Выбор гонадотропинов при стимуляции яичников в программах экстракорпорального оплодотворения у пациенток с риском субоптимального/бедного ответа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Бекетова Анастасия Николаевна

• Бекетова Анастасия Николаевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Бекетова Анастасия Николаевна

Введение

Глава 1. Мочевые и рекомбинантные гонадотропины в программах ЭКО (обзор литературы)

1.1. Причины и последствия бедного ответа яичников и преждевременного подъема уровня прогестерона в стимулируемых циклах программ ЭКО

1.2. Показатели контролируемого фолликулогенеза и клинические исходы ЭКО в зависимости от состава и источника происхождения применяемых

препаратов гонадотропинов

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Критерии включения в исследование, общее число наблюдений

2.2. Методы исследования

2.3. Методы лечения

2.4. Методы статистического анализа

Глава 3. Клиническая характеристика обследованных пациенток

3.1. Результаты клинического обследования

3.2. Оценка сопоставимости групп, выделенных для сравнения эффектов мочевых и рекомбинантных гонадотропинов

Глава 4. Сравнительное исследование влияния ФСГ+ЛГ-содержащих мочевых и рекомбинантных гонадотропинов на показатели стимулированных циклов у пациенток с риском бедного ответа

4.1. Длительность периода гонадотропиновой стимуляции, курсовая доза ФСГ и сравнительные показатели индуцированного фолликулогенеза при использовании исследуемых препаратов гонадотропинов

4.2. Сравнительные показатели раннего эмбриогенеза при использовании исследуемых препаратов гонадотропинов

4.3. Осложнения на дотрансферном этапе ЭКО, обусловленные неадекватной

реакцией яичников на применявшиеся препараты гонадотропинов

4.4. Заключение

Глава 5. Эффективность ЭКО в зависимости от наличия/отсутствия ослабленного ответа яичников и уровня прогестерона в день введения триггера (чХГ) в циклах с применением мочевых и рекомбинантных

ФСГ+ЛГ-содержащих гонадотропинов

5.1. Влияние на результаты ЭКО фактора субоптимального/бедного ответа

яичников на назначавшиеся препараты гонадотропинов

5.2 Сравнительная оценка результатов ЭКО в зависимости от уровня прогестерона в день введения триггера (чХГ) в контролируемых циклах с использованием исследуемых препаратов гонадотропинов

5.3. Заключение

Обсуждение результатов исследования

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Выбор гонадотропинов при стимуляции яичников в программах экстракорпорального оплодотворения у пациенток с риском субоптимального/бедного ответа»

Актуальность темы исследования

В настоящее время при выполнении программ ЭКО широко используется стимуляция яичников путем монотерапии рекомбинантным ФСГ (рФСГ) в схемах с агонистами или антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Однако при назначении чистого ФСГ на фоне десенситизации аденогипофиза частота ги-поэргической реакции яичников в виде бедного или субоптимального ответа может достигать 30 % [65, 66]. Негативная значимость ослабленной реакции на экзогенный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) состоит в снижении эффективности экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Ухудшение результатов лечения при этом связывают с количественным дефицитом получаемых эмбрионов, затрудняющим или даже делающим невозможной морфологическую селекцию наилучших из них для последующего переноса [9, 18, 85]. При субоптимальном/бедном ответе вероятно могут иметь место и качественные изменения получаемых эмбрионов, снижающие их имплантационный потенциал [65, 125]. Кроме того, при монотерапии чистым ФСГ часто приходится увеличивать используемую дозу препарата, что сопровождается избыточным образованием прогестерона, который в отсутствие эффектов ЛГ менее интенсивно превращается в андрогены [68]. Это приводит к возрастанию уровня прогестерона, вызывающего нарушение процессов прегравидарной перестройки в эндометрии, что также ведет к снижению вероятности успешной имплантации переносимых эмбрионов [26, 32, 42, 44, 83].

С учетом перечисленных недостатков монотерапии чистым ФСГ, женщинам с высокой вероятностью бедного ответа, для его предупреждения, многие специалисты рекомендуют назначать комбинацию экзогенных ФСГ+ЛГ [11, 18, 74, 80, 99, 102]. Обоснованием для дополнительного применения лютеинизирую-щего гормона (ЛГ) у пациенток с ожидаемой ослабленной реакцией на ФСГ являются существующие представления о значении ЛГ для поддержания чувстви-

тельности ФСГ-рецепторов и о его позитивной роли в процессах, обеспечивающих окончательное созревание ооцитов и полноценную прегравидарную трансформацию эндометрия [4, 13, 67].

В прошлом все применявшиеся для стимуляции яичников ЛГ-содержащие препараты представляли собой получаемую из мочи менопаузальных женщин комбинацию ФСГ и ЛГ гипофизарного происхождения, обозначаемую как человеческие менопаузальные гонадотропины (чМГ) или менотропины. Однако в настоящее время помимо них для индуцируемого фолликулогенеза возможно использовать еще и комбинацию рекомбинантных (синтезируемых генно-модифицированными клетками китайского хомячка) ФСГ и ЛГ [20, 119]. В связи с этим становится весьма актуальным решение вопроса о предпочтительности выбора натуральных гипофизарных или синтетических рекомбинантных гонадо-тропинов для их применения у пациенток с повышенным риском бедного ответа, что имеет прямое отношение к решению проблемы повышения эффективности ЭКО у женщин с прогнозируемой ослабленной реакцией на ФСГ. При этом очевидную практическую значимость могут иметь наблюдения, способствующие оценке характера ответа яичников и активности образования прогестерона в зависимости от происхождения используемых комбинированных гонадотропинов, а также уточнение влияния этих факторов на клинические исходы ЭКО.

Степень разработанности темы При написании работы был привлечен достаточно широкий круг источников. Проведен анализ специальной литературы, научно-исследовательских публикаций, учебных пособий и монографий. Теоретической основой исследования являются работы как отечественных ученых как К.В. Краснопольская, Т.А. Наза-ренко, К.Ю. Боярский, Н.М. Подзолкова, Б.В. Леонов, так и зарубежных авторов - Ferraretti A., Kolibianakis E., Bosch E., Grondahl M., Ghoshdastidar B.

С момента применения для индукции овуляции в программах ЭКО гонадо-тропинов, между учеными не утихают споры относительно эффективности тех или иных гонадотропинов различного происхождения. Так работы К.Ю. Боярского, Л.Н. Кузьмичева подтверждают эффективность использования монотерапии

рекомбинантным ФСГ в программах ЭКО, но это зачастую относится к женщинам молодого возраста, с сохраненным овариальным резервом. Тогда как, данные некоторых зарубежных коллег [28,41], говорят о необходимости увеличения дозы использующихся препаратов ФСГ при стимуляции у женщин с ослабленной реакцией яичников на стимуляцию. На сегодняшний день проведено много многоцентровых исследований и крупных мета-анализов, свидетельствующих об улучшении результатов проводимого лечения при использовании ФСГ+ЛГ - содержащих препаратов, но остается не изученным вопрос применения комбинированных го-надотропинов отличающихся по происхождению в приложении к пациенткам с ожидаемым бедным ответом.

Вопросами влияния фактора «бедного ответа» на эффективность ЭКО занимаются многие ученые [9,18,20,64,65] и отрицательное действие его на результаты лечения доказано, однако не определены рекомендации, обеспечивающие возможность уменьшения фактора «бедного ответа» путем рационального подбора препаратов гонадотропинов для стимуляции в программах ЭКО.

Кроме того, в настоящее время широко изучается проблема повышения уровня прогестерона в поздней фолликулярной фазе управляемого фолликулоге-неза, которое, по данным Aboubakr M., Kilidag E.B., Polotsky AJ., приводит к снижению частоты имплантации эмбрионов и частоты наступления беременности.

Цель исследования: повышение эффективности ЭКО у пациенток с риском бедного ответа путем оптимизации выбора препаратов комбинированных гонадо-тропинов, имеющих различное (человеческое или рекомбинантное) происхождение.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать параметры стимулированных циклов и оценить частоту наступления беременности при использовании препаратов, содержащих комбинацию ФСГ+ЛГ человеческого и рекомбинантного происхождения.

