Возрастные структурно-функциональные изменения ретинального пигментного эпителия при облучении коротковолновым видимым светом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Сережникова, Наталья Борисовна

• Сережникова, Наталья Борисовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Сережникова, Наталья Борисовна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Строение сетчатки человека в норме

Роль РПЭ в поддержании гомеостаза сетчатки. Строение и функции

1.2. Возрастные изменения сетчатки

Возрастная макулярная дегенерация

Возрастные изменения РПЭ

1.3. Роль света в развитии возрастных изменений сетчатки

Фотоповреждение сетчатки

Фотоповреждение РПЭ

Использование светового воздействия в медицине

1.4. Японский перепел как модель старения и фотоповреждения сетчатки

человека

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объект исследования

2.2. Режимы светового облучения

2.3. Микроскопические исследования

2.4. Биохимические исследования

2.5. Морфометрический анализ и статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Общая характеристика клеток РПЭ японского перепела

3.2. Возрастные изменения клеток РПЭ

3.3. Фотооблучение РПЭ синим светом в высокой дозе

3.4. Влияние повседневного синего освещения физиологического уровня на РПЭ

3.5. Оценка возможности фотобиомодуляции РПЭ низкодозовым синим светом

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ А2Е - бис-ретинилиден этаноламин АФК - активные формы кислорода ВМД - возрастная макулярная дегенерация РПЭ - ретинальный пигментный эпителий ТМФД - тетраметил-р-фенилендиамин AGEs - конечные продукты гликирования FCCP - карбонил-цианид-4-трифторметоксифенилгидразон

ipRGC - особо чувствительные ганглиозные клетки LED45o - синяя светодиодная лампа (Хмакс=450 нм)

N - численная плотность

TMRE - этиловый эфир тетраметилродамина;

TUNEL - terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling

Vv - удельный объем

Vara - длина волны спектра, на которую приходится максимум энергии излучения источника света

ХеХ - длина волны возбуждения

Xem - длина волны эмиссии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возрастные структурно-функциональные изменения ретинального пигментного эпителия при облучении коротковолновым видимым светом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

На сегодняшний день одной из ведущих причин необратимой потери зрения при старении считают поражение сетчатки глаза. При этом одно из первых мест занимает возрастная макулярная дегенерация (ВМД), вызывающая слепоту центрального поля зрения у пожилых людей (Ehrlich et al., 2008; Wong et al., 2014; García-Layana et al., 2017). В то же время известно, что видимый свет, являясь носителем зрительной информации, одновременно может выступать и как фактор, провоцирующий дегенеративные изменения сетчатки (Algvere et al., 2006; Organisciak, Vaughan, 2010). Наиболее активным фотобиологическим действием обладает коротковолновая, а именно, синяя (Х=400-470 нм) его область (Van Norren, Gorgels, 2011; Vicente-Tejedor et al., 2018). Пороговые дозы фотоповреждения сетчатки синим светом в 50-100 раз ниже, чем для света длинноволнового диапазона (Х=500-650 нм) (Van Norren, Gorgels, 2011). До недавнего времени основное внимание уделялось исследованию состояния сенсорной части сетчатки, сейчас стало очевидным, что к старению и световому повреждению наиболее чувствительны клетки ретинального пигментного эпителия (РПЭ) (Boulton, Dayhaw-Barker, 2001; Jaadane et al., 2017; Marie et al., 2018), выполняющие многочисленные высокоспециализированные функции по поддержанию гомеостаза сетчатки (Strauss, 2005), в том числе формируя вместе с мембраной Бруха гемато-ретинальный барьер (Putting et al., 1994; Cunha-Vaz, 2009). Поэтому актуальной задачей фундаментальных медико-биологических исследований в области офтальмологии является исследование механизмов гомеостаза РПЭ с целью поиска путей его терапевтической поддержки, как в норме, так и при различных заболеваниях сетчатки. Установлено, что при однократных кратковременных экспозициях и высоких дозах (>1-10 Дж/см ) синий свет оказывает выраженное повреждающее действие на РПЭ разных млекопитающих (Van Norren, Gorgels, 2011), реализуемое через фототоксичные липофусциновые гранулы (Boulton et al., 1993; Sparrow et al., 2002; Островский, 2005) и повреждение митохондрий (Chen, 1993; Godley et al., 2005; Cai et al., 2006). Этот эффект в возрастном аспекте, однако, не был изучен. Остается неисследованным и вопрос о действии повседневного синего освещения в физиологических дозах на РПЭ и его роли в развитии возрастных процессов сетчатки. В последнее время интерес к этой проблеме резко вырос в связи с появлением современных светодиодных источников освещения с повышенным излучением в синей области видимого спектра, вызывающих опасения из-за непредсказуемых отдалённых последствий

их использования (Sanderson, Simons, 2014; Krigel et al., 2016; Proykova et al., 2018). Согласно данным литературы, в группы повышенного риска по отношению к синей компоненте освещения входят молодые и пожилые люди (Зак, Островский, 2012; Behar-Cohen et al., 2011). У молодых людей повышенный риск основан на высокой прозрачности хрусталиков их глаз для синей области спектра (Федорович и др., 1994), а у пожилых - на высоком содержании фототоксичного липофусцина в клетках РПЭ (Feeney-Burns, 1984; Schutt et al., 2000). Поэтому активно обсуждается вопрос о введении возрастных корректировок в стандарты по световой безопасности источников искусственного освещения. Оценки возрастной чувствительности к повседневному освещению не поддаются каким-либо светотехническим расчетам и требуют проведения дополнительных исследований на экспериментальных животных. В этой связи используемый нами в качестве экспериментального объекта японский перепел Coturnix japonica представляется наиболее адекватной животной моделью для исследований такого рода. Так, подобно человеку, перепел обладает цветовым зрением (Varela et al., 1993), его сетчатка имеет смешанный колбочко-палочковый состав фоторецепторов (Bowmaker et al., 1993; Kram et al., 2010), центральную область острого зрения (Lee et al., 1997), оксикаротиноидную защиту колбочковых фоторецепторов от светового повреждения синим светом, аналогичную жёлтому пятну у человека (Thomson et al., 2002; Toomey, McGraw, 2007; Bhosale et al., 2009). При этом срок жизни перепелов довольно короткий, и за 1,5 года в их сетчатке происходят изменения, развивающиеся у человека в возрасте около 70 лет (Зак и др., 2012; Fite, Bengston, 1989; Fite et al., 1994).

В настоящее время в офтальмологии успешно используется облучение низкодозовым красным светом (630 нм), оказывающее положительное активирующее действие на клетки при восстановительной постоперационной терапии (Ivandic et al., 2008; Merry et al., 2017; Shanks, Leisman, 2018). По данным литературы (Кару, 2003; Beirne et al., 2017; Hamblin, 2018), универсальный механизм фотостимуляции связан с фотоактивацией ферментов дыхательной цепи митохондрий, прежде всего, цитохром с оксидазы, что приводит к интенсификации окислительного метаболизма. Поскольку цитохром с оксидаза поглощает свет и в синей области (Vanneste, 1966), эта часть спектра также может обладать фотомодуляционным эффектом. Однако возможности использования слабого синего освещения в качестве терапевтического инструмента при патологиях сетчатки пока не изучены, хотя для ряда клеточных объектов (не глазных) показано, что в низких дозах оно может вызвать активацию ферментов дыхательной цепи митохондрий (Векшин, 1995; Buravlev et al., 2015).

В целом, исследования фотобиологического действия коротковолнового света на РПЭ имеют многопрофильную востребованность и нуждаются в адекватных экспериментальных моделях.

Цель исследования

Оценить влияние света синего диапазона на структурно-функциональные изменения РПЭ в процессе старения японского перепела Coturnix japónica.

Задачи исследования:

1. Проследить динамику развития возрастных изменений в РПЭ и выявить наиболее значимые субклеточные признаки старения этих клеток.

2. Оценить возрастную чувствительность клеток РПЭ к фотоповреждающему действию синего света (Хмакс=450 нм) в высокой дозе.

3. Изучить действие повседневного синего освещения физиологического уровня на возрастные изменения клеток РПЭ.

4. Оценить возможность использования низких доз синего света для фотобиомодуляции клеточных и митохондриальных процессов в РПЭ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. С использованием экспериментальной модели - японского перепела Coturnix japónica составлена целостная картина старения клеток РПЭ и мембраны Бруха, свидетельствующая о постепенном возрастном нарушении транспортных функций гемато-ретинального барьера.

2. Обнаружена повышенная чувствительность РПЭ к синему свету в высокой дозе (4 Дж/см2) в молодом возрасте и его фоторезистентность у животных старшего возраста.

3. Выявлены адаптивные реакции митохондриального аппарата РПЭ к воздействиям светом синего диапазона.

4. Показано, что синий свет, наряду с повреждающим действием в высоких дозах на РПЭ, в низких дозах (< 1 Дж/см ) способен повышать его метаболическую, антиоксидантную и митохондриальную активности.

Научная новизна работы

Впервые охарактеризованы морфофункциональные изменения компонентов

гемато-ретинального барьера - РПЭ и мембраны Бруха - в возрастном аспекте и при

разных режимах синего светового воздействия на модели японского перепела Coturnix

japonica. Впервые установлены ультраструктурные критерии старения клеток РПЭ

(изменение формы их ядер и митохондрий, дезорганизация базальных отростков).

Впервые изучена динамика накопления липофусцина в клетках РПЭ японского перепела

6

Coturnix japónica, которая оказалась сходной с таковой для РПЭ человека. Впервые установлена возрастная специфика в реакциях РПЭ на синее освещение. Впервые показано, что кратковременное воздействие синего света в высоких дозах вызывает структурные нарушения компонентов гемато-ретинального барьера молодых птиц, сходные с возрастными, а длительное воздействие синего света в низких дозах вызывает адаптивные изменения клеток РПЭ, затрагивающие, прежде всего, их хондриом и наиболее выраженные также в молодом возрасте. Новыми являются данные о том, что синий свет в низких дозах может оказывать фотобиомодулирующее действие на РПЭ, стимулируя его метаболическую, антиоксидантную и митохондриальную активности.

Практическая значимость работы

Результаты диссертации имеют важное значение как для фундаментальных, так и для прикладных исследований. Выявленные субклеточные признаки старения компонентов гемато-ретинального барьера целесообразно использовать при изучении механизмов старения сетчатки и развития её возрастных заболеваний. Полученные данные об активирующем действии низкодозового синего освещения на метаболизм РПЭ открывают новые перспективы по использованию синего света в фотодинамической ретинальной терапии, а также в научном обосновании рекомендаций по формированию окружающей нас искусственной световой среды, они также имеют важное значение для клеточной биологии сенсорных систем. Результаты работы позволяют рекомендовать японского перепела Coturnix japonica как уникальную животную модель для изучения структурных нарушений гемато-ретинального барьера при световых воздействиях в возрастном аспекте.

Личный вклад соискателя состоит в анализе литературных данных, в проведении экспериментов, обработке полученных результатов и их интерпретации, подготовке публикаций, презентации данных на российских и международных конференциях.

Достоверность результатов диссертации обеспечивается использованием современных цитологических, гистологических и биохимических методов, а также методов морфометрического анализа с корректным проведением статистической обработки данных, публикацией полученных результатов в рецензируемых научных журналах. Все эксперименты были многократно повторены, полученные результаты хорошо воспроизводимы.

