Введение фторсодержащих группировок в молекулы моно- и тритерпеноидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Федоров Анатолий Николаевич

• Федоров Анатолий Николаевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Федоров Анатолий Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ФТОРСОДЕРЖАЩИЕ ТЕРПЕНОИДЫ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1 Влияние фтора на физические и химические свойства органических соединений

1.2 Фторорганические соединения в природе

1.3 Фторсодержащие терпены

1.3.1 Фторсодержащие монотерпеноиды

1.3.2 Фторсодержащие сесквитерпеноиды

1.3.3 Фторсодержащие дитерпеноиды

1.3.4 Фторсодержащие тритерпеноиды

ГЛАВА 2 ВВЕДЕНИЕ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ ГРУППИРОВОК В МОЛЕКУЛЫ МОНО- И ТРИТЕРПЕНОИДОВ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ)

2.1 Взаимодействие терпеновых спиртов с DAST

2.1.1 Действие DAST на ментол

2.1.2 Действие DAST на изоборнеол

2.1.3 Действие DAST на линалоол

2.1.4 Действие DAST на аллобетулин

2.1.5 Действие DAST на бетулин

2.2 Терпенилперфторацилаты

2.2.1 Реакции 3-карена с перфторалканкарбоновыми кислотами

2.2.1.1 Взаимодействие 3-карена с трифторуксусной кислотой

2.2.1.2 Взаимодействие 3-карена с пентафторпропионовой кислотой

2.2.1.3 Взаимодействие 3-карена с перфтормасяной кислотой

2.2.1.4 Взаимодействие 3-карена с перфторвалериановой кислотой

2.2.1.5 Взаимодействие 3-карена с перфторпеларгоновой кислотой

2.2.1.6 Взаимодействие 3-карена с трихлоруксусной кислотой

2.2.2 Бензоилирование терпеновых спиртов хлорангидридами 2,3,4,5-тетрафтор- и пен-тафторбензойных кислот

2.2.2.1 Полифторбензоилирование ментола

2.2.2.2 Полифторбензоилирование изоборнеола

2.2.2.3 Полифторбензоилирование а-терпинеола

2.2.2.4 Полифторбензоилирование пинан-2-ола

2.2.2.5 Полифторбензоилирование бетулина

2.3 Терпенилполифторалкоксилаты

2.3.1 Полифторалкоксилирование камфена в присутствии Amberlyst

2.3.2 Получение 30-полифторалкоксипроизводных бетулина

ГЛАВА 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Исходные вещества

3.1.1 Терпены

3.1.2 Фторсодержащие реагенты

3.1.3 Прочие реагенты

3.1.4 Катализаторы

3.1.5 Растворители

3.1.6 Синтезированные исходные реагенты

3.2 Взаимодействие 3-карена с перфторкарбоновыми и трихлоруксусной кислотами

3.2.1 Взаимодействие 3-карена с трифторуксусной кислотой

3.2.2 Взаимодействие 3-карена с пентафторпропионовой кислотой

3.2.3 Взаимодействие 3-карена с перфтормасляной и перфторвалериановой кислотами

3.2.4 Взаимодействие 3-карена с перфторпеларгоновой кислотой

3.2.5 Взаимодействие 3-карена с трихлоруксусной кислотой

3.3 Реакции терпеновых спиртов с хлорангидридами полифторбензойных кислот - получение терпенилполифторбензоатов

3.3.1 5-метил-2-(проп-2-ил)-циклогексил-2,3,4,5-тетрафторбензоат (3-ментил-2,3,4,5-тетрафторбензоат)

3.3.2 5-метил-2-(проп-2-ил)-циклогексилпентафторбензоат (3-

ментилпентафторбензоат)

3.3.3 Взаимодействие изоборнеола с пентафторбензоилхлоридом

3.3.4 2-(4-Метилциклогекс-3-ен-1-ил)пропан-2-ил-2,3,4,5-тетрафторбензоат (а-терпинил-2,3,4,5-тетрафторбензоат)

3.3.5 2-(4-Метилциклогекс-3-ен-1-ил)пропан-2-ил-пентафторбензоат (а-терпинилпентафторбензоат)

3.3.6 Взаимодействие пинан-2-ола с пентафторбензоилхлоридом

3.3.7 Луп-20(29)-ен-3р,28-0-бис-2',3',4',5'-тетрафторбензоат (3,28-О-бис-2,3,4,5-тетрафторбензоат бетулина)

3.3.8 Луп-20(29)-ен-3р,28-0-бис-пентафторбензоат (3,28-О-бис-пентафторбензоат бетулина)

3.4 Реакции терпеновых спиртов с DAST

3.4.1 Взаимодействие изоборнеола, п-(-)-ментола и линалоола с DAST

3.4.2 Взаимодействие бетулина с DAST

3.4.3 Взаимодействие аллобетулина с DAST

3.6 Взаимодействие камфена с полифторированными спиртами - получение полифто-ралкилизоборниловых эфиров

3.6.1 1,7,7-Триметил-2-(2,2,2-трифторэтокси)-бицикло[2.2.1]гептан

3.6.2 1,7,7-Триметил-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-бицикло[2.2.1]-гептан

3.6.3 Взаимодействие камфена с 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанолом

3.6.4 1,7,7-Триметил-2-(2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутокси)-бицикло[2.2.1]гептан

3.6.5 1,7,7-Триметил-2-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-нонафторпентокси)-бицикло[2.2.1]гептан

3.6.6 1,7,7-Триметил-2-(2,2,3,3,4,4,5,5-октафторпентокси)-бицикло[2.2.1]гептан

3.6.7 1,7,7-Триметил-2-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9-гексадекафторнонокси)-

бицикло[2.2.1]гептан

3.7. Взаимодействие камфена с нефторированными спиртами

3.7.1. Общая методика

3.7.2. 1,7,7-Триметил-2-ноноксибицикло[2.2.1]гептан

3.8 Взаимодействие 30-йодбетулина с перфторалкоголятами натрия - получение 30-перфторалоксилированных производных бетулина

3.8.1 3,28-Диол-30-(2,2,2-трифторэтокси)-луп-20(29)-ен

3.8.2 3,28-Диол-30-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-луп-20(29)-ен

3.9 Сравнительная in vitro оценка цитотоксической активности бетулина и луп-20(29)-ен-3р,28-О-бис-пентафторбензоата

3.10 Хроматографические исследования

3.11 Рентгеноструктурный анализ

3.12 Спектральные исследования

3.13 Определение других физико-химических характеристик

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Список литературы

Приложение А

Приложение Б

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Введение фторсодержащих группировок в молекулы моно- и тритерпеноидов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Терпены и их функциональные производные, терпеноиды, относятся к числу наиболее многочисленных и структурно разнообразных вторичных метаболитов среди природных соединений. Они известны противораковой, антибактериальной, антигипергликемической, противовоспалительной, противовирусной, противомалярийной, антиоксидантной и другими видами биологической активности [1]. Некоторые из них выполняют роль гормонов для растений [2]. Ряд терпенов и терпеноидов производится в промышленных масштабах. Развиваются методы химической модификации, позволяющие изменять или улучшать практически значимые свойства этих веществ. В последнее время значительное внимание уделяется разработке методов введения в молекулы терпенов и терпеноидов атомов фтора или фторсодержащих группировок. Присутствие атома фтора в молекулах органических соединений за счет сильных полярных взаимодействий, высокой электроотрицательности и малых размеров этого галогена наделяет их особыми, а часто совершенно уникальными свойствами [3]. В первую очередь фторорганические соединения характеризуются биологической активностью, благодаря чему приблизительно 30% агрохимикатов и 20% фармацевтических препаратов, производимых в промышленных масштабах, содержат в своем составе фтор [4]. Несмотря на значительное присутствие галогенсодержащих терпеноидов в природе, представители этого класса, имеющие в своем составе фтор, пока не обнаружены. В связи с этим актуальное значение приобретает разработка методов получения и исследование свойств таких соединений.

Степень разработанности темы. В литературе имеются примеры синтеза фтор-содержащих терпеноидов, рассматриваемых в качестве фармацевтических препаратов нового поколения, веществ для изучения механизма биосинтеза терпенов, регуляторов роста растений и катализаторов для асимметрического синтеза [5-7]. Также имеется информация о получении фторсодержащих терпеноидов при отработке новых методов введения в молекулы органических веществ фтора и содержащих его групп. Особое внимание уделяется введению атома фтора или трифторметильной группы в терпеновый скелет.

Цель диссертационного исследования: разработка методов получения новых фторсодержащих моно- и тритерпеноидов.

Для достижения поставленной цели в работе решались следующие задачи:

1. Исследование возможности деоксифторирования ментола, изоборнеола, а-терпинеола, бетулина и аллобетулина с помощью диэтиламиносератрифторида.

2. Осуществление полифторбензоилирования ментола, а-терпинеола, изоборнеола и бетулина хлорангидридами 2,3,4,5-тетрафтор- и пентафторбензойных кислот.

3. Определение зависимости направления реакций 3-карена с перфторалканкарбоновы-ми кислотами от условий их реализации для получения соответствующих терпенилпер-фторацилатов.

4. Осуществление реакций присоединения полифторированных спиртов к камфену для получения полифторалкилтерпениловых эфиров и сравнение липофильности полученных соединений с нефторированными аналогами.

30

5. Разработка методов введения полифторалкоксигруппы к атому С молекулы бетулина.

Научная новизна. В результате исследования возможности деоксифторирования терпеновых спиртов действием диэтиламиносератрифторида на аллобетулин получен а-аллобетулин, структура которого впервые подтверждена методом рентгеноструктурного анализа. Определены условия, при которых основным направлением взаимодействия 3 -карена с полифторалканкарбоновыми кислотами является образование изомерных тер-пенилполифторацилатов п- и м-ментанового ряда. Впервые синтезирован ряд сложных эфиров терпеновых спиртов и полифторированных ароматических карбоновых кислот, строение которых подтверждено с помощью рентгеноструктурного анализа. Новые по-лифторалкилизоборниловые эфиры, а также их известные нефторированные аналоги получены из камфена и спиртов с использованием сульфокатионита Amberlyst 15 как катализатора, установлена более высокая липофильность нефторированных простых эфиров по сравнению с фторированными. Предложен и реализован путь получения новых С(30) полифторалкоксипроизводных бетулина.

Теоретическая и практическая значимость работы. Предложен механизм образования а-аллобетулина из аллобетулина под действием диэтиламиносератрифторида. Разработаны пути синтеза неизвестных ранее полифторсодержащих терпеноидов типа сложных и простых эфиров, которые представляют интерес как потенциальные биологически активные вещества. Синтезированы новые терпенилполифторбензоаты, молекулярная структура которых на нескольких примерах установлена методом рентгеност-

руктурного анализа. Для новых полифторалкилизоборниловых эфиров и их нефториро-ванных аналогов впервые определены количественные характеристики липофильности.