2. Уточнить влияние фактора субоптимального/бедного ответа на показатели эффективности ЭКО (частоту наступления беременности на стимулированный

цикл (ЧНБсц), частоту наступления беременности на перенос эмбрионов (ЧНБПЭ) и частоту имплантации (ЧИ)) при применении в контролируемых циклах препаратов комбинированных гонадотропинов различного происхождения.

3. Изучить влияние комбинации ФСГ+ЛГ человеческого и рекомбинантного происхождения на уровень прогестерона к концу периода гонадотропиновой стимуляции.

4. Проанализировать зависимость частоты успешной имплантации переносимых эмбрионов от концентрации прогестерона в день введения триггера овуляции человеческого хорионического гонадотропина (чХГ).

5. Сформулировать рекомендации, обеспечивающие оптимальный выбор препаратов комбинированных гонадотропинов различного происхождения для стимуляции яичников у пациенток с риском бедного ответа.

6. Определить тактику проведения лечебных циклов ЭКО, учитывая уровень прогестерона в день триггера овуляции.

Научная новизна

Впервые у пациенток с бедным ответом (по Болонским критериям Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE)) собран статистически значимый материал о более позитивном влиянии на важнейшие параметры стимулированных циклов и клинические исходы ЭКО препаратов комбинированных гонадотропинов человеческого гипофизарного, а не рекомбинантного происхождения.

Впервые исследована активность образования прогестерона в поздней фолликулярной фазе контролируемых циклов, в зависимости от происхождения используемых ФСГ+ЛГ-содержащих препаратов гонадотропинов, и изучено влияние различных его концентраций на эффективность ЭКО.

Практическая значимость

Полученные результаты предоставляют убедительные аргументы в пользу выбора для контролируемой стимуляции в программах ЭКО у пациенток с повышенным риском бедного ответа комбинированных гонадотропинов человеческого, а не рекомбинантного происхождения.

Проведенные наблюдения позволили установить нижнее («критическое») значение сывороточной концентрации прогестерона в поздней фолликулярной фазе стимулируемого цикла, которое следует рассматривать как безусловное показание к отсроченному переносу эмбрионов при выполнении процедур ЭКО у пациенток с повышенной вероятностью бедного ответа.

Методология и методы исследования

Для достижения цели исследования и решения поставленных задач, под наблюдение было взято 317 инфертильных пациенток отделения репродуктологии МОНИИАГ в возрасте 21-42 лет с риском субоптимального/бедного ответа в период с 2012-2015 гг.

Критерием включения являлось наличие двух и более признаков ослабленной реакции яичников: клинических, гормональных или ультразвуковых.

Все отобранные профильные пациентки проходили лечение бесплодия методом ЭКО по стандартному длинному протоколу с агонистом ГНРГ, и были разделены на две группы, в зависимости от состава и источника происхождения использующегося для контролируемой стимуляции гонадотропина.

У всех пациенток было получено информированное согласие на использование данных обследования в научных целях, также получено согласие этического комитета.

Проведен статистический и сравнительный анализ полученных данных, с помощью программы 6».

Положения, выносимые на защиту:

1. Использование комбинации ФСГ+ЛГ человеческого происхождения вместо рекомбинантных ФСГ+ЛГ, у пациенток с риском бедного ответа улучшает параметры стимулированных циклов на дотрансферном этапе по показателям, характеризующим курсовую дозу ФСГ, длительность гонадотропиновой стимуляции, выживаемость и качество двух- и трехдневных эмбрионов, частоту отмены лечебных циклов из-за неполучения эмбрионов и угрозы раннего синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ).

2. У пациенток с исходно прогнозируемой ослабленной реакцией на гонадо-тропины отмечается достоверное улучшение клинических исходов ЭКО по показателям ЧНБсц, ЧНБПЭ и ЧИ при выборе для контролируемой стимуляции мочевых ФСГ+ЛГ-содержащих гонадотропинов вместо их рекомбинантных аналогов.

3. Развитие в стимулируемом цикле субоптимального/бедного ответа приводит к снижению значений ЧНБсц, ЧНБПЭ и ЧИ, однако на фоне применения мочевых ФСГ+ЛГ-содержащих гонадотропинов эта закономерность проявляет себя в меньшей степени, чем при назначении комбинации ФСГ+ЛГ рекомбинантного происхождения.

4. Наиболее благоприятные условия для успешной имплантации ассоциируются с уровнем прогестерона в день введения чХГ<4 нмоль/л, причем доля таких пациентов оказывается достоверно большей при применении человеческих, а не рекомбинантных ФСГ+ЛГ-содержащих гонадотропинов.

5. Подъем уровня прогестерона к концу периода гонадотропиновой стимуляции до значений более 6 нмоль/л ассоциируется с существенным снижением частоты успешной имплантации эмбрионов в текущем лечебном цикле и предполагает их криоконсервацию, обеспечивающую возможность отсроченного переноса сохраняемых эмбрионов в последующих не стимулированных циклах.

ГЛАВА 1.

МОЧЕВЫЕ И РЕКОМБИНАНТНЫЕ ГОНАДОТРОПИНЫ В ПРОГРАММАХ ЭКО (обзор литературы)

1.1. Причины и последствия бедного ответа яичников и преждевременного подъема уровня прогестерона в стимулируемых циклах программ ЭКО.

При индукции овуляции в программах ЭКО традиционно ставится целью обеспечение созревания достаточно большого количества фолликулов, т.е. множественный фолликулогенез (суперовуляция). Эволюция подходов к обеспечению оптимальных параметров суперовуляции привела к тому, что в настоящее время в контролируемых циклах ЭКО используются в основном препараты гона-дотропинов [11, 17, 97]. Следует подчеркнуть, что кломифен цитрат, а также появившиеся позднее ингибиторы ароматазы, ни в прошлом, ни в настоящем никогда не рассматривались как серьезные конкуренты препаратам гонадотропинов при подборе стимуляторов фолликулогенеза для программ ЭКО. Это объясняется тем, что непрямые индукторы овуляции из-за их относительно слабого (в сравнении с ФСГ-содержащими препаратами) стимулирующего влияния на яичники являются более подходящими для обеспечения контролируемого монофолликулярного ответа. По этой причине их применение вместо гонадотропинов традиционно является более уместным в циклах, предусматривающих естественное зачатие или искусственную инсеминацию спермой мужа или донора, но не в циклах программ ЭКО, ставящих целью обеспечение именно мультифолликулярного ответа с созреванием в идеале от 7 до 20 ооцитов. Именно при таких параметрах индуцируемого фолликулогенеза отмечают наиболее высокие показатели частоты успешных имплантаций и частоты рождений [65, 75].

Применение препаратов гонадотропинов может, однако, сопровождаться нарушениями в управляемом фолликулогенезе в виде бедного ответа яичников или преждевременного подъема прогестерона в стимулируемых циклах. Такие отклонения при контролируемой суперовуляции снижают частоту наступления

беременности в программах ЭКО, что обосновывает необходимость исследований, направленных на поиск эффективных подходов к их профилактике.

Под бедным ответом, согласно Болонской дефиниции ЕБИЯЕ (2011), понимают созревание менее 4 фолликулов к моменту введения триггера овуляции чХГ даже при увеличении (более 3000 МЕ ФСГ) курсовой дозы гонадотропинов [66]. Предлагается также выделять женщин с субоптимальным ответом, которым обозначают созревание в яичниках менее 7 (т.е. от 4 до 6) преовуляторных фолликулов, несмотря на использование повышенной курсовой дозы ФСГ [65].

Заслуживает внимания, что бедный ответ может не только констатироваться как свершившийся факт в проводимом контролируемом цикле, но и прогнозироваться исходно, т.е. до выполнения стимуляции яичников. К пациенткам с повышенным риском бедного ответа, согласно Болонским критериям ЕБИЯЕ, относят женщин, у которых присутствуют следующие признаки [66]:

• Поздний репродуктивный возраст (>36 лет) или любой другой известный фактор риска для бедного ответа (например, выполнявшиеся в прошлом двусторонняя резекция яичников или гонадотоксичная терапия).

• Подтвержденный бедный ответ в предыдущей попытке ЭКО (получение <4 ооцитов при применении протоколов со стандартными дозами ФСГ- содержащих препаратов). Заслуживает внимания, что получение <4 ооцитов при использовании так называемых «мягких» протоколов стимуляции по Болонским критериям ЕБИЯЕ не считается бедным ответом.

• Признаки снижения овариального резерва (базальное число антральных

-5

фолликулов (чАФ) <5-7 фолликулов, объем яичников <8 см , концентрация в крови антимюллерова гормона <1,0 нг/мл, ингибина В <40 пг/мл, ба-зального ФСГ >10 МЕ/л).

К бедноотвечающим пациенткам рекомендуется дополнительно относить пациенток с эпизодами подтвержденного бедного ответа в предыдущих попытках ЭКО даже в отсутствие любых других предикторов ослабленной реакции яични-

ков на гонадотропины, в частности при отсутствии признаков снижения овари-ального резерва и позднего репродуктивного возраста [66].

Негативное последствие субоптимального и, в особенности, бедного ответа состоит в снижении эффективности ЭКО [37, 58, 64, 81, 85], что, прежде всего, связывают с количественным дефицитом получаемых эмбрионов, затрудняющим или даже делающим невозможной морфологическую селекцию наилучших из них для последующего переноса [9, 18]. Крайним выражением ослабленной (гипоэр-гической) реакции на гонадотропины является отсутствие созревания фолликулов в стимулируемом цикле, что вынуждает прерывать попытку ЭКО на дотрансфер-ном этапе. К этому необходимо добавить, что при гипоэргическом ответе яичников, вероятно, могут иметь место и качественные (не определяемые морфологически с помощью любых из существующих методов) изменения получаемых эмбрионов, снижающие их имплантационный потенциал. Это положение подтверждается наблюдениями, согласно которым даже у пациенток с субоптимальным ответом при переносе обычного числа эмбрионов, казалось бы, не имеющих каких-либо визуально определяемых дефектов, частота их имплантации, а следовательно, и частота наступления беременности оказываются ниже, чем у женщин с адекватным ответом на рФСГ, т.е. с созреванием >7 фолликулов к моменту введения чХГ [65].

Все причины, обусловливающие снижение чувствительности к ФСГ- содержащим препаратам и приводящие к субоптимальному/бедному ответу, принято делить на связанные и не связанные с возрастным фактором [18].

Под возрастными изменениями репродуктивной системы понимают процесс ее старения, который в приложении к яичникам проявляется как в истощении количественного запаса фолликулов, так и в их качественных дефектах, ослабляющих способность рекрутируемых фолликулов реагировать на гонадотропино-вую стимуляцию [9]. Возрастной фактор также ограничивает возможность получения из выделенных ооцитов качественных эмбрионов, способных при их переносе к нидации в эндометрий и последующему успешному развитию [19, 22].

Началом позднего репродуктивного периода принято считать возраст 36-38 лет. Существует мнение, что инволютивные процессы, обусловливающие субфер-тильность, начинают проявлять себя уже после 30 лет, а после 35 лет они прогрессируют настолько, что вообще ставят под вопрос саму возможность не только спонтанной, но и индуцированной (при назначении ЭКО) беременности с использованием собственных ооцитов [14, 19]. Если в общей популяции ограниченный овариальный резерв диагностируется у 10 %, то среди возрастных женщин доля больных с таким отклонением возрастает до 30 % [18, 130].

Причинами возрастной количественной редукции фолликулярного запаса являются [19]:

• происходящее в репродуктивном периоде регулярное (циклическое) убывание окончательно созревающих ооцитов при их овуляции и параллельно наблюдаемая в каждом цикле атрезия рекрутированных недоминантных полостных фолликулов;

• продолжающаяся с внутриутробного периода фоновая атретическая элиминация примордиальных фолликулов.

Полагают, что именно сокращение общего пула примордиальных фолликулов становится причиной прогрессирующего уменьшения у женщин старше 37 лет числа малых антральных фолликулов, обладающих чувствительностью к ФСГ, что собственно и создает очевидную предпосылку к ослабленной реакции яичников на гонадотропины.

Возрастное ослабление чувствительности фолликулярного аппарата к ФСГ в определенной мере может быть связано и с возрастным ослаблением андроген-секретирующей функции яичников. Андрогены (прежде всего тестостерон) играют роль синергистов ФСГ при раннем рекрутировании фолликулов в созревающую когорту. Прогрессирующее с годами соматическое старение приводит к тому, что падение уровня тестостерона в крови становится заметным уже к сорока годам [45, 70, 98]. Потенцирует снижение уровня тестостерона и ослабление, с возрастом, продукции его предшественников - андростендиона, дегидреэпиандростеро-

на (ДЭА) и дегидроэпиандростерона-сульфата (ДЭА-С) [88]. Наблюдаемое возрастное снижение яичниковой продукции андрогенов препятствует реализации их паракринных эффектов и поддержанию адекватной чувствительности ФСГ-рецепторов клеток гранулезы к ФСГ [38]. Высказывается также предположение, что патогенез бедного ответа в ряде случаев может быть связан с нарушениями взаимодействия рецепторов к андрогенам с их лигандами, т.е. с молекулами анд-рогенов [107]. По данным многих авторов [8, 63, 84, 94, 101] лечение андрогенами (androgen priming) повышает эффективность ЭКО у бедноотвечающих пациенток, что указывает на очевидную значимость гипоандрогенного состояния в индукции бедного ответа.

При развитии бедного ответа у пациенток старшей возрастной группы вероятность успешной имплантации переносимых эмбрионов оказывается достоверно меньше, чем у более молодых женщин с аналогичной ослабленной реакцией на ФСГ-содержащие препараты [19]. Это объясняется тем, что возрастной фактор негативно влияет не только на количественные параметры фолликулоге-неза, но и на качество созревающих ооцитов. По этой причине эмбрионы, получаемые из таких дефектных ооцитов, утрачивают способность как к нидации в эндометрий, так и к последующему развитию в случаях произошедшего зачатия. Кроме того, при увеличении возраста пациенток успешной нидации переносимых эмбрионов препятствует и наблюдаемое возрастание частоты внутриматочной патологии, проявляемой в виде гиперпластических (полипы) и атрофических процессов, синехий, хронического эндометрита, миомы и аденомиоза [11, 19].

К распространенным причинам ослабления чувствительности к гонадотро-пинам, не связанным с возрастным фактором, относят:

• резекции яичников, сопровождаемые потерей больших объемов коркового вещества (сокращается фолликулярный запас) и стромы яичников (уменьшается активность образования яичниковых андрогенов, поддерживающих чувствительность к ФСГ) [5, 6];

• повторные операции на органах малого таза, провоцирующие спаечный

процесс и ухудшение кровоснабжения коркового вещества яичников [5, 6];

• аутоиммунный оофорит (при аутоиммунном тиреоидите, гипотиреозе и

других аутоиммунных заболеваниях) [3, 29];

• наружный генитальный эндометриоз [18].

Бедный ответ достаточно часто наблюдают и при идиопатическом бесплодии, при котором не обнаруживается очевидных причин инфертильности у супружеской пары. Причинами ослабленной реакции на гонадотропины в таких случаях предположительно могут выступать:

- образование аутоантител против растущих фолликулов с сохранением иммунологической толерантности к примордиальным и первичным фолликулам (в таких случаях аутоиммунный оофорит не сопровождается типичными гормональными и ультразвуковыми признаками редукции овариального резерва) [3, 29];

- врожденные конформационные изменения ФСГ-рецепторов фолликулярного комплекса [41, 54, 91, 128, 133].

Ослабленная реакция яичников на гонадотропины может наблюдаться также при врожденном полиморфизме молекул ЛГ (у-Р-ЛГ) [90]. При структурных изменениях эндогенного ЛГ ослабляется чувствительность к ФСГ, поскольку молекулы у-Р-ЛГ, в отличие от нормальных молекул ЛГ, не активируют синтез анд-рогенов (увеличивающих чувствительность ФСГ- рецепторов) и тем самым не обеспечивают поддержание должного стимулирующего эффекта ФСГ на индуцируемый фолликулогенез [132]. В исследовании Л1у1§§1 С. е1 а1. (2009) [31] было показано, что у-Р-ЛГ чаще встречается у тех женщин, у которых в протоколах с десенситизицией аденогипофиза отмечается меньшее число получаемых ооцитов, несмотря на использованную повышенную курсовую дозу рФСГ.