Апробация результатов работы. Результаты работы были представлены в форме устных (10) и стендовых (1) докладов на ряде российских и международных конференций:

7

Международной молодёжной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных "Ломоносов" (Москва, 2012; 2016); Международной молодёжной конференции ИБХФ РАН - ВУЗы (Москва, 2012; 2013); Конкурсе научных работ ИБХФ РАН (Москва, 2013); Международной научной конференции «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии» (Москва, 2014; 2016); Научной конференции «Экологические и биологические системы» (Москва, 2015); XII Международном междисциплинарном конгрессе "Нейронаука для медицины и психологии" (Судак, 2016); II Российском конгрессе с международным участием «Пролиферативный синдром в биологии и медицине» (Москва, 2016); XXIII Всероссийской конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы патофизиологии и биохимии - 2017» (Санкт-Петербург, 2017).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных для защиты в диссертационном совете МГУ, 2 статьи в журналах, индексируемых в РИНЦ, и 30 тезисов конференций и статей в сборниках.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста и включает разделы: список сокращений, введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение, заключение, выводы, список литературы из 291 российских и зарубежных источников. Работа содержит 3 таблицы и 87 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Строение сетчатки человека в норме

Сетчатка - внутренняя светочувствительная оболочка глазного яблока (~ 0,2-0,3 мм толщиной). Отвечает за восприятие и преобразование электромагнитного излучения видимой части спектра в нервные импульсы, которые затем передаются по зрительному нерву в головной мозг и превращаются в образы предметов. Сетчатка человека инвертирована, т.е. для достижения фоторецепторов свет проходит путь не только через прозрачные среды глаза - роговицу, хрусталик и стекловидное тело, но и через всю толщу сетчатки (Hildebrand, Fielder, 2011). Строение сетчатки, как наиболее сложного в структурном и функциональном отношениях образования глаза, можно рассматривать с разных позиций.

Топографически сетчатка с внутренней стороны прилежит к стекловидному телу, а

с наружной - к сосудистой оболочке глазного яблока (рис. 1 А). В сетчатке выделяют

заднюю большую - зрительную часть, простирающуюся до зубчатой линии, и переднюю -

не содержащую светочувствительных клеток - цилиарную (слепую) часть, покрывающую

ресничное тело и заднюю поверхность радужки. Также в сетчатке различают центральную

и периферическую зоны, хорошо видимые при офтальмоскопии внутренней поверхности

глазного яблока - глазного дна (рис. 1 Б). Прежде всего, на глазном дне отчетливо

выявляется беловатое округлое пятно - диск зрительного нерва (слепое пятно),

представляющее собой место выхода из сетчатки зрительного нерва и лишенное

светочувствительных элементов. В центре диска - воронкообразное углубление, через

которое проходят центральная артерия и центральная вена сетчатки, обеспечивающие

кровоснабжение её внутренних слоев. Недалеко от слепого пятна хорошо видно овальное

углубление более темного цвета - макула, или жёлтое пятно (macula lutea, диаметром 1,5

мм), содержащее пигменты желтого цвета (каротиноиды) (рис. 1 Б). Эта область, в

которой сетчатка истончается до половины своей обычной толщины, характеризуется

самой высокой концентрацией фоторецепторных клеток (колбочек) и обеспечивает

максимальную остроту зрения. Светлая точка в центре макулы - центральная ямка

(диаметром 0,35 мм), содержащая только фоторецепторы и окруженная фовеальной

аваскулярной зоной (диаметром 0,5 мм), лишенной капилляров, благодаря чему

оптическое изображение не загораживается и свет максимально резко фокусируется на

фоторецепторной матрице. Область (диаметром 6 мм) вокруг желтого пятна называется

центральной сетчаткой, а за ней находится периферическая сетчатка, простирающаяся до

зубчатой линии в радиусе 20 мм. По сравнению с периферической сетчаткой центральная

9

сетчатка гораздо толще и в ней преобладают колбочковые фоторецепторы (Kolb, 2005; Hildebrand, Fielder, 2011).

Рис. 1. Глаз человека. (А) Схема строения глазного яблока (Sung, Chuang, 2010; Yuan et al., 2010). (Б) Глазное дно человека, видимое при офтальмоскопии (Kolb, 2005).

Сетчатка состоит из разнообразных клеточных элементов (РПЭ, фоторецепторы, интернейроны, ганглиозные клетки, глия) (рис. 2 А), которые образуют четко выраженные слои, хорошо определяемые при световой микроскопии (рис 2 Б).

Рис. 2. Схема строения сетчатки человека. (А) Схема разных клеточных элементов сетчатки. РПЭ - ретинальный пигментный эпителий; К - колбочковая фоторецепторная клетка; П - палочковая фоторецепторная клетка; Гз - горизонтальная клетка; М - клетка Мюллера; Б - биполярная клетка; А - амакриновая клетка; Г - ганглиозная клетка; Ас -астроцит (Hildebrand, Fielder, 2011).

(Б) Поперечный срез сетчатки человека, световая микроскопия. РПЭ - ретинальный пигментный эпителий; ФС - фотосенсорный слой; НПМ - наружная пограничная мембрана; НЯС - наружный ядерный слой; НСС - наружный синаптический слой; ВЯС -внутренний ядерный слой; ВСС - внутренний синаптический слой; ГС - ганглиозный слой; СНВ - слой нервных волокон; ВПМ - внутренняя пограничная мембрана; ХР -хориоидея (Sung, Chuang, 2010).

В сетчатке различают 10 следующих вглубь глазного яблока слоев (рис. 2 Б): РПЭ, фотосенсорный слой, наружная пограничная мембрана, наружный ядерный слой, наружный синаптический слой, внутренний ядерный слой, внутренний синаптический слой, ганглиозный слой, слой нервных волокон, внутренняя пограничная мембрана.

Функционально в сетчатке можно выделить две части - РПЭ и сенсорную часть (нейральную сетчатку), которая непосредственно осуществляет процесс фоторецепции.

РПЭ - самый наружный слой сетчатки, локализуется между хориокапиллярами сосудистой оболочки и фоторецепторами. РПЭ представляет собой монослой пигментированных эпителиальных клеток и выполняет многочисленные высокоспециализированные функции в сетчатке, определяющие ее структурную и функциональную целостность.

За пигментным слоем располагается светлый фотосенсорный слой, представляющий собой периферические окончания светочувствительных клеток. Тонкая

наружная пограничная мембрана (отростки глиальных клеток Мюллера, закрученные вокруг внутренних сегментов фоторецепторов) отделяет фотосенсорный слой от наружного ядерного, с расположенными в нём ядросодержащими телами фоторецепторов.

Существует два вида фоторецепторов - палочки и колбочки. Колбочки (около 6 миллионов) реагируют на свет высокой интенсивности, обеспечивают дневное зрение и дают возможность различать цвет. Палочки (около 120 миллионов) чувствительны к световым сигналам низкой интенсивности, отвечают за сумеречное зрение (Kolb, 2005; Hildebrand, Fielder, 2011).

Восприятие света в фоторецепторах и преобразование его в нервный импульс начинаются с активации фотохимической стереоизомеризации зрительных пигментов, расположенных в дисках наружных сегментов фоторецепторов. В сетчатке человека выявлено четыре типа зрительных пигментов. Палочки содержат пигмент - родопсин (хромогликопротеид, содержащий 11 -^wc-ретиналь, две олигосахаридные цепочки и белок опсин) с максимумом поглощения в сине-зеленой области спектра (Хмакс=500 нм). В трёх типах колбочек (различающихся по составу аминокислот в опсине, что определяет специфическую чувствительность к световым волнам разной длины) содержится по одному пигменту, служащему для восприятия синего света (Хмакс=419 нм), зелёного (^макс=531 нм) или красного (Хмакс=558 нм). Соответственно, колбочки, содержащие каждый из этих пигментов, обозначаются как S - (коротковолновые), M -(средневолновые) и L - (длинноволновые) колбочки (Kolb, 2005; Hildebrand, Fielder,

9

Максимальная плотность колбочек (199,000/мм2) (Hildebrand, Fielder, 2011) достигается в центральной части макулы - ямке (рис. 3), дальше к периферии число колбочек уменьшается, а палочек всё увеличивается (рис. 4) (Osterberg, 1935).

Рис. 3. Поперечный срез сетчатки человека в области макулы, световая микроскопия (Hageman et я1, 2008).

2011).

1935).

Макула

Рис. 4. Распределение плотности фоторецепторов в сетчатке человека (Osterberg,

Оба вида фоторецепторов - палочки и колбочки - имеют сходную организацию, которая различается в определенных деталях (рис. 5). В целом, в каждой фоторецепторной клетке можно выделить следующие части (Kolb, 2005; Hildebrand, Fielder, 2011):

1) Наружный и внутренний сегменты, которые вместе формируют апикальное окончание фоторецептора; наружный сегмент колбочки более короткий, конической формы, тогда как узкий отросток палочки имеет строго цилиндрическую форму. Наружный и внутренний сегменты соединены между собой ресничкой.

Наружные сегменты фоторецепторов контактируют с клетками РПЭ и сформированы стопкой дисков, состоящих из бислойных фосфолипидных мембран, включающих молекулы светочувствительных белков. В палочках диски окружены клеточной мембраной, а в колбочках встроены в состав клеточной мембраны. Количество дисков в наружном сегменте палочек составляет 600-1000, а в колбочках их число заметно ниже - порядка 300.

Внутренние сегменты фоторецепторов имеют цилиндрическую форму и состоят из двух частей - наружной (эллипсоид) и внутренней (миоид). В эллипсоиде содержится большое количество митохондрий. Миоид является центром белкового синтеза, здесь находится гранулярный эндоплазматический ретикулум, аппарат Гольджи, микротрубочки, микрофиламенты и гранулы гликогена. Таким образом, внутренний сегмент отвечает за обеспечение метаболических и синтетических функций фоторецепторной клетки.

2) Тело клетки (сома), содержащее ядро. Вокруг ядра цитоплазма формирует

относительно узкую щель, включающую небольшое число органелл.

3) Синаптические окончания

Палочки образуют грушевидные или овальные сферулы. Аксоны колбочек имеют более широкие, уплощенные ножки.

Сферулы палочек и ножки колбочек совместно с постсинаптическими дендритами биполярных и горизонтальных клеток образуют наружный синаптический (плексиформный) слой нейральной сетчатки.

Рис. 5. Схема строения фоторецепторных клеток - палочек и колбочек (Hildebrand, Fielder, 2011).

Во внутреннем ядерном слое расположены ядросодержащие части горизонтальных, биполярных и амакриновых клеток, а также глиальных элементов (клетки Мюллера), выполняющих опорную и трофическую функцию в сетчатке.