Методология и методы исследования. Бетулин выделен экстракцией из коры березы Betula Pendula Roth. Для определения состава реакционных смесей и строения конечных продуктов исследуемых реакций использованы методы ИК, ЯМР 1H, 19F, 13C спектроскопии, в том числе с применением двумерных гетерокорреляционных экспериментов. Состав полученных веществ подтвержден элементным анализом и масс-спектрометрически. Молекулярная структура пяти синтезированных соединений доказана методом рентгеноструктурного анализа. Количественные характеристики липофильности полифторалкилизоборниловых эфиров и их нефторированных аналогов определены с помощью ВЭЖХ на обращенной фазе. Положения, выносимые на защиту:

- направления превращений ментола, изоборнеола, линалоола, бетулина и аллобетулина под действием диэтиламиносератрифторида;

- условия бензоилирования ментола, а-терпинеола и бетулина 2,3,4,5-тетрафтор- и пен-фторбензоилхлоридом;

- зависимость присоединения перфторалканкарбоновых кислот к 3-карену от условий проведения реакций;

- полифторалкоксилирование камфена в присутствии Amberlyst 15;

- схема и условия её экспериментальной реализации для получения С30 полифторалкок-сипроизводных бетулина.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность экспериментальных результатов и выводов, сделанных на их основе, подтверждается согласующимися между собой современными физико-химическими методами анализа, включая двумерную ЯМР спектроскопию и рентгеноструктурный анализ. Результаты диссертационной работы представлены на следующих конференциях: «IV Всероссийской конференция по органической химии. XVII Молодежной школе-конференции по органической химии» (Москва, 2015); «Х Международной конференции молодых ученых по химии «Менделеев-2017», II школе-конференции «Направленный дизайн веществ и материалов с заданными свойствами» (Санкт-Петербург, 2017); «V Всероссийской с международным участием конференции по органической химии» (Владикавказ, 2018); «Мар-ковниковские чтения. Органическая химия: от Марковникова до наших дней. Школа-

конференция молодых ученых «Органическая химия: традиции и современность».» (Красноводово, 2019); «XXI Mendeleev Congress on General and Applied Chemistry» (Санкт-Петербург, 2019). По теме диссертации опубликовано 3 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ. Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ, проект № 17-03-01215.

ГЛАВА 1

ФТОРСОДЕРЖАЩИЕ ТЕРПЕНОИДЫ (литературный обзор)

Фтор как элемент занимает 13 место по распространенности в земной коре, превосходя остальные галогены. При этом известный на данный момент перечень природных фторорганических веществ, синтезируемых организмами, крайне ограничен. В отличие от природных, синтетические фторорганичекие соединения в настоящее время представлены внушительным количеством веществ различных классов. Так, например, каталог фирмы P&M Invest, которая относится к ведущим производителям фторорганических реактивов, насчитывает более 1500 соединений [8]. Присутствие атома фтора в молекулах органических соединений за счет сильных полярных взаимодействий, высокой электроотрицательности и малых размеров этого галогена определяет особые, а часто совершенно уникальные свойства фторорганических веществ. В первую очередь фторорганические соединения характеризуются биологической активностью различных видов, благодаря чему приблизительно 30% агрохимикатов и 20% фармацевтических препаратов, производимых в промышленных масштабах, содержат в своем составе фтор [3-4]. Среди полимерных материалов широкое применение находит политетрафторэтилен, известный под торговой маркой Teflon. Атомы фтора отвечают за высокую химическую стойкость, низкий коэффициент трения и гидрофобность политетрафторэтилена, что делает его бесценным в химической промышленности, а также в качестве антипригарного покрытия. Некоторые полифторированные полимерные материалы, например Nafion, находят применение в качестве полимерных электролитических мембран. Способность полифторалканов растворять газообразные вещества привела к созданию перфузионных жидкостей. Перфторированные растворители используются как уникальные среды для химических реакций. При смешивании с органическими растворителями или водой, они образуют несмешивающуюся «фтористую фазу», которая может быть полезна в синтетической органической химии или в процессах очистки веществ. Низшие перфторуглеводороды нашли применение в качестве хладагентов. Полифторированные низшие простые эфиры (Sevoflurane, Desflurane, Enflurane) используются в качестве ингаляционных анастезирующих средств. Фторсодержащие вещества представлены также среди реагентов для органического синтеза. Например, трифторметансульфоксилота широко

применяется в качестве реагента и катализатора [9]. Наконец, изотоп F - наиболее часто используемый позитрон-излучающий изотоп для молекулярной позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в медицине. Миллионы ПЭТ-сканирований проводятся с использованием 2-[1Т]фтор-2 -дезоксиглюкозы ([ F] FDG). Межмолекулярные C-E..я, F...H, F...F взаимодействия играют важную роль в агрегации молекул, что находит применение в инженерии кристаллов, а также в производстве ЖК-мониторов [10-11].

В настоящее время известно множество подходов для синтеза фторорганических соединений. Это деоксифторирование кислородсодержащих соединений, электрохимическое фторирование, присоединение электрофильных фторсодержащих реагентов к кратным связям, фторирование элементным фтором и фторидами металлов, фторирование с применением редокс-катализа и др. [12-13]. Интенсивно развиваются новые методы введения в молекулы органических соединений различных фторсодержащих групп [14].

1.1 Влияние фтора на физические и химические свойства фторорганических

соединений

Влияние фтора, содержащегося в молекулах фторорганических веществ, на их свойства, обусловлено его сильной электроотрицательностью, малыми размерами и очень прочной связью с углеродом [12].

Присутствие фтора в молекулах фторорганических соединений определяет значительные отличия их свойств от свойств нефторированных аналогов. Так, фторирование органических соединений приводит к образованию соединений с температурой кипения ниже температуры кипения исходных веществ. Например, в ряду веществ С6Н14, CF3(CF2)2(CH2)3H, C6Fl4, температура кипения снижается от 69 до 57°С[12]. Перфторалкан всегда имеет поверхностное натяжение ниже, чем у соответствующего алкана. Перфторалканы способны смачивать любую поверхность. Среди фторированных соединений встречаются как наименее полярные (перфторуглероды), так и наиболее полярные (фторированные спирты). Перфторуглеродные соединения, не смешиваются как с водой, так и с углеводородами. Они способны растворять только соединения с очень низкими когезионными энергиями, такие, как газы и высокофторированные вещества. Фторирование вызывает увеличение липофильности ароматических соединений и снижает её в случае алифатических веществ [12].

Связь С-Р на 25 ккал/моль прочнее, чем связь С-С1. Прочность её увеличивается с увеличением числа атомов фтора, связанных с углеродом. Также увеличивается прочность соседних связей С-0 и С-С. Например, в бис-(трифторметиловом) эфире, СР3-О-СБ3, энергия связи С-0 на 22 ккал/моль больше, чем у диметилового эфира. Эти свойства влияют на реакционную способность алифатических фторсодержащих соединений, снижая её. Благодаря индуктивному эффекту фтор является электроноакцепторным заместителем. Однако, вступая в сопряжение с другими электронными системами, может быть иэлектронодонором. Фторалкильные группы представляют собой сильные электроноакцепторные заместители. Следовательно, кислотность соседних атомов водорода значительно возрастает. Таким же образом фторирование органических соединений значительно снижает их основность [12].

Несмотря на сильную электроотрицательность и наличие неподеленных пар электронов, фтор является плохим акцептором для образования водородной связи. Расчет прочности водородной связи С-Е..Н-0 показывает, что она примерно в два раза слабее, чем связь -О...Н-Х (~2,4 ккал/моль). Это определяется низкой поляризацией 8- и р-электронов атома фтора.

Так как объем атома фтора больше, чем у водорода, группа СР3 по меньшей мере такая же объемная, как изопропильная или изобутильная. Когда атом фтора связан с заряженным углеродом, заряд стабилизируется одной из неподеленных пар электронов атомов фтора, несмотря на дестабилизирующий эффект за счет электроноакцепторных свойств фтора. Мезомернный и индуктивный эффекты определяют уровень стабильности фторметильных катионов. Тем не менее, алкильная группа лучше стабилизирует карбкатион, чем атом фтора [12].

Хотя наличие атома фтора в а-положении к отрицательно заряженному атому углерода оказывает стабилизирующее влияние через индуктивный эффект, отталкивание, вызванное неподеленной электронной парой, дестабилизирует карбанион. Как следствие, а-фторирование стабилизирует карбанионы меньше, чем другие галогены: кислотность галоформов уменьшается от бромоформа (рКа = 22.7) до хлороформа (рКа = 24.4) и фтороформа (рКа = 30.5)[12].

Индуктивный эффект атомов фтора дестабилизирует радикалы.

1.2 Фторорганические соединения в природе

Реакции хлорирования и бромирования в живых организмах часто катализируются ферментами галопероксидазами, но фторпероксидаза неизвестна, что, вероятно, является следствием высокого окислительного потенциала фтора. Кроме того, высокая энергия сольватации иона фторида в водных средах приводит к плотно связанной гидратирующей оболочке молекул воды вокруг иона, что снижает ее нуклеофильность и, следовательно, ее реакционную способность. Первый признанный природный фторирующий фермент, 5'-фтор-5'-дезоксиаденозинсинтаза, вероятно, обезвоживает сольватированный фторид в активном центре и тем самым увеличивает нуклеофильность фторида для последующей реакции замещения. В связи с указанными причинами число известных природных фторорганических веществ крайне мало (рисунок 1.1).

Первое открытие в области природных фторорганических веществ относится к середине прошлого века, когда в 1943 году в южноафриканском растении Dichapetalum cymosum была обнаружена высокотоксичная монофторуксусная кислота. Уже к концу прошлого века было известно, что монофторуксусная кислота встречается в составе более чем 40 растений тропических и субтропических регионов Африки, Южной Америки и Австралии. Фторацетат также синтезируется бактерией Streptomyces cattleya наряду с аминокислотой 4-фтортреонином. Растения, синтезирующие монофторуксусную кислоту, в процессе метаболизма накапливают ещё и 2-фторлимонную кислоту, но в значительно меньших количествах. Важно, что именно (2^,3^)-2-фторцитрат определяет высокую токсичность фторацетата, так как он образуется в процессе цикла Кребса из последнего. После дегидратации фторцитрат превращается в эффективный ингибитор аконитазы, фермента участвующего в цикле трикарбоновых кислот. Данный эффект ответственен за токсичность метаболитов монофторуксусной кислоты. Среди фторсодержащих жирных кислот природного происхождения известна ю-фторолеиновая. Она составляет 3% от всех жирных кислот, выделенных из семян Datura toxicarium — растения произрастающего в Западной Африке. ю-Фторолеиновая кислота, как и другие ю-фторкарбоновые кислоты, токсична и биосинтетически строится из фторацетил-CoA. Бактерия Streptomyces calvus синтезирует нуклеозид нуклеосидин, фторированный в положение С4 фрагмента рибозы - вещество, являющееся мощным антибиотиком [15].