Еще одним распространенным нарушением управляемого фолликулогенеза при гонадотропиновой стимуляции является раннее повышение прогестерона в поздней фолликулярной фазе, которое подтверждается при регистрации аномаль-

но высоких значений этого гормона в день введения триггера овуляции чХГ. Преждевременное повышение прогестерона может ускорить созревание эндометрия, что приводит к асинхронности между развитием эмбриона и эндометрия. Нарушение прегравидарной трансформации эндометрия существенно снижает вероятность успешной имплантации переносимых эмбрионов [26, 32, 42, 44, 83, 118].

Помимо этого, по мнению отдельных специалистов [125], высокие значения прогестерона к моменту завершения гонадотропиновой стимуляции ассоциируются и с возрастанием ранних репродуктивных потерь. Повышение риска раннего прерывания беременности в таких случаях объясняют тем, что эмбрионы, возникающие при оплодотворении ооцитов, полученных от пациенток с аномально высокими значениями прогестерона в день введения чХГ, характеризуются худшей способностью не только к имплантации, но и к дальнейшему развитию при успешном зачатии. Другие авторы [39, 103], однако, не подтверждают эту точку зрения и указывают на то, что в циклах донор-реципиент не отмечается снижения частоты наступления беременности и увеличения ранних репродуктивных потерь при преждевременном повышении уровня прогестерона у донора. Эти данные однозначно указывают на то, что высокие концентрации прогестерона в стимулируемых циклах оказывают негативное влияние именно на эндометрий, а не на качество эмбрионов.

Избыточное повышение прогестерона в поздней фолликулярной фазе может быть следствием «паразитарных» (происходящих ранее ожидаемого срока овуляции) пиков ЛГ, приводящих к преждевременной овуляции или лютеинизации незрелых фолликулов [21. 26]. В циклах с использованием агонистов или антагонистов ГнРГ, обеспечивающих надежное подавление эндогенной секреции ЛГ, такой механизм преждевременного возрастания прогестерона практически не встречается [17, 75]. Однако в протоколах с десенситизацией аденогипофиза к повышению концентрации прогестерона может приводить усиленная стимуляция экзогенным ФСГ, поскольку в яичниках ФСГ активно способствует синтезу прогестерона из холестерина [68, 117]. Очевидно, что яичник, имеющий большое число растущих фолликулов и стимулированный высокими концентрациями

ФСГ, будет продуцировать и больше прогестерона, чем один фолликул в середине нормальной фолликулярной фазы, когда концентрация ФСГ снижается.

Хотя представление о негативной значимости преждевременного повышения прогестерона в стимулируемых циклах для клинических исходов ЭКО сформировались достаточно давно, однако до настоящего времени не установлено, при каких именно значениях этого гормона в день введения триггера овуляции действительно отмечается достоверное снижение частоты индуцированной беременности. Так, в литературе можно встретить сообщения о том, что «критическим» уровнем прогестерона, ассоциируемым с достоверным ухудшением результатов ЭКО, следует считать его концентрацию в день введения чХГ:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бекетова Анастасия Николаевна, 2016 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Боярский К. Ю. Влияние гликозилирования молекулы ФСГ на фолликулярную динамику и овариальную стимуляцию в программах ЭКО/ИКСИ (обзор литературы). // Проблемы репродукции. -2012. -т. 18. -№ 4. -с. 40-44.

2. Боярский К. Ю. Ретроспективный сравнительный анализ препаратов рекомби-нантного ФСГ и человеческого менопаузального гонадотропина в программе ЭКО. /К. Ю. Боярский, С. Е. Василевская. //Проблемы репродукции. -2002. -т. 8.-5. -с. 47-49.

3. Габелова К. А. Аутоиммунный оофорит (патогенез, клиника, диагностика, лечение): пособие для врачей. /К. А. Габелова, А. М. Гзгзян, В. В. Потин, В. В. Рулев. - СПб: Н-Л, 2010. - 32 с.

4. Йен С. С. К. (Yen S.S.C) Менструальный цикл женщины.//Репродуктивная эндокринология (перевод с англ.) /Под ред. С. С. К. Йена и Р. Б. Джаффе. - 1998. -т. 1. -с. 269-317.

5. Кабанова Д. И. Сравнение протоколов стимуляции суперовуляции рекомби-нантным ФСГ с агонистами и антагонистами ГнРГ у пациенток с СПКЯ в зависимости от исходного состояния яичников. /Д. И. Кабанова, К. В. Красно-польская, А. С. Калугина, С. М. Белобородов. //Проблемы репродукции. -2004. -№ 2. -с. 34-42.

6. Корсак В. С. Влияние резекции яичников на их функциональный резерв. /В. С. Корсак, В. Н. Парусов, А. А. Кирсанов и др. //Проблемы репродукции. -1996. -№ 4. -с. 63-67.

7. Краснопольская К. В. Применение рекомбинантного лютеинизирующего гормона (люверис) при стимуляции яичников в программе ЭКО у пациенток с риском бедного ответа, связанным с возрастным фактором. /К.В. Краснополь-ская, Е. С. Булычева, О. С. Горская, Д. И. Кабанова. //Акушерство и гинекология. -2007. -№ 6. -с. 67-72.

8. Краснопольская К.В. Новые подходы к повышению эффективности ЭКО у женщин старшего репродуктивного возраста. /К. В. Краснопольская, Д.И. Кабанова, Е. В. Крстич. //Акушерство и гинекология. -2010. -№ 2. -с. 48-53.

9. Краснопольская К. В. Феномен бедного ответа яичников на стимуляторы овуляции в программах ЭКО (обзор литературы). /К. В. Краснопольская, А. С. Калугина. //Проблемы репродукции. -2004. -т. 10. -№ 1. -с. 51-58.

10. Краснопольская К. В. Значение лютеинизирующего гормона при контролируемой суперовуляции гонадотропинами в программах экстракорпорального оплодотворения. / К. В. Краснопольская, А. С. Калугина. //Акушерство и гинекология. -2006. -№ 1. -с. 3-8.

11. Краснопольская К. В. Клинические аспекты лечения бесплодия в браке. Монография /К. В. Краснопольская, Т. А. Назаренко. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2013. -376 с.

12. Кузмичев Л.Н. Использование препарата рекомбинантного ФСГ (фоллитро-пина-Р) при лечении бесплодия в программах ЭКО и ПЭ. /Акушерство и гинекология. -2001. -№ 6. -с. 35-40.

13. Кэтт К. Дж. (Catt K. J. ) Гонадотропные гормоны аденогипофиза. / К. Дж. Кэтт, Д. Дж. Пирс (Catt K. J., Pierce J. G.) //Репродуктивная эндокринология (перевод с англ.) /Под ред. С. С. К. Йена и Р.Б. Джаффе. -1998. -т. 1. -с. 109-159.

14. Кустаров В.Н. Влияние возраста на частоту наступления беременности в программе ЭКО. / В. Н. Кустаров, К. Ю. Боярский. //Проблемы репродукции. -1999. -т. 5. -№ 1. -с .46-49.

15. Леонов Б.В. Применение антагониста гонадолиберина ганиреликса в программе ЭКО и ПЭ (обзор литературы). / Б. В. Леонов, К. А. Яворовская, Е. А. Осина, С. М. Белобородов /Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии. //Под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова, Л.Н. Кузьмичева - М.: Московское информационное агентство, 2005. -с. 547-556.

16.Мамедова Н.Р. Препараты, содержащие лютеинизирующий гормон, в программах ВРТ. / Н. Р. Мамедова, Т. А. Назаренко, И. В. Монахова // Проблемы репродукции. -2011. -т. 17. -№ 3. -с. 50-55.

17.Назаренко Т.А. Стимуляция функции яичников: Монография: -М.: МЕДпресс-информ, 2011. -271 с.

18.Назаренко Т.А. «Бедный ответ». Тактика ведения пациенток со сниженной реакцией на стимуляцию гонадотропинами в программах ЭКО. Монография / Т. А. Назаренко, К. В. Краснопольская -М.: МЕДпресс-информ, 2012. -80 с.

19.Назаренко Т.А. Бесплодие и возраст: пути решения проблемы. Монография / Т. А. Назаренко, Н. Г. Мишиева -М.: МЕДпресс-информ, 2010. -208 с.

20.Подзолкова Н.М. Преодоление «бедного» ответа в программах ВРТ: новые возможности терапии. / Н. М. Подзолкова, Ю. А. Колода //Проблемы репродукции. -2012. -т. 18.-№ 2. -с. 77-82.

21. Смольникова В.Ю. Принципы и схемы стимуляции в программе ЭКО и ПЭ. /В. Ю. Смольникова, Е. Я. Финогенова, Б. В. Леонов, В. И. Кулаков / Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии. //Под ред. В. И. Кулакова, Б. В. Леонова, Л. Н. Кузьмичева. -М.: Медицинское информационное агентство, 2005. -с. 347-367.

22. Тишкевич О. А. Клинико-эмбриологическая оценка результатов экстракорпорального оплодотворения в зависимости от возраста пациенток. / О. А. Тишкевич, А. Б. Жабинская, Е. В. Малышева. //Проблемы репродукции. -2004. -т. 10. -№ 2. -с. 33-37.

23. Халафян А. А. STATISTICA 6. Математическая статистика с элементами теории вероятностей: Учебное пособие. -М.: Издательство Бином, 2011. -496с.

24. Юнкеров В. И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований: Учебное пособие /В. И. Юнкеров, С. Г. Григорьев, М. В. Рез-ванцев. - СПб.: ВМедАб 2011. - 318 с.

25.Abate A. Efficacy of recombinant versus human derived follicle stimulating hormone on the oocyte and embryo quality in IVF-ICSI cycles: randomized controlled,

multi-centre trial. / Abate A., Nazzaro A., Salerno A. et al. //Gynecol. Endocrinol. -2009. -v. 25. -№ 8. -pp. 479-484.

26. Aboubakr M. Progesterone rise on the day of HCG administration (premature lute-inisation) in IVF: an overdue update. / Aboubakr M., Elnashar A. //J. Assist. Reprod. Genet. -2010. -v. 27. -№ 4. -pp. 149-155.

27. Aflan M. Statistically significant increase births with hMG in IVF and ICSI cycles versus rFSH: results from systematic review. / Aflan M., Coomarasamy A., Van We-ly M. et al. //Hum. Reprod. -2007. -v. 22. -Suppl.1: Abstract Book. -0-098.- i. 39.

28. Albuquerque L.E, Depot versus daily administration of gonadotrophin releasing hormone agonist protocols for pituitary desensitization in assisted reproduction cycles. / Albuquerque L.E, Saconato H., Maciel M. C. //Cochrane Database Syst. Rev.-2005. -1: CD002808.

29. Altuntas G.Z. Autoimmune targeted disruption of the pituitary-ovarian axis causes premature ovarian failure. / Altuntas G. Z., Johnson J. M., Tuohy V. K. //J. Immunology. -2006. -v. 177. -pp. 1988-1996.

30. Alviggi C. Outlook: who needs LH in ovarian stimulation? / Alviggi C., Clarizia R., Mollo A. et al. //Reprod. Biomed Online. -2006. -v. 12. -№ 6. -pp. 599-607.

31. Alviggi C. Suboptimal response to GnRHa long protocol is associated with a common LH polymorphism. / Alviggi C., Clarizia R., Pettersson K. et al. //Reprod. Biomed Online. -2009. -v. 18. -pp. 9-14.

32. Azem F. Does high serum progesterone level on the day of human chorionic gona-dotropin administration affect pregnancy rate after intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer? / Azem F., Tal G., Lessing J.B. et al. //Gynecol. Endocrinol. -2009. -v. 25. -№ 5. -pp. 350-355.

33. Bakas P. Premature luteinization in IVF or ICSI cycles using GnRH antagonists for pituitary downregulation. / Bakas P., Viahos N., Hassiakos D. et al. //Hum. Reprod. - 2013. -v. 28. -№ S1. -P-564.

34. Balasch J. LH in the follicular phase: neither too high nor too low. / Balasch J, Fabregues F. //Reprod. Biomed Online. -2006. -v. 12. -pp. 406-415.

35. Balasch J. The role of luteinizing hormone in human follicle development and oocyte fertility: evidence from in-vitro fertilization in a woman with long-standing hy-pogonadotrophic hypogonadism and using recombinant human follicle stimulating hormone. / Balasch J., Miro F., Burzaco I., Casamitjana R., Civico S., Ballesca J.L., Puerto B., Vanrell J.A.//Hum. Reprod. -1995. -v. 10. -pp. 1678-83.

36. Balasch J. Suppression of LH during ovarian stimulation: analysing threshold values and effects on ovarian response and the outcome of assisted reproduction in down-regulated women stimulated with recombinant FSH. / Balasch J., Vidal E., Penarru-bia J. et al. //Hum. Reprod. -2001. -v. 16. -pp. 1636-1643.

37. Bancsi L. Predictors of poor ovarian response in in vitro fertilization: a prospective study comparing basal markers of ovarian reserve. / Bancsi L. Broekmans F., Eijke-mans M. et al. //Fertil. Steril. -2002. -v. 77. -pp. 328-336.

38. Barbieri R. L. Association of body mass index, age, and cigarette smoking with serum testosterone levels in cycling women undergoing in vitro fertilization. / Barbieri R.L., Sluss P.M., Powers R.D., McShane P.M., Vitonis A., Ginsburg E., Cramer D.C. //Fertil. Steril. -2005. -v. 83. -pp. 302-308.

39. Barblett H. The efficacy of a vitrify all blastocyst policy for IVF/ICSI cycles with a rise in progesterone prior to hCG administration. / Barblett H., Mehmet D., Rebollar-Lazaro I. et al. //Hum. Reprod. -2012. -Supp.1.: Abstract Book. -O-157. -i61 -62.

40. Barrenetxea G. Ovarian response and pregnancy outcome in poor responder women: a randomized controlled trial on the effect of luteinizing hormone supplementation on in vitro fertilization cycles. / Barrenetxea G., Agirregoikoa J.A, Jimeenez M.R. et al. //Fertil. Steril. -2008. -v. 89. -pp. 546-53.

41. Beemsterboer S. FSH receptor polymorphism and treatment of poor responders. / Beemsterboer S., Sriram J.D., Schats R. et al. //Hum. Reprod. -2006. -v. 21. -Suppl.: Abstract Book. -P-334. -i.129.

42.Bosch E. Circulating progesterone levels and ongoing pregnancy rates in controlled ovarian stimulation cycles for in vitro fertilization: analysis of over 4000 cycles. / Bosch E., Labarta E., Crespo J. et al. //Hum. Reprod. -2010. -v. 25. -pp. 20922100.

43. Bosch E. Impact of luteinizing hormone administration on gonadotropin-releasing hormone antagonist cycles: an age-adjusted analysis. / Bosch E., Labarta E., Crespo J. et al. //Fertil. Steril. -2011. -v. 95. -pp. 1031-1036.

44. Bourgain C. The endometrium in stimulated cycles for IVF. / Bourgain C., Devroey P. //Hum. Reprod. Update. - 2003. - v. 9. - pp. 515-522.

45. Buckler H. The menopause transition: endocrine changes and clinical symptoms. // J. Brit. Menop. Soc. -2005. -vol. 11. -№ 2. -pp. 61-65.

46. Buhler K.F. Recombinant human LH supplementation versus supplementation with urinary hCG-based LH-activity during controlled ovarian stimulation in the long GnRH-agonist protocol: a matched case-control study. / Buhler K.F., Fisher R. // Gynecol. Endocrinol. -2012. -v. 28. -№ 5. -pp. 345-350.

47. Burgues S. Spanish Collaborative Group on Female Hypogonadotrophic Hypogonadism. The effectiveness and safety of recombinant human LH to support follicular development induced by recombinant human FSH in WHO group I anovulation: evidence from a multicentre study in Spain. //Hum. Reprod. -2001. -v. 16. -pp. 2525-2532.

48. Cabrera R.A. Follicular phase serum levels of luteinizing hormone do not influence delivery rates in in vitro fertilization cycles down-regulated with a gonadotropin-releasing hormone agonist and stimulated with recombinant follicle-stimulating hormone. / Cabrera R.A., Stadtmauer L., Mayer J.F. et al. //Fertil. Steril. -2005. -v. 83. -pp. 42-48.

49. Caglar G.S., Asimakopoulos B., Nikolettos N. et al. Recombinant LH in ovarian stimulation. / Caglar G.S., Asimakopoulos B., Nikolettos N. et al. //Reprod. Biomed. Online. -2005. -v. 10. -№ 6. -pp. 774-785.

50. Carone D. Clinical outcomes of ovulation induction in WHO Group I anovulatory women using r-hFSH+rhLH in a 2:1 ratio compared to hMG. / Carone D., Vizziello G., Vitti A., Chiappetta R. //Hum. Reprod. -2010. -v. 25. -Suppl.1.: Abstract Book. -P-508. -i. 312.

51.Casper R.F. Are recombinant gonadotropins safer, purer and more effective than urinary gonadotropins? //RBM Online. -2005. -v. 11. -№ 5. -pp. 539-540.

52. Chappel S.C. Re-evaluation of the roles of luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone in the ovulatory process. / Chappel S.C., Howles C. //Hum. Re-prod. -1991. -v. 6. -pp. 1206-1212.

53. Cedrin Durnerin I. Is there a need for recombinant LH in GnRH antagonist treated cycles? / Cedrin Durnerin I., Grange-Dujardin D., Laffy A. et al. //Hum. Reprod. -2003. -v.18. -Suppl.1.: Abstract Book. -O-004. -pp. 1-2.

54. De Castro F. Human controlled ovarian hyperstimulation outcome is a polygenic trait. / De Castro F., Morón F.J., Montoro L. et al. //Pharmacogenetics. -2004. -v. 14. -pp. 285-293.

55. De Placido G. Effect of recombinant LH supplementation during controlled ovarian hyperstimulation (COH) in normogonadotrophic women with an initial inadequate response to recombinant FSH (rFSH) after pituitary downregulation. / De Placido G., Alviggi C., Mollo A. et al. //Clin. Endocrinol. -2004. -v. 60. -pp. 637-643.

56. De Placido G. Italian Collaborative Group on Recombinant Human Luteinizing Hormone. Recombinant human LH supplementation versus recombinant human FSH (rFSH) step-up protocol during controlled ovarian stimulation in normogonadotrophic women with initial inadequate ovarian response to rFSH. A multicentre, prospective, randomized controlled trial. / De Placido G., Alviggi C., Perino A. et al. //Hum. Reprod. -2005. -v. 20. -pp. 390-396.

57. De Placido G. Rescue of IVF cycles by HMG in pituitary down-regulated normogonadotrophic young women characterized by a poor initial response to recombinant FSH. / De Placido G., Mollo A., Alviggi C. et al. //Hum. Reprod. -2001. -v. 16. -pp. 1875-1879.

58. Devroey P. Evian Annual Reproduction (EVAR) Workshop Group 2008. Approaches to improve the diagnosis and management of infertility. / Devroey P., Fauser B.C., Diedrich K. //Hum. Reprod Update. -2009. -v. 15. -pp. 391-408.

59. Doody K. LH concentrations do not correlate with pregnancy in rFSH/GnRH antagonist cycles. / Doody K., Devroey P., Gordon K. et al. //Reprod. Biomed Online. -2010. -v. 20. -pp. 565-567.

60. Erb K. Effects of recombinant LH treatment on folliculogenesis and responsiveness to FSH stimulation. / Erb K., Fleming R., Hiller H. et al. //Hum. Reprod. -2008. -v. 23. -№ 2. -pp. 421-426.

61.European Recombinant Human LH Study Group: Recombinant human luteinizing hormone (LH) to support recombinant human follicle-stimulating hormone (FSH)-induced follicular development in LH- and FSH-deficient anovulatory women: a dose-finding study. /J. Clin. Endocrinol. Metab. -1998. -v. 83. -№ 5. -pp. 15071514.

62. Fabreques F. Effects of recombinant human luteinizing hormone supplementation on ovarian stimulation and the implantation rate in down-regulated women of advanced reproductive age. / Fabreques F., Creus M., Penarrubia J. et al. //Fertil. Steril. -2006. -v. 85. -pp. 925-931.

63. Fabreques F. IVF results following transdermal testosterone in poor responders according bologna criteria. / Fabreques F., Iraola A., Casals G. et al. //Hum. Reprod. -2013. -v. 28. -№ S1. -P-466.

64. Ferraretti A.P. Female poor responders. / Ferraretti A.P., Gianaroli L., Magli M.C. et al. //Mol. Cell Endocrinol. -2000. -v. 161. -pp. 59-66.

65. Ferraretti A.P. Exogenous luteinizing hormone in controlled ovarian hyperstimulation for assisted reproduction techniques. / Ferraretti A.P., Gianaroli L., Magli M.C. et al. //Fertil. Steril. -2004. -v. 82. -pp. 1521-1526.

66. Ferraretti A.P. ESHRE consensus on definition of "poor response" to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria. / Ferraretti A.P., La Marca A., Fauser B.C. et al. //Hum. Reprod. -2011. -v. 26. -№ 7. -pp. 1616-1624.

67. Filicori M. Modulation of folliculogenesis and steroidogenesis in women by graded menotrophin administration. / Filicori M., Cognigni G.E., Pocognoli P. et al. //Hum. Reprod. -2002. -17. -pp. 2009-2015.

68. Fleming R. Source and implications of progesterone in the follicular phase. //Hum. Reprod. -2012. -Supp.1.: Abstract Book. -O-209. -i81-82.

69. Franco J. G. Jr. Effects of recombinant LH supplementation to recombinant FSH during induced ovarian stimulation in the GnRH-agonist protocol: A matched case-

control study. / Franco J. G. Jr., Baruf R. L., Oliveira J. B. et al. //Reprod. Biol. Endocrinol. -2009. -v. 7. -pp. 58-65.

70. Garsia-Velasko J.A. hCG increases serum androgen concentration in aged women: a clue for low responders. / Garsia-Velasko J.A., Rodrigues S., Ornat L. et al. //Hum. Reprod. -2009. -vol. 24. -Suppl.1.: Abstract Book -P-336. -p. 136.

71. Ghoshdastidar B. A comparative study to examine the relative efficiency of hMG versus recombinant LH for LH activity supplementation in recombinant FSH cycles in art. / Ghoshdastidar B., Maity S. P., Ghoshdastidar S. //Hum. Reprod. -2010. -v.25. -Suppl.1.: Abstract Book. -P-515. -i. 314-315.

72. Gomez-Palomares J. L. LH-supplementation increases pregnancy rates in GnRH antagonist donor cycles./ Gomez-Palomares J. L., Acevedo-Martin B., Sanchez- de Burgos M. et al. //Hum. Reprod. -2004. -v. 19. - Suppl.1.: Abstract Book. -P-347. -p. 120.

73. Grondahl M.L. Differences in gene expression of granulosa cells from women undergoing controlled ovarian hyperstimulation with either recombinant follicle-stimulating hormone or highly purified human menopausal gonadotropin. / Grondahl M. L., Borup R., Lee Y. B. et al. //Fertil. Steril. -2009. -v. 91. -pp. 1820-1830.

74. Hill M.J. Recombinant LH in patients of advanced reproductive age: systematic review and meta-analysis. / Hill M. J., Levens E. D., Levy G. et al. //Fertil. Srteril. -2012. -v. 97. -№ 2. -pp. 1108-1114.

75. Homburg R. Ovulation induction in perspective. / Homburg R., Insler V. //Hum. Reprod. Update. -2002. -v. 8. -pp. 449-462.

76. Howles C. M. Treatment strategies in assisted reproduction for women of advanced maternal age. / Howles C. M., Kim C. H., Eldeer K. //Int. Surg. -2006. -v. 91. -S37-S54.

77. Hugues J. N. Revisiting gonadotrophin-releasing hormone agonist protocols and management of poor ovarian responses to gonadotrophins. / Hugues J. N., Cedrin Durnerin I. C. //Hum. Reprod. Update. -1998. -v. 4. -pp. 83-101.

78. Huirne J. LH window for embryo implantation in GnRH antagonist treated IVF patients. /Huirne J., Loenen A. C. D., Schats R et al. //Hum. Reprod. -2003. -v. 18. -Suppl.1.: Abstract Book. -O-211. -pp. 72-73.

79. Humaidan P. Ovarian response and pregnancy outcome related to mid-follicular LH concentrations in women undergoing assisted reproduction with GnRH agonist down-regulation and recombinant FSH-stimulation. /Humaidan P., Bungum M., Bungum L. et al. //Hum. Reprod. -2002. -v. 17. -pp. 2016-2021.

80. Humaidan P. Effects of recombinant LH supplementation in women undergoing assisted reproduction with GnRH agonist down-regulation and stimulation with recombinant FSH: An opening study. /Humaidan P., Bungum M., Bungum L. et al. //Reprod. Biomed Online. -2004. -v. 8. -pp. 635-643.

81. Kailasam C. Defining poor ovarian response during IVF cycles, in women aged <40 years and its relationship with treatment outcome. /Kailasam C., Keay S. D., Wilson P., Ford W. C., Jenkins J. M. //Hum. Reprod. -2004. -v. 19. -pp. 1544-7.

82. Karlström P.O. Stimulation with hMG results in higher live birth and ongoing pregnancy rates than rFSH in IVF/ICSI patients requiring with high doses of gonadotropins. /Karlström P. O., Rodriques-Wallberg K. A. //Hum. Reprod. -2012. -v. 27. -Suppl.1.: Abstract Book. -P-286. -i. 227-228.

83. Kilidag E.B. Premature progesterone elevation impairs implantation and live birth rates in GnRH-agonist IVF/ICSI cycles. /Kilidag E.B., Haydardedeoglu B., Cok T. et al. //Arch. Gynecol. Obstet. -2010. -v. 281. -№ 4. -pp. 747-752.

84. Kim C. H. The efficacy of transdermal testosterone gel pretreatment for low res-ponders in controlled ovarian stimulation using a GnRH antagonist. /Kim C.H., Koo Y.H., Kim J.S. et al. //Hum. Reprod. -2007. -vol. 22. -Suppl.1.: Abstract Book. -P-333. -p.132.

85. Kligman I. Differentiating clinical profiles: predicting good responders, poor res-ponders, and hyper responders. /Kligman I., Rosenwaks Z. //Fertil. Steril. -2001. -v. 76. -pp. 1185-90.

86. Kolibianakis E. M. Among patients treated with FSH and GnRH analogues for in vitro fertilization, is the addition of recombinant LH associated with the probability

of live birth? A systematic review and meta-analysis. /Kolibianakis E. M., Kalogero-poulou L., Griesinger G. et al. //Hum. Reprod. Update. -2007. -v. 13. -pp. 445-52.

87. Kutteh W. Elevated progesterone (>1,5 ng/ml) during the late follicular phase of ovarian stimulation with corifollitropin alfa or rFSH does not compromise rates in older women. /Kutteh W., Shapiro B., Witjes H., Gordon K. //Hum. Reprod. -2013. -v. 28. -Number S1. -Abstract: P-547.

88. Labrie F. Marked decline in serum concentration of adrenal C19 sex steroid precursors and conjugated androgen metabolites during aging. / Labrie F., Belanger A., Cusan L. et al. //J. Clin. Endocrinol. Metab. -1997. -vol. 82. -pp. 2396-2342.

89. Lahoud R. Recombinant LH supplementation in patients with a relative reduction in LH levels during IVF/ICSI cycles: a prospective randomized controlled trial. /Lahoud R., Foley J., Ryan J. et al. //Hum. Reprod. -2010. -v. 25. -Suppl.1.: Abstract Book. -O-227. -i. 90.

90. Lamminen T. A common genetic variant of luteinizing hormone; relation to normal and aberrant pituitary-gonadal function. /Lamminen T., Huhtaniemi I. //Eur. J. Pharmacol. -2001. -414. -pp. 1-7.

91. Lindgren I. Effect of FSH receptor polymorphisms. /Lindgren I., Lundberg Gi-wercman Y. //Hum. Reprod. -2013. -v. 28. -№ S1. -P-467.

92. Lispi M. Identification and characterization of protein contaminants in urinary derived follitropin using proteomics techniques. / Lispi M., Richert S., Jone C. // Hum. Reprod. -2006. -v. 21. -Suppl.1.: Abstract Book. -P-333. -i.128.

93. Longcope C. Steroid and gonadotropin levels in women during the perimenopausal years. /Longcope C., Franz C., Morello C. et al. //Maturitas. -1986. -8. -pp. 189196.

94. Lossl K. Androgen priming of follicles prior to ART. /Lossl K., Andersen A.N., Loft A. et al. //Hum. Reprod. -2005. -vol. 20. -Suppl.1.: Abstract Book. -P-481. -p. 173.

95. Lucco F. Progesterone rise in IVF antagonist-cycles: predictive role. /Lucco F., Pozzobon C., Lara E. et al. //Hum. Reprod. -2010. -v. 25. -Suppl.1.: Abstract Book. -P-510. -i.314.

96. Ludwig M. LH supplementation in GnRH antagonist protocols preliminary results of the prospective randomised study. /Ludwig M., Katalinic A. M., Schultze-Mosgau A. et al. //Hum. Reprod. -2003. -v. 18. -Suppl.1.: Abstract Book -O-008. -p. 3.

97. Lunenfeld B. Historical perspectives in gonadotropin therapy. //Hum. Reprod. Update. -2004. -v. 10. -pp. 453-467.

98. Mahmoud R. Relationship between evolution of pregnancy and residual secretion of LH during controlled ovarian stimulation using GnRH agonist down-regulation and recombinant human FSH. /Mahmoud R., Zhioua F., Benaribia M.H. et al. //Hum. Reprod. -2002. -v. 17. -Suppl.1.: Abstract Book. -O-215. -p. 75.

99. Marrs R. Randomized trial to compare the effect of recombinant human FSH (folli-tropin alfa) with or without recombinant human LH in women undergoing assisted reproduction treatment. /Marrs R., Meldrum D., Muasher S. et al. //Reprod. Biomed. Online. -2004. -v. 8. -pp. 175-82.

100. Martinez-Salazar J. The impact of high progesterone levels on IVF-ICSI cycle outcome. /Martinez-Salazar J., De La Fuente G., Kohls G. et al. //Hum. Reprod. -2010. -v. 25. -Suppl.1.: Abstract Book. -P-495. -i.307.

101. Massin N. Is androgen application beneficial for low responders. /Massin N., Ce-drin-Durnerin I., Galey-Fontaine J. et al. //Hum. Reprod. -2004. -vol. 19. -Suppl.1.: Abstract Book. -O-057. -p. 20.

102. Matorras R. Mid-follicular LH supplementation in women 35-39 years undergoing ICSI cycles: a randomized controlled study. /Matorras R., Prieto B., Exposito A. et al. //Reprod. Biomed. Online. -2009. -v. 19. -pp. 879-887.

103. Melo M. A. B. The significance of premature luteinization in an oocyte-donation programme. /Melo M. A. B., Mesequer M., Garrido N. et al. //Hum. Reprod. -2006. -v. 21. -pp. 1503-1507.

104. Merviel P. Luteinizing hormone concentrations after gonadotropin-releasing hormone antagonist administration do not influence pregnancy rates in in vitro fertilization-embryo transfer. /Merviel P., Antoine J. M., Mathieu E. et al. //Fertil. Steril. -2004. -v. 82. -pp. 119-125.

105. Mochtar M.H. Recombinant luteinizing hormone (rLH) for controlled ovarian hyperstimulation in assisted reproductive cycles. /Mochtar M. H., Van der Veen F., Ziech M., van Wely M. //Cochrane Database Syst. Rev. -2007. -2: CD005070.

106. Mohamed M. A. Urinary follicle-stimulating hormone (FSH) is more effective than recombinant FSH in older women in controlled randomized study. /Mohamed M. A., Sbracia M., Pacchiarotti A. et al. //Fertil. Steril. -2006. -v. 85. -№5. -pp. 1398-1403.

107. Monterde M. Decreased density of follicle stimulating hormone and androgen receptors in the lutinized granulose cells is not related to poor ovarian response. /Monterde M., Gomez R., Marzal A. et al. //Hum. Reprod. -2012. -v. 27. -Suppl.1: Abstract Book. -P-557. -i.330-331.

108. Nayudu P. L. Intact follicle culture: what it can tell us about the roles of FSH gly-coforms during follicle development. /Nayudu P. L., Vitt U. A., Barrios De Tomasi J. et al. //Reprod. BioMed. Online. -2002. -v. 5. -№ 3. -pp. 240-253.

109. Nazzaro A. rLH supplementation to rFSH during induced ovarian stimulation in the GnRh antagonist protocol improves implantation and pregnancy rates. /Nazzaro A., Salerno A., Di Iorio L. et al. //Hum. Reprod. -2013. -v. 28. -№ S1. -P-465.

110. Ng E. H. Y. HMG is as good as recombinant human FSH in terms of oocyte and embryo quality: a prospective randomized trial. / Ng E. H. Y., Lau E. Y. L., Yeung W. S. B., Ho P. C. //Hum. Reprod. -2001. -v. 16. -pp. 319-325.

111. Nicopoullos J. High serum progesterone levels on the day of hCG administration are associated with low pregnancy rates in women treated with GnRH-antagonist IVF cycles. /Nicopoullos J., Bora S. A., Parikh J. et al. //Hum Reprod. -2013. -v. 28. -№ S1. -P-296.

112. Nyboe Andersen A. Addition of rLH (Luveris®) to rFSH during the final days of follicular maturation in IVF/ICSI treated patients. A Nordic randomized multicenter trial. /Nyboe Andersen A., Humaidan P., Fried G. et al. Nordic rLH study group //Hum Reprod. -2006. -v. 21. -Suppl.1.: Abstract Book. -O-138. -p. 54.

113. Nyboe Andersen A. Recombinant LH supplementation to recombinant FSH during the final days of controlled ovarian stimulation for in vitro fertilization. A multi-

centre, prospective, randomized, controlled trial. /Nyboe Andersen A., Humaidan P., Fried G. et al. //Hum. Reprod. -2008. -v. 23. -pp. 427-34.

114. Oliveira J. B. A. Recombinant luteinizing hormone supplementation to recombinant follicle-stimulation hormone during induced ovarian stimulation in the GnRH-agonist protocol: a meta-analysis. /Oliveira J. B. A., Mauri A. L., Petersen C. G. et al. //J. Assist. Reprod. Genet. -2007. -v. 24. -pp. 67-75.

115. Out H. Recombinant follicle-stimulation hormone: gold standart or not? //RBM Online. -2005. -v. 11. -№ 5. -pp. 536-539.

116. Out H. Recombinant FSH (rFSH; Puregon) in assisted reproduction: more oocytes, more pregnancies. Results from five comparative studies. /Out H., Mannaeris B., Driessen S. et al. //Hum. Reprod Update. -1996. -v. 2. -pp. 162-171.

117. Palermo R. Differential actions of FSH and LH during folliculogenesis. //Reprod. Biomed. Online. -2007. -v. 15. -pp. 326-337.

118. Polotsky A. J. Serum progesterone on the day of human chorionic gonadotropin administration predicts clinical pregnancy of subling frozen embryos. /Polotsky A.J., Daif J. F., Jindal S. et al. //Fertil. Steril. -2009. -v. 92. -№ 6. -pp. 1880-1885.

119. Ruiz Balda J. A. Clinical experience with Pergoveris, a new formulation of rFSH and rLH in a 2:1 ratio, for treatment of suboptimal patient populations: Spanish preliminary results. /Ruiz Balda J. A., Caballero J. L., Roque A., Ezcurra D. //Fertil. Steril. -2009. -v. 92. -Suppl: S163.

120. Ruvolo G. Lower apoptosis rate in human cumulus cells after administration of recombinant luteinizing hormone to women undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilization procedures. /Ruvolo G., Bosco L., Pane A. et al. //Fertil. Steril. -2007. -v. 87. -pp. 542-546.

121. Salama E. Need for recombinant supplementationin GnRH antagonist protocols. A prospective trial. /Salama E., Rey Valzacchi G., Carrere C. et al. //Hum. Reprod. -2004. -v. 19. -Suppl.1: Abstract Book. -P-292. -p. 102.

122. Selman H. Ovarian stimulation protocols based on follicle-stimulating hormone glycosylation pattern: impact on oocyte quality and clinical outcome. /Selman H.,

Pacchiarotti A., El-Danasouri I. //Fertil. Steril. -2010. -v. 94. -№ 5. -pp. 17821786.

123. Shoham Z. Results of ovulation induction using human menopausal gonadotropin or purified follicle-stimulating hormone in hypogonadotropic hypogonadism patients. /Shoham Z., Balen A., Patel A., Jacobs H.S. //Fertil. Steril. -1991. -v. 56. -pp. 1048-1053.

124. Sharma V. The outcome of assisted reproduction treatment cycles using urinary compared to recombinant gonadotropins. /Sharma V., Salha O., Dada T. et al. //Hum. Reprod. -2001. -v. 16. -Suppl.1.: Abstract Book. -P-084. -i. 134-135.

125. Shoham Z. The clinical therapeutic window for luteinizing hormone in controlled ovarian stimulation. //Fertil. Steril. -2002. -v. 77. -pp. 1170-1177.

126. Shoham Z. Recombinant LH (lutropin alfa) for the treatment of hypogonado-trophic women with profound LH deficiency: a randomized, double-blind, placebo-controlled, proof-of-efficacy study. /Shoham Z., Smith H., Yeko T., O'Brien F., Hemsey G., O'Dea L. //Clin. Endocrinol. -2008. -v. 69. -pp. 471-478.

127. Sills E. S. A prospective, randomized comparison of ovulation induction using highly purified follicle-stimulating hormone alone and with recombinant human luteinizing hormone in in-vitro fertilization. /Sills E. S., Levy D. P., Moomjy M. et al. //Hum. Reprod. -1999. -v. 14. -pp. 2230-2235.

128. Simoni M. Isoforms and single nucleotide polymorphisms of FSH receptor gene: implications for human reproduction. /Simoni M., Nieschlag E., Gromoll J. //Hum. Reprod. Update. -2002. -v. 8. -pp. 413-421.

129. Smitz J. Endocrine profile after stimulation with highly purified menotropin and recombinant FSH in IVF cycles. /Smitz J., Devroey P., Nyboe Andersen A., Arce J.C. //Hum. Reprod. -2005. -v. 20. -Suppl.1.: Abstract Book. -O-056. -i.20.

130. Sun W. A new approach to ovarian reserve testing. /Sun W., Stegmann B. J., Henne W. et al. //Fertil. Steril. -2008. -v. 90. -pp. 2196-2202.

131. Surrey E.S. Evaluating strategies for improving ovarian response of the poor responder undergoing assisted reproductive techniques. /Surrey E.S., Schoolcraft W.B. //Fertil. Steril. -2000. -v. 73. -pp. 667-676.

132. Takahashi K. Altered kinetics of pituitary response to gonadotropin-releasing hormone in women with variant luteinizing hormone: Correlation with ovulatory disorders. /Takahashi K., Karino K., Kanasaki H., Miyazaki K. //Horm. Res. -2004. -v. 61. -pp. 27-32.

133. Turienzo A. Effect of follicle-stimulating hormone receptor N680S polymorphism in the efficacy of follicule stimulating hormone stimulation on donor ovarian response. /Turienzo A., Liedo B., Guerrero J. et al. //Hum. Reprod. -2013. -v. 28. -№ S1. -P-514.

134. Venetis C. Follicular progesterone elevation and probability of pregnancy after IVF: facts and fiction. //Hum. Reprod. -2012. -Supp.1.: Abstract Book. -O-210 -i.82.

135. Venetis C. Progesterone elevation and probability of pregnancy after IVF: a systematic review and meta-analysis over 60,000 cycles. /Venetis C., Kolibianakis E., Bosdou J., Tatlatzis B. C. //Hum. Reprod. -2013. -v. 28. -№ S1. -P-477.

136. Wade L. Serum half-life of pituitary gonadotropins is decreased by sulfonation and increased by sialylation in women. /Wade L., Eriksson K., Sluss P. M., Hall J. E. //J. Clin. Endocrinol. Metab. -2009. -v. 94. -№ 3. -pp. 958-964.

137. Ziebe S. for the MERIT (Menotropin vs Recombinant FSH in vitro Fertilization Trial) Group Influence of ovarian stimulation with HP-hMG or recombinant FSH on embryo quality parameters in patients undergoing IVF. /Ziebe S., Lundin K., Jans-sens R. et al. //Hum. Reprod. -2007. -v. 22. -№ 9. -pp. 2404-2413.