоятельности панкреатикодигестивного соустья после ПДР по поводу рака БДС остаётся особенно острой.

Так называемая локальная резекция, хотя и характеризуется относительно низким уровнем осложнений, но превосходит стандартную операцию по частоте желчных свищей и гастростаза [11,12,13].

Послеоперационные осложнения, в частности осложнения со стороны культи поджелудочной железы, которые чаще отмечаются после ПДР по поводу рака БДС, могут не позволить провести адъювантную химиотерапию, когда это необходимо. Одним из предикторов осложнений со стороны культи поджелудочной железы могут быть данные ультразвуковой эластометрии

поджелудочной железы. Если данные ультразвуковой эластометрии действительно могут указать на повышенную частоту таких осложнений, правомочно, наряду с выбором соответствующего соустья с поджелудочной железой, выработать показания к неоадъювантной химиотерапии, когда профилактическое противоопухолевое лечение необходимо, используя данные дооперационной ультразвуковой эластометрии [15,16,17,18,19].

Эластометрия является быстро развивающимся методом диагностики и позволяет выявлять и дифференцировать очаговые образования различного происхождения, а также оценивать эластичность тканей, в частности исследовать жесткость паренхимы поджелудочной железы [15].

Показатели общей 5-летней выживаемости после хирургического лечения колеблются в очень широких пределах: 24 % - 68 %, медиана общей продолжительности жизни 22 - 55 месяцев. Абсолютно превалирующим проявлением прогрессирования заболевания при раке БДС являются отдалённые метастазы. Среди факторов, определяющих отдалённый прогноз оперированных больных, изучаются следующие: возраст, общее состояние больного, размеры первичной опухоли, градации Т3/Т4 первичной опухоли, наличие метастазов в регионарных лимфоузлах, стадия заболевания, сосудистая инвазия, включая инвазию лимфатических сосудов, степень дифференцировки опухоли, гистоморфологический тип рака, экспрессия РТЕМ (ген-супрессор опухоли) и других иммуногистохимических маркеров, характер операции (ПДР или папиллэктомия), наличие резидуальной опухоли (Я), дооперационный уровень СА-19.9 в крови, наличие тяжёлых послеоперационных осложнений, послеоперационные панкреатические свищи, интраоперационная гемотрансфузия, периоперационное противоопухолевое лечение. Особого внимания заслуживают два из них - это гистоморфологический тип рака БДС, коррелирующий с определённым иммунофенотипом, и адъювантное лечение. В большинстве исследований (Т.З.БсЫе^еш е! а1., 2015; A.Westgaard е! а1., 2013; D.K.Chang е! а1., 2013; 1.Р.№орш1ето8 е! а1., 2012) показана независимая отрицательная

прогностическая роль панкреатобилиарного типа рака БДС [1,2,20]. Правда, в последнем исследовании (рандомизированное исследование ESPAC-3) независимая прогностическая роль гистоморфологического типа рака БДС показана только для безрецидивной выживаемости [3]. В исследовании O.Colussi et al. (2015) прогностическая роль указанного фактора не подтвердилась [21]. T.S.Schiergens et г! (2015) показано, что иммунофенотип ПБТ рака БДС c гиперэкспрессией СК7 и отсутствием экспрессии МиС2 характеризуется худшим прогнозом. Общая 5-летняя выживаемость после хирургического и комбинированного лечения при ПБТ опухоли с экспрессией СК7 - 20 %, при ИТ без экспрессии СК7 - 65 % (р=0,007). Для ИТ опухоли с высокой экспрессией МиС2 и СК20 показатели общей 5-летней выживаемости 65 % и 58 %, соответственно, что достоверно превосходит таковые в отсутствие экспрессии указанных маркёров - 20 % и 22 %, соответственно [1].

К настоящему времени нет убедительных данных, свидетельствующих о достаточной эффективности адъювантной химиолучевой терапии при раке БДС. Преобладание в структуре рецидива заболевания отдалённых метастазов в печени, лёгких и канцероматоза брюшины заставило отказаться от лучевой терапии в составе адъювантного лечения. Результаты исследований адъювантной химиотерапии противоречивы. Так, Т^^сЫе^еш et а1. (2015) показан достоверный прирост выживаемости в группе адъювантной химиотерапии гемцитабином среди больных ПБТ рака БДС и ухудшение показателей выживаемости среди больных ИТ рака БДС. Неоднозначные данные по этому вопросу получены в рандомизированных исследованиях ESPAC-3 и в Японии [3,22]. В исследовании О. Colussi et а!. (2015) адъювантная монохимиотерапия гемцитабином, а также комбинированная химиотерапия на основе гемцитабина или оксалиплатина сопровождалась более низкими показателями общей и безрецидивной 5-летней выживаемости (59,2 % и 44,7 %), по сравнению с группой только хирургического лечения - 75,1 % и 50,8 %. Примечательно, что в рандомизированных исследованиях по оценке эффективности адъювантного

лечения исследуемая группа - это больные так называемым периампуллярным раком, то есть разнородная группа, включающая больных раком различных локализаций, в том числе головки поджелудочной железы, что, конечно, снижает ценность этих исследований [3,21,22].

Таким образом, сегодня очевидно: рак БДС - это гетерогенная по своим патоморфологическим, включая иммунофенотипические, проявлениям опухоль. Можно выделить, как минимум, 2 типа рака: интестинальный и панкреатобилиарный. Тем не менее, иммунофенотипирование этих опухолей пока не доказало своего прогностического значения. Большинство патоморфологических и клинических факторов прогноза оцениваются неоднозначно, а в ряде случаев противоречиво. Особую остроту сейчас приобретает вопрос о целесообразности адъювантного лечения, препятствием к которому может стать высокий уровень послеоперационных осложнений. Учитывая последнее, первостепенным становится определение дооперационной эластометрии как предиктора осложнений со стороны культи поджелудочной железы после операции.

На основании вышеизложенного правомочно сформулировать следующие цель и задачи исследования.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных раком большого дуоденального сосочка.