Ядра этих клеток располагаются тремя субслоями, где наружный слой состоит из горизонтальных клеток, средний слой сформирован биполярными клетками и внутренний слой - амакриновыми и так называемыми интерплексиформными клетками. Внутренний синаптический слой - область синапсов между биполярными, ганглиозными и

амакриновыми клетками. Ганглиозный слой сформирован телами ганглиозных клеток, аксоны которых образуют слой нервных волокон на внутренней поверхности сетчатки. В центре сетчатки волокна объединяются в зрительный нерв; в этом слое имеются также эфферентные волокна, идущие к амакриновым клеткам из зрительных центров мозга. Внутренняя пограничная мембрана, являющаяся самым внутренним слоем сетчатки, образована (как и наружная) отростками клеток Мюллера, покрывает всё глазное дно и отделяет сетчатку от стекловидного тела. Мюллеровские клетки пронизывают всю толщу сетчатки и механически скрепляют её между наружной и внутренней пограничными мембранами.

Среди ганглиозных клеток недавно были открыты особо светочувствительные ганглиозные клетки (ipRGC) - новый, третий тип фоторецепторов сетчатки глаза, которые реагируют на освещённость, но не дают зрительных образов (Freedman et al., 1999; Van Gelder, 2008; Detwiler et al., 2018). Эти клетки (их всего 0,2-0,8 % от всех ганглиозных клеток) содержат пигмент меланопсин, чувствительный к синему свету (Хмакс=480 нм) (Hannibal, Fahrenkrug, 2002; Panda et al., 2003; Zaidi et al., 2007). Было показано, что ipRGC обеспечивают рефлекторное сокращение зрачка при раздражении светом и участвуют в регуляции циркадных ритмов (Fu et al., 2005). Аксоны этих клеток идут непосредственно в гипоталамус, передавая туда информацию об уровне освещенности и таким образом «подстраивая» внутренние часы организма под суточный цикл (Hildebrand, Fielder, 2011). Возбуждение этих клеток тормозит выработку и секрецию гормона сна - мелатонина шишковидной железой головного мозга, что и является основой циркадной ритмики организма в целом.

Функционально в сетчатке выделяют две нейронные системы - вертикальную и горизонтальную (Hildebrand, Fielder, 2011). Вертикальная представлена иерархией трех клеточных элементов: фоторецепторные клетки, биполярные клетки и ганглиозные клетки. Именно в этой цепи нервный импульс, сформированный в фоторецепторах под воздействием света, передается в головной мозг посредством зрительного нерва. На уровне наружного плексиформного слоя горизонтальная система представлена аксонами горизонтальных клеток, регулирующих синаптическую передачу от фоторецепторов к биполярным клеткам. На уровне внутреннего плексиформного слоя горизонтальные связи осуществляют амакриновые клетки, контролирующие передачу возбуждения от биполяров к ганглиозным клеткам. Помимо этого, в субслое амакриновых клеток присутствуют так называемые интерплексиформные клетки, обеспечивающие обратные

связи к горизонтальным клеткам сетчатки. В состав сенсорной части сетчатки входят также глиальные элементы - клетки Мюллера, астроциты и микроглия.

Роль РПЭ в поддержании гомеостаза сетчатки. Строение и функции.

РПЭ является однослойным кубическим эпителием, расположенным на базальной мембране. Базальная мембрана клеток РПЭ входит в состав мембраны Бруха. Мембрана Бруха (толщиной 2-4 мкм) представляет собой структуру, образованную внеклеточным матриксом, обогащенным эластином, различными типами коллагенов (1-У, IX, XI, XII), гликопротеинами (фибронектин, ламинин). В мембране Бруха выделяют 5 слоев: базальная мембрана клеток РПЭ, внутренний коллагеновый слой, средний эластический слой, наружный коллагеновый слой, базальная мембрана эндотелиальных клеток хориокапилляров. Мембрана Бруха играет роль «молекулярного сита», регулирующего обмен кислорода, питательных веществ, метаболических отходов между сетчаткой и сосудистой оболочкой (Бооу е! а1., 2010).

РПЭ выглядит как монослой уплощенных, плотно прилежащих друг к другу, интенсивно пигментированных (за счет гранул меланина) клеток гексагональной формы (рис. 6).

А • >* '

Рис. 6. РПЭ человека. (А) Световая микроскопия монослоя РПЭ человека, гематоксилин-эозин, масштабный отрезок 25 мкм. РПЭ - ретинальный пигментный эпителий; ХР - хориокапилляры; НС - наружные сегменты фоторецепторов (Handa et al., 2012). (Б) Иммуногистохимическое окрашивание РПЭ на белки плотных контактов (ZO 1), флуоресцентная микроскопия, масштабный отрезок 50 мкм (Han et al., 2013). (В) Световая микроскопия РПЭ человека, толуидиновый синий, масштабный отрезок 10 мкм. БР -мембрана Бруха (Bird, 2010).

В пигментном эпителии сетчатки человека насчитывается около 3,5 млн. клеток (Panda-Jonas et al., 1996). Несмотря на общность строения, клетки РПЭ имеют свои особенности в зависимости от расположения. Прежде всего, они гетерогенны по размеру: в центральной сетчатке они выше (14-16 мкм) и уже (10-14 мкм) по сравнению с более уплощенными и широкими (60 мкм) клетками в периферической сетчатке (Boulton, Dayhaw-Barker, 2001). В макуле клетки РПЭ наиболее плотно упакованы (5000 клеток/мм ) (La Cour, 2003) и сильнее пигментированы, что определяет более эффективную абсорбцию света в этой области (Burke, Hjelmeland, 2005). Также клетки РПЭ различаются формой апикальных отростков: длинные тонкие отростки взаимодействуют с наружными сегментами палочек, тогда как наружные сегменты колбочек окружены широкими листоподобными отростками (Steinberg et al., 1977).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сережникова, Наталья Борисовна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авилова К.В. Экологическая морфология сетчатки птиц // Сенсорные системы и головной мозг птиц. Москва: Наука. 1980. 221 с.

2. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию. Москва: Медицина. 1980. 216 с.

3. Векшин Н.Л. Светозависимое фосфорилирование в митохондриях // Молекулярная биология. 1991. Т. 25. № 1. С. 54-59.

4. Вит В.В. Строение зрительной системы человека. Одесса: Астропринт. 2003. 664 с.

5. Говардовский В.И. Фоторецепторы и зрительные пигменты сетчатки позвоночных. Сравнительный и эволюционный аспект // Руководство по физиологии: Эволюционная физиология. Ленинград: Наука. 1983. Т. 2. С. 229-261.

6. Гуцол А.А. Практическая морфометрия органов и тканей / А.А. Гуцол, Б.Ю. Кондратьев. Томск: Издательство Томского университета. 1988. 136 с.

7. Донцов А.Е., Воробьев И.А., Зольникова И.В., Погодина Л.С., Поташникова Д.М., Сережникова Н.Б., Зак П.П. Фотобиомодулирующее действие низкодозового светодиодного облучения синего диапазона (450 нм) на митохондриальную активность // Сенсорные системы. 2017. Т. 31. № 4. С. 311-320.

8. Донцов А.Е., Сережникова Н.Б., Погодина Л.С., Гурьева Т.С., Зак П.П. Фотоактивация цитохром с оксидазной активности митохондрий печени японского перепела терапевтическими дозами синего и красного светодиодного облучения // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2018. Т. 62. № 3. С. 2530.

9. Донцов А.Е., Сакина Н.Л., Островский М.А. Потеря меланина клетками РПЭ глаза связана с его окислительной деструкцией в составе меланолипофусциновых гранул // Биохимия. 2017. Т.82. №8. С. 1188-1198.

10. Зак П.П., Островский М.А. Потенциальная опасность освещения светодиодами для глаз детей и подростков // Светотехника. 2012. № 3. С. 4-6.

11. Зак П.П., Зыкова А.В., Трофимова Н.Н., Эскина Э.Н., Островский М.А. Экспериментальная модель ускоренного старения сетчатки: японский перепел Coturnix japónica // Сенсорные системы. 2012. Т. 26. № 1. С. 3-10.

12. Зак П.П., Сережникова Н.Б., Погодина Л.С., Трофимова Н.Н., Гурьева Т.С., Дадашева О.А. Фотоиндуцированные изменения субклеточных структур ретинального пигментного эпителия перепела Coturnix japónica // Биохимия. 2015. Т. 80. № 6. С. 931-936.

13. Зак П.П., Сережникова Н.Б., Погодина Л.С., Трофимова Н.Н., Островский М.А. Оценка возрастной чувствительности ретинального пигментного эпителия японского перепела Coturnix japonica к световому повреждению // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2014. Т. 100. № 7. С. 841-851.

14. Зак П.П., Трофимова Н.Н. О спектральной зависимости зрительных функций в сопоставлении с характеристиками белых светодиодов // Светотехника. 2013. № 5-6. С. 31-33.

15. Казиев С.Н., Борзенок С.А., Сабурина И.Н., Кошелева Н.В., Тонаева Х.Д. Эндоиллюминация в ходе витреальной хирургии - эволюция вопроса и особенности применения на современном этапе // Практическая медицина. 2013. T. 70. № 1-3. C. 10-12.

16. Капцов B.A., Дейнего В.Н. Синий свет светодиодов - новая гигиеническая проблема // Анализ риска здоровью. 2016. Т. 13. № 1. C. 15-25.

17. Кару Т.Й. Универсальный клеточный механизм лазерной биостимуляции: фотоактивация фермента дыхательной цепи цитохром-с-оксидазы // Современные лазерно-информационные и лазерные технологии: сборник трудов ИПЛИТ РАН. 2003. С. 131-143.

18. Киселёва Т.Н. Возрастная макулярная дегенерация: современные подходы к лечению и профилактике // Вестник МЕДСИ. 2009. №4. С. 33-39.

19. Кузнецова А.В. Морфофункциональная характеристика нативного ретинального пигментного эпителия позвоночных животных и человека // Успехи современной биологии. 2013. Т. 133. № 5. С. 452-468.

20. Логинова М.Ю., Ростовцева Е.В., Фельдман Т.Б., Островский М.А. Фотоповреждающее действие полностью-транс-ретиналя и продуктов его превращения на молекулу родопсина в составе фоторецепторной мембраны // Биохимия. 2008. Т. 73. № 2. С. 162-172.

21. Лушников Е.Ф., Абросимов Ф.Ю. Гибель клетки (апоптоз). Mосква: Медицина. 2001. 190 с.

22. Михайлов В.М., Комаров С.А., Нилова В.К., Штейн Г.И., Баранов В.С. Ультраструктурный и морфометрический анализ стадий апоптоза кардиомиоцитов мышей // Цитология. 2001. Т. 43. № 8. С. 729-737.

23. Мосолова И.М., Горская А.И., Шольц И.Ф. Выделение интактных митохондрий из печени крыс. Методы современной биохимии. Москва: Наука. 1975. С. 45-47.

24. Островский М.А. Фотобиологический парадокс зрения // Успехи биологической химии. 2005. Т. 45. С. 173-204.

25. Панова И.Г. Межфоторецепторный матрикс: развитие, состав и функциональное значение // Онтогенез. 1994. Т. 25. № 1. С. 5-13.

26. Панова И.Г. Цитоструктура и цитохимия пигментного эпителия сетчатки // Известия РАН. Серия биологическая. 1993. № 2. С. 165-190.

27. Пинчук Ю.В., Водунон А.С., Абрамова З.И., Дезире Д.М.М., Мустафин И.Г., Пономарева А.А. Биохимические и морфологические изменения лимфоцитов при апоптозе у больных атопической бронхиальной астмой // Вестник ОГУ. 2008. № 11. С. 159-164.

28. Сапрунова В.Б., Пилипенко Д.И., Алексеевский А.В., Фурсова А.Ж., Колосова П.Г., Бакеева Л.Е. Динамика липофусциновых гранул при развитии макулодистрофии, зависимой от возраста // Биохимия. 2010. Т. 75. № 2. С. 158-168.

29. Сережникова Н.Б., Зак П.П., Погодина Л.С., Трофимова Н.Н., Липина Т.В., Островский М.А. Субклеточные маркеры старения ретинального пигментного эпителия японского перепела Coturnix japonica (электронномикроскопическое исследование) // Вестник Московского Университета. Серия 16. Биология. 2013. № 3. C. 9-16.

30. Сережникова Н.Б., Погодина Л.С., Липина Т.В., Трофимова Н.Н., Гурьева Т.С., Зак П.П. Возрастные адаптивные перестройки митохондрий ретинального пигментного эпителия при повседневном синем светодиодном освещении // ДАН. 2017. Т. 475. № 2. С. 231-233

31. Смит К.Ю. Биология сенсорных систем. Москва: Бином. Лаборатория знаний. 2005. 583 с.

32. Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В., Любицкий О.Б., Клебанов Г.И., Владимиров Ю.А. Измерение антиоксидантной активности сыворотки крови с помощью системы гемоглобин-пероксид водорода-люминол // Вопросы Мед. Химии. 1998. Т. 44. С. 7076.

33. Трофимова С.В., Хавинсон В.Х. Сетчатка и старение // Успехи геронтологии. 2002. №9. с. 79-82.

34. Федорович И.Б., Зак П.П., Островский М.А. Повышенное пропускание хрусталика глаза в раннем детстве и его возрастное пожелтение // ДАН. 1994. Т. 336. № 6. С. 12-17.

35. Шадричев Ф.Е. Возрастная макулярная дегенерация // Современная оптометрия. 2008. № 6. С. 27-34.

36. Яковлева М.А., Зыкова А.В., Арбуханова П.М., Трофимова Н.Н., Борзенок С.А., Островский М.А., Зак П.П. Японский перепел Coturnix japonica как модель ускоренного старения сетчатки глаза человека. ^общение 2. Cравнительный анализ содержания ретиноидов в клетках старческого ретинального пигментного эпителия глаза японского перепела и человека // Офтальмохирургия. 2013. № 2. С. 47-51.

37. Abran D., Dickson D.H. Biogenesis of myeloid bodies in regenerating newt (Notophthalmus viridescens) retinal pigment epithelium. Cell Tissue Res. 1992. V. 268. № 3. P. 531-538.

38. Ahmad T., Aggarwa K., Pattnaik B., Mukherjee S., Sethi T., Tiwari B.K., Kumar M., Micheal A., Mabalirajan U., Ghosh B., Sinha Roy S., Agrawal A. Computational classification of mitochondrial shapes reflects stress and redox state // Cell Death Dis. 2013. V. 4. P. 1-10.

39. Albarracin R., Eells J., Valter K. Photobiomodulation protects the retina from light-induced photoreceptor degeneration // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2011. V. 52. № 6. P. 3582-3592.

40. Algvere P.V., Marshall J., Seregard S. Age-related maculopathy and the impact of blue light hazard // Acta Ophthalmol Scand. 2006. V. 84. № 1. P. 4-15.

41. Anders J.J., Lanzafame R.J., Arany P.R. Low-level light/laser therapy versus photobiomodulation therapy // Photomed. Laser Surg. 2015. V. 33. P. 183-184.

42. Anderson D.H., Ozaki S., Nealon M., Neitz J., Mullins R.F., Hageman G.S., Johnson L.V. Local cellular sources of apolipoprotein E in the human retina and retinal pigmented epithelium: implications for the process of drusen formation // Am J Ophthalmol. 2001. V. 131. № 6. P. 767-781.

43. Ao J., Wood J.P., Chidlow G, Gillies M.C., Casson R.J. Retinal pigment epithelium in the pathogenesis of age-related macular degeneration and photobiomodulation as a potential therapy? // Clin Exp Ophthalmol. 2018. V. 46. № 6. P. 670-686.

44. Ardeljan D., Chan C.C. Aging is not a disease: distinguishing age-related macular degeneration from aging // Progr. Retinal Eye Res. 2013. V. 37. P. 68-89.

45. Banerjee S., Chaturvedi C.M. Testicular atrophy and reproductive quiescence in photorefractory and scotosensitive quail: Involvement of hypothalamic deep brain photoreceptors and GnRH-GnIH system // J Photochem Photobiol B. 2017. V. 175. P. 254120

46. Bavik C., Henry S.H., Zhang Y., Mitts K., Mc Ginn T., Budzynski E., Pashko A., Lieu K.L., Zhong S., Blumberg B., Kuksa V., Orme M., Scott I., Fawzi A., Kubota R. Visual Cycle Modulation as an Approach toward Preservation of Retinal Integrity // PLoS One. 2015. V. 10. № 5. e0124940.

47. Begum R., Powner M.B., Hudson N., Hogg C., Jeffery G. Treatment with 670 nm light up regulates cytochrome C oxidase expression and reduces inflammation in an age-related macular degeneration model // PLoS One. 2013. V. 8. № 2. e57828.

48. Behar-Cohen F., Martinsons C., Vienot F., Zissis G., Barlier-Salsi A., Cesarini J. P., Enouf O., Garcia M., Picaud S., Attia D. Light-emitting diods (LED) for domestic lighting: Any risks for the eye? // Progress in Retinal and Eye Research. 2011. V. 30. № 4. P. 239-257.

49. Beirne K., Rozanowska M., Votruba M. Photostimulation of mitochondria as a treatment for retinal neurodegeneration // Mitochondrion. 2017. V. 36. P. 85-95.

50. Beranova-Giorgianni S., Giorgianni F. Proteomics of Human Retinal Pigment Epithelium (RPE) Cells // Proteomes. 2018. V. 6. № 2. pii: E22.

51. Bhattacharya S., Chaum E., Johnson D.A., Johnson L.R. Age-related susceptibility to apoptosis in human retinal pigment epithelial cells is triggered by disruption of p53-Mdm2 association // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012. V. 53. № 13. P. 8350-8366.

52. Bhosale P., Serban B., Bernstein P.S. Retinal carotenoids can attenuate formation of A2E in the retinal pigment epithelium // Arch. Biochem. Biophys. 2009. V. 483. № 2. P. 175181.

53. Bhosale P., Serban B., Zhao D.Y., Bernstein P.S. Identification and metabolic transformations of carotenoids in ocular tissues of the Japanese quail Coturnix japonica // Biochem. 2007. V. 46. № 31. P. 9050-9057.

54. Bianchi E., Scarinci F., Ripandelli G., Feher J., Pacella E., Magliulo G., Gabrieli C.B., Plateroti R., Plateroti P., Mignini F., Artico M. Retinal pigment epithelium, age-related macular degeneration and neurotrophic keratouveitis // Int J Mol Med. 2013. V. 31. № 1. P. 232-242.

55. Biesemeier A., Schraermeyer U., Eibl O. Chemical composition of melanosomes, lipofuscin and melanolipofuscin granules of human RPE tissues // Exp Eye Res. 2011. V. 93. № 1. P. 29-39.

56. Birch D.G., Liang F.Q. Age-related macular degeneration: a target for nanotechnology derived medicines // International journal of nanomedicine. 2007. V. 2. № 1. P. 65-77.

57. Bird A.C. Therapeutic targets in age-related macular disease // J Clin Invest. 2010. V. 120. № 9. P. 3033-3041.

58. Blasiak J., Glowacki S., Kauppinen A., Kaarniranta K. Mitochondrial and nuclear DNA damage and repair in age-related macular degeneration // Int J Mol Sci. 2013. V. 14. № 2. P. 2996-3010.

59. Blasiak J., Piechota M., Pawlowska E., Szatkowska M., Sikora E., Kaarniranta K. Cellular Senescence in Macular Degeneration: Can Autophagy and DNA Damage Response Play a Role? // Oxid Med Cell Longev. 2017. 2017:5293258.

60. Bonilha V.L. Age and disease-related structural changes in the retinal pigment epithelium // Clin Ophthalmol. 2008. V. 2. № 2. P. 413-424.

61. Bonilha V.L. Retinal pigment epithelium (RPE) cytoskeleton in vivo and in vitro // Exp Eye Res. 2014. V. 126. P. 38-45.

62. Booij J.C., Baas D.C., Beisekeeva J., Gorgels T.G., Bergen A.A. The dynamic nature of Bruch's membrane // Prog Retin Eye Res. 2010. V. 29. № 1. P. 1-18.

63. Boulton M. Ageing of the retinal pigment epithelium // Progress in retinal research. In: Osborne N., Chader G., editors. Oxford, New York: Pergamon Press. 1991. P. 125-151.

64. Boulton M., Dayhaw-Barker P. The role of the retinal epithelium: topographical variation and ageing changes // Eye. 2001. V. 15. № 3. P. 384-389.

65. Boulton M., Docchio F., Dayhaw-Barker P., Ramponi R., Cubeddu R. Age-related changes in the morphology, absorption and fluorescence of melanosomes and lipofuscin granules of the retinal pigment epithelium // Vision Res. 1990. V. 30. № 9. P. 1291-1303.

66. Boulton M., Dontsov A., Jarvis-Evans J., Ostrovsky M., Svistunencko D. Lipofuscin is a photoinducible free radical generator // J. Photochem Photobiol. B. 1993. V. 19. № 3. P. 201-204.

67. Boulton M., Roanowska M., Wess T. Ageing of the retinal pigment epithelium: implications for transplantation // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2004. V. 242. № 1. P. 76-84.

68. Boulton M., Rozanowska M., Rozanowski B. Retinal photodamage // J. Photochem. Photobiol. B. 2001. V. 64. № 2-3. P. 144-161.

69. Bowmaker J.K., Kovach J.K., Whitmore A.V., Loew E.R. Visual pigments and oil droplets in genetically manipulated and carotenoid deprived quail: a microspectrophotometric study // Vision Research. 1993. V. 33. № 5-6. P. 571-578.

70. Brown E.E., Lewin A.S., Ash J.D. Mitochondria: Potential Targets for Protection in Age-Related Macular Degeneration // Adv Exp Med Biol. 2018. V. 1074. P. 11-17.

71. Buravlev E.A., Zhidkova T.V., Osipov A.N., Vladimirov Y.A. Are the mitochondrial respiratory complexes blocked by NO the targets for the laser and LED therapy? // Laser Med Sci. 2015. V. 30. P. 173-180.

72. Burke J.M., Hjelmeland L.M. Mosaicism of the retinal pigment epithelium: seeing the small picture // Mol. Interv. 2005. V. 5. P. 241-249.

73. Burnside B., Bost-Usinger L. The retinal pigment epithelium cytoskeleton // The Retinal Pigment Epithelium. In: Marmor J.F., Wolfensberger T.J. (Eds.). 1998. 41e67.

74. Busch E.M., Gorgels T.G., Van Norren D. Temporal sequence of changes in rat retina after UV-A and blue light exposure // Vision Res. 1999. V. 39. № 7. P. 1233-1247.

75. Cai J., Wu M., Nelson K.C., Sternberg P., Jones D.P. Oxidant-induced apoptosis in cultured human retinal pigment epithelial cells // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999. V. 40. № 5. P. 959-966.

76. Cai S.J., Yan M., Mao Y.Q., Zhou Y., Liu G.J. Relationship between blue light-induced apoptosis and mitochondrial membrane potential and cytochrome C in cultured human retinal pigment epithelium cells // Zhonghua Yan Ke Za Zhi. 2006. V. 42. № 12. P. 10951102.

77. Campello S., Scorrano L. Mitochondrial shape changes: orchestrating cell pathophysiology // EMBO Rep. 2010. V. 11. № 9. P. 678-684.

78. Castorina C., Campisi A., Di Giacomo C., Sorrenti V., Russo A., Vanella A. Lipid peroxidation and antioxidant enzymatic systems in rat retina as a function of age // Neurochem Res. 1992. V. 17. P. 599-604.

79. Chamorro E., Bonnin-Arias C., Pérez-Carrasco M.J., Muñoz de Luna J., Vázquez D., Sánchez-Ramos C. Effects of light-emitting diode radiations on human retinal pigment epithelial cells in vitro // Photochem Photobiol. 2013. V. 89. № 2. P. 468-473.

80. Chen E. Inhibition of cytochrome oxidase and blue-light damage in rat retina // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1993. V. 231. № 7. P. 416-423.

81. Chen H., Lukas T.J., Du N., Suyeoka G., Neufeld A.H. Dysfunction of the retinal pigment epithelium with age: increased iron decreases phagocytosis and lysosomal activity // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009. V. 50. № 4. P. 1895-1902.

82. Cheng Y., Du Y., Liu H., Tang J., Veenstra A., Kern T.S. Photobiomodulation Inhibits Long-term Structural and Functional Lesions of Diabetic Retinopathy // Diabetes. 2018. V. 67. № 2. P. 291-298.

83. Comitato A., Subramanian P., Turchiano G., Montanari M., Becerra S.P., Marigo V.

Pigment epithelium-derived factor hinders photoreceptor cell death by reducing

123

intracellular calcium in the degenerating retina // Cell Death Dis. 2018. V. 9. № 5. P. 560572.

84. Crabb J.W., Miyagi M., Gu X., Shadrach K., West K.A., Sakaguchi H., Kamei M., Hasan A., Yan L., Rayborn M.E. Drusen proteome analysis: an approach to the etiology of age-related macular degeneration // Proc Natl Acad Sci USA. 2002. V. 99. № 23. P. 1468214687.

85. Cunha-Vaz J. The Blood-Retinal Barrier in Retinal Disease // Eur Ophthalmic Rev. 2009. P. 105-108.

86. Curcio C.A., Johnson M. Structure, function, and pathology of bruch's membrane // Retina. In: W.B. Saunders, editor. London, UK. 2013. Chapter 20. P. 465-481.

87. Curcio C.A., Johnson M., Huang J.D., Rudolf M. Apolipoprotein B-containing lipoproteins in retinal aging and age-related macular degeneration // J Lipid Res. 2010. V. 51. № 3. P. 451-467.

88. Curcio C.A., Millican C.L., Bailey T., Kruth H.S. Accumulation of cholesterol with age in human Bruch's membrane // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001. V. 42. P. 265-274.

89. Davies S., Elliott M.H., Floor E., Truscott T.G., Zareba M., Sarna T., Shamsi F.A., Boulton M.E. Photocytotoxicity of lipofuscin in human retinal pigment epithelial cells // Free Radical Biol Med. 2001. V. 31. № 2. P. 256-265.

90. Del Olmo-Aguado S., Nunez-Alvarez C., Osborne N.N.. Blue Light Action on Mitochondria Leads to Cell Death by Necroptosis // Neurochem Res. 2016. V. 41. № 9. P. 2324-2335.

91. Del Priore L.V., Kuo Y.H., Tezel T.H. Age-related changes in human RPE cell density and apoptosis proportion in situ // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002. V. 43. № 10. P. 3312-3318.

92. Desmet K.D., Paz D.A., Corry J.J., Eells J.T., Wong-Riley M.T., Henry M.M., Buchmann E.V., Connelly M.P., Dovi J.V., Liang H.L. Clinical and experimental applications of Nir-Led photobiomodulation // Photomed. Laser Ther. 2006. V. 24. № 2. P. 121-128.

93. Detwiler P.B. Phototransduction in Retinal Ganglion Cells // Yale J Biol Med. 2018. V. 91. № 1. P. 49-52.

94. Dickson D.H., Harvey H.L. Myeloid body development in the chick retinal pigment epithelium // Curr Eye Res. 1992. V. 11. № 2. P. 147-152.

95. Dunaief J.L., Dentchev T., Ying G.S., Milam A.H. The role of apoptosis in age-related macular degeneration // Arch Ophthalmol. 2002. V. 120. № 11. P. 1435-1442.

96. Ehrlich R., Harris A., Kheradiya N.S., Winston D.M., Ciulla T.A., Wirostko B. Age-

related macular degeneration and the aging eye // Clin Interv Aging. 2008. V. 3. № 3. P.

124

473-482.

97. Espinosa-Heidmann D.G., Sall J., Hernandez E.P., Cousins S.W. Basal laminar deposit formation in APO B100 transgenic mice: complex interactions between dietary fat, blue light, and vitamin E // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004. V. 45. № 1. P. 260-266.

98. Fanjul-Moles M.L., Lopez-Riquelme G.O. Relationship between Oxidative Stress, Circadian Rhythms, and AMD // Oxid Med Cell Longev. 2016. 2016:7420637.

99. Farboud B., Aotaki-Keen A., Miyata T., Hjelmeland L.M., Handa J.T. Development of a polyclonal antibody with broad epitope specificity for advanced glycation endproducts and localization of these epitopes in Bruch's membrane of the aging eye // Mol Vision. 1999. V. 5. P. 11-15.

100. Feeney L. Lipofuscin and melanin of human retinal pigment epithelium: fluorescence, enzyme cytochemical, and ultrastructural studies // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1978. V. 17. № 7. P. 583-600.

101. Feeney-Burns L., Hilderbrand E., Eldridge S. Aging human RPE: morphometric analysis of macular, equatorial and peripheral cells // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1984. V. 25. № 2. P. 195-200.

102. Feher J., Kovacs I., Artico M., Cavallotti C., Papale A., Balacco G.C. Mitochondrial alterations of retinal pigment epithelium in age-related macular degeneration // Neurobiology of aging. 2006. V. 27. № 7. P. 983-993.

103. Fine S.L, Berger J.W, Maguire M.G, Ho A.C. Age-related macular degeneration // New Engl J Med. 2000. V. 342. № 7. P. 483-492.

104. Finnemann S.C., Leung L.W., Rodriguez-Boulan E. The lipofuscin component A2E selectively inhibits phagolysosomal degradation of photoreceptor phospholipid by the retinal pigment epithelium // Proc Natl Acad Sci U S A. 2002. V. 99. № 6. P. 3842-3847.

105. Fite K.V., Bengston C.L., Cousins F. Drusen-like deposits in the outer retina of Japanese quail // Exp. Eye Res. 1994. V. 59. № 4. P. 417-424.

106. Fite K.V., Bengston L. Aging and sex-related changes in the outer retina of Japanese quail // Curr. Eye Res. 1989. V. 8. № 10. P. 1039-1048.

107. Fite K.V., Bengston L., Donaghey B. Experimental light damage increases lipofuscin in the retinal pigment epithelium of Japanese quail (Coturnix coturnix japonica) // Exp. Eye Res. 1993. V. 57. № 4. P. 449-460.

108. Fite K.V., Rosenfield-Wessels S. A comparative study of deep avian foveas // Brain Behav Evol. 1975. V. 12. № 1-2. P. 97-115.

109. Forest D.L., Johnson L.V., Clegg D.O. Cellular models and therapies for age-related

125

macular degeneration // Dis Model Mech. 2015. V. 8. № 5. P. 421-427.

110. Freedman M.S., Lucas R.J., Soni B., von Schantz M., Munoz M., David-Gray Z., Foster R. Regulation of mammalian circadian behavior by non-rod, non-cone, ocular photoreceptors // Science. 1999. V. 284. P. 502-504.

111. Friedrichson T., Kalbach H., Buck P., van Kuijk F. Vitamin E in macular and peripheral tissues of the human eye // Curr Eye Res. 1995. V. 14. P. 693-701.

112. Fu Y., Zhong H., Wang M.H., Luo D.G., Liao H.W., Maeda H., Hattar S., Frishman L.J., Yau K.W. Intrinsically photosensitive retinal ganglion cells detect light with a vitamin Abased photopigment, melanopsin // Proc Natl Acad Sci USA. 2005. V. 102. № 29. P. 10339-10344.

113. Fuchs U., Kivela T., Tarkkanen A. Cytoskeleton in normal and reactive human retinal pigment epithelial cells // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1991. V. 32. № 13. P. 3178-3186.

114. Fuma S., Murase H., Kuse Y., Tsuruma K., Shimazawa M., Hara H. Photobiomodulation with 670 nm light increased phagocytosis in human retinal pigment epithelial cells // Molecular Vision. 2015. V. 21. P. 883-892.

115. Garcia-Layana A., Cabrera-Lopez F., Garcia-Arumi J., Arias-Barquet L., Ruiz-Moreno J.M. Early and intermediate age-related macular degeneration: update and clinical review // Clin Interv Aging. 2017. V. 12. P. 1579-1587.

116. Geiger P., Barben M., Grimm C., Samardzija M. Blue light-induced retinal lesions, intraretinal vascular leakage and edema formation in the all-cone mouse retina // Cell Death Dis. 2015. V. 6. e1985.

117. Geneva I.I. Photobiomodulation for the treatment of retinal diseases: a review // Int. J. Ophthalmol. 2016. V. 9. № 1. P. 145-152.

118. Gerdes J.M., Davis E.E., Katsanis N. The vertebrate primary cilium in development, homeostasis, and disease // Cell. 2009. V. 137. № 1. P. 32-45.

119. Glenn J.V., Beattie J.R., Barret L., Frizzell N., Thorpe S.R., Boulton M.E., McGarvey J.J., Stitt A.W. Confocal raman microscopy can quantify advanced glycation end product (AGE) modifi cations in Bruch's membrane leading to accurate, nondestructive prediction of ocular aging // Faseb J. 2007. V. 21. № 13. P. 3542-3552.

120. Glenn J.V., Stitt A.W. The role of advanced glycation end products in retinal ageing and disease // Biochim Biophys Acta. 2009. V. 1790. № 10. P. 1109-1116.

121. Glotin A., Mascarelli F. Molecular and cellular mechanisms of retinal degeneration in macular dystrophy // In Apoptosis in the Retina. Editors: Torriglia A., Crisanti-Lassiaz P. 2006. P. 127-171.

122. Godley B.F., Shamsi F.A., Liang F.Q., Jarrett S.G. et al. Blue light induces mitochondrial DNA damage and free radical production in epithelial cells // J Biol Chem. 2005. V. 280. № 22. P. 21061-21066.

123. Goetz S.C., Anderson K.V. The primary cilium: a signalling centre during vertebrate development // Nat. Rev. Genet. 2010. V. 11. № 5. P. 331-344.

124. Gomes L.C., Di Benedetto G., Scorrano L. During autophagy mitochondria elongate, are spared from degradation and sustain cell viability // Nat Cell Biol. 2011. V. 13. P. 58998.

125. Gouras P., Ivert L., Neuringer M., Nagasaki T. Mitochondrial elongation in the macular RPE of aging monkeys, evidence of metabolic stress // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2016. V. 254. № 6. P. 1221-1227.

126. Grimm C., Wenzel A., Williams T., Rol P., Hafezi F., Remé C. Rhodopsin-mediated blue-light damage to the rat retina: effect of photoreversal of bleaching // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001. V. 42. № 2. P. 497-505.

127. Grunwald G. Structure and Function of the Retinal Pigment Epithelium // In: Tasman W., Jaeger E.A., editors. Foundations of Clinical Ophthalmology. 2004. P. 1-21.

128. Gupta T., Saini N., Arora J., Sahni D. Age-Related Changes in the Chorioretinal Junction: An Immunohistochemical Study // J Histochem Cytochem. 2017. V. 65. № 10. P. 567-577.

129. Hageman G.S., Johnson L.V. Structure, composition and function of the retinal interphotoreceptor matrix // In: Osborne N.N., Chader G.J., editors. Progress in retinal research. 1990. V. 10. P. 207-249.

130. Hageman G.S., Gehrs K., Johnson L.V., Anderson D. AMD // In: Kolb H., Fernandez E., Nelson R., editors. Webvision: The Organization of the Retina and Visual System. 2008. P. 1575-1628.

131. Ham W.T. Ocular hazards of light sources: review of current knowledge // J Occup Med. 1983. V. 25. № 2. P. 101-103.

132. Ham W.T., Mueller H.A., Ruffolo J.J., Millen J.E., Cleary S.F., Guerry R.K., Guerry D. Basic mechanisms underlying the production of photochemical lesions in the mammalian retina // Curr Eye Res. 1984. V. 3. № 1. P. 165-174.

133. Ham W.T., Mueller H.A., Sliney D.H. Retinal sensitivity to damage from short wavelength light // Nature. 1976. V. 260. № 5547. P. 153-155.

134. Ham W.T., Ruffolo J.J., Mueller H.A., Clarke A.M., Moon M.E. Histologic analysis of

photochemical lesions produced in rhesus retina by short-wave-length light // Invest

127

Ophthalmol Vis Sci. 1978. V. 17. № 10. P. 1029-1035.

135. Hamblin M.R. Mechanisms and mitochondrial redox signaling in photobiomodulation // Photochem. Photobiol. 2018. V. 94. № 2. P. 199-212.

136. Han L., Ma Z., Wang C., Hu Y., Jin Y. Morphologic features and viability analysis of human detached retinal pigment epithelium in age-related macular degeneration // Am J Ophthalmol. 2013. V. 155. № 3. P. 474-483.

137. Handa J.T. How does the macula protect itself from oxidative stress? // Mol Aspects Med. 2012. V. 33. № 4. 418-435.

138. Hannibal J., Fahrenkrug J. Melanopsin: a novel photopigment involved in the photoentrainment of the brain's biological clock? // Ann. Med. 2002. V. 34. № 5. P. 401407.

139. Haralampus-Grynaviski N.M., Lamb L.E., Clancy C.M. Skumatz C., Burke J.M., Sarna T., Simon J.D. Spectroscopic and morphological studies of human retinal lipofuscin granules // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. V. 100. № 6. P. 3179-3184.

140. Hildebrand G.D., Fielder A.R. Anatomy and Physiology of the Retina // In: Reynolds J., Olitsky S., editors. Pediatric Retina. 2011. P. 39-65

141. Hjelmeland L. Senescence of the retinal pigmented epithelium // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999. V. 40. № 1. P. 1-2.

142. Hodel C., Neuhauss S.C., Biehlmaier O. Time course and development of light adaptation processes in the outer zebrafish retina // Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol. 2006. V. 288. № 6. P. 653-62.

143. Hoh Kam J., Lenassi E., Jeffery G. Viewing ageing eyes: diverse sites of amyloid Beta accumulation in the ageing mouse retina and the up-regulation of macrophages // PLoS One. 2010. V. 5. № 10. P. 1-12.

144. Hollyfield J.G. Hyaluronan and the functional organization of the interphotoreceptor matrix // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999. V. 40. P. 2767-2769.

145. Hussain A.A., Rowe L., Marshall J. Age-related alterations in the diffusional transport of amino acids across the human Bruch's-choroid complex // J Opt Soc Am A Opt Image Sci Vis. 2002. V. 19. № 1. P. 166-172.

146. Inana G., Murat C., An W., Yao X., Harris I.R., Cao J. RPE phagocytic function declines in age-related macular degeneration and is rescued by human umbilical tissue derived cells // J Transl Med. 2018. V. 16. № 1. P. 63-77.

147. Ishikawa M., Sawada Y., Yoshitomi T. Structure and function of the interphotoreceptor matrix surrounding retinal photoreceptor cells // Exp Eye Res. 2015. V. 133. P. 3-18.

148. Ivandic B.T., Ivandic T. Low-level laser therapy improves vision in patients with age-related macular degeneration // Photomedicine and Laser Surgery. 2008. V. 26. № 3. P. 241-245.

149. Jaadane I., Boulenguez P., Chahory S., Carre S., Savoldelli M., Jonet L., Behar-Cohen F., Martinsons C., Torriglia A. Retinal damage induced by commercial light emitting diodes (LEDs) // Free Radic Biol Med. 2015. V. 84. P. 373-384.

150. Jaadane I., Villalpando Rodriguez G.E., Boulenguez P., Chahory S., Carré S., Savoldelli M., Jonet L., Behar-Cohen F., Martinsons C., Torriglia A. Effects of white light-emitting diode (LED) exposure on retinal pigment epithelium in vivo // J Cell Mol Med. 2017. V. 21. № 12. P. 3453-3466.

151. Jarrett S.G., Lin H., Godley B.F., Boulton M.E. Mitochondrial DNA damage and its potential role in retinal degeneration // Prog Retin Eye Res. 2008. V. 27. № 6. P. 596-607.

152. Jarrett S.G., Lin H., Godley B.F., Boulton M.E. Mitochondrial DNA damage and its potential role in retinal degeneration // Progress in Retinal and Eye Research. 2008. V. 27. № 6. P. 596-607.

153. Johnson P.T., Lewis G.P., Talada K.C. , Brown M.N., Kappel P.J. Johnson L.V. Drusen -associated degeneration in the retina // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003. V. 44. № 10. P. 4481-4488.

154. Karu T. Primary and secondary mechanisms of action of visible to near-IR radiation on cells // J Photochem Photobiol B. 1999. V. 49. № 1. P. 1-17.

155. Karu T.I., Pyatibrat L.V., Kolyakov S.F., Afanasyeva N.I. Absorption measurements of a cell monolayer relevant to phototherapy: reduction of cytochrome c oxidase under near IR radiation // J Photochem Photobiol B. 2005. V. 81. № 2. P. 98-106.

156. Katz M.L., Robison W.G., Herrmann R.K., Groome A.B., Bieri J.G. Lipofuscin accumulation resulting from senescence and vitamin E deficiency: spectral properties and tissue distribution // Mech. Ageing Dev. 1984. V. 25. № 1-2. P. 149-159.

157. Keeling E., Lotery A.J., Tumbarello D.A., Ratnayaka J.A. Impaired Cargo Clearance in the Retinal Pigment Epithelium (RPE) Underlies Irreversible Blinding Diseases // Cells. 2018. V. 7. № 2. pii: E16.

158. Kefalov V.J. Rod and cone visual pigments and phototransduction through pharmacological, genetic, and physiological approaches // J Biol Chem. 2012. V. 287. № 3. P.1635-1641.

159. Kennedy C.J., Rakoczy P.E., Constable I.J. Lipofuscin of the retinal pigment epithelium: a review // Eye (Lond). 1995. V. 9. № 6. P. 763-771.

160. Kevany B.M., Palczewski K. Phagocytosis of retinal rod and cone photoreceptors // Physiology (Bethesda). 2010. V. 25. № 1. P. 8-15.

161. Khachik F., de Moura F.F., Zhao D.Y., Aebischer C.P., Bernstein P.S. Transformations of selected carotenoids in plasma, liver, and ocular tissues of humans and in nonprimate animal models // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002. V. 43. № 11. P. 3383-3392.

162. Khandhadia S., Lotery A. Oxidation and age-related macular degeneration: insights from molecular biology // Expert Rev Mol Med. 2010. V. 12. e34.

163. Kim G.H., Kim H.I., Paik S.S., Jung S.W., Kang S., Kim IB. Functional and morphological evaluation of blue light-emitting diode-induced retinal degeneration in mice // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2016. V. 254. № 4. P. 705-716.

164. Kim S.Y. Retinal phagocytes in age-related macular degeneration // Macrophage (Houst). 2015. V. 2. № 1. e698.

165. King A., Gottlieb E., Brooks D.G., Murphy M.P., Dunaief J.L. Mitochondria-derived reactive oxygen species mediate blue light-induced death of retinal pigment epithelial cells // Photochem Photobiol. 2004. V. 79. P. 470-475.

166. King A., Gottlieb E., Brooks D.G., Murphy M.P., Dunaief J.L. Mitochondria-derived reactive oxygen species mediate blue light-induced death of retinal pigment epithelial cells // Photochem Photobiol. 2004. V. 79. № 5. P. 470-475.

167. Kolb H. Photoreceptors // In: Kolb H, Fernandez E, Nelson R, editors. Webvision: The Organization of the Retina and Visual System. 2005. P. 65-99.

168. Kolb H. Simple Anatomy of Retina // In: Kolb H, Fernandez E, Nelson R, editors. Webvision: The Organization of the Retina and Visual System. 2005. P. 13-36.

169. Kozlowski M.R. RPE cell senescence: A key contributor to age-related macular degeneration RPE cell senescence: A key contributor to age-related macular degeneration // Medical Hypotheses. 2012. V. 78. № 4. P. 505-510.

170. Kram Y.A., Mantey S., Corbo J.C. Avian cone photoreceptors tile the retina as five independent, self-organizing mosaics // PLoS One. 2010. V. 5. № 2. P. 1-13.

171. Krigel A., Berdugo M., Picard E., Levy-Boukris R., Jaadane I., Jonet L., Dernigoghossian M., Andrieu-Soler C., Torriglia A., Behar-Cohen F. Light-induced retinal damage using different light sources, protocols and rat strains reveals LED phototoxicity // Neuroscience. 2016. V. 339. P. 296-307.

172. Krinsky N.I., Landrum J.T., Bone R.A. Biologic mechanisms of the protective role of lutein and zeaxanthin in the eye // Annu. Rev. Nutr. 2003. V. 23. P. 171-201.

173. Kuffler D.P. Photobiomodulation in promoting wound healing: a review // Regen Med. 2016. V. 11. № 1. P. 107-122.

174. La Cour M. The retinal pigment epithelium // In: Kaufman P.L., Alm A., editors. Adler's Physiology of the Eye. 2003. P. 348-357.

175. Lauber J.K. Retinal pigment epithelium: ring mitochondria and lesions induced by continuous light // Curr Eye Res. 1982-83. V. 2. P. 855-862.

176. Lambert N.G., ElShelmani H., Singh M.K., Mansergh F.C., Wride M.A., Padilla M., Keegan D., Hogg R.E., Ambati B.K. Risk factors and biomarkers of age-related macular degeneration // Prog Retin Eye Res. 2016. V. 54. P. 64-102.

177. Lee J.Y., Holden L.A., Djamgoz M.B. Effects of ageing on spatial aspects of the pattern electroretinogram in male and female quail // Vision Research. 1997. V. 37. № 5. P. 505514.

178. Lefeverea E., Toft-Kehlerb A.K., Vohrab R., Kolkob M., Moonsa L., Hovea I.V. Mitochondrial dysfunction underlying outer retinal diseases // Mitochondrion. 2017. V. 36. P. 66-76.

179. Lehmann G.L., Benedicto I., Philp N.J., Rodriguez-Boulan E. Plasma membrane protein polarity and trafficking in RPE cells: past, present and future // Exp Eye Res. 2014. V. 126. P. 5-15.

180. Li W. Phagocyte dysfunction, tissue aging and degeneration // Ageing Research Reviews. 2013. V. 12. № 4. P. 1005-1012.

181. Lian F.Q., Godley B.F. Oxidative stress-induced mitochondrial DNA damage in human retinal pigment epithelial cells: a possible mechanism for RPE aging and age-related macular degeneration // Exp. Eye Res. 2003. V. 76. P. 397-403.

182. Liang L., Cui Z., Lu C., Hao Q., Zheng Y. Damage to the macula associated with LED-derived blue laser exposure: A case report // BMC Ophthalmol. 2017. V. 17. № 1. P. 4952.

183. Liles M.R., Newsome D.A., Oliver P.D. Antioxidant enzymes in the aging human retinal pigment epithelium // Arch Ophthalmol. 1991. V. 109. № 9. P. 1285-1288.

184. Liu X., Hajnoczky G. Altered fusion dynamics underlie unique morphological changes in mitochondria during hypoxia-reoxygenation stress // Cell Death Differ. 2011. V. 18. № 10. P.1561-1572.

185. Lu B., Zhang P., Zhou M., Wang W., Gu Q., Feng J., Luo X., Sun X., Wang F., Sun X. Involvement of XBP1s in Blue Light-Induced A2E-Containing Retinal Pigment Epithelium Cell Death // Ophthalmic Res. 2017. V. 57. № 4. P. 252-262.

186. Lu M., Kuroki M., Amano S., Tolentino M., Keough K., Kim I., Bucala R., Adamis A.P. Advanced glycation end products increase retinal vascular endothelial growth factor expression // J Clin Invest. 1998. V. 101. № 6. P. 12219-12224.

187. Mahaffy H., McFarlane S., Simpson D., Curry W., Stitt A. Advanced glycation endproducts accumulate in RPE lysosomal compartments and induce widespread alteration in gene expression: possible role in age-related dysfunction // Invest Ophthalmol Vis Sci.

2003.

188. Makhijani A., Smith B., Thorne M.T. Science for the Vulnerable Setting Radiation and Multiple Exposure Environmental. Health Standards to Protect Those Most at Risk // ICRP. 2006.

189. Malhas A.N., Vaux D.J. Nuclear Envelope Invaginations and Cancer // In: Schirmer E., de las Heras J., editors. Cancer Biology and the Nuclear Envelope. Adv Exp Med Biol. 2014. V. 773. P. 523-535.

190. Mao H., Seo S.J., Biswal M.R., Li H., Conners M., Nandyala A., Jones K., Le Y.Z., Lewin A.S. Mitochondrial oxidative stress in the retinal pigment epithelium leads to localized retinal degeneration // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014. V. 55. № 7. P. 46134627.

191. Margrain T.H., Boulton M., Marshall J., Sliney D.H. Do blue light filters confer protection against age-related macular degeneration? // Prog Retin Eye Res. 2004. V. 23. № 5. P. 523-531.

192. Marie M., Bigot K., Angebault C., Barrau C., Gondouin P., Pagan D., Fouquet S., Villette T., Sahel J.A., Lenaers G., Picaud S. Light action spectrum on oxidative stress and mitochondrial damage in A2E-loaded retinal pigment epithelium cells // Cell Death Dis. 2018. V. 9. № 3. P. 287-299.

193. Matsunaga H., Handa J.T., Aotaki-Keen A., Sherwood S.W., West M.D., Hjelmeland L.M. Beta-galactosidase histochemistry and telomere loss in senescent retinal pigment epithelial cells // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999. V. 40. P. 197-202.

194. Merry G.F. Munk M.R., Dotson R.S., Walker M.G., Devenyi R.G. Photobiomodulation reduces drusen volume and improves visual acuity and contrast sensitivity in dry age-related macular degeneration // Acta Ophthalmol. 2017. V. 95. № 4. e270-e277.

195. Meyers S.M., Ostrovsky M.A., Bonner R.F. A model of spectral filtering to reduce photochemical damage in age-related macular degeneration // Trans Am Ophthalmol Soc.

2004. V. 102. P. 83-93.

196. Mizutani M. Establishment of inbred strains of chicken and Japanese quail and their potential as animal models // Exp. Anim. 2002. V. 51. № 5. P. 417-429.

197. Munch I.C., Sander B., Kessel L., Hougaard J.L., Taarnh0j N.C., S0rensen T.I., Kyvik K.O., Larsen M. Heredity of small hard drusen in twins aged 20-46 years // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007. V. 48. № 2. P. 833-838.

198. Nag T.C., Wadhwa S. Ultrastructure of the human retina in aging and various pathological states // Micron. 2012. V. 43. № 7. P. 759-781.

199. Nakamura S., Chichibu S. Introduction to Nitride Semiconductor Blue Lasers and Light Emitting Diodes // CRC Press. 2000. 386 p.

200. Narimatsu T., Negishi K., Miyake S., Hirasawa M., Osada H., Kurihara T., Tsubota K., Ozawa Y. Blue light-induced inflammatory marker expression in the retinal pigment epithelium-choroid of mice and the protective effect of a yellow intraocular lens material in vivo // Exp Eye Res. 2015. V. 132. P. 48-51.

201. Nasonkin I.O., Merbs S.L., Lazo K., Oliver V.F., Brooks M., Patel K., Enke R.A., Nellissery J., Jamrich M., Le Y.Z., Bharti K., Fariss R.N., Rachel R.A., Zack D.J., Rodriguez-Boulan E.J., Swaroop A. Conditional knockdown of DNA methyltransferase 1 reveals a key role of retinal pigment epithelium integrity in photoreceptor outer segment morphogenesis // Development. 2013. V. 140. № 6. P. 1330-1341.

202. Newsome D., Miceli M., Liles M., Tate D., Oliver P. Antioxidants in the retinal pigment epithelium // Prog Retinal Res. 1994. V. 13. P. 101-123.

203. Ng K.P., Gugiu B., Renganathan K., Davies M.W., Gu X., Crabb J.S., Kim S.R., Rozanowska M.B., Bonilha V.L., Rayborn M.E., Salomon R.G., Sparrow J.R., Boulton M.E., Hollyfield J.G., Crabb J.W. Retinal pigment epithelium lipofuscin proteomics // Mol Cell Proteomics. 2008. V. 7. № 7. P. 1397-1405.

204. Nguyen-Legros J. Myeloid bodies of the retinal pigment epithelium in vertebrates // Arch. Ophtalmol. Rev. Gen. Ophtalmol. 1975. V. 35. № 10. P. 759-784.

205. Nilsson S.E. Are there advantages in implanting a yellow IOL to reduce the risk of AMD? // Acta Ophthalmol Scand. 2004. V. 82. № 2. P. 123-125.

206. Ninnemann H. Photoinhibition of isolated complexes I, 11, and=3 of beef heart mitochondria // FEBS Leu. 1974. V. 39. P. 353-358.

207. Ninnemann H., Butler W.L., Epel B.L. Inhibition of respiration and destruction of cytochrome A3 by light in mitochondria and cytochrome oxidase from beef heart. Biochim. Biophys. Acta. 1970. V. 205. P. 507-512.

208. Noell W.K., Walker V.S., Kang B.S., Berman S. Retinal damage by light in rats // Invest Ophthalmol. 1966. V. 5. P. 450-473.

209. Nohl H., Gille L., Kozlov A., Staniek K. Are mitochondriaa spontaneous and permanent source of reactive oxygen species? Redox Rep // 2003. V. 8. P. 135-141.

210. Organisciak D.T., Darrow R.M., Barsalou L., Darrow R.A., Kutty R.K., Kutty G., Wiggert B. Light history and age-related changes in retinal light damage // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1998. V. 39. № 7. P. 1107-1116.

211. Organisciak D.T., Vaughan D.K. Retinal light damage: mechanisms and protection // Prog Retin Eye Res. 2010. V. 29. P. 113-134.

212. Osborne N.N., Nunez-Alvarez C., Del Olmo-Aguado S. The effect of visual blue light on mitochondrial function associated with retinal ganglions cells // Exp Eye Res. 2014. V. 128. P. 8-14.

213. Osborne N.N., Nunez-Alvarez C., Del Olmo-Aguado S., Merrayo-Lloves J. Visual light effects on mitochondria: The potential implications in relation to glaucoma // Mitochondrion. 2017. V. 36. P. 29-35.

214. Osterberg G. Topography of the layer of rods and cones in the human retina // Acta Ophthal Suppl. 1935. V. 6. P. 1-103.

215. Panda S., Provencio I., Tu D.C., Pires S.S., Rollag M.D., et al. Melanopsin is required for non-image forming photic responses in blind mice // Science. 2003. V. 301. № 5632. P. 525-527.

216. Panda-Jonas S., Jonas J.B., Jakobczyk-Zmija M. Retinal pigment epithelial cell count, distribution, and correlations in normal human eyes // Am J Ophthalmol. 1996. V. 121. № 2. P. 181-189.

217. Pang J., Seko Y., Tokoro T., Ichinose S., Yamamoto H. Observation of ultrastructural changes in cultured retinal pigment epithelium following exposure to blue light // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1998. V. 236. № 9. P. 696-701.

218. Passarella S., Karu T. Absorption of monochromatic and narrow band radiation in the visible and near IR by both mitochondrial and non-mitochondrial photoacceptors results in photobiomodulation // J Photochem Photobiol B. 2014. V. 140. P. 344-358.

219. Peng M., Tsai C., Chien C., Hsiao J., Huang S., Lee C., Lin H., Wen Y., Tseng K. The Influence of Low-powered Family LED Lighting on Eyes in Mice Experimental Model // Life Science Journal. 2012. V. 9. № 1. P. 477-482.

220. Picard M., McEwen B.S. Mitochondria impact brain function and cognition // Proc Natl Acad Sci USA. 2014; V. 111. № 1. P. 7-8.

221. Proykova A. et al. Opinion on Potential risks to human health of Light Emitting Diodes (LEDs) // Scientific Committee on Health, Environmental and Emerging Risks (SCHEER). 2018. 92 p.

222. Putting B., Van Best J.A., Vrensen G.F., Oosterhuis J.A. Blue-light-induced dysfunction of the blood-retinal barrier at the pigment epithelium in albino versus pigmented rabbits // Exp Eye Res. 1994. V. 58. № 1. P. 31-40.

223. Putting B.J., Zweypfenning R.C., Vrensen G.F., Oosrerhuis J.A., van Best J.A. A blood-retinal barrier dysfunction at the pigment epithelium induced by blue light // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1992. V. 33. № 12. P. 3385-3393.

224. Ramrattan R.S., van der Schaft T.L., Mooy C.M., de Bruijn W.C., Mulder P.G.H., de Jong P.T. Morphometric Analysis of Bruch's Membrane, the Choriocapillaris and Choroid in Normal Aging and Age-Related Macular Degeneration // Investigative Ophthalmology & Visual Science. 1994, V. 35. № 6. P. 2857-2864.

225. Ratnapriya R., Chew E.Y. Age-related macular degeneration-clinical review and genetics update // Clin Genet. 2013. V. 84. № 2. P. 160-166.

226. Rojas L.Z., Mitchell M.A., Ramirez Y.M., McNeil R. Comparative analysis of retina structure and photopic electroretinograms in developing altricial pigeons (columba livia) and precocial japanese quails (coturnix coturnix japonica) // Ornitologia neotropical. 2007. V. 18. P. 503-518.

227. Roehlecke C., Schaller A., Knels L., Funk R.H. The influence of sublethal blue light exposure on human RPE cells // Mol Vis. 2009. V. 21. № 15. P. 1929-1938.

228. Rosenberg E.A., Sperazza L.C. The visually impaired patient // Am Fam Physician. 2008. V. 77. № 10. P. 1431-1436.

229. Rosenthal R., Strauss O. Ca2+-channels in the RPE // Adv Exp Med Biol. 2002. V. 514. P.225-235.

230. Rozanowska M., Korytowski W., Rozanowski B., Skumatz C., Boulton M., Burke J., Sarna T. Photoreactivity of aged human RPE melanosomes: a comparison with lipofuscin // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002. V. 43. P. 2088-2096.

231. Rozanowski B., Burke J.M., Boulton M.E., Sarna T., Rozanowska M. Human RPE melanosomes protect from photosensitized and iron-mediated oxidation but become pro-oxidant in the presence of iron upon photodegradation // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008. v. 49. №7. p. 2838-2847.

232. Sanchez-Ramos C., Vega J.A., del Valle M.E., Fernandez-Balbuena A., Bonnin-Arias C., Benitez-del Castillo J.M. Role of metalloproteases in retinal degeneration induced by violet and blue light // Adv Exp Med Biol. 2010. V. 664. P. 159-164.

233. Sanderson S.W., Simons K.L. Light emitting diodes and the lighting revolution: The emergence of a solid-state lighting industry // Research Policy. 2014. V. 43. № 10. P. 1730-1746.

234. Sarna T. Properties and function of the ocular melanin—a photophysical view // J Photochem Photobiol B. 1992. V. 12. № 3. P. 215-258.

235. Sarna T., Burke J.M., Korytowski W., Rozanowska M., Skumatz C.M., Zareba A., Zareba M. Loss of melanin from human RPE with aging: possible role of melanin photooxidation // Exp Eye Res. 2003. V. 76. № 1. P. 89-98.

236. Sarti P., Forte E., Mastronicola D., Giuffre A., Arese M. Cytochrome c oxidase and nitric oxide in action: molecular mechanisms and pathophysiological implications // Biochim. Biophys. Acta. 2012. V. 1817. № 4. P. 610-619.

237. Schraermeyer U., Peters S., Thumann G. et al. Melanin granules of retinal pigment epithelium are connected with the lysosomal degradation pathway // Exp. Eye Res. 1999. V. 68. № 2. P. 237-245.

238. Schutt F., Bergmann M., Holz F.G., Kopitz J. Proteins modified by malondialdehyde, 4-hydroxynonenal, or advanced glycation end products in lipofuscin of human retinal pigment epithelium // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003. V. 44. № 8. P. 3663-3668.

239. Schutt F., Davies S., Kopitz J., Holz F.G., Boulton M.E. Photodamage to human RPE cells by A2-E, a retinoid component of lipofuscin // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000. V. 41. № 8. P. 2303-2308.

240. Seagle B.L., Rezai K.A., Kobori Y., Gasyna E.M., Rezaei K.A., Norris JR. Melanin photoprotection in the human retinal pigment epithelium and its correlation with light-induced cell apoptosis // Proc Natl Acad Sci. 2005. V. 102. № 25. P. 8978-8983.

241. Shamsi F.A., Boulton M. Inhibition of RPE Lysosomal and Antioxidant Activity by the Age Pigment Lipofuscin // IOVS. 2001. V. 42. № 12. P. 3041-3046.

242. Shamsi F.A., Boulton M. Inhibition of RPE lysosomal and antioxidant activity by the age pigment lipofuscin // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001. V. 42. P. 3041-3046.

243. Shang Y.M., Wang G.S., Sliney D.H., Yang C.H., Lee L.L. Light-emitting-diode induced retinal damage and its wavelength dependency in vivo // Int J Ophthalmol. 2017. V. 10. № 2. P. 191 -202.

244. Shanks S., Leisman G. Perspective on Broad-Acting Clinical Physiological Effects of Photobiomodulation // Adv Exp Med Biol. 2018. V. 1096. P. 41-52.

245. Spaide R.F., Curcio C.A. Drusen characterization with multimodal imaging // Retina. 2010. V. 30. № 9. P. 1441-1454.

246. Sparrow J.R., Miller A.S., Zhou J. Blue light-absorbing lens and retinal pigment epithelium protection in vitro // J. Cataract Refract. Surg. 2004. V. 30. P. 873-878.

247. Sparrow J.R., Nakanishi K., Parish C.A. The lipofuscin fluorophore A2E mediates blue light-induced damage to retinal pigmented epithelial cells // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000. V. 41. P. 1981-1989.

248. Sparrow J.R., Zhou J., Ben-Shabat S., Vollmer H., Itagaki Y., Nakanishi K. Involvement of oxidative mechanisms in blue-light-induced damage to A2E-laden RPE // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002. V. 43. № 4. P. 1222-1227.

249. Sparrrow J.R., Hicks D., Hamel C.P. The Retinal Pigment Epithelium in Health and Disease // Curr Mol Med. 2010. V. 10. № 9. P. 802-823.

250. Stalmans P., Himpens B. Effect of increasing glucose concentrations and protein phosphorylation on intercellular communication in cultured rat retinal pigment epithelial cells // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1997. V. 38. № 8. P. 1598-1609.

251. Steele C.T., Tosini G., Siopes T., Underwood H. Time keeping by the quail's eye: circadian regulation of melatonin production // Gen Comp Endocrinol. 2006. V. 145. P. 232-236.

252. Steinberg R.H., Wood I., Hogan M.J. Pigment epithelial ensheathment and phagocytosis of extrafoveal cones in human retina // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B.Biol. Sci. 1977. V. 277. № 958. P. 459-474.

253. Strauss O. The Retinal Pigment Epithelium // In: Kolb H., Fernandez E., Nelson R., editors. Webvision: The Organization of the Retina and Visual System. 2011. P. 39-64.

254. Strauss O. The retinal pigment epithelium in visual function // Physiol Rev. 2005. V. 85. P. 845-881.

255. Sui G.Y., Liu G.C., Liu G.Y., Gao Y.Y., Deng Y., Wang W.Y., Tong S.H., Wang L. Is sunlight exposure a risk factor for age-related macular degeneration? A systematic review and meta-analysis // Br J Ophthalmol. 2013. V. 97. P. 389-394.

256. Sun K., Cai H., Tezel T.H., Paik D., Gaillard E.R., Del Priore L.V. Bruch's membrane aging decreases phagocytosis of outer segments by retinal pigment epithelium // Mol Vis. 2007. V. 13. P. 2310-2319.

257. Sung C.H, Chuang J.Z. The cell biology of vision // J Cell Biol. 2010. V. 190. № 6. P. 953-963.

258. Suter M., Reme C., Grimm C., Wenzel A., Jaattela M., Esser P., Kociok N., Leist M., Richter C. Age-related macular degeneration. The lipofusion component N-retinyl-N-retinylidene ethanolamine detaches proapoptotic proteins from mitochondria and induces apoptosis in mammalian retinal pigment epithelial cells // J Biol Chem. 2000. V. 275. № 50. P. 39625-39630.

259. Tandler, B., Hoppel, C.L. Studies on giant mitochondria // Ann. NY Acad. Sci. 1986. V. 488. P. 65-81.

260. Tang J., Herda A.A., Kern T.S. Photobiomodulation in the treatment of patients with non-center-involving diabetic macular oedema // British Journal of Ophthalmology. 2014. V. 98. № 8. P. 1013-1015.

261. Tanito M., Nishiyama A., Tanaka T., Masutani H., Nakamura H., Yodoi J., Ohira A. Change of redox status and modulation by thiol replenishment in retinal photooxidative damage // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002. V. 43. P. 2392-2400.

262. Thao M.T., Renfus D.J., Dillon J., Gaillard E.R. A2E-mediated photochemical modification to fibronectin and its implications to age-related changes in Bruch's membrane // Photochem Photobiol. 2014. V. 90. № 2. P. 329-334.

263. Thomson L.R., Toyoda Y., Langner A., Delori F.C., Garnett K.M., Craft N., Nichols C.R., Cheng K.M., Dorey C.K. Elevated retinal zeaxanthin and prevention of light-induced photoreceptor cell death in quail // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002. V. 43. № 11. P. 35383549.

264. Toomey M.B., McGraw K.J. Modified saponifi cation and HPLC methods for analyzing Carotenoids from the retina of quail: implications for its use as a nonprimate model species // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007. V. 48. № 9. P. 3976-3982.

265. Tosini G., Ferguson I., Tsubota K. Effects of blue light on the circadian system and eye physiology // Mol Vis. 2016. V. 22. P. 61-72.

266. Toyoda Y., Thomson L.R., Langner A., Craft N.E., Garnett K.M., Nichols C.R., Cheng K.M., Dorey C.K. Effect of dietary zeaxanthin on tissue distribution of zeaxanthin and lutein in quail // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002. V. 43. № 4. P. 1210-1221.

267. Ugarte M., Hussain A.A., Marshall J. An experimental study of the elastic properties of the human Bruch's membrane-choroid complex: relevance to ageing // Br J Ophthalm. 2006. V. 90. № 5. P. 621-626.

268. Vali N. The Japanese quail: A review // Int J Poult Sci. 2008. V. 7. № 9. P. 925-931.

269. Van Best J.A., Putting B.J., Oosterhuis J.A., Zweypfenning R.C., Vrensen G.F. Function and morphology of the retinal pigment epithelium after light-induced damage // Microsc. Rex. Tech. 1997. V. 36. № 2. P. 77-88.

270. Van Gelder R.N. Non-visual photoreception: sensing light without sight // Curr. Biol. 2008. V. 18. № 1. R38-R39.

271. Van Norren D., Gorgels T.G. The action spectrum of photochemical to the retina: a review of monochromatical threