Вторичные остеопатии при наследственных болезнях обмена у детей и обоснование способов их терапевтической коррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Недашковский, Олег Владимирович

• Недашковский, Олег Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Недашковский, Олег Владимирович

Введение.стр.

Глава 1: Обзор литературы.стр.

Глава 2: Методы исследования.стр.

Глава 3: Результаты собственных исследований.стр.

Раздел 1. Общая клиническая характеристика обследуемых детей.стр.

Раздел 2. Наследственные болезни соединительной ткани.стр.

2.1. Общая клиническяая характеристика.стр.

2.1.1. Синдром Марфана.стр.

2.1.2. Синдром Элерса - Данлоса.стр.

2.1.3. Несовершенный остеогенез.стр.

2.2 Клинические признаки остеопатий.стр.

2.2.1. Результаты рентгенографического исследования.стр.

2.2.2. Результаты эхоостеометрии.стр.

2.2.2.1. Результаты эхоостеометрии у детей с синдромом Марфана.стр.

2.2.2.2. Результаты эхоостеометрии у детей с синдромом Элерса-Данлоса.стр.

2.2.2.3. Результаты эхоостеометрии у детей с несовершенным остеогенезом.стр

2.2.3. Результаты лабораторных исследований минерального обмена.стр.

2.2.3.1. Анализ результатов биохимического обследования у детей с синдромом Марфана.стр.

2.2.3.2. Анализ результатов биохимического обследования у детей с синдромом Элерса-Дан л оса.стр.

2.2.3.3. Анализ результатов биохимического обследования у детей с несовершенным остеогенезом.стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Вторичные остеопатии при наследственных болезнях обмена у детей и обоснование способов их терапевтической коррекции»

Наследственная патология занимает значительный удельный вес в структуре детской заболеваемости, младенческой смертности и детской инвалидности (Вельтищев Ю.Е., Зелинская Д.И. 2000). В детской популяции 55,5 % детей рождаются с наследственными или врожденными болезнями (Бочков Н.П. 2001). Особенностью наследственной патологии является вовлечение в патологический процесс ведущих органов и систем, в том числе опорно-двигательного аппарата с развитием остеопении и остеопороза (Коровина H.A. и соавторы 2002, Матковская Т.А., Попов К.И., Юрьева Э.А. 2001, Риггз Б.Л., Мелтон Л.Дж. 2000).

Нарушения опорно-двигательного аппарата занимает 4-е место в структуре детской инвалидности, в том числе и в Российской Федерации (Зелинская Д.И. 2001). Научные исследования последних лет показывают, что истоки многих осложнений метаболических остеопатий у взрослых (боли в конечностях, остеопороз, переломы и др.) формируются в детском возрасте (Беневоленская Л.И. 1998, Марова Е.И. 1999, Рожинская Л.Я. 2000).

Анализ научных публикаций показывает, что при изучении наследственных болезней у детей многие исследователи уделяют основное внимание патогенезу развития заболевания и мало - вторичным поражениям скелета (метаболическим остеопатиям). Это приводит к тому, что скрытый первоначально патологический процесс в костной ткани может внезапно проявиться тяжелым остеопорозом, болями при физической нагрузке, развитием костных деформаций и переломами.

Таким образом, углубленный анализ литературных источников, посвященных вопросам нарушений структуры костной ткани при наследственных заболеваниях (болезни соединительной ткани, болезни накопления, нарушения обмена аминокислот), позволил выявить недостаточность и разноречивость данных о состоянии костной ткани у пациентов с вторичными остеопатиями, что характеризует данную проблему как недостаточно разработанную и требующую проведения дальнейших исследований. Исходя из выше изложенного, была сформулирована основная задача нашего исследования, целью которой явилась разработка способов ранней диагностики и принципов дифференцированной терапии вторичных метаболических остеопатий у детей с наиболее частыми наследственными заболеваниями на основе исследования патогенетических механизмов формирования патологии.

Цель исследования: разработать принципы дифференцированной терапии вторичных метаболических остеопатий у детей с наиболее частыми наследственными заболеваниями на основе патогенетических механизмов формирования патологии с использованием гормональных соединений - миакальцика и активных метаболитов витамина Б (оксидевит).

Задачи:

1. Установить удельный вес вторичных метаболических остеопатий среди детей с наследственными заболеваниями в условиях специализированной генетической клиники.

2. Разработать дифференциально-диагностические критерии вторичных метаболических остеопатий при наследственных болезнях соединительной ткани, лизосомных болезнях и нарушениях обмена аминокислот.

3. Определить характер нарушений фосфорно-калыщевого обмена и факторов его регулирующих (паратиреоидный гормон и кальцитонин) у детей с вторичными метаболическими остеопатиями при наследственных болезнях обмена.

4. Провести оценку структуры и плотности костной ткани у детей с наследственными болезнями обмена с использованием методов остеоденситометрии и рентгенографии трубчатых костей.

5. Разработать комплексы дифференцированной терапии вторичных метаболических остеопатий у детей с наследственными заболеваниями с использованием активных метаболитов витамина Б (оксидевит) и гормональных средств (миакальцик) и оценить их эффективность.

Научная новизна:

• Впервые установлен удельный вес вторичных метаболических остеопатий среди госпитализируемых детей с наиболее распространёнными наследственными заболеваниями.

• На основании комплексного анализа клинико-биохимических, рентгено-функциональных показателей впервые разработаны дифференциально-диагностические критерии вторичных метаболических остеопатий при наследственных болезнях соединительной ткани, лизосомных болезнях и нарушениях обмена аминокислот.

• Дано патогенетическое обоснование необходимости коррекции нарушений фосфорно-кальциевого обмена и структурных нарушений костной системы при наследственных болезнях обмена веществ у детей путем применения препаратов, улучшающих минеральный обмен.

• Научно обоснована и доказана высокая эффективность разработанных комплексов дифференцированной терапии вторичных метаболических остеопатий у детей с наследственными заболеваниями, с использованием активных метаболитов витамина Б (оксидевит) и гормональных средств (миакальцик).

• Доказана высокая информативная значимость использования метода эхоостеометрии и анализа показателей неколлагенового белка -остеокальцина в сыворотке крови в ранней диагностике вторичных метаболических остеопатий у детей при наследственных болезнях обмена и при анализе эффективности препаратов, улучшающих минеральный обмен.

Практическая значимость: Выявленные нарушения структуры костной ткани у детей с наследственными болезнями обмена веществ позволили включить в существующие способы лечения этих заболеваний лекарственные средства, благоприятно влияющие на процессы минерального обмена. Своевременное применение терапии способствовало предотвращению прогрессирования метаболических остеопатий приводящих к формированию тяжелых форм инвалидности и улучшению медико-социальной адаптации больных детей.

В качестве методов эффективного контроля за лечением детей с вторичными метаболическими остеопатиями целесообразно использовать показатели эхоостеометрии и неколлагенового белка — остеокальцина в сыворотке крови.

Решение поставленных задач осуществлялось в отделе врожденных и наследственных заболеваний с нарушением психики (руководитель - доктор медицинских наук, профессор Новиков П.В.) Московского НИИ педиатрии и детской хирургии (директор - доктор медицинских наук, профессор Царегородцев А.Д.) МЗ РФ.

Апробация и внедрение в практику:

Разработанные способы коррекции вторичных метаболических остеопатий при наследственных болезнях соединительной ткани, лизосомных болезнях и нарушениях обмена аминокислот внедрены в клиническую практику отделения врожденных и наследственных заболеваний у детей с нарушением психики Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ, Детского центра МЗ РФ по наследственной патологии у детей, а так же соматического отделения детской городской больницы г. Электросталь Московской области.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на I Всероссийском конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" (Москва, 2002).

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Недашковский, Олег Владимирович

Выводы:

1. Доказана высокая частота вторичных метаболических остеопатий при наиболее распространенных наследственных болезнях обмена веществ у детей. Наиболее часто они выявлялись при фенилкетонурии и гомоцистиурии; у больных с моногенной патологией соединительной ткани вторичные остеопатии встречались наиболее часто при несовершенном остеогенезе, реже при синдроме Марфана и синдроме Элерса-Данлоса; у больных с мукополисахаридозами не установлено признаков вторичных метаболических остеопатий.

2. Установлено, что структурные изменения и снижение минеральной плотности костной ткани составляют патогенетическую основу метаболических остеопатий при наследственных болезнях обмена соединительной ткани и аминоацидопатиях.

3. Разработаны дифференциально-диагностические критерии метаболических остеопатий при наследственных заболеваниях соединительной ткани, болезнях накопления (мукополисахаридозы) и нарушениях аминокислотного обмена, основанные на клинико-функциональных и рентгенографических данных, результатах исследования показателей фосфорно-кальциевого обмена и гормональных факторах его регулирующих (паратгормон, кальцитонин).

4. Установлено, что наиболее информативными диагностическими лабораторно-функциональными показателями метаболических остеопатий у детей с наследственными болезнями являются уровни остеокальцина в крови и параметры плотности костной ткани по данным эхоостеометрии и рентгенологического исследования трубчатых костей.

5. Параметры содержания общего и ионизированного кальция, уровня неорганических фосфатов и активности щелочной фосфатазы сыворотки крови не отражают степени вовлеченности костной ткани в патологический процесс при наследственных болезнях соединительной ткани и аминоацидопатиях.

6. Доказан выраженный положительный эффект от дифференцированных комплексов терапевтической коррекции вторичных остеопатий, включающих витамин Б и его активные метаболиты (оксидевит), а также препараты кальцитонина (миакальцик) и рекомбинантных форм гормона роста (нордитропин) у детей с наследственными болезнями соединительной ткани и аминоацидопатиями. Под влиянием терапии достигнута нормализация показателей содержания остеокальцина в крови и достоверное увеличения плотности костной ткани по данным эхоостеометрии (при синдромах Марфана и Элерса-Данлоса на 19,2% и 17%, при несовершенном остеогенезе на 18,9%, фенилкетонурии на 19,5% и гомоцистинурии на 19,4%).

7. Установлено, что методы эхоостеометрии, рентгенографии трубчатых костей и показатели содержания остеокальцина в крови способствуют не только ранней диагностике метаболических остеопатий, но и в наибольшей степени отражают динамику патологических изменений костной ткани в процессе терапевтической коррекции выявленных расстройств при наследственных болезнях соединительной ткани, мукополисахаридозе и нарушениях обмена аминокислот.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Недашковский, Олег Владимирович, 2005 год

1. Афанасьев Ю.И., Юрина H.A., Биология // В 2 кн. М 1990. -399 с.

2. Беневоленская Л.И. Остеопороз актуальная проблема медицины // Остеопороз и остеопатии. 1998. N1. С. 4-7.

3. Бережной А.П., Снетков А.И., Белова H.A. Комплексное лечение несовершенного остеогенеза. Вопросы травматологии и ортопедии. 1989. - № 12.-с. 52-55.

4. Блинникова O.E., Курникова М.А., Мутовин Г.Р. Клиника, классификация, диагностика синдрома Элерса-Данлоса в свете современных молекулярно-генетических исследований // Новый хирургический архив. 2002. -T.1.-N4.-C.

5. Борисова Н.В. Исследование структуры и метаболизма коллагена при наследственных и врожденных заболеваниях соединительной ткани: Автореф. дисе, на соискание уч. Степени к.м.н. М., 1991.

6. Бочков Н.П. Клиническая генетика. "РЭОТАР-МЕД", Медицина 2001, 448 е.

7. Вельтищев Ю.Е., Казанцева Л.З., Семячкина АН. Наследственные болезни обмена веществ: Наследственная патология человека/Под ред. Ю.Е.Вельтищева, Н.П.Бочкова. М.: Медицина, 1992. — Т. 1. — С. 41-101.

8. Вельтищев Ю.Е., Зелинская Д.И. Детская инвалидность: медицинские и социальные аспекты, меры профилактики. Лекция для врачей. М.: 2000:-67 с.

9. Вельтищев Ю.Е., Темин П.А. Наследственные болезни нервной системы. Медицина, 1998. 469.

10. Воронцова И.М., Мазурина A.B. Справочник по детской диететике. JI.1980.

11. Зелинская Д.И., Балева JI.C. Детская инвалидность. М.: Медицина 2001.-303 с.

12. Коровина H.A. Гаврюшова Л.П. Творогова Т.М. Захарова И.Н.Глюкокортикостероидные препараты при внутренних болезнях детского возраста. Пособие для практических врачей. Издательство "Сувенир-блиц", 2002 68 с.

13. Коровина H.A., Творогова Т. М., Репина Е. А., Дунаева И. П., Буркин И. А. Применение остеогенона при остеопорозе у детей с патологией мочевой системы. // Детская больница. -2002. -№1 (7). с. 17-20.

14. Козлова С.И., Семанова Е., Демикова Н.С., Блинникова O.E., Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М., 1996. -416с.

15. Курбатов М.Б., Николаева Е.А., Троицкая Л.А. Комплексное лечение фенилкетонурии с учетом коррекции нарушений обмена катехоламиновых нейромедиаторов. Материнство и детство 1992. - № 4-5.С. 5-7.

16. Лисиченко О.В. Синдром Марфана. // 1986. Новосибирск.

17. Матковская Т. А., Попов К. И., Юрьева Э. А. Бисфосфонаты. Свойства, строение и применение в медицине.// М.: Химия. 2001. - 224 е.

18. Новиков П.В., Кобринский Б.А., Ходунова A.A. Состояние и перспективы медико-генетической помощи детям с наследственной патологией в РФ. // Российский вестник перинатологии и педиатрии 2001 №3, с. 20-24.

19. Рекина И.В., РодионоваС.С. Тезисы конференции: "Проблемы остеопороза в травматологии и ортопедии". Москва, 16-18 февраля 2000. С. 119.

20. Риггз Б. JL, Мелтон JL Дж. Остеопороз. Пер. с англ. // М. СПб.: ЗАО "Издательство БИНОМ", "Невский диалект". - 2000. - 560 е.

21. Родионова С.С., Рожинская Л.Я. Остеопороз: диагностика и лечение. Практическое пособие для врачей. Издательство Московской региональной организации врачей по изучению проблем, связанных с остеопорозом. 1997. 45 е.

22. Семячкина А.Н. Клинический полиморфизм наследственных заболеваний соединительной ткани у детей. // Автореф. докт. дисс. 1995. -Москва.

23. Щеплягина JI.A., Моисеева Т.Ю. Проблемы остеопороза в педиатрии: Возможности профилактики 2000.

24. Франке Ю., Рунге Г. Остеопороз М.' Медицина. 1995. 300 с.

25. Ambroszkiewicz J, Gajewska J, Laskowska-Klita Т. Markers of bone formation and resorption in prepubertal children with phenylketonuria. Med Wieku Rozwoj. 2003 Jan-Mar;7( 1):89-95

26. Allen J. R., Humphries I. R. Decreased bone mineral density in children with phenylketonuria. J ClinNutr. 59 (2): 419-422.1994.

27. Andersen P.E., Hauge M. Osteogenesis imperfecta: a genetic, radiological, epidemiological study. Clin Genet,1989, v. 36, p.250-255.

28. Baran D.T., Faulkner K.G., Genant H.K., Miller P.D" Pacifici R. Диагностика и лечение остеопороза: принципы использования костной денситометрии // Остеопороз и остеопатии. 1998. N3. С. 10-16.

29. Beighton, P. Н.; Murdoch, J. L.; Votteler, Т. Gastrointestinal complications of the Ehlers-Danlos syndrome. Gut 10: 1004-1008, 1999.

30. Byers P.H. Osteogenesis imperfecta. In: Royce PM, Steinmann B. Connective Tissue and Its Heritable Disorders: Molecular, Genetic, and Medical Aspects. New York: Wiley-Liss(pub.),1993, p.317-350.

31. Burrows NP et al. The gene encoding collagen alpha-1(V) (COL5A1) is linked to mixed Ehlers-Danlos syndrome type I/II. J Invest Derm, 1996, 106, p.273-276.

32. Carano A., Teitelbaum S. L., Konsek J/ D., Schltsinger P. H., Blair H. C. Bisphosphonates directly inhibit the bone resorption activity of isolated avian osteoclasts in vitro.// J Clin Invest. 1990. - №85. - P. 456-461.

33. Chesney, R. W. & Carlson, S. E. J. Bone Miner. Res. 2004 18:885-892.

34. Chesnut C. H., Harris S. T. Short-term effect of alendronat on bone mass and bone remodeling in postmenopausal women.// Osteoporosis Int. 1993. - №3 (Suppl 1).-P. 517-519.

35. Collod-Beroud G., Boileau C. Marfan syndrome in third Millennium // Eur. J. Hum. Genet. 2002. - Vol. 10. - P. 673-681.

36. Comeglio Paolo, Evans Allison L., Brice Glen W., Child Anne. Erratum: Detection of six novel FBN1 mutations in British patients affected by Marfan syndrome. // Hum. Mutat. 2001. - 18. N 6. - P.546-547.

37. Cooper C. Epidemimiology and public health impact of osteoporosis. Bailliere Tindall. 1993. N7. P.459-472.

38. Dambacher M.A., Schacht E. Osteoporosis and activities metabolites vitamin D. EULAR Publishers 1996.

39. Dawson-Hughes В., Dallal G. E., Krall E. F., Sadowski L., Sahyoun N., Tannenbaum S. A controlled trial of the effect of calcium supplementation on bone density in postmenopausal women.// N Engl. J Med. 1990. - №323. - P. 878-883.

40. Delmas Pierre D. Биохимические маркеры в оценке метаболизма костной ткани. Department of Medicine, University Claude Bernard, Lyon, France 2001.

41. Dempster, D.W., Shane, E., De La Cruz, Metabolic Bone Diseases and Disorders. 333-9,1992. 26.

42. Deodhar, A. A.; Woolf, A. D. Ehlers Danlos syndrome and osteoporosis. Ann. Rheum. Dis. 53: 841-842, 199448. .Dolan A.L., Arden N.K. Assessment of bone in Ehlers Danlos syndrome by ultrasound and densitometry. Ann Rheum Dis 1998 Okt;57(10):630-3.

43. Ebeling P.R., Peterson J.M., Riggs B.L. Utility of type I procollagen propeptid assays for assessing abnormalinies in metabolic bone diseases. J. Bone Miner Res 1992; 7:243-1250.

44. Escalante A., Beardmore T. D. Decreased bone mineral density in HLA-B27 positive members of a family with osteogenesis imperfecta. J Rheumatol, 1993, Feb;20(2):320-324.

45. Eyre D. New biomarkers of bone resorption. J. Clin Endocrinol Metab 1992;74:470-471.

46. Froissart R, Moreira da Silva I, Guffon N, Bozon D, Maire I. Mucopolysaccharidosis type II-genotype/phenotype aspects.: Acta Paediatr Suppl. 2002;91(439):82-7.

47. Faulkner K.G., Cummings S.R., Black D., Palermo L., Gluer C.C., Genant U.K. Simple measurement of femoral geometry predicts hip fracture -the study of osteoporotic fractures. J Bone Miner Res. 1993. 8- P. 1211-1217.

48. Frost H. M. The ADFR concept revisited.// Calcif Tissue Int. 1984. -№36.-P. 349-353.

49. Giampietro PF, Peterson M, Schneider R, Davis JG, Raggio C, Myers E, Burke SW, Boachie-Adjei O, Mueller CM.: Osteoporos Int. 2003 Jul;14(7):559-63. Epub 2003 Jul 03.

50. Glorieux F. N., Rauch F. Type V osteogenesis imperfecta: a new form of brittle bone disease. J Bone Miner Res 2000 Sep; 15(9): 1650-8.

51. Hamel B.C. J., Pals G., Engels C.H. et al. Ehlers-Danlos syndrome and type III collagen abnormalities: a variable clinical spectrum // Clin. Genet. 1999.-82.-305-311.

52. Hamel, B.C. J.; Pals, G.; Engels, C.H.A.M.; van den Akker, E.; Boers, G.H.J.; van Dongen, P.W. J.; Steijlen, P.M. Ehlers-Danlos syndrome and type III collagen abnormalities: a variable clinical spectrum. Clin. Genet.-1998.-53: 440-446.

53. Hercz G. Regulation of bone remodeling: impact of novel therapies.// Semin-Dial. 2001. Vol. 14, №1.-P. 55-60.

54. Hodsman A. B. Effects of cyclical therapy for osteoporosis using an oral regimen of inorganic phosphate and sodium etidronat: a clinical and bone histomorphometric study.// Bone Miner. 1989. - №5. -P. 201-212.

55. Hodsman А. В., Steer В. M., Fraher E. J., Drost D. J. Bone densitometric and histomorphometric responses to sequential human parathyroid hormon (1-38) and salmon calcitonin in osteoporotic patients.// Bone Miner. 1991. - №14. - P. 67-83.

56. Judge Daniel P., Biery Nancy J., Dietz Harry C. Characterization of microsatelite markers flanking FBN1. Utility in the diagnostic evaluation for Marfan syndrome. // Amer. J. Med. Genet. 2001. - 99. -N 1 P. 39-47.

57. Kainulainen K., Pulkkinen L, Savolainen A., Kaitila I., Peltonen L. Location on chromosome 15 of the gene defect causing Marfan syndrome // N. Engl. J. Med. -1990.-Vol.323.-P. 935-939.

58. Khosla, Sundeep, Riggs В., Lawrence,Melton III Joseph Клинический спектр остеопороза. "Издательство БИНОМ", "Невский диалект", 2000 г.

59. Kohlmeier L.; Gasner С. The bone mineral status of patients with Marfan syndrome. Journal of Bone and Mineral Research 10/10 (1550-1555) 1995.

60. Kovanlikaya A., Loro M. L. Osteopenia in children. Radiology. 198/3 (781784) 1996.

61. Kruger W.D, Wang L, Jhee K.H, Singh R.H, Elsas L.J. Cystathionine beta-synthase deficiency in Georgia (USA): correlation of clinical and biochemical phenotype with genotype. Hum Mutat. 2003 Dec;22(6):434-41.

62. Kuivaniemi H., Tromp G., Prockop D. J. Mutation in collagen genes: causes of rare end some common diseases in humans. J FASEB, 1991, Apr;5(7):2052-2060.

63. Lakatos P., Nagy Z., Kiss L., Horvath C., Takacs I., Foldes J., Speer G., Bossanyi A. Prevention of corticosteroid-indused osteoporosis by alfacalcidol.// Z Rheumatol. 2000. - №59 (Suppl 1). - P. 48-52.

64. Loughlin J., Irven C., Hardwick L.J. et al. Linkade of the gene that encodes the alpha -1 chain of type V collagen (COL5A1) to type II Ehlers-Danlos syndrome (EDS II) // Hum. Molec. Genet. 1995.-4.-p.-1649-1651.

65. Loughridge, L. W.Renal abnormalities in the Marfan syndrome. Quart. J. Med. 112: 531-544, 1999

66. Manolagas S. C. Birth and death of bone cells: basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis.// Endocr Rev. -2000.-Vol. 21, №2.-P. 115-137.

67. McKusick. The defect in Marfan syndrome // Nature. 1991. - Vol. 352. -P. 279-281.

68. Mc Kusick V.A. Mendelian Inheritance in Man. N.Y., 1993.

69. McKusick, V. A. Heritable Disorders of Connective Tissue St. Louis: C. V. Mosby (pub.) (3rd ed.) 2003. Pp. 155.

70. Michalickova K., Susis M., Willing M.C. et al. Mutations of the a2 (V) chain of type V collagen impair matrix assembly and produce Ehlers-Danlos syndrome type I // Hum. Molec. Genet.- 1998.-Vol. 7.- N 5.-p.-249-255.

71. Moro L., Mucelli S.P., Gazzarrini C., Marotti F. Urinary B-l galactosyl-O-hydroxylysine as a marker of collagen turnover of bone. Calcif Tissue Int 1988;42:87-90.

72. Muenzer J., Beekman R.H., Prof era L.M., Bove E.L. Severe mitral insufficiency in mucopolysaccharidosis type III-B (Sanfilippo syndrome)//Pediatr. Cardiol. — 1993.—Vol. 14. P. 130-2.

73. Narcisi, P.; Richards, A. J.; Ferguson, S. D.; Pope, F. M. A family with Ehlers-Danlos syndrome type Hi/articular hypermobility syndrome has a glycine 637-to-serine substitution in type III collagen. Hum Molec. Genet., 1994, 3, p. 1617-1620.

74. Nugent, A.; Hadden, D. R.; Carson, N. A. J.Long-term survival of homocystinuria: the first case. Lancet 352: 624-625, 1998.

75. Nuyting L., Freund M., Lagae L., Pierard G., Hrmanns-Le T., De Paepe A. Classical Ehlers-Danlos Syndrome Caused by a. Mutation in Type I Collagen. Am JHum Genet, 2000, 66,1398-1402.

76. Overgard K., Hansen M. A., Jensen S. B., Christiansen C. Effect of salcatonin given intramuscularly on bone mass and fracture rats in established osteoporosis: a dose response stady.// Br Med J. 1992. -№305. - P. 74-79.

77. Parrot F, Redonnet-Vernhet I, Lacombe D, Gin H. Osteoporosis in late-diagnosed adult homocystinuric patients. J Inherit Metab Dis. 2000 Jun;23(4):338-40.

78. Pope, F. M The gene encoding collagen alpha-l(V) (COL5A1) is linked to mixed Ehlers-Danlos syndrome type I/II. J. Invest. Derm. 106: 1273-1276, 1996.

79. Pinnell S. R., Murad S. Disorders of collagen. In: Stanbury JB, Wyangaarden JB, Fredrickson DS, Goldstein JL, Brown MS. The metabolic basis of inherited diseas, 5th ed. New York: MeGraw-Hill; 1983:1425-1433.

80. Plotkin H. Bishop H. Bone. 1998. V. 22. № 3. Suppl. 6IS.

81. Prockop D.J., Kivirikko K.I. Collagens: molecular biology, diseases, and potentials therapy // Annu Rev Biochem.-1995.-64.-p.-34-43.

82. Pun K. K., Chen L. W. L. Analgesic effect of intranasal salmon calcitonin in the tretment of osteoporotic vertebral fractures.// Clin. Ther. 1989. - №11. - P. 205-209.

83. Pyeritz R.E. The Marfan syndrome. — New York: Wiley-Liss, 1993. P. 437-468.

84. Recker R. R. Calcium absorbption and achlorhydria.// N Engl J Med. -1985.-№313.-P. 70-73

85. Recker R. R., Kimmel D. B., Hinders S., Daviees K. M. Antifracture efficacy of calcium in elderly women.// J Bone Miner Res. 1994. - №9 (SI). - P. 154

86. Reed B. Y., Zerwekh J. E., Antich P. P., Pak C. Y. Fluoride stirnuated 3H.thymidine uptake in a human osteoblastic osteosarcoma cell line is dependent on transforming growth factor brta.// J Bone Miner Res. - 1993. - №8. - P. 19-25.

87. Reing C.M. Report on new types of intramedullary rods and treatment effectiveness data for selection of intramedullary rodding in osteogenesis imperfecta.// Connect Tissue Res.-1995.-31.-Supp.- : S.77-S79.

88. Richards, A.J.; Lloyd J.C.; Narcisi P.; Ward P.N.; Nicholls A.C.; De Paepe A.; Pope, F. M. A. 27-bp deletion from one allele of the type III collagen gene

89. C0L3A1) in a large family with Ehlers-Danlos syndrome type IV. Hum. Genet. 88: 325330, 1992.

90. Rigs B. L., Melton L. J. The prevention and treatment of osteoporosis.// N Engl J Med. 1992. - 327. - P. 620-627

91. Robinson P., Godfrey M. The molecular genetics of Marfan syndrome and related microfibrillopathies // J. Med. Genet. 2000. Vol. 37. - P. 9-25.

92. Rodan G. A., Martin T. J. Therapeutic approaches to bone diseases.// Science. 2000. - Vol. 289 №1508-1514.

93. Sahni M., Guenther H. L., Fleisch H., Collin P., Martin T. J. Bisphosphonates act on rat bone resorption through the mediation of osteoblasts.// J Clin Invest. 1993. - №91 - P. 2004-2011.

94. Schiro JA, Mallory SB, Demmer L, Dowton SB, Luke MC. Grouped papules in Hurler-Scheie syndrome.: J Am Acad Dermatol. 1996 Nov;35 (5 Pt 2):868-70.

95. Schoenau E, Saggese G, Peter F, Baroncelli Gl, Shaw NJ, Crabtree NJ, Zadik Z, Neu CM, Noordam C, Radetti G, Hochberg Z. From Bone Biology to Bone Analysis. Horm Res. 2004;61(6):257-269. Epub 2004 Feb 11.

96. Schwarze U., Atkinson M., Hoffman G.G., Greenspan D.S., Byers P.H. Null alleles of the COL5A1 gene of type V collagen are a cause of the classical forms of Ehlers-Danlos Syndrome (types I and II). Am J. Hum. Genet, 2000, 66, p.757-1765.

97. Schwahn B, Mokov E, Scheidhauer K, Lettgen B, Schonau E. Decreased trabecular bone mineral density in patients with phenylketonuria measured by peripheral quantitative computed tomography. Acta Paediatr. 1998 Jan;87(l):61-3.

98. Schwahn B., Mokov E., Scheidhauer K. Measurment of volumetric bone mineral density in patients with phenylketonuria. Department of Pediatrics, University of Essen, Germany. 1998.

99. Sillence D.O., Senn A., Danks D.M. Genetiic heterogeneity in osteogenesis imperfecta J Med Genet ,1979, v. 16, p. 101-116.

100. Tamburrini O, Bartolomeo-De Iuri A, Andria G, Strisciuglio P, Del Giudice E, Palescandolo P, Sartorio R. Bone changes in homocystinuria in childhood .Radiol Med (Torino). 1984 Dec;70(12):937-42.

101. Toudjarska Iva, Kilpatrick Michael W., Lembessis Peter et al. Novel approach to the molecular diagnosis of Marfan syndrome: Application to sporadie cases and in prenatal diagnosis. // Amer. J. Med. Genet. 2001. - 99. - N 4. - P. 294302.

102. Uitto J., Murray L. W., Blumberg B., Shamban A. Biochemistry of collagen in diseases. (UCLA Conference) Ann Intern Med 1986; 105:740-756.

103. Vijayalakshmi AM. Mucopolysaccharidosis Types IV and VI. Indian Pediatr. 2002 Jun;39(6):594-5.

104. Willing M.C.,Deschenes S.P., Scott D.A., et al. Osteogenesis imperfecta type 1 ¡molecular heterogeneity for COL1A1 null alleles of type 1 collagen.// Am J Hum Genet- 1994.-V.55.-P.638-647.

105. Yap S., Naughten E. R., Corleff L., Howard P. The effects of treatment on bone mineral density in patients with homocystinuria due to cystathionine (3-synthase deficiency. J Inherit. Metab. Disease. 1999. - 22. P. 77.

106. Yap S, Rushe H, Howard P.M, Naughten E.R. The intellectual abilities of early-treated individuals with pyridoxine-nonresponsive homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency. J Inherit Metab Dis. 2001 Aug;24(4):437-47.

107. Zhuang J., Tromp G., Kuivaniemi H. et al. Deletion of 19 base pairs in intron 13 the gene for the pro-alpha-2(l) chain of type 1 procollagen(COLlA2) causes exon skipping in a proband with type 1 osteogenesis imperfecta Hum Genet,1993,v.91, p. 210-216.