Задачи исследования

1) Провести сравнительный анализ непосредственных результатов гастропанкреатодуоденальной резекции по поводу рака большого дуоденального сосочка в зависимости от объема лимфо- и нейродиссекции и вида панкреато-(тико)дигестивного соустья.

2) Показать роль дооперационной ультразвуковой эластометрии поджелудочной железы в выборе вида панкреато-(тико)дигестивного соустья и

места профилактической химиотерапии в комбинированном лечении больных раком БДС (до или после операции).

3) Дать сравнительную оценку патоморфологических и клинических особенностей двух типов рака БДС.

4) Предложить выбор лечения больных раком большого дуоденального сосочка на основе сравнительной оценки хирургического и комбинированного лечения с учётом факторов отдалённого прогноза заболевания.

Научная новизна

На крупнейшем клиническом опыте в одном научно-практическом учреждении определён объём и характер панкреатодуоденальной резекции, максимально обеспечивающий профилактику локорегионарного рецидива с приемлемым функциональным результатом, обеспечивающим возможность адъювантной химиотерапии, когда последняя необходима. Впервые исследована дооперационная ультразвуковая эластометрия поджелудочной железы для прогнозирования осложнений со стороны культи поджелудочной железы и выбора места профилактической химиотерапии в комбинированном лечении больных раком БДС. Установлена прогностическая роль гистоморфологических типов рака большого дуоденального сосочка. На основе однофакторного и многофакторного анализа прогностической значимости демографических, патоморфологических, клинических и лабораторных факторов разработана шкала отдалённого прогноза больных раком большого дуоденального сосочка.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Стандартная панкреатодуоденальная резекция, выполняемая с адекватным объёмом нейро- и лимфодиссекции в достаточной степени обеспечивает профилактику локорегионарного рецидива и не приводит к ухудшению функционального статуса, исключающего проведение адъювантной химиотерапии, что в конечном счёте оказывает главное влияние на показатели выживаемости. Данные дооперационной ультразвуковой эластометрии

поджелудочной железы, выявляя степень выраженности панкреофиброза и диаметр главного панкреатического протока, помогают в выборе соустья между поджелудочной железой и пищеварительным трактом во время операции и позволяют прогнозировать послеоперационные осложнения, ограничивающие проведение адъювантной химиотерапии, когда это необходимо. В случаях трудностей дифференциальной патоморфологической диагностики основных типов рака большого дуоденального сосочка показано иммунофенотипирование опухоли, что позволяет выбрать тот или иной вариант профилактической химиотерапии. Разработанная шкала отдалённого прогноза, наряду с предложенной схемой комбинированного лечения, обеспечивает наилучшие показатели выживаемости больных раком большого дуоденального сосочка.

Методология и методы исследования

Объект исследования: Лечение больных раком большого дуоденального сосочка.

Предмет исследования: Характеристика хирургического и комбинированного лечения больных раком большого дуоденального сосочка в зависимости от иммунофенотипа опухоли.

Единица наблюдения: Пациент, оперированный в объеме ГПДР по поводу рака БДС.

Метод сбора материала: Внесение данных, полученных из историй болезни пациентов, оперированных в объеме ГПДР по поводу рака БДС (отчетный способ).

Полная информация о каждом больном, включенном в исследование, собрана в электронной базе данных, созданной на основе программы Microsoft Excel 2002г. Статистический анализ результатов проводили с помощью программы «Statistica v10.0.0.0».

Количественные данные представлены со средним значением и стандартной ошибкой среднего для нормального распределения совокупностей.

При ненормальном распределении - медиана.

Сравнение независимых групп с нормальным распределением оценивались с помощью критерия Манна-Уитни.

Х2 - тест использовался для сравнения относительных величин (долей, %).

Достоверность различий между группами оценивали с применением t критерия Стьюдента. Анализ проводился путем сопоставления и сравнения альтернативных групп больных по критериям выживаемости и средней продолжительности жизни. Различия считались статистически достоверными при t > 1,95, что соответствует 95% достоверного уровня различий.

Выживаемость больных в отдаленные сроки рассчитывалась методом по Kaplan-Meier. Полученные данные выживаемости сравнивались с помощью критериев: Gehan's Wilcoxon test, Log-Rank test, Cox's F-test, Cox-Mantel test, Peto-Wilcoxon test. Различия считались достоверными при р < 0,05, т е при вероятности ошибки не более 5%. Естественно, указывались не все из выше перечисленных критериев для оценки достоверности различий, а только тот из критериев достоверности, значения которого соответствовали р < 0,05. Если значение было статистически достоверно более, чем по 1 критерию, то указывается единственный критерий из выше перечисленных, максимально приближенный к значениям, соответствующим р = 0,05.

Для определения факторов прогноза хирургического и комбинированного лечения больных раком БДС использовался однофакторный и многофакторный анализ методом COX - регрессии.

Положения, выносимые на защиту

1. Переносимость стандартной гастропанкреатодуоденальной резекции (ГПДР) больными раком БДС хуже по сравнению с ГПДР по поводу других локализаций рака в органах билиопанкреатодуоденальной зоны.

2. Более предпочтительным объемом операции у больных раком БДС является стандартная гастропанкреатодуоденальная резекция (ГПДР), которая по сравнению с расширенной сопровождается меньшей продолжительностью операции, меньшим объемом кровопотери, а также меньшим количеством

осложнений в послеоперационном периоде

3. У больных раком БДС чаще, чем у больных раком головки поджелудочной железы (ГПЖ), встречается «мягкая» паренхима поджелудочной железы, и скорость сдвиговой волны при ультразвуковой эластометрии ниже у больных раком БДС по сравнению с больными раком ГПЖ, что обусловливает более высокий уровень осложнений со стороны культи поджелудочной железы.

4. Наиболее безопасным вариантом соустья с поджелудочной железой у больных раком БДС является панкреатикогастроанастомоз.

5. Выживаемость больных панкреатобилиарным типом (ПБТ) рака БДС хуже, чем больных интестинальным типом (ИТ) рака БДС.