р

он о

НС

■о

о

—он '011 он

о Р о

4-Фтор-Ь-трсонин (21?,ЗГ()-2-Фторлимонная кислота

О

Р'

ю-фторолеиновая кислота

ОН

Р

м

ОН

О

Монофторуксусная кислота НО ОН

Нуклеосидин

Рисунок 1.1 - Фторсодержащие природные соединения

1.3 Фторсодержащие терпены

К терпенам традиционно относят углеводороды, построенные из изопреновых структурных единиц с молекулярной формулой ^Н^п, а к терпеноидам -функционализированные терпены. При этом в научной и технической литературе термин «терпены» часто используется более широко, охватывая и терпеноиды. Терпены - самые многочисленные и структурно разнообразные вторичные метаболиты среди природных соединений. Для них характерен широкий спектр химических превращений, часто сопровождаемых скелетными перегруппировками. Терпены известны своей биологической активностью самых разных видов: противораковой, антибактериальной, антигипергликемической, противовоспалительной, противовирусной,

противомалярийной, антиоксидантной и др [1]. Некоторые из них выполняют роль гормонов для растений [2].

Несмотря на большое разнообразие галогенсодержащих терпеноидов в природе [16], терпеноиды, имеющие в своем составе фтор пока не обнаружены. Однако синтетические и полусинтетические фторсодержащие терпеноиды в настоящее время активно исследуются с целью разработки новых фармацевтических препаратов, изучения механизма биосинтеза терпенов, получения новых регуляторов роста растений, асимметрических катализаторов или для апробации новых способов введения фтора и фторсодержащих групп в органические вещества на примере сложных молекул терпеноидов.

1.3.1 Фторсодержащие монотерпеноиды

Наиболее широко в литературе представлены фторированные монотерпеноиды, что объясняется распространенностью в природе и доступностью монотерпенов. Известно [17], что скипидар, многотоннажный промышленный продукт, представляет собой смесь преимущественно монотерпеновых углеводородов.

Введение атома фтора и фторсодержащих групп в монотерпеноиды осуществляется разнообразными путями. Прямое введение фтора в молекулы терпенов мало представлено в литературе, так как оно характеризуется низкой селективностью. Например, при фторировании мирцена 1.1 5%-ным газообразным фтором в азоте в среде СБС13 образуется смесь, состоящая из непрореагировавшего мирцена и его фторпроизводных с числом атомов фтора от 2 и более (схема 1.1) [18].

Схема 1.1 - Фторирование мирцена газообразным фтором Р-Пинен, бициклический монотерпен 1.2, под действием избытка гептафторпропилиодида при 55°С образует аддукт я-ментанового ряда 1.3, который при 108°С вступает в реакцию диспропорционирования с исходным терпеном, образуя производное я-цимола 1.4 и его насыщенный аналог 1.5, не содержащий в своем составе иода (схема 1.2) [19].

Схема 1.2 - Взаимодействие Р-пинена с гептафторпропилиодидом

Фторсодержащий терпеноид я-ментанового ряда получен также из Р-пинена 1.1 путем присоединения 1-бром-1-хлор-2,2,2-трифторэтана к экзоциклической связи С=С в присутствии дитионита натрия в качестве инициатора с последующим размыканием четырехленного кольца. В результате элиминирования гелогеноводородов от соединения 1.6 получены терпеноиды 1.7-1.9, содержащие трифторметильную группу и сопряженные связи С=С (схема 1.3) [20].

О.СПСШг, N3,8,04 Г^

1.8 1.9

Схема 1.3 - Взаимодействие Р-пинена с 1-бром-1-хлор-2,2,2-трифторэтаном (+)-Сабинен 1.10, монотерпен туйнового ряда, взаимодействует с фторсодержищим ксантатом 1.11 в присутствии дилаурилпероксида (ОЬР) по радикальному механизму с образованием двух трудноразделяемых аддуктов 1.12 и 1.13 в соотношении 2:1 (схема 1.4) [21].

1.13

Схема 1.4 - Взаимодействие сабинена с ксантатом 1.11

Бициклический 2,10-дибромборнан 1.14 под действием фтористого иода, генерируемого in situ, превращается в смешанный дигалогенид 1.15, который в реакции с участием литийорганического реагента и сухого льда дает монофторкарбоновую кислоту 1.16 (схема 1.5) [22].

Схема 1.5 - Синтез монофторкарбоновой кислоты борнанового ряда 1.16 Пентафторфениллиналиловый эфир 1.17 образуется в реакции линалоола 1.18 с гексафторбензолом под действием гидрида натрия. Эфир 1.18 в присутствии иридиевых комплексов подвергается фотокаталитическому превращению в о- и ^-замещенные геранилароматические соединения (схема 1.6) [23].

Схема 1.6 - Фотокаталитическое арилирование линалоола Региоселективное С-Н 5-экзо-фторирование борнилацетата 1.19 осуществляется по радикальному механизму в присутствии марганец-порфиринового комплекса

ХО X

1.19

Схема 1.7 - Фторирование борнилацетата

Mnlv(TMP)F2

Mn(TMP)Cl под действием AgF в присутствии в качестве окислителя иодозилбензола (схема 1.7) [24].

Применение переходных металлов для введения фтора в терпеновый скелет использовано при фотокаталитическом фторировании ^фторбензолсульфонимидом (NFSI) ряда терпеноидов в присутствии тетрабутиламмоний декавольфрамата (TBADT) 1.20 в качестве катализатора (схема 1.8) [25].

Схема 1.8 - Фотокаталитическое фторирование монотерпеноидов в присутствии

TBADT 1.20

Нуклеофильное асимметрическое фторирование эпоксигераниола 1.21 с использованием Et4NF*3HF и (iPrO)2TiF2 в качестве фторирующих агентов в среде хлороформа приводит к фтордиолу 1.22 с 73%-ным выходом и 95%-ной стереоселективностью (схема 1.9) [26].

Схема 1.9 - Асимметрическое фторирование эпоксигераниола 1.21 с использованием

Et4NF*3HF и ^Ю)2^2 Образование С-Р связи требуется в многостадийном синтезе фторсодержащего

прекурсора витамина Д 1.23 из S-(+)-карвона 1.24 (схема 1.10) [27].

Схема 1.10 - ^нтез фторсодержащего прекурсора витамина Д 1.23 из S-(+)-карвона 1.24

Электрофильное присоединение фтора к связям С=С терпеноидов обеспечивается использованием в качестве фторирующего реагента SelectFluor (1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана) 1.25. Цитронеллол 1.26 и 1,2-эпоксилимонен 1.27 под действием этого реагента превращаются в насыщенные фторпроизводные 1.28 и 1.29 с выходами 70 и 56% соответственно (схема 1.11) [28].

Схема 1.11 - Электрофильное фторирование цитронеллола 1.26 и 1,2-эпоксилимонена

1.27 под действием SelectFluor

Ряд фторсодержащих монотерпеноидов получен с использованием SelectFluor из дигидрокарвона (схема 1.12) [29-30].

Схема 1.12 - Синтез фторосодержащих терпеновых кетонов ментанового ряда с

использованием SelectFluor

Фторметоксилирование цитронеллилацетата 1.30, нопола 1.31, лимонена 1.32, карвона 1.24 и а-пинена 1.33 протекает под действием избытка метилгипофторита (CH3OF), который синтезируют in situ действием газообразного фтора на раствор метанола в ацетонитриле до достижения концентрации гипофторита 0.1-0.3 М. При более высокой концентрации метилгипофторит взрывоопасен. Интересно отметить, что диен 1.32 в противоположность соединению 1.24 реагирует только по эндоциклической связи С=С (схема 1.13) [31].

Схема 1.13 - Фторметоксилирование цитронеллилацетата 1.30, нопола 1.3:

1.32, карвона 1.24 и а-пинена 1.33

лимонена

Полученный аналогичным образом из уксусной кислоты ацетилгипофторит (AcOF) в реакции с карвоном 1.24 дает 9-фторкарвон 1.34, что связано с элиминированием молекулы уксусной кислоты из промежуточного аддукта 1.33 (схема 1.14) [32].

Схема 1.14 - Синтез 9-фторкарвона 1.34 из карвона1.24 Известно образование связи С-Б в терпенах путем нуклеофильного замещения в аллилгалогенидах [33]. В случае с геранилбромидом 1.35 использован тетрабутиламмонийфторид (ТВАБ), а для фторирования миртенилхлорида 1.36 применен трехкомпонентный реагент №Вг/КаР/РЪР2. В силу происходящей параллельно аллильной перегруппировки соотношение продуктов реакции составляет почти 1:1 (схема 1.15).

Схема 1.15 - Синтез терпеновых аллилфторидов реакцией замены галогенов Для введения фтора в молекулы терпеноидов широко используется тетрафторид

Г I 1 и -I U U

серы. Так, взаимодействием производных камфоры с четырехфтористой серой получен ряд ОБз-циклопентаноидов [34-37]. Например, камфорная кислота 1.37 дает 3 продукта, которые легко отделяются друг от друга экстракцией и промывкой за счет различной растворимости в воде. Основной продукт реакции представляет собой трифторметильное производное 1.38, которое превращено в соответствующий хиральный спирт 1.39 или эфир 1.40 (схема 1.16).

Схема 1.16 - Фторирование камфорной кислоты 1.37 четырехфтористой серой

Камфановая кислота 1.41 фторируется преимущественно без раскрытия лактонового цикла, давая CF3-продукт 1.42 в качестве основного. Действием на последний литийалюминийгидрида с выходом 89% получен диол 1.43. Соединение 1.43 под действием даже пятикратного избытка ацетилхлорида подвергается ацилированию только по первичному гидроксилу, а при внутримолекулярной дегидратации безводным KHSO4 при 180°С превращается в (Ж^)-(-)-3-окса-4-(трифторметил)борнан 1.44 (схема 1.17) [37].

Схема 1.17 - Фторирование камфановой кислоты 1.41 четырехфтористой серой Камфокарбоновая кислота в виде смеси экзо- и эндоизомеров 1.45 реагирует с SF4 как по карбоксильной, так и по кетогруппе. Вследствие этого при 24-часовом

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Федоров Анатолий Николаевич, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ramawat, K. G. Natural Products. Phytochemistry, Botany and Metabolism of Alkaloids, Phenolics and Terpenes / K. G. Ramawat, J.-M. Merillon // Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg. - 2013. - P. 2673-2683.

2. Kim, T.H. Guard cell signal transduction network: advances in understanding abscisic acid, CO2, and Ca signaling / T. H. Kim, M. Böhmer, H. Hu, N. Nishimura, J. I. Schroeder / Ann. Rev. Plant Biol. - 2010. - V. 61. - P. 561-591.

3. Kirsch, P. Modern Fluoroorganic Chemistry, Synthesis, Reactivity, Applications / P. Kirsch // WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim. - 2004. - 320 p.

4. Zhou, Y. Next Generation of Fluorine-Containing Pharmaceuticals, Compounds Currently in Phase II-III Clinical Trials of Major Pharmaceutical Companies: New Structural Trends and Therapeutic Areas / Y. Zhou, J. Wang, Z. Gu, S. Wang, W. Zhu, J. L. Aceña, V. A. Soloshonok, K. Izawa, H. Liu / Chem. Rev. - 2016. - V. 116, № 2. - P. 422-518.

5. Binh, P. D. The effect of 10a-trifluoromethylhydroartemisinin on Plasmodium berghei infection and its toxicity in experimental animals / P. D. Binh, L. D. Gong, T. V. Nhu, N. T. Tien, D. H. Nhan, J.-P. Begue, D. Bonnet-Delpon, T. T. Thanh Nga // Transactions of the royal society of tropical medicine and hygiene. - 2002. - V. 96, № 6. - P. 677-683.

6. Faraldos, J. A. A 1,6-Ring Closure Mechanism for (+)-S-Cadinene Synthase? / J. A. Faraldos, D. J. Miller, V. González, Z. Yoosuf-Aly, O. Cascón, A. Li, R. K. Allemann // J. Am. Chem. Soc. - 2012. - V. 134, № 13 - P. 5900-5908.

7. Rafiñski, Z. Synthesis of (-)-Verbenone-Derived Triazolium Salts and Their Application in Enantioselective Intramolecular Stetter Reaction / Z. Rafiñski, M. P. Krzemiñski // Catalysts. - 2019. - V. 9, № 2. - P. 117-128.

8. http://fluorine1.ru/pages/catalog

9. Subramanian, L. R. Trifluoromethanesulfonic Acid. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis / L. R. Subramanian, A. G. Martínez, M. Hanack, G. K. Surya Prakash, J. Hu // John Wiley & Sons, Inc.Hoboken, NJ. - 2006. - P. 1-9.

10. Kirsch, P. Fluorine in liquid crystal design for display applications Enzymology / P. Kirsch // J. Fluorine Chem. - 2015. - V. 177. - P. 29-36.

11. Rybalova, T. V. C-F...:rc, F...H, and F...F intermolecular interactions and F-aggregation: role in crystal engineering of fluoroorganic compounds / T. V. Rybalova, I. Yu. Bagryanskaya / J. Struct. Chem. - 2009. - V. 50, № 4. - P. 741-753.

12. Begue, J.-P. Bioorganic and Medicinal Chemistry of Fluorine / J.-P. Begue, D. Bonnet-Delpon. - A John Wiley & Sons, Inc., - 2008. - P. 365.

13. Chambers, R. D. Fluorine in Organic Chemistry / R. D. Chambers // Blackwell Publishing Ltd. - 2004. - 406 p.

14. Политанская, Л. В. Перспективные точки роста и вызовы фторорганической химии / Л.В. Политанская, Г.А. Селиванова, Е.В. Пантелеева, Е.В. Третьяков, В.Е. Платонов, П.В. Никульшин, А.С. Виноградов, Я.В. Зонов, В.М. Карпов, Т.В. Меженкова, А.В. Васильев, А.Б. Колдобский, О.С. Шилова, С.М. Морозова, Я.В. Бургарт, Е.В. Щегольков, В.И. Салоутин, В.Б. Соколов, А.Ю. Аксиненко, В.Г. Ненайденко, М.Ю. Москалик, В.В. Астахова, Б.А. Шаинян, А.А. Таболин, С.Л. Иоффе, В.М. Музалевский, Е.С. Баленкова, А.В. Шастин, А.А. Тютюнов, В.Э. Бойко, С.М. Игумнов, А.Д. Дильман, Н.Ю. Адонин, В.В. Бардин, С.М. Масоуд, Д.В. Воробьева, С.Н. Осипов, Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин, Д.О. Прима, А.Г. Макаров, А.В. Зибарев, Б.А. Трофимов, Л.Н. Собенина, К.В. Беляева, В.Я. Сосновских, Д.Л. Обыденнов, С.А. Усачев // Успехи химии. - 2019г. - Т.88, №5. - 425 с.

15. Chan, K. K. J. Chapter Eleven - The Rare Fluorinated Natural Products and Biotechnological Prospects for Fluorine Enzymology / K. K. J. Chan, D. O'Hagan // Methods in Enzymology. - 2012. - V. 516. - P. 219-235.

16. Дембицкий, В. М. Природные галогенированные органические соединения. / В. М. Дембицкий, Г.А. Толстиков. - Новосибирск: Изд.-во СО РАН, филиал «Гео», 2003. -366 с.

17. Kent, J. A. Riegel's Handbook of Industrial Chemistry. Ninth Edition / J. A. Kent // van Nostrand Reinhold, New York. - 1993. - 1288 p.

18. Patent US 5510544 (1996), IC: - C11D7/30. Fluorinated Terpene Compounds / G. E. Keyser / https://patents.google.com. - 3 p.

19. Brace, N.O. Syntheses with perfluoroalkyl iodides. Part II. Addition to non-conjugated alkadienes; cyclization of 1,6-heptadiene, and of 4-substituted 1,6-heptadienoic compounds: bis-allyl ether, ethyl diallylmalonate, N,N'-diallylamine and N-substituted diallylamines; and additions to homologous exo- and endocyclic alkenes, and to bicyclic alkenes / N.O. Brace // J. Fluorine Chem. - 1999. - V. 96, № 2. - P. 101-127.

20. Dmowski, W. Sodium dithionite initiated addition of 1-bromo-1-chloro-2,2,2-trifluoroethane to P-pinene Synthesis of CF3-substituted terpenoids / W. Dmowski, J.

Ignatowska, K. Piasecka-Maciejewska // J. Fluorine Chem. - 2004. - V. 125, № 7. - P. 11471151.

21. Salomon, P. A Convergent Route to Geminal Difluorosulfides and to Functionalized Difluorothiochromans, a New Family of Organofluorine Compounds / P. Salomon, S. Z. Zard // J. Amer. Chem. Soc. - 2014. - V. 16, № 5. - P. 1482-1485.

22. Leroux F. A simple method for the displacement of bromine by fluorine at tertiary, benzylic or non-classical secondary sites / F. Leroux, L. Garamszegi, M. Schlosser // J. Fluorine Chem. - 2002. - V. 117, № 2. - P. 177-180.

23. Priya, S. Prenyl Praxis: A Method for Direct Photocatalytic Defluoroprenylation / S. Priya and J. D. Weaver // J. Am. Chem. Soc. - 2018. - V. 140, № 47. - P. 16020-16025.

24. Liu, W. Oxidative Aliphatic C-H Fluorination with Fluoride Ion Catalyzed by a Manganese Porphyrin / W. Liu, X. Huang, M.-J. Cheng, R. J. Nielsen, W. A. Goddard, J. T. Groves // Science. - 2012. - V. 337, № 6100. - P. 1322-1325.

25. Halperin, S. D. A Convenient Photocatalytic Fluorination of Unactivated C-H Bonds / S. D. Halperin, H. Fan, S. Chang, R.E. Martin, R. Britton // Angew. Chem. Int. Ed. - 2014. -V. 53, № 18. - P. 4690-4693.

26. Hara, S. Regio- and Stereoselective Fluorinative Ring-Opening Reaction of Epoxyalcohols by (i-PrO)2TiF2-Et4NF-nHF. Synthesis of Optically Active 3-Fiuoro-1,2-diols / S. Hara, T. Hoshio, M. Kameoka, M. Sawaguchi, T. Fukuhara, N. Yoneda // Tetrahedron. -1999. - V. 55, № 16. - P. 4947-4954.

27. Barbier, P. Efficient Fluorination with Tetrabutylammonium Dihydrogen Trifluoride in a Novel Approach toward 1-a-Fluoro-25-hydroxy-vitamin D3 Analogues // P. Barbier, P. Mohr, M. Muller, R. Masciadri // J. Org. Chem. - 1998. - V. 63, № 20. - P. 6984-6989.

28. Barker, T. J. Fe(III)/NaBH4-Mediated Free Radical Hydrofluorination of Unactivated Alkenes // T. J. Barker, D. L. Boger // J. Am. Chem. Soc. - 2012. - V. 134, № 33. - P. 1358813591.

29. Solladie-Cavallo, A. Effect of a-fluorination on asymmetric epoxidation of trans-olefins using a-fluorinated cyclohexanone dioxiranes / A. Solladie-Cavallo, L.Jierry, H. Norouzi-Arasi, D. Tahmassebi // J. Fluorine Chem. - 2004. - V. 125, № 9. - P. 1371-1377.

30. Solladie-Cavallo, A. 2-Chloro and 2-fluoro ketones derived from the chiral-pool / Arlette Solladie-Cavallo, Laetitia Bouerat // Tetrahedron: Asymmetry. - 2000. - V. 11, № 4. -P. 935-941.

31. Rozen, S. The Chemistry of Methyl Hypofluorite: Its Reactions with Various Unsaturated Centers / S. Rozen, E. Mishani, M. Kol, I. Ben-David // J. Org. Chem. - 1994. -V. 59, № 15. - P. 4281-4284.

32. Rozen, S. Solvent dependence of the synthesis and reactions of acetyl hypofluorite / S. Rozen, Y. Bareket, M. Kol // J. Fluorine Chem. - 1993. - V. 61, № 1-2. - P. 141-146.

33. Pacheco, M. C. The Chemistry of Propargylic and Allylic Fluorides / M. C. Pacheco, S. Purser, V. Gouverneur // Chem. Rev. - 2008. - V. 108, № 6. - P. 1943-1981.

34. Dmowski, W. Selective fluorination of (1R,3S) - (+)-camphoric acid with sulphur tetrafluoride. Preparation of fluorinated optically active derivatives of 1,2,2-trimethylcyclopentane / W. Dmowski, T. Kozlowski // J. Fluorine Chem. - 1997. - V. 83, № 2. - P. 187-190.

35. Dmowski, W. Selective fluorination of (1S,4R)-(-)-camphanic acid with sulphur tetrafluoride: preparation of new fluorinated optically active derivatives of camphor and 1,2,2-trimethylcyclopentane / W. Dmowski, K. Piasecka-Maciejewska // J. Fluorine Chem. - 1999. -V. 97, № 1-2. - P. 97-100.

36. Dmowski, W. Reactions of carboxyl derivatives of camphor with sulphur tetrafluoride / W. Dmowski, K. Piasecka-Maciejewska // J. Fluorine Chem. - 2000. - V. 104, № 2. - P. 273276.

37. Dmowski, W. Enantiomerically pure trifluoromethyl derivatives of terpenoids / W. Dmowski // J. Fluorine Chem. - 2001. - V. 109, № 1. - P. 33-37.

38. McTeague, T. A. Photoredox Activation of SF6 for Fluorination / T. A. McTeague, T. F. Jamison // Angew. Chem. Int. Ed. - 2016. - V. 55, № 48. - P. 15072-15075.

39. Middleton, W. J. New Fluorinating Reagents. Dialkylaminosulfur Fluorides / W. J. Middleton // J. Org. Chem. - 1975. - V. 40, № 5. - P. 574-578.

40. Gustafsson, T. Fluorination reactions in microreactors / T. Gustafsson, R. Gilmour, P. H. Seeberger // Chem. Commun. - 2008. - № 26. - P. 3022-3024.

41. Baumann, M. Development of fluorination methods using continuous-flow microreactors / M. Baumann, I. R. Baxendale, L. J. Martin, S. V. Ley // Tetrahedron. - 2009. -V. 65, № 33. - P. 6611-6625.

42. Mizuta, S. Catalytic Hydrotrifluoromethylation of Unactivated Alkenes / S. Mizuta, S. Verhoog, K. M. Engle, T. Khotavivattana, M. O'Duill, K. Wheelhouse, G. Rassias, M. Medebielle, V. Gouverneur // J. Am. Chem. Soc. - 2013. - V. 135, № 7. - P. 2505-2508.

43. Topczewski, J. J. Iridium-Catalyzed Allylic Fluorination of Trichloroacetimidates / J. J. Topczewski, T. J. Tewson, H. M. Nguyen // J. Am. Chem. Soc. - 2011. - V. 133, № 48. - P. 19318-19321.

44. Chang, D. Pd-Catalyzed Difluoromethylation of Vinyl Bromides, Triflates, Tosylates, and Nonaflates / D. Chang, Y. Gu, Q. Shen // Chem. Eur. J. - 2015. - V. 21, № 16. - P. 60746078.

45. Walkowiak, J. Synthesis of а-trifluoromethylated amides by Eschenmoser-Claisen-type rearrangement of allylic alcohols / J. Walkowiak, M. Tomas-Szwaczyk, G. Haufe, H. Koroniak // J. Fluorine Chem. - 2012. - V. 143. - P. 189-197.

46. Portella, C. Convergent synthesis of fluoro and gem-difluoro compounds using trifluoromethyltrimethylsilane / C. Portella, T. Brigaud, O. Lefebvre, R. Plantier-Royon // J. Fluorine Chem. - 2000. - V. 101, № 2. - P. 193-198.

47. Gome, A. B. Synthesis of trifluoromethyl moieties by late-stage copper (I) mediated nucleophilic fluorination / A. B. Gome, M. A. C. Gonzalezb, M. Lubckeb, M. J. Johanssond, M. Schoua, K. J. Szabo // J. Fluorine Chem. - 2017. - V. 194. - P. 51-57.

48. Шафеева, М. В. Синтез изоборнилперфторацилатов присоединением перфторалканкарбоновых кислот к камфену / М. В. Шафеева, М. А. Язвенко, А. И. Медведева, Ю. Г. Тришин - Казань: Бутлеровские сообщения, 2001. - Т. 26, № 12. - С. 72-76.

49. Trishin, Yu. G. Addition of Trifluoroacetic Acid to (R)-(+)-Limonene in the Presence of Mo2(OOCCF3)4 / Yu. G. Trishin, M. V. Shafeeva // Russ. J. General Chem. - 2014. - V. 84, № 12. - P. 2457-2459.

50. Trishin, Yu. G. Addition of Perfluoroalkanoic Acids to (R)-(+)-Limonene / Yu. G. Trishin, M. V. Shafeeva, L. A. Tamm // Russ. J. Org. Chem. - 2013. - V. 49, № 4. - P. 545-550.

51. Rice, P. J. Structural Requirements for Monoterpenoid Activity against Insects / P. J. Rice, J. R. Coats // J. Amer. Chem. Soc. - 1994. - V. 557. - P. 92-108.

52. Roberts, R. M. G. Kinetics and Mechanism of Addition of Acids to Olefins. Part 2. Addition of Trifluoroacetic Acid to (+)-(R)-Limonene in Weakly Polar Media / R. M. G. Roberts // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. - 1976. - V. 12. - P. 1374-1379.

53. de Mattos, M. C. S. Chemospecific Preparation of Both Enantiomers of a- Terpinyl Trifluoroacetate / M. C. S. de Mattos, R. B. Coelho, A. M. Sanseverino // Synth. Commun. -2004. - V. 34, № 3. - P. 541-545.

54. Timoshenko, V. M. Asymmetric induction in thia-Diels-Alder reactions of chiral polyfluoroalkylthionocarboxylates / V. M. Timoshenko, S. A. Siry, A. B. Rozhenko, Y.G. Shermolovich // J. Fluorine Chem. - 2010. - V. 131, № 2. - P. 172-183.

55. Zhu, Y. Organocatalytic Asymmetric Epoxidation and Aziridination of Olefins and Their Synthetic Applications / Y. Zhu, Q. Wang, R. G. Cornwall, Y. Shi // J. Amer. Chem. Soc. - 2014. - V. 114, № 16. - P. 8199-8256.

56. Differdin, E. New fluorinating reagents - I. The first enantioselective fluorination reaction / E. Differding, R. W. Lang // Tetrahedron Lett. - 1988. - V. 29, № 47. - P. 6087-6090.

57. Beaumont, A. J. Synthesis of novel chiral quaternary phosphonium fluorides: reagents for simple asymmetric nucleophilic fluorination reactions / A. J. Beaumont, C. Kiely, A. D. Rooney // J. Fluorine Chem. - 2001. - V. 108, № 1. - P. 47-50.

58. Abad, A. Preparation of 9a-Fluorinated Sesquiterpenic Drimanes and Evaluation of Their Antifeedant Activities / A. Abad, C. Agullo, A. C. Cunat, A. Gonzalez-Coloma, D. Pardo // Eur. J. Org. Chem. - 2010. - V. 2010, № 11. - P. 2182-2198.

59. Finkelstein, R. Abscisic Acid Synthesis and Response / R. Finkelstein // Am. Soc. Plant Biol, The Arabidopsis Book. - 2013. - № 11. - 36 p.

60. Wan, C. Synthesis and biological activity of abscisic acid esters / C. Wan, Y. Zhang, D. Yang, X. Han, X. Li, H. Li, Y. Xiao, Z. Qin // Phytochemistry. - 2015. - V. 12. - P. 267-272.

61. Patent US 5481034 (1996), IC: - C07C61/08. Fluorinated Abscisic Acid Derivatives And Plant Growth Regulator Thereof / B. T. Kim / https://patents.google.com. - 8 p.

62. Todoroki, Y. Abscisic Acid Analogs For Probing The Mechanism Of Abscisic Acid Reception And Inactivation / Y. Todoroki, N. Hirai // Studies in Natural Products Chem. -2002. - V. 27. - P. 321-360.

63. Todoroki, Y. Synthesis And Biological Activity Of 1'-Deoxy-1'-Fluoro- And 8'-Fluoroabscisic Acids / Y. Todoroki, N. Hirai, K. Koshimizu // Phytochemistry. - 1995. - V. 40, № 3. - P. 633-641.

64. Kim, B. T. 2-Fluoroabscisic Acid Analogues: Their Synthesis and Biological Activities / B. T. Kim, Y. K. Min, T. Asami, N. K. Park, O. Y. Kwon, K. Y. Cho, S. Yoshida // J. Agric. Food Chem. - 1999. - V. 47, № 1. - P. 313-317.

65. Ueno, K. Differences between the structural requirements for ABA 8'-hydroxylase inhibition and for ABA activity / K. Ueno, Y. Araki, N. Hirai, S.Saito, M. Mizutani, K. Sakata, Y. Todoroki // Bioorg. Med. Chem. - 2005. - V. 13, № 10. - P. 3359-3370.

66. Todoroki, Y. 8',8'-Difluoro- And 8',8',8'-Trifluoroabscisic Acids As Highly Potent, Long-Lasting Analogues Of Abscisic Acid / Y. Todoroki, N. Hirai, K. Koshimizu // Phytochemistry. - 1995. - V. 38, № 3. - P. 561-568.

67. Rose, P. A. Synthesis, Resolution And Biological Activity Of 7',7'-Difluoroabscisic Acid / P. A. Rose, S. R. Abrams, L. V. Gusta // Phytochemistry. - 1992. - V. 31, № 4. - P. 1105-1110.

68. Todoroki, Y. Analysis of Isomerization Process of 8'-Hydroxyabscisic Acid and its 3'-Fluorinated Analog in Aqueous Solutions / Y. Todoroki, N. Hirai, H. Ohigashi // Tetrahedron. -2000. - V. 56, № 12. - P. 1649-1653.

69. Todoroki, Y. Synthesis, Biological Activity and Metabolism of (S)-(+)- 3' -Fluoroabscisic Acid / Y. Todoroki, N. Hirai, H. Ohigashi // Tetrahedron. - 1995. - V. 51, № 25. - P. 6911-6926.

70. Chaudhary, A. Artemisinin: The White Gold for Treatment of Malaria's Rampant Growth / A. Chaudhary, A. Singh, S. Khan // Chem. Sci. Rev. Lett. - 2017. - V. 6, № 21. - P. 319-364.

71. Abouabdellah, A. Synthesis and in vivo Antimalarial Activity of 12a-Trifluoromethyl-Hydroartemisinin / A. Abouabdellah, J.-P. Begue, D. Bonnet-Delpon, J.-C. Gantier, T. T. Thanh Nga, T. D. Thac // Biorg. Med. Chem. Lett. - 1996. - V. 6, № 22. - P. 2717-2720.

72. Thanh Nga, T. T. Synthesis and Antimalarial Activities of Fluoroalkyl Derivatives of Dihydroartemisinin / T. T. Thanh Nga, C Menage, J.-P. Begue, D. Bonnet-Delpon, J.-C. Gantier // J. Med. Chem. - 1998. - V. 41, № 21. - P. 4101-4108.

73. Magueur, G. Fluoroartemisinin: Trifluoromethyl Analogues of Artemether and Artesunate / G. Magueur, B. Crousse, S. Charneau, P. Grellier, J.-P. Begue, D. Bonnet-Delpon // J. Med. Chem. - 2004. - V. 47, № 10. - P. 2694-2699.

74. Grellepois, F. Anhydrodihydroartemisinin and Its 10-Trifluoromethyl Analogue: Access to Novel D-Ring-Contracted Artemisinin Trifluoromethyl / F. Grellepois, F. Chorki, B. Crousse, M. Ourevitch, D. Bonnet-Delpon, J.-P. Begue // J. Org. Chem. - 2002. - V. 67, № 4. -P. 1253-1260.

75. Chorki, F. Fluoro Artemisinins: Difluoromethylene Ketones / F. Chorki, F. Grellepois, B. Crousse, M. Ourevitch, D. Bonnet-Delpon, J.-P. Begue // J. Org. Chem. - 2001. - V. 66, № 23. - P. 7858-7863.

76. Grellepois, F. Orally Active Antimalarials: Hydrolytically Stable Derivatives of 10-Trifluoromethyl Anhydrodihydroartemisinin / F. Grellepois, F. Chorki, M. Ourevitch, S. Charneau, P. Grellier, K. A. McIntosh, W. N. Charman, B. Pradines, B. Crousse, D. Bonnet-Delpon, J.-P. Begue // J. Med. Chem. - 2004. - V. 47, № 6. - P. 1423-1433.

77. Sladojevich, F. Late-Stage Deoxyfluorination of Alcohols with PhenoFluor / F. Sladojevich, S. I. Arlow, P. Tang, T. Ritter // J. Am. Chem. Soc. - 2013. - V. 135, № 7. - P. 2470-2473.

78. Zhang, K. Controlled Oxidation of Remote sp3 C-H Bonds in Artemisinin via P450 Catalysts with Fine-Tuned Regio- and Stereoselectivity / K. Zhang, B. M. Shafer, M. D. Demars, H. A. Stern, R. Fasan // J. Am. Chem. Soc. - 2012. - V. 134, № 45. - P. 18695-18704.

79. Lin, A. J. Antimalarial Activity of New Dihydroartemisinin Derivatives. 7. 4-(p-Substituted phenyl)-4(R or S)-[10(a or P)-dihydroartemisininoxy]butyric / A. J. Lin, A. B. Zikry, D. E. Kylen // J. Med. Chem. - 1994. - V. 40, № 9. - P. 1396-1400.

80. O'Neill, P. M. Synthesis, Antimalarial Activity, Biomimetic Iron (II) Chemistry, and in Vivo Metabolism of Novel, Potent C-10-Phenoxy Derivatives of Dihydroartemisinin / P. M. O'Neill, A. Miller, L. P. D. Bishop, S. Hindley, J. L. Maggs, S. A. Ward, S. M. S. Roberts, F. Scheimann, A. V. Stachutski, G. H. Posner, B. K. Park // J. Med. Chem. - 2001. - V. 44, № 1. -P. 58-68.

81. Woodard, L. E. Malaria-Infected Mice Live until at Least Day 30 after a New Monomeric Trioxane Combined with Mefloquine Are Administered Together in a Single Low Oral Dose / L. E. Woodard, W. Chang, X. Chen, J. O. Liu, T. A. Shaprio, G. H. Posner / J. Med. Chem. - 2009. - V. 52, № 23. - P. 7458-7462.

82. O'Neill, P. M. Novel, Potent, Semisynthetic Antimalarial Carba Analogues of the FirstGeneration 1,2,4-Trioxane Artemether / P. M. O'Neill, N. L. Searle, K. W. Kan, R. C. Storr, J. L. Maggs, S. A. Ward, K. Raynes, B. Kevin // J. Med. Chem. - 1999. - V. 42, № 26. - P. 54875493.

83. Hindley, S. Mechanism-Based Design of Parasite-Targeted Artemisinin Derivatives: Synthesis and Antimalarial Activity of New Diamine Containing Analogues / S. A. Ward, R. C. Storr, N. L. Searle, P. G. Bray, B. K. Park, J. Davies, P. M. O'Neill / J. Med. Chem. - 2002. -V. 45, № 5. - P. 1052-1063.

84. Erb, J. Combining Asymmetric Catalysis with Natural Product Functionalization through Enantioselective a-Fluorination / J. Erb, E. Alden-Danforth, N. Kopf, M. T. Scerba, T. Lectka // J. Org. Chem. - 2010. - V. 75, № 3. - P. 969-971.

85. Grellepois, F. Synthesis of New Artemisinin-Derived Dimers by Self-Cross-Metathesis Reaction / F. Grellepois, B. Crousse, D. Bonnet-Delpon, J.-P. Begue // Org. Lett. - 2005. - V. 7, № 23. - P. 5219-5222.

86. Halperin, S. D. A Convenient Photocatalytic Fluorination of Unactivated C-H Bonds / S. D. Halperin, H. Fan, S. Chang, R.E. Martin, R. Britton // Angew. Chem. Int. Ed. - 2014. -V. 53, № 18. - P. 4690-4693.

87. Zhang, X. Transition-Metal Free Oxidative Aliphatic C-H Fluorination / X.i Zhang, S. Guo, P. Tang / Org. Chem. Front. - 2015. - V. 2. - P. 806-810.

88. Guzman, M. L. The Sesquiterpene Lactone Parthenolide Induces Apoptosis of Human Acute Myelogenous Leukemia Stem and Progenitor Cells / M. L. Guzman, R. M. Rossi, L. Karnischky, X. Li, D. R. Peterson, D. S. Howard, C. T. Jordan // Blood. - 2005. - V. 105, № 11. - P. 4163-4169.

89. Woods, J. R. Fluorinated Amino-Derivatives of the Sesquiterpene Lactone, Parthenolide, as 19F NMR Probes in Deuterium-Free Environments / J. R. Woods, H. Mo, A. A. Bieberich, T. Alavanja, D. A. Colby // J. Med. Chem. - 2011. - V. 54, № 22. - P. 79347941.

90. Han, C. Semisynthetic Derivatives of Sesquiterpene Lactones by Palladium-Catalyzed Arylation of the a-Methylene-y-lactone Substructure / C. Han, F. J. Barrios, M. V. Riofski, D. A. Colby // J. Org. Chem. - 2009. - V. 74, № 18. - P. 7176-7179.

91. Yang, Z.-J. Syntheses and Biological Evaluation of Costunolide, Parthenolide and their Fluorinated Analogs / Z.-J. Yang, W.-Z. Ge, Q.-Y. Li, Y. Lu, J.-M. Gong, B.-J. Kuang, X. Xi, H. Wu, Q. Zhang, Y. Chen // J. Med. Chem. - 2015. - V. 58, № 17. - P. 7007-7020.

92. Briggs, G. G. Some fluorine-containing Pheromone Analogues / G. G. Briggs, G. R. Cayley, G. W. Dawson, D. C. Griffiths, E. D. M. Macaulay, J. A. Pickett, M. M. Pile, L. J. Wadhams, C. M. Woodcock // Pestic. Sci. - 1986. - V. 17, № 4. - P. 441-448.

93. Galletti, E. Paclitaxel And Docetaxel Resistance: Molecular Mechanisms and Development of New Generation Taxanes / E. Galletti, M. Magnani, M. L. Renzulli, M. Botta / ChemMedChem. - 2007. - V. 2, № 7. - P. 920-942.

94. Choy, H. Taxanes in combined modality therapy for solid tumors / H. Choy // Crit. Rev. Oncology/Hematology. - 2001. - V. 37, № 3. - P. 237-247.

95. Rowinsky, E. K. The development and clinical utility of the taxane class of antimicrotubule chemotherapyagents / E. K. Rowinsky // Annu. Rev. Med. - 1997. - V. 48. - P. 353-374.

96. Voborilova, J. Cell death induced by novel fluorinated taxanes in drug-sensitive and drug-resistant cancer cells / J. Voborilova, V. Nemcova-Furstova, J. Neubauerova, I. Ojima, I. Zanardi, I. Gut, J. Kovar // Invest New Drugs. - 2011. - V. 29, № 3. - P. 411-423.

97. Chen, S.-H. On the reaction of taxol with DAST / S.-H. Chen, S. Huang, V. Farina // Tetrahedron Lett. - 1994. - V. 35, № 1. - P. 41-44.

98. Tang, P. Silver-Catalyzed Late-Stage Fluorination / P. Tang, T. Furuya, T. Ritte // J. Am. Chem. Soc. - 2010. - V. 132, № 34. - P. 12150-12154.

99. Ojima, I. Use of Fluorine in the Medicinal Chemistry and Chemical Biology of Bioactive Compounds - A Case Study on Fluorinated Taxane Anticancer Agents / I. Ojima // ChemBioChem. - 2004. - V. 5, № 5. - P. 628-635.

100. Lu, H.-F. Synthesis, cytotoxicity, metabolic stability and pharmacokinetic evaluation of fluorinated docetaxel analogs / H.-F. Lu, C. Xie, J. Chang, G.-Q. Lin, X. Sun // Eur. J. Med. Chem. - 2011. - V. 46, № 5. - P. 1743-1748.

101. Shutske, G. M. Synthesis of 12-Bromo-, 12-Chloro- and 12-Fluoro-forskolin / G. M. Shutske // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1989. - V. 8. - P. 1544-1546.

102. Salomon, P. A Practical Source of Chlorodifluoromethyl Radicals. Convergent Routes to gem-Difluoroalkenes and -dienes and (2,2-Difluoroethyl)- indoles, -azaindoles, and -naphthols / P. Salomon, S. Z. Zard // Org. Lett. - 2014. - V. 16, № 11. - P. 2926-2929.

103. Boulton, K. Synthesis of gem-Difluoro Derivatives of Natural Products by the Reaction of Ketones with Diethylaminosulphur Trifluoride / K. Boulton, B. E. Cross // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1979. - P. 1354-1357.

104. Cross, B. E. Fluorinated Kaurenoids. Part 2. Preparation of Methyl ent-17,17,17-Trifluorokaur-15-en-19-oate and ent-16,16-Difluoro-17-norkauran-19-oic Acid from Xylopic Acid / B. E. Cross, A. Erasmuson, P. Filippone // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1981. - P. 1293-1297.

105. Boulton, K. Inhibitors of the Biosynthesis of Gibberellins. Part I. 7-Fluoro-10ß-fluoromethyl-1ß,8-dimethylgibbane-1a,4aa-carbolactone / K. Boulton, B. E. Cross // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1981. - P. 427-432.

106. Saito, T. Effects of Fluorogibberellins on Plant Growth and Gibberellin 3ß-Hydroxylases / T. Saito, Y. Kamiya, H. Yamane, N. Murofushi, A. Sakurai, N. Takahashi // Plant Cell Physiol. - 1998. - V. 39, № 6. - P. 574-580.

107. Paukner, S. Antimicrobial Activity of the Pleuromutilin Antibiotic BC-3781 against Bacterial Pathogens Isolated in the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program in 2010 / S. Paukner, H. S. Sader, Z. Ivezic-Schoenfeld, R. N. Jones // Antimicrob. Agents Chemother. -2013. - V. 57, № 9. - P. 4489 - 4495.

108. Vyplel, H. Fluorination with elemental fluorine: Synthesis of 2,2-difluoropleuromutilin / H. Vyplel, H. Berner, G. Schulz // J. Fluorine Chem. - 1983. - V. 23, № 5. - P. 482.

109. Fu, L. Q. Synthesis and antibacterial activity of C-2(S)-substituted pleuromutilin derivatives / L. Q. Fu, X. S. Guo, X. Liu, H. L. He, Y. L. Wang, Y. S. Yang // Chin. Chem. Lett. - 2010. - V. 21, № 5. - P. 507-510.

110. Berner, H. Chemistry of pleuromutilins - 12. A cyclopropyl conjugated system within the tricyclic skeleton of the diterpene pleuromutilin: formation and synthetic use / H. Berner, H. Vyplel, G. Schulz // Tetrahedron. - 1987. - V. 43, № 4. - P. 765-770.

111. Mann, J. Synthesis of Potential Inhibitors of Squalene Epoxidase / J. Mann, G. P. Smith // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1991. - V. 11. - P. 2884-2885.

112. Moore, W. R. Terminal Difluoro Olefin Analogues of Squalene Are Time-Dependent Inhibitors of Squalene Epoxidase / W. R. Moore, G. L. Schatzman, E. T. Jarvi, R. S. Gross, J. R. McCarthy // J. Am. Chem. Soc. - 1992. - V. 114, № 1. - P. 360-361.

113. Толстиков, Г. А. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность / Г. А. Толстиков, О. Б. Флехтер, Э. Э. Шульц, Л. А. Балтина, А. Г. Толстиков // Химия в интересах устойчивого развития. - 2005. - Т. 13. - С. 1-30.

114. Dehaen, W. Allobetulin and Its Derivatives: Synthesis and Biological Activity / W. Dehaen, A. A. Mashentseva, T. S. Seitembetov // Molecules. - 2011. - V. 16, № 3. - P. 24432466.

115. Krol, S. K. Comprehensive Review on Betulin as a Potent Anticancer Agent / S. K. Krol, M. Kielbus, A. Rivero-Müller, A. Stepulak // BioMed Res. Int. - 2015 - V. 2015. - P. 112.

116. Sami, A. Pharmacological properties of the ubiquitous natural product betulin / A. Sami, M. Taru, K. Salme, Y.-K. Jari // Eur. J. Pharm. Sci. - 2006. - V. 29, № 1. - P. 1-13.

117. Tolstikova, T. G. Biological Activity and Pharmacological Prospects of Lupane Terpenoids: I. Natural Lupane Derivatives / T. G. Tolstikova, I. V. Sorokina, G. A. Tolstikov, A. G. Tolstikov, O. B. Flekhter // Russ. J. Bioorg. Chem. - 2006. - V. 32, № 1. - P. 37-49.

118. Tolstikova, T. G. Biological Activity and Pharmacological Prospects of Lupane Terpenoids: II. Semisynthetic Lupane Derivatives / T. G. Tolstikova, I. V. Sorokina, G. A. Tolstikov, A. G. Tolstikov, O. B. Flekhter // Russ. J. Bioorg. Chem. - 2006. - V. 32, № 3. - P. 261-276.

119. https://www.drugbank.ca/drugs/DB06581

120. Biedermann, D. Fluorination of Betulinines and Other Triterpenoids with DAST / D. Biedermann, J. Sarek, J. Klinot, M. Hajduch, P. Dzubak // Synthesis. - 2005. - V. 7. - P. 11571163.

121. Borkova, L. Synthesis of cytotoxic 2,2-difluoroderivatives of dihydrobetulinic acid and allobetulin and study of their impact on cancer cells / L. Borkova, L. Jasikova, J. Rehulka, K. Frisonsova, M. Urban, I. Frydrych, I. Popa, M. Hajduch, N. J. Dickinson, M. Vlk, P. Dzubak, J. Sarek // Eur. J. Med. Chem. - 2015. - V. 96. - P. 482-490.

122. Li, J. Fluorinated betulinic acid derivatives and evaluation of their anti-HIV activity / J. Li, M. Goto, X. Yang, S. L. Morris-Natschke, L. Huang, C.-H. Chen, K.-H. Lee // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2016. - V. 26, № 1. - P. 68-71.

123. Biedermann, D. Study of addition of difluorocarbene on double bond of triterpenes / D. Biedermann, M. Urban, M. Budesinsky, M. Kvasnica, J. Sarek // J. Fluorine Chem. - 2013. -V. 148. - P. 30-35.

124. Trishin, Yu. G. Reaction of 3-Carene with Perfluoroalkanoic Acids / Yu.G.Trishin, A.N.Fedorov // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2016. - Vol. 52, No. 12. - P. 17451751.

125. Ashavina, O. Yu. Oxidation of betulin and its monoacetates by "activated" DMSO / O. Yu. Ashavina, O. B. Flekhter, F. Z. Galin, N. N. Kabalnova, L. A. Baltina, G. A. Tolstikov // Chem. Nat. Compd. - 2003. - V. 39, № 2. - P. 207-211.

126. Trishin. Yu. G. Betulin 3,28-Bis-O-trifluoroacetate: Synthesis and Molecular Structure / Yu. G. Trishina, G. G. Chernyavskiia, M. V. Shafeevaa, Yu. V. Nelyubina // Russ. J. Org. Chem. - 2010. - V. 46, № 10. - P. 1490-1492.

127. Khlebnikova, T. S. Synthesis of fluorine-containing betulin esters / T. S. Khlebnikova, Yu. A. Piven, V. A. Nikolaevich, A. V. Baranovskii, F. A. Lakhvich, N. Van Tuen // Chem. Nat. Compd. - 2012. - V. 47, № 6. - P. 921-924.

128. Yang, S.-J. Synthesis and in vitro antitumor evaluation of betulin acid ester derivatives as novel apoptosis inducers / S.-J. Yang, M.-C. Liu, H.-M. Xiang, Q. Zhao, W. Xue, S. Yang // Eur. J. Med. Chem. - 2015. - V. 102. - P. 249-255.

129. Mukherjee, R. Synthesis of 3-O-acyl/3-benzylidene/3-hydrazone/3-hydrazine/17-carboxyacryloyl ester derivatives of betulinic acid as anti-angiogenic agents / R. Mukherjee, M. Jaggi, P. Rajendran, S. K. Srivastava, M. J. A. Siddiqui, A. Vardhanc, A. C. Burman // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2004. - V. 14, № 12. - P. 3169-3172.

130. Rajendran, P. Pharmacological evaluation of C-3 modified Betulinic acid derivatives with potent anticancer activity / P. Rajendran, M. Jaggi, M. K. Singh, R. Mukherjee, A. C. Burman // Invest New Drugs. - 2008. - V. 26, № 1. - P. 25-34.

131. Wal, A. Isolation and modification of pseudohybrid plant (Lupeol) / A. Wal, P. Wal, A. K. Rai, K. raj / J. Pharm. Sci. & Res. - 2010. - V. 2, № 1. - P. 13-25.

132. Hiyama, T. Organofluorine Compounds. / T. Hiyama, K. Kanie, T. Kasumoto, Y. Morixawa, M. Shimizu. // Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg - 2000. - P. 272.

133. https://www.sigmaaldrich.com/spectra/fnmr/FNMR009695.PDF

134. Li, T.-S. Simple synthesis of allobetulin, 28-oxyallobetulin and related biomarkers from betulin and betulinic acid catalysed by solid acids / T.-S. Li, J.-X. Wang, X.-J. Zheng // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1998. - P. 3957-3966.

135. Schulze, H. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft (A and B Series) / H. Schulze, K. Pieroh // Chem. Ber. - 1922. - V. 55, № 8. - P. 2332-2346.

136. Dischendorfer, O. Untersuchungen auf dem Gebiete der Phytochemie / O. Dischendorfer, H. Juvan // Monatsh. Chem. - 1930. - V. 56, № 1. - P. 272-281.

137. Pettit, G. R. Steroids and Related Natural Products. VI. The Structure of a-Apoallobetulin / G. R. Pettit, B. Green, W. J. Bowyer // J. Org. Chem. - 1961. - V. 26, № 8. -P. 2879-2883.

138. Lavoie, S. Synthesis of betulin derivatives with solid supported reagents / S. Lavoie, A. Pichette, F.-X. Garneau, M. Girard, D. Gaudet // Synth. Commun. - 2001. - V. 31, № 10. - P. 1565-1571.

139. Anjaneyulu, A. S. R. Wagner-Meerwein rearrangements in lupanes / A. S. R. Anjaneyulu, M. N.Rao, A. Sree, V. S. Murty // Ind. J. Chem. (B). - 1980. - V. 19. - P. 735.

140. Ferret, H. Ring enlargement and ring contraction induced by diethylaminosulfur trifluoride (DAST) / H. Ferret, I. Dechamps, D. G. Pardo, L. Van Hijfte, J. Cossy // Arkivoc. -2010. - V. VIII. - P. 126-159.

141. Kirihara, M. Fluorinative Beckmann Frangmentation: Fluorinative a-Cleavage of Cyclic ketoximes by Diethylaminosulfur Trifluoride / M. Kirihara, K. Niimi, M. Okumura, T. Momose // Chem. Pharm. Bull. - 2000. - V. 48, № 2. - P. 220-222.

142. Yuasa, Y. A Practical Synthesis of d-a-Terpineol via Markovnikov Addition of d-Limonene Using Trifluoroacetic Acid / Y. Yuasa, Y. A Yuasa // Org. Process Res. Dev. - 2006. - V. 10, № 6. - P. 1231-1232.

144. Chuiko, V. A. Skeletal rearrangements of monoterpenoids of the carane series / V. A. Chuiko, O. G. Vyglazov // Russ. Chem. Rev. - 2003. - V. 72, № 1. - P. 49-67.

145. Fedorov, A. N. Allobetulin Ring A Contraction Effected by Sulfur Diethylaminotrifluoride / A.N.Fedorov, D.E.Samoilenko, M.V.Shafeeva, V.V.Abzianidze, Yu.G.Trishin // Russian Journal of General Chemistry. - 2018. - Vol. 88, No. 9. - Р. 1948-1950.

146. Draczynska-Lusiak, B. Oxidation of selected p- menthane derivatives by means of Armilariella mellea (honey fungus), a parasite of woodlands / B. Draczynska-Lusiak // J. Basic Microbiol. - 1987. - V. 27, № 4. - P. 191-196.

147. Takai, K. Aliphatic Claisen Rearrangement Promoted by Organoaluminium Reagents / K. Takai, I. Mori, K. Oshima, H. Nozaki // Bull. Chem. Soc. Jpn. - 1984. - V. 57, № 2. - P. 446-451.

148. Gollnick, K. Absolute Konfigurationen von Verbindungen der Caran- und m- Menthan- Reihe / K. Gollnick, G. Schode // Justus Liebigs Ann. Chem. - 1969. - V. 721, № 1. - P. 133-153.

149. Verghese, J. M. Oil of pinus longifolia. II. Aromatization of delta, carene to p-cmene / J. M. Verghese, L. Yeddanapalli // J. Sci. Ind. Res. - 1952. - V. 118. - P. 36.

150. Шафеева М. В. Синтез терпенилперфторацилатов: дисс. ... кандидат химических наук. - СПб., 2012. - 175 с.

151. Flekhter, O. B. Synthesis and Pharmacological Activity of Betulin, Betulinic Acid, and Allobetulin Esters / O. B. Flekhter, N. I. Medvedeva, L. T. Karachurina, L. A. Baltina, F. Z. Galin, F. S. Zarudii, G. A. Tolstikov // Pharm. Chem. J. - 2005. - V. 39, № 8. - P. 401-404.

152. Flekhter, O. B. Synthesis and antiinflammatory activity of new acylated betulin derivatives / O. B. Flekhter, N. I. Medvedeva, L. T. Karachurina, L. A. Baltina, F. S. Zarudii, F. Z. Galin, G. A. Tolstikov // Pharm. Chem. J. - 2002. - V. 36, № 9. - P. 488-491.

153. Trishin, Yu. G. 3,28-Bis-O-polyfluorobenzoylbetulin. Synthesis, Molecular Structure, and Cytotoxicity / Yu.G.Trishin, A.N.Fedorov, K.A.Lyssenko, D.S.Prokof'eva, Yu.S.Rudenok, V.V.Pavlova // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2018. - Vol. 54, No. 10. - Р. 14801485.

154. Шкапова, Ю. А. Кислотно-каталитическое присоединение камфена к бутанолам / Ю. А. Шкапова, А. В. Гущин, А.Б. Радбиль - Н.Новгород: Изд-во ННГУ, 2004. - Вып.1. -С. 24-30.

155. Caiado, M. Alkoxylation of camphene over silica-occluded tungstophosphoric acid / M. Caiado, A. Machado, R.N. Santos, I. Matos, I.M. Fonseca, A.M. Ramos, J. Vital, A.A. Valente, J.E. Castanheiro // Appl. Catal., A: General. - 2013. - V.451. - P. 36-42.

156. de Meireles, A. L. P. Heteropoly Acid Catalysts for the Synthesis of Fragrance Compounds from Biorenewables: The Alkoxylation of Monoterpenes / A. L. P. de Meireles, M. dos Santos Costa, A. K. da Silva Rocha, F. Е. Kozhevnikova, I. V. Kozhevnikov, E. V. Gusevskaya // ChemCatChem. - 2014. - V. 6, № 9. - P. 2706-2711.

157. Lana, E. J. One-pot synthesis of diisobornyl ethers from camphene using heteropoly acid catalysts / E. J. Lana, K. A. Silva Rocha, I. V. Kozhevnicov, E. V. Gusevskaya // J. Mol. Catal. A: Chem. - 2006. - V. 243, № 2. - P. 258-263.

158. He, X. Alkoxylation of camphene by cation exchange resins / X. He, R. Xu, L. Zhang, F. Zhang, Z. Zhou, Z. Zhang // Chem. Eng. Res. Des. - 2016. - V. 114. - P. 60-68.

159. Nie, H. Thermodynamic and Kinetic Studies on Alkoxylation of Camphene over Cation Exchange Resin Catalysts / H. Nie, R. Xu, F. Zhang, Z. Zhou, Z. Zhang // AlChE J. - 2015. -V. 61, № 6. - P. 1925-1932.

160. Matos, I. Methoxylation of a-pinene over mesoporous carbons and microporous carbons: A comparative study / I. Matos, M. F. Silva, R. Ruiz-Rosas, J. Vital, J. Rodríguez-Mirasol, T. Cordero, J. E. Castanheiro, I. M. Fonseca // Microporous Mesoporous Mater. -2014. - V. 199. - P. 66-73.

161. Hensen, K. Alkoxylation of limonene and a-pinene over P-zeolite as heterogeneous catalyst / K. Hensen, C. Mahaim, W. F. Holderich // Appl. Catal., A: General. - 1997. - V. 149, № 2. - P. 311-329.

162. Pito, D. S. Methoxylation of a-pinene over poly(vinyl alcohol) containing sulfonic acid groups / D. S. Pito, I. M. Fonseca, A. M. Ramos, J. Vital, J. E. Castanheiro // Chem. Eng. J. -2009. - V. 147, № 1-2. - P. 302-306.

163. ГОСТ 32474-2013. Методы испытаний химической продукции, представляющей опасность для окружающей среды. Определение коэффициента распределения н-октанол/вода методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. - Введ. 2014-0801. - М.: ФГУП «Стандартинформ», 2014. - 11 с.

164. Flekhter O. B. The Synthesis and Hepatoprotective Activity of Esters of the Lupane Group Triterpenoids / O. B. Flekhter, L. T. Karachurina, V. V. Poroikov, L. P. Nigmatullina, L. A. Baltina, F. S. Zarudii, V. A. Davydova, L. V. Spirikhin, I. P. Baikova, F. Z. Galin, G. A. Tolstikov // Russ. J. Bioorg. Chem. - 2000. - V. 26, № 3. - P. 192-200.

165. Кнунянц И. Л., Якобсон Г. Г. Синтезы фторорганических соединений. М.: Химия, 1973. - 311 с.

166. Filippova, E. A. Convenient Synthesis of Allobetulin. / E. A. Filippova, R.N. Shakhmaev, V.V. Zorin. // Russian Journal of General Chemistry. - 2013. - V. 83, № 8. - P. 1404-1405.

167. Yemets S. V. Electrophilic Monoiodination of Terminal Alkenes / S. V. Yemets, T. E. Shubina, P. A. Krasutsky // Organic and Biomolecular Chemistry. - 2018. - V. 11. - P. 28912897.

168. Sheldrick G. M. Crystal structure refinement with SHELXL / G. M. Sheldrick // Acta Crystallographica. Section C. - 2015. - V. 71. - P. 3-8.

ПРИЛОЖЕНИЕ А (справочное)

Результаты прогноза биологической активности эфира 2.28 с помощью

программы PASS

Pa Pi Activity name

0,928 0,005 Antineoplastic

0,880 0,002 Transcription factor NF kappa B stimulant

0,880 0,002 Transcription factor stimulant

0,879 0,003 Antiprotozoal (Leishmania)

0,819 0,004 Antineoplastic (colorectal cancer)

0,817 0,004 Hepatoprotectant

0,814 0,004 Antineoplastic (colon cancer)

0,814 0,004 Antineoplastic (lung cancer)

0,779 0,005 Antineoplastic (breast cancer)

0,762 0,004 Antineoplastic (melanoma)

0,725 0,004 Antineoplastic (ovarian cancer)

0,729 0,009 Caspase 3 stimulant

ПРИЛОЖЕНИЕ Б (справочное)

1 19 13 13

ИК, ЯМР ^ F, ^ CDEPT и масс-спектры исходных веществ

и продуктов реакций

Т17525 001001 г

Т17525_019001г

со 00 со СО Ь- N. г^-

СО сосрср

О ""^Гсо со Сх <о ю

00 --- ~

ГО

л

^ 1-. со го СО СО со л ГО го СО СО

к

1.02 3.19 1.13 I_I I_II_I

СИет1са1 БЬШ (ррт)

19т

Рисунок 1 - Спектр ЯМР и 1,1,7-триметил-2-(2,2,2-трифторэтокси)-

бицикло[2.2.1]гептана 2.29

Т17525 013001 г

8йЯдг

СТ>

СО

мО) СО

СО -а- СМ

см о) со ^ со со К- |> |>

ю

I,]........1

СТ>

со со со

о о ю

СО ?1

со

00 СО

_ЬкхХЛх

£ о

Й 2 со о о см

ч

ю м-

| I I I! |1 I ! I | Ч ' 1 | '11I 1 I I ' I | I I II| I I I I | I I I

128 120 112 104

|I11 I | I I I Г I IТI I]I I I I I Г I I 1 |III I I I

96 88 80

I I | I I I I | I I I I

72 64

ТТТТТ 56

■ПТТ

48

I I | I П I I 1 I I I | I 1 | Т|ТГГ,"Р-ГТ

40 32 24

ТГр-ГГГТ"Г"Г"ГГр'"1 16 8

1 э

Рисунок 2 - Спектр ЯМР С 1,1,7-триметил-2-(2,2,2-трифторэтокси)-

СИетюа! ЭШ (ррт)

T17525_014001г CO

O) CO

о о

LO

o o>

a>

0„

XF,

i" 1

ю

о

CN

CD СП

-si

W О О) ГО

W IV

CO W >1

cn

ro

..............

"1111111

85

ii |i"i |nii| и 111

75 70

ТТТ-ГГ7

65

111N 11II ч I

60 55

тттгггг

rqm

50

l|l и l|ni l|l

45

тгр-п

40

.....I111

35

||||||hm||

30

...........Ч1"

25 20

|iiii|iiii|mii|iiii|iiii|ii 15 10 5

13

Рисунок 3 - Спектр ЯМР Cdept 1,1,7-триметил-2-(2,2,2-трифторэтокси)-

бицикло[2.2.1]гептана 2.29

Chemical Shift (ppm)

FTIR Measurement 1/cm

Рисунок 4 - Спектр ИК 1,1,7-триметил-2-(2,2,2-трифторэтокси)-бицикло[2.2.1]гептана 2.29

Рисунок 5 - Масс-спектр 1,1,7-триметил-2-(2,2,2-трифторэтокси)-бицикло[2.2.1]гептана

2.29

Рисунок 6 - Спектры ЯМР 1Н и 19Б 1,7,7-триметил-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-

бицикло[2.2.1]гептана 2.30

Т18265 013001 г

О)

> со оо о со со

° г- 2 <6 о У о

СМ

о

О) со

° г-п

I4- ,г< |Ч_ СО

^г1

см г-

со со

1--со

со

М"

со

ю

р

со

СП

,СГ.

СО т-

ь- со со

О

см см

со ю о °°

: СО

со ю

™т™

96

гтутп-гт

72 64 56

СЬегтиса! (ррт)

ТП-Гу-ГТГТГГ

гтр-г

48

л-гп

40

ттттттт-п 16

Рисунок 7 - Спектр ЯМР 13С 1,7,7-триметил-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-

бицикло[2.2.1]гептана 2.30

1 о

Рисунок 8 - Спектр ЯМР СОЕРТ 1,7,7-триметил-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-

100 %T

80 4 60-

) л J

Г Щ 1Л il ri CN col

\а ? i> ^ N- ¡j) с> Г*~ 55 8 1 2 и 10 56,0 7— -1003,03-ч 9, ,9 73 69 4 9 93 9 i

2880,81 — 38

2956,04--

СТ> 6 0,

0, 21

40-

20-

0-

3000 2750 2500 2250 2000 1750 1500 1250 1000 FTIR Measurement 1/cm

Рисунок 9 - Спектр ИК 1,7,7-триметил-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-

бицикло[2.2.1]гептана 2.30

Рисунок 10 - Масс-спектр 1,1,7-триметил-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-

бицикло[2.2.1]гептана 2.30

Рисунок 11 - Спектры ЯМР 1Н и 19F продукта, полученного взаимодействием 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола с камфеном

T1S053_013-001 г

CF,

CF,

°о t ? f41 ^

CM СМ ^ f^: О)

" ет ™ СИ о о с»

см in £! см <м см v-

01

1

СО Ю

2 ud

wJLU

о

00

s

•Ш

cd СМ

СО "

Ал

cd -ч

см см

И А

I

о см

ф ю

I I I I ■ I I | I I ■ I I I I | I | | I | | | | М | I I | | | | I I | | | | I | | | I | | I I I | | I | | | | | I | | L | | I | | I | | | | I | | | I

130 125 120 115 110 105 100 95

Рисунок 12 - Спектр ЯМР С продукта, полученного взаимодействием 1,1,1,3,3,3-

гексафторизопропанола с камфеном

Chemical Shift <ppm)

13

Рисунок 13 - Спектр ЯМР СоЕРТ продукта, полученного взаимодействием 1,1,1,3,3,3-

гексафторизопропанола с камфеном

Рисунок 14 - Спектр ИК продукта, полученного взаимодействием 1,1,1,3,3,3-

гексафторизопропанола с камфеном

Т18245_001001 г