6. Комбинированное лечение больных ПБТ рака БДС улучшает показатели общей выживаемости.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов диссертационного исследования подтверждается достаточным количеством наблюдений, современными методами исследования, которые соответствуют поставленным в работе целям и задачам. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, подкреплены убедительными фактическими данными, наглядно представленными в приведенных таблицах и рисунках. Подготовка, статистический анализ и интерпретация полученных результатов проведены с использованием современных методов обработки информации и статистического анализа.

Основные положения работы доложены и обсуждены на международном конгрессе и 5-й Научно-практической школе ГАБвО «Достижения современной гепатопанкреатобилиарной хирургии, хирургии пищеварительного тракта и трансплантологии» (г. Москва, 2016 г), на IX Съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (г.Минск, 2016 г.), на XXI российском онкологическом конгрессе (г.Москва, 2017 г.), на конференции отделения хирургического № 7 опухолей печени и поджелудочной железы ФГБУ НМИЦ онкологии им Н.Н.Блохина Минздрава России (г.Москва, 2018 г). Диссертация апробирована на

совместной научной конференции кафедры онкологии лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет), отделения хирургического № 7 опухолей печени и поджелудочной железы, отделения хирургического № 6 абдоминальной онкологии торако-абдоминального отдела, отделения ультразвуковой диагностики, отделения химиотерапии, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения хирургического диагностики опухолей, отделения радиохирургии, отделения патологоанатомического, лаборатории интервенционной радиологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России ( 27 сентября 2018 года).

Материалы и результаты исследования представлены в 14 научных изданиях, в том числе в 3-х статьях, опубликованных в определенных ВАК РФ ведущих рецензируемых научных изданиях.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиологические и демографические особенности больных раком

большого дуоденального сосочка

Заболеваемость раком большого дуоденального сосочка составляет приблизительно 5-6 человек на 1 млн. народонаселения. Для сравнения, заболеваемость раком поджелудочной железы колеблется от 6 до 12 человек на 100 тысяч населения в странах, где ведётся соответствующий учёт. То есть заболеваемость раком большого дуоденального сосочка не менее чем в десять раз ниже заболеваемости раком поджелудочной железы. В структуре больных раком органов билиопанкреатодуоденальной зоны, без учёта больных раком внутрипечёночных желчных протоков, на долю больных раком большого дуоденального сосочка приходится 6 % - 20 %, что значительно уступает относительному количеству больных раком поджелудочной железы, приблизительно равно количеству больных раком внепечёночных желчных протоков и превосходит количество больных раком двенадцатиперстной кишки[1,2,3,4,5,6,7].

Средний возраст заболевших раком большого дуоденального сосочка и получивших хирургическое лечение колеблется в широких пределах от 50 до 67 лет. Относительное количество оперированных мужчин составляет 55 % - 65 %, соответственно, оперированных женщин - 45 - 35 % [1,2,3,4,5].

1.2Гистотопографические особенности большого дуоденального сосочка

Отечественные гистоморфологические исследования большого дуоденального сосочка на значительном аутопсийном материале (Брискин Б.С. с соавт., 2003) позволили выявить гистотопографические особенности терминальных отделов общего желчного и главного панкреатического протоков в месте их соединения. Эти особенности следующие: 1) большой сосочек двенадцатиперстной кишки, вопреки устоявшемуся мнению, представлен не полостью, ампулой, в которую общим устьем или по отдельности впадают

терминальные отделы общего желчного и главного панкреатического протока, а представляет собой неполое аденофиброзномышечное образование, в котором проходят, постепенно суживаясь, терминальные отделы общего желчного и главного панкреатического протока; 2) указанное аденофиброзномышечное образование является утолщением стенок протоков, пролабирующих в просвет двенадцатиперстной кишки; 3) большой дуоденальный сосочек по сути является продолжением общего желчного протока или обоих протоков, в которых нет собственных отдельных сфинктеров, регулирующих поступление желчи и панкреатического сока, а имеется единый для обоих протоков мышечный сфинктерный аппарат, образованный мышечным слоем стенки двенадцатиперстной кишки [23].

1.3 Патоморфологические типы рака большого дуоденального сосочка

Место происхождения аденокарцином большого дуоденального сосочка (БДС) - в эпителии слизистой двенадцатиперстной кишки, покрывающей сосочек, или в эпителии слизистой оболочки общего желчного и главного панкреатического протока на уровне стенки кишки или их внутрикишечной части - определяет два гистоморфологических типа аденокарцином. Соответственно, интестинальный (кишечный) и панкреатобилиарный (поджелудочно-желчный) тип. На долю интестинального типа (ИТ) приходится от 27 % до 60 %, на долю панкреатобилиарного типа (ПБТ) - от 16 % до 40 % аденокарцином БДС. Выделяют ещё неопределённый, смешанный тип опухоли, в котором присутствуют гистоморфологические признаки обоих типов [3,8,9]. Большая часть инвазивных аденокарцином БДС (85 % - 95%) имеет тубулярное строение [24].

Интестинальный тип аденокарциномы БДС характеризуется наличием простых или криброзоподобных тубулярных желез, формирующих нередко солидные поля. Железы выстланы атипичным цилиндрическим эпителием, в некоторых случаях, содержащих бокаловидные клетки [2,24,25,26].

Панкреатобилиарный тип характеризуется выраженной десмопластической

стромой, в которой располагаются железы, выстланные однослойным кубическим или цилиндрическим эпителием с признаками более выраженной атипии, чем при интестинальном типе. Железы могут формировать папиллярные структуры, в менее дифференцированных опухолях опухолевые клетки образуют небольшие солидные пласты [2,24,25,26].

Для ИТ аденокарциномы БДС характерен следующий иммунофенотип: более или менее выраженная экспрессия СК 20, МиС 2, CDX 2, B-catenin. Для ПБТ - СК 7, в меньшей степени МиС1. Для ПБТ экспрессия СК 20 и МиС 2 не характерна. Согласно данным N. Китап et а1. (2013), классифицировать типы рака БДС на основании только иммуногистохимических маркёров не следует. Иммуногистохимическое исследование особенно полезно в неясных случаях, например при низкодифференцированных аденокарциномах или аденокарциномах смешанного типа. В абсолютном большинстве случаев для дифференциальной патоморфологической диагностики типов аденокарцином БДС достаточно рутинной микроскопии [1,27-59].

1.4 Классификация TNM

В приложении 1 приводится 7-я редакция классификации по ТЫМ международного противоракового союза (2009 г). Эта редакция не отличается от предшествующей 6-й редакции [60,61,62].

Вызывает возражения классификация регионарных лимфоузлов. К ним отнесены лимфоузлы по верхнему и нижнему краям тела поджелудочной железы. Это неправильно! Поскольку по своему клиническому значению метастазы в указанных группах прогностически хуже. Эти узлы, как и узлы «так называемой» проксимальной брыжеечной группы, следует отнести к юкстарегионарным лимфоузлам. Кроме того, в классификации ТКМ 2009, ничего не сказано о лимфоузлах гепатодуоденальной связки. Указанные лимфоузлы по своему клиническому значению неоднородны. Лимфоузлы дистальной части ГДС являются регионарными, а проксимальной - юкстарегионарными. Вообще, юкстарегионарные узлы выделены исключительно из--за их клинического

значения - метастазы в юкстарегионарных лимфоузлах прогностически хуже, чем в регионарных, но лучше, чем отдаленные лимфогенные метастазы.

1.5 Диагностика

Диагностику проводят с учётом клинических признаков, чаще синдрома механической желтухи, данных УЗИ и эндоскопического исследования с биопсией. К методам, уточняющим распространенность заболевания, относятся рентгенография органов грудной клетки и МРТ органов брюшной полости. Последняя в виде МРХПГ бывает полезна для оценки билиарного дерева и протоков поджелудочной железы[11,63,64,65,66,67].

Лабораторная диагностика, помимо общего анализа крови, биохимического анализа крови, коагулограммы, включает иммунохимическое исследование крови на СА 19-9 и РЭА. Исследование СА 19-9 и РЭА рекомендуется проводить после купирования синдрома билиарной гипертензии[11,63,64,65,66,67,68].

Тщательный сбор анамнеза у больных раком БДС, поступивших в клинику с синдромом механической желтухи, позволяет установить, что у большинства из них за период от 2 до 6 месяцев до желтухи отмечались незначительные боли в эпигастральной области с иррадиацией болей в спину или правую надключичную область или без нее. У некоторых боли были приступообразными и носили опоясывающий характер с иррадиацией в левую половину груди или левый бок. Данные симтомы могли сопровождаться тошнотой, ухудшением общего самочувствия, похуданием, анорексией. Также при нарушении пассажа желчи в ДПК, билиарной гипертензии отмечалась клиника холангита в виде повышения температуры тела с ознобом. Боли при раке БДС не связаны с приемом пищи[11,63,64,65,66,67,68,69].

Однако интенсивные опоясывающие боли в эпигастральной области, тошнота и рвота сравнительно редки, и, как правило, являются проявлением клиники билиарной гипертензии или панкреатита[11,68].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ястребова, Елена Вячеславовна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Schiergens T.S. Histomorphologic and molecular phenotypes predict gemcitabine response and overall survival in adenocarcinoma of the ampulla of Vater/ T.S. Schiergens, S. Reu, J. Neumann et al// Surgery. - 2015. - 158 (1). - P.151 - 161.

2. Westgaard A.. Intestinal-type and Pancreatobiliary-type adenocarcinomas: How does ampullary carcinoma differ from other periampullary malignancies?/ A. Westgaard, E. Pomianowska, O.P.F. Clausen et al// Ann. Surg. Oncol. - 2013. - 20 (2). - P. 430 - 439.

3. Neoptolemos J.P. Effect of adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid or Gemcitabine vs observation on survival in patients with resected periampullary adenocarcinoma: the ESPAC-3 periampullary Cancer Randomized trial/ J.P. Neoptolemos, J.M. Malcolm, T.F. Cox et al// JAMA. - 2012. - 308 (2). - P.147 -156.

4. Bahtia S. Adjuvant therapy for ampullary carcinomas: the Mayo clinic experience/ S. Bahtia, R.C. Miller, M.G. Haddock et al// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2006. - 66(2). - P.514 - 519.

5. Lindell G. Management of Cancer of the ampullary of Vater: Does local resection play a role? / G. Lindell, K. Borch, B.Tingstendt et al// Digest. Surg. - 2007. -20 (6). - P. 511 - 515.

6. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность)/ Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. -М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, - 2018. - илл. - 250 с.

7. Базин И.С. Клинические рекомендации по лечению больных раком внепеченочных желчных протоков/ И.С. Базин, В.В. Бредер, Б.И. Долгушин и соавт.- Москва, 2014. - 13 с.

8. Fisher H.P. Pathogenesis and histomorphology of ampullary carcinoma and their precursor lesions. Review and individual findings/ H.P. Fisher, Н. Zhou//Pathologe. -2003. - 24 (3). - Р.196 - 203.

9. Zhou H. Carcinoma of the ampulla of Vater: comparative histologic/immunohistochemical classification and follow-up/ H. Zhou, N. Schaefer, M. Wolff. et al//Am. J. Pathol. - 2004/ - 28 (7). P. 875 - 882.

10. Allema J.H. Surgical treatment of tumors of the pancreatic head region. 1994. 143 p.

11. Патютко Ю.И. Хирургия рака органов билиопанкреатодуоденальной зоны/ Ю.И. Патютко, А.Г. Котельников. - М.: Издательство «Медицина», 2007.448 с.

12. Атлас хирургии верхних отделов желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы и желчных путей/ Под ред. П.А.Клавьена, М.Г.Сарра, Ю.Фонга; [пер. с англ.]. - М.: издательство Панфилова, БИНОМ, 2009.- 980 с.

13. De Palma GD. Endoscopic snare papillectomy: a single institutional experience of a standardized technique. A retrospective cohort study/ G.D. De Palma, G. Luglio, F. Maione et al// Int J Surg. - 2015, Jan. -13. - P. 180-3.

14. Ismail S. Endoscopic papillectomy, single-centre experience/ S. Ismail, U. Marianne, J. Heikki et al// Surg Endosc.- 2014, Nov. - 28(11). - P. 3234-9.

15. Nobuhiro Harada. Acoustic Radiation Force Impulse Imaging of the Pancreas for Estimation of Pathologic Fibrosis and Risk of Postoperative Pancreatic Fistula/ Harada Nobuhiro, MD, Ishizawa Takeaki, MD, PhD, Inoue Yosuke, MD, PhD et al// J Am Coll Surg. - 2014. - 219(5). - P. 887-894.

16. Гальперин Э.И. О возможностях метода ультразвуковой эластометрии для диагностики хронического панкреатита. Полный факторный эксперимент. Ультразвуковая и функциональная диагностика/ Э.И. Гальперин, Т.Г. Дюжева, И.А. Семененко и соавт//Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2015. - №2. - С. 19 - 35.

17. Hatano Masahide. Quantification of Pancreatic Stiffness on Intraoperative Ultrasound Elastography and Evaluation of its Relationship With Postoperative Pancreatic Fistula/ Masahide Hatano, Jota Watanabe, Fumiki Kushihata et al// Int Surg.

- 2015. - 100. -P.497-502.

18. Hirooka Yoshiki. JSUM ultrasound elastography practice guidelines: pancreas/ Yoshiki Hirooka, Takamichi Kuwahara, Atsushi Irisawa et al// J Med Ultrasonics. - 2014. - 42(2). - P. 151-174.

19. Schrader H. Diagnostic Value of Quantitative EUS Elastography for Malignant Pancreatic Tumors: Relationship with Pancreatic Fibrosis/ H Schrader; M Wiese; M Ellrichmann et al// Ultraschall in Med. - 2012. - 33.- P. E196-E201.

20. Chang DK. Histomolecular phenotypes and outcome in adenocarcinoma of the ampulla of Vater/D.K. Chang, N.B. Jamieson, A.L. Johns et al// J.Clin.Oncol. -2013. - 31 (10). - P. 1348 - 1356.

21. Colussi O. Prognostic score for recurrence after Whipple's pancreaticoduodenectomy for ampullary carcinomas; results of an AGEO retrospective multicenter cohort/ O. Colussi, T. Voron, A. Pozet et al// EJSO. - 2015. - 41 (4). P. 520

- 526.

22. Takada T. Is postoperative adjuvant chemotherapy usefull for gallbladder carcinoma? A phase III multicentre prospective randomized controlled trial in patients with resected pancreaticobiliary carcinoma/ T. Takada, H. Amano, H. Yasuda et al// Cancer. - 2012. - 95 (8). - P.1685 - 1695.

23. Брискин Б.С. Новый взгляд на структуру запирательного механизма терминального отдела общего желчного протока/ Б.С. Брискин, Г.П. Титова, П.В. Эктов и соавт// Анналы хирургической гепатологии. - 2003. - 8 (1). - С.63 - 71.

24. Bosman Fred T. WHO classification of tumors of the digestive system/ Fred T. Bosman, Fatima Carneiro, Ralph H. Hruban et al. - Lyon, 2010. - 417 p.

25. Kimura W. Different clinicopathologic findings in two histologic types of carcinoma of papilla of Vater/ W. Kimura, N. Futukawa, S. Yamagata// JPN J. Cancer Res. - 1994. - 85(2). - P.161 - 166.

26. Albores-Saavedra J. Tumors of the gallbladder, extrahepatic bile ducts and ampulla of Vater/ J. Albores-Saavedra, D.E. Henson, D.S. Klimstra// Atlas Tumor Pathol. - 2000. - 27: - P.259 - 316.

27. Международный Противораковый Союз. TNM - классификация злокачественных опухолей. 6-ая редакция/ Л.Х. Собин, М.К. Господарович, К. Виттекинд [пер. с англ. под ред. Н.Н.Блинова]. - Издательство «Эскулап», 2003. -243 с.

28. Kumari N. Intestinal and pancreatobiliary differentiation in periampullary carcinoma: the role of immunohistochemistry/ N. Kumari, K. Prabha, R.K. Singh et al// Hum Pathol. - 2013. - 44 (10). - P. 2213 - 2219.

29. Kulemann Birte, M.D. Complications after pancreaticoduodenectomy are associated with higher amounts of intra- and postoperative fluid therapy: A single center retrospective cohort study/ Birte Kulemann, M.D., Marianne Fritz, Torben Glatz, M.D. et al// Annals of Medicine and Surgery. - 2017. - 16. - P. 23-29.

30. Ахтанин Е.А. Причины возникновения и профилактика панкреатических свищей после резекционных операций на поджелудочной железе/ Е.А. Ахтанин, А.Г. Кригер// Хирургияю - 2014ю - 5. - С. 79-83

31. Roder J. Number of lymph node metastases is significantly associated with survival in patients with radically resected carcinoma of the ampulla of Vater/ J. Roder, P. Schneider, H. Stein et al// Br J Surg. - 1995. - 82. - P.1693-6.

32. Howe J.R. Factors predictive of survival in ampullary carcinoma/ J.R. Howe, D.S. Klimstra, R.D. Moccia et al// Ann Surg. - 1998. - 228. - P. 87-94.

33. Albores-Saavedra J. Cancers of the ampulla of vater: demographics, morphology, and survival based on 5,625 cases from the SEER program/ J. Albores-Saavedra, A.M. Schwartz, K. Batich et al// J Surg Oncol. - 2009. - 100. - P. 598-605.

34. Yeo C.J. Periampullary adenocarcinoma: analysis of 5-year survivors/ C.J. Yeo, T.A. Sohn, J.L. Cameron et al// Ann Surg. - 1998. - 227. - P. 821-31.

35. Choi S.B. Surgical outcomes and prognostic factors for ampulla of Vater cancer/ S.B. Choi, W.B. Kim, T.J. Song et al// Scand J Surg. - 2011. - 100. - P. 92-8.

36. Riall T.S. Resected periampullary adenocarcinoma: 5-year survivors and their 6- to 10-year follow-up/ T.S. Riall, J.L. Cameron, K.D. Lillemoe et al// Surgery. -2006. - 140. - P.764-72.

37. Kang H.J. Increased number of metastatic lymph nodes in adenocarcinoma of the ampulla of Vater as a prognostic factor: a proposal of new nodal classification/ H.J. Kang, S.H. Eo, S.C. Kim et al// Surgery. - 2014. - 155. - P. 74-84.

38. Chu P.G. Immunohistochemical staining in the diagnosis of pancreatobiliary and ampulla of Vater adenocarcinoma: application of CDX2, CK17, MUC1, and MUC2/ P.G. Chu, R.E. Schwarz, S.K. Lau et al// Am J Surg Pathol. - 2005.

- 29. - P. 359-67.

39. Kim W.S. Clinical significance of pathologic subtype in curatively resected ampulla of vater cancer/ W.S. Kim, D.W. Choi, S.H. Choi et al// J Surg Oncol.

- 2012. - 105. - P. 266-72.

40. Morini S. Carcinoma of the ampulla of Vater: morphological and immunophenotypical classification predicts overall survival/ S. Morini, G. Perrone, D. Borzomati et al// Pancreas.- 2013. - 42. - P. 60-6.

41. Carter J.T. Tumors of the ampulla of vater: histopathologic classification and predictors of survival/ J.T. Carter, J.P. Grenert, L. Rubenstein et al// J Am Coll Surg. - 2008. 207. - P.210-8.

42. Albores-Saavedra J. Atlas of tumor pathology. Tumors of the gallbladder, extrahepatic bile ducts, and ampulla of Vater/ J. Albores-Saavedra, D. Henson, D. Klimstra. - Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology, 2000. - 365 p.

43. Palta M. Carcinoma of the ampulla of Vater: patterns of failure following resection and benefit of chemoradiotherapy/ M. Palta, P. Patel, G. Broadwater et al// Ann Surg Oncol. - 2012. - 19. - P.1535-40.

44. O'Connell J.B. Survival after resection of ampullary carcinoma: a national populationbased study/ J.B. O'Connell, M.A. Maggard, Jr. J. Manunga et al// Ann Surg Oncol. - 2008. - 15. - P.1820-7.

45. Qiao Q.L. Carcinoma of the ampulla of Vater: factors influencing long-term survival of 127 patients with resection/ Q.L. Qiao, Y.G. Zhao, M.L. Ye et al// World J Surg. - 2007. - 31. - P. 137-43.

46. Sudo T. Prognostic impact of perineural invasion following

pancreatoduodenectomy with lymphadenectomy for ampullary carcinoma/ T. Sudo, Y. Murakami, K. Uemura et al// Dig Dis Sci. - 2008. - 53. - P.2281-6.

47. Moriya T. Nodal involvement as an indicator of postoperative liver metastasis in carcinoma of the papilla of Vater/ T. Moriya, W. Kimura, I. Hirai et al// J Hepatobiliary Pancreat Surg. - 2006. - 13. - P.549-55.

48. Sakata J. Number of positive lymph nodes independently affects long-term survival after resection in patients with ampullary carcinoma/ J. Sakata, Y. Shirai, T. Wakai et al// Eur J Surg Oncol. - 2007. - 33. - P.346-51.

49. Park J.S. Factors influencing recurrence after curative resection for ampulla of Vater carcinoma/ J.S. Park, D.S. Yoon, K.S. Kim et al// J Surg Oncol. -2007. - 95. - P. 286-90.

50. Duffy J.P. Improved survival for adenocarcinoma of the ampulla of Vater: fifty-five consecutive resections/ J.P. Duffy, O.J. Hines, J.H. Liu et al// Arch Surg. -2003. - 138. - P.941-50.

51. Brown K.M. Pancreaticoduodenectomy is curative in the majority of patients with node-negative ampullary cancer/ K.M. Brown, A.J. Tompkins, S. Yong et al// Arch Surg. - 2005. - 140. - P.529-33.

52. Chareton B. Diagnosis and therapy for ampullary tumors: 63 cases/ B. Chareton, J. Coiffic, S. Landen et al// World J Surg. - 1996. - 20. - P. 707-12.

53. Yokoyama N. Jaundice at presentation heralds advanced disease and poor prognosis in patients with ampullary carcinoma/ N. Yokoyama, Y. Shirai, T. Wakai et al// World J Surg. - 2005. - 29. - P. 519-23.

54. Falconi M. Prognostic relevance of lymph node ratio and number of resected nodes after curative resection of ampulla of Vater carcinoma/ M. Falconi, S. Crippa, I. Dominguez et al// Ann Surg Oncol. - 2008. - 15. - P.3178-86.

55. Talamini M.A. Adenocarcinoma of the ampulla of Vater. A 28-year experience/ M.A. Talamini, R.C. Moesinger, H.A. Pitt et al// Ann Surg. - 1997. -225(5). - P. 590-600.

56. Roland C.L. A high positive lymph node ratio is associated with distant

recurrence after surgical resection of ampullary carcinoma/ C.L. Roland, M.H. Katz, G.M. Gonzalez et al// J Gastrointest Surg. - 2012. - 16. - P.2056-63.

57. Winter J.M. Clinicopathologic analysis of ampullary neoplasms in 450 patients: implications for surgical strategy and long-term prognosis/ J.M. Winter, J.L. Cameron, K. Olino et al// J Gastrointest Surg. - 2010. - 14. - P. 379-87.

58. Westgaard A. Pancreatobiliary versus intestinal histologic type of differentiation is an independent prognostic factor in resected periampullary adenocarcinoma/ A. Westgaard, S. Tafjord, I.N. Farstad et al// BMC Cancer. - 2008. -№ 8. - P.170.

59. Roh Y-H. The clinicopathologic and immunohistochemical characteristics of ampulla of Vater carcinoma: the intestinal type is associated with a better prognosis/ Y-H. Roh, Y-H. Kim, H-W. Lee et al// Hepatogastroenterology. - 2007. - № 54. - Р. 1641-4.

60. Собин Л.Х. TNM. Классификация злокачественных опухолей. 7-е издание / Л.Х. Собин, М.К. Господарович. - Логосфера, 2011. - 589 с.

61. Sobin LH. TNM classification of malignant tumours. 6th edition/ L.H. Sobin, C.Wittekind. - Hoboken: John Wiley & Sons; 2002. - 197 p.

62. Sobin L.H. International Union Against Cancer (UICC) TNM classification of malignant tumors.7th edition/ L.H. Sobin, M.K. Gospodarowicz, C. Wittekind. - New York: Wiley-Liss; 2010. - 332 p.

63. Барыков В.Н. Диагностика и хирургическое лечение опухолей панкреатодуоденальной зоны / В.Н. Барыков// Хирургия. - 2000. - №10. - С. 20-23.

64. Благовидов Д.Ф. Диагностика и лечение рака большого дуоденального соска / Д.Ф. Благовидов, B.C. Помелов, Ф.И. Тодуа и соавт/ Хирургия. - 1987. - №4. - С.62-66.

65. Харченко В.П. Диагностика и лечение рака фатерова соска / В.П. Харченко, Т.А. Лютфалиев, М.А. Кунда / Вопр. онкол. - 2000. - №46. - 6. - С. 744747.

66. Bettschart V. Ampullary neoplasms: presentation, outcome and prognostic

factors/ V. Bettschart, M.Q. Rahman, J. Wigham et al// Br. J. Surg. - 2002. - 89(1). -P.24-27.

67. Jagannath P. Current options in the diagnosis and management of periampullary carcinoma/ P. Jagannath, S. Shrikhande // Indian J. Sur. - 2003. - 65(4). -P. 347-353.

68. Ярема И.В. Хирургическая тактика при онкологических заболеваниях органов панкреатобилиарной зоны, осложненных механической желтухой/ И.В. Ярема, Ю.П. Попов, С.Ю. Филиппов и соавт// Вестник хирургии. - 2003. - 162(3).-С. 27-30.

69. Патютко Ю.И. Современные данные о возможностях хирургического лечения больных раком поджелудочной железы и периампулярной зоны/ Ю.И. Патютко, А.Г. Котельников, В.Ю. Косырев и соавт// Современная онкология. -2000. - 1(4). - С. 45-49.

70. Скипеико Г.С. Панкреатодуоденальная резекция в лечении рака головки поджелудочной железы и периампулярной зоны/ Г.С. Скипеико, Г.А. Шатверян, А.А. Мовчун// Анналы хирургической гепатологии. - 2002. - 7(1). - С. 78-85.

71. Yamazaki Hirokazu. Duodenal adenocarcinoma successfully diagnosed with transabdominal ultrasonography/ Hirokazu Yamazaki, Takanori Sakaguchi, Hatsuko Nasu et al// Journal of Medical Ultrasonics. - January 2018. - 45(1). - P. 167170.

72. Онкология. Клинические рекомендации/ Под ред. М.И. Давыдова. -М. Издательская группа РОНЦ, 2015. - 680 с.

73. Ahn D.H. Ampullary Cancer: an overview/ D.H. Ahn, T. Bekaii-Saab//ASCO Educational book. - 2014. - P.112 - 115.

74. Шойхет Я.Н. Хирургическое лечение злокачественных опухолей билиопанкреатодуоденальной зоны/ Я.Н. Шойхет, Л.Н. Москвитина, Е.Ю. Слухай и соавт// Хирургия. - 2002. - №5. - С. 30-33.

75. Sikora S.S. Adjuvant chemo-radiotherapy in ampullary cancer/ S.S. Sikora,

P. Balachandran, K. Dimri et al// EJSO. - 2005. - 31 (2). - P. 158 - 163.

76. Klein F. Prognostic factors for long-term survival in patients with ampullary carcinoma: the results of a 15-year observation period after pancreaticoduodenectomy/ Klein F., Dietmar J., Bahra M., Pelzer U., Puhl G., Krannich A., Andreou A., Gul S., Guckelberger O// HPB Surg. - 2014. -970234 -P. 1-8.

77. Narang A.K. Evaluation of adjuvant chemoradiation therapy for ampullary adenocarcinoma: the Johns Hopkins Hospital - Mayo Clinic collaboration study/ A.K. Narang, R.C. Miller, Ch.C. Hsu et al// Radiat. Oncol. - 2011. - 6.- P.126-137.

78. Piorkowski R.J. Pancreatic and periampullary carcinoma. Experience with 200 patients over a 12-year period/ R.J. Piorkowski, S.W. Blievernicht, W.Jr. Lawrence et al// Am.J.Surg. - 1982. - 143 (2). - P.189 - 193.

79. Feng J.F. Prognostic analysis of carcinoma of the ampulla of Vater: pancreaticoduodenectomy versus local resection/ J.F. Feng, X.M. Zhou, W.M. Mao// Hippokratia. - 2012. - 16 (1). - P. 23 - 28.

80. Bassi C. Postoperative pancreatic fistula: an international study group (ISGPF) definition/ C. Bassi, C. Dervenis, G. Butturini et al// Surgery. - 2005. - 138 (1). - P. 8-13.

81. Capretti G. Management and Outcomes of Pancreatic Resections Performed in High-Volume Referral and Low-Volume Community Hospitals Lead by Surgeons Who Shared the Same Mentor: The Importance of Training/ G. Capretti, G. Balzano, L. Gianotti et al// Dig Surg. - 2018. - 35(1). - P.42-48.

82. Juntao Dai. Reducing postoperative complications and improving clinical outcome: Enhanced recovery after surgery in pancreaticoduodenectomy. A retrospective cohort study/ Dai Juntao, Jiang Yongjian, Fu Deliang// International Journal of Surgery. - 2017. - 39. - P.176-181.

83. Smits F. Jasmijn, MD. Management of Severe Pancreatic Fistula After Pancreatoduodenectomy/ F. Jasmijn Smits, MD; Hjalmar C. van Santvoort, MD, PhD; Marc G. Besselink, MD, PhD et al// JAMA Surg. - 2017 Jun 1. - 152(6). - P. 540-548.

84. Fuks David, M.D. Life-threatening postoperative pancreatic fistula (grade

C) after pancreaticoduodenectomy: incidence, prognosis, and risk factors/ David Fuks, M.D., Guillaume Piessen, M.D., Emmanuel Huet, M.D. et al// The American Journal of Surgery. - 2009. - 197. - P. 702-709.

85. McMillan MT. The Characterization and Prediction of ISGPF Grade C Fistulas Following Pancreatoduodenectomy/ M.T. McMillan, C.M. Jr. Vollmer, H.J. Asbunn et al// J Gastrointest Surg. - 2016, Feb. - 20(2). - P.262-76.

86. Vallance Abigail E. Calculating the risk of a pancreatic fistula after a pancreaticoduodenectomy: a systematic review/ Abigail E. Vallance, Alastair L. Young, Christian Macutkiewicz et al// HPB (Oxford). - 2015,Nov. - 17(11). - P.1040-8.

87. Hallet Julie. The impact of pancreaticojejunostomy versus pancreaticogastrostomy reconstruction on pancreatic fistula after pancreaticoduodenectomy: meta-analysis of randomized controlled trials/ Julie Hallet, Francis S. W. Zih, Raymond G. Deobald et al// HPB (Oxford). - 2015, Feb. - 17(2). -P. 113-122.

88. Karavias D. D. "True" Duct-to-Mucosa Pancreaticojejunostomy, with Secure Eversion of the Enteric Mucosa, in Whipple Operation/ D.D. Karavias, D.D. Karavias, I.G. Chaveles et al// J Gastrointest Surg. -2015,Mar. - 19(3). - P. 498-505.

89. Papalamprosa A. A safe and feasible ''clock-face''duct-to-mucosa pancreaticojejunostomywith a very low incidence of anastomoticfailure: A single center experience of 248 patients/ A. Papalamprosa, K. Niehausa, D. Moris et al// J Visc Surg. - 2016, Dec. - 153(6). - P. 425-431.

90. Kitahata Yuji. Clinical trials to reduce pancreatic fistula after pancreatic surgery—review of randomized controlled trials/ Yuji Kitahata, Manabu Kawai, Hiroki Yamaue et al// Transl Gastroenterol Hepatol. - 2016, Mar. - 16. - P.1-4.

91. Downs-Canner S. Comparative Analysis of Postoperative Pancreatic Fistulas After Surgery With and Without Hyperthermic Intraperitoneal Chemoperfusion/ S. Downs-Canner, MD, Y. Ding, PhD, D. R. Magge, MD et al //. Ann Surg Oncol. - 2015, May. - 22(5). - P.1651-7.

92. Bassi C., MD. The 2016 update of the International Study Group (ISGPS)

definition and grading of postoperative pancreatic fistula: 11 Years After/ C. Bassi, MD, G. Marchegiani, MD, C. Dervenis, MD// Surgery. - 2017. - 161(3). - P.584-591.

93. Shroff S. The expression of PTEN is associated with improved prognosis in patients with ampullary adenocarcinoma after pancreaticoduodenectomy/ S. Shroff, M.J. Overman, A. Rashid et al// Arch. Pathol. Lab. Med. - 2013. - 137 (11). - P.1619 -1626.

94. Vilz T.O., J. Chirurgische Therapie und prognostische Faktoren des Papillenkarzinoms/ T.O. Vilz, J. Funke, D. Pantelis et al// Zentralbl Chir. - 2016. -141(03). - P.263-269.

95. Albores-Saavedra J. Cancers of the ampulla of vater: demographics, morphology, and survival based on 5,625 cases from the SEER program/ J. Albores-Saavedra, A.M. Schwartz, K. Batich et al.// J Surg Oncol. - 2009. - 100. - P. 598-605.

96. Kim K. Prognostic significance of tumour location after adjuvant chemoradiotherapy for periampullary adenocarcinoma/ K. Kim, E.K. Chie, J.Y. Jang et al// Clin. Transl. Oncol. - 2012. - 14(5). - P. 391-395.

97. Romiti A. Tumors of ampulla of Vater: a case series and review of chemotherapy options/ A. Romiti,V. Barucca,A. Zullo et al// World J Gastrointest Oncol. - 2012. - 4(3). - P. 60 - 67.

98. Kim R. Adjuvant Treatment for Ampullary Cancer. Highlights from the "2011 ASCO Annual Meeting". Chicago, IL, USA; June 3-7, 2011/ R. Kim, J. Chabot, M. WasifSaif // JOP. J Pancreas (Online). - 2011 Jul 8. - 12(4). - P. 362-363.

99. Klinkenbijl J.H. Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: phase III trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group/ J.H. Klinkenbijl, J. Jeekel, T. Sahmoud/ Ann.Surg. - 1999. - 230(6). - P.776 - 782.

100. Morak Marjolein J.M. Adjuvant intraarterial chemotherapy and radiotherapy versus surgery alone in resectable pancreatic and periampullary cancer: a prospective randomized controlled trial/ Marjolein J M Morak, Ate van der Gaast, Luca Incrocci et al// Ann. Surg. - 2008. - 248(6). - P.1031-1041.

101. Neoptolemos J. Ampullary cancer ESPAC-3 (v2) trial: a multicenter, international open-label randomized controlled phase III trial of adjuvant chemotherapy versus observation in patients with adenocarcinoma of the ampulla of Vater/ J. Neoptolemos, M. Moore, T. Cox et al// Journal of Clinical Oncology. - 2011. -29:18_suppl. - P. LBA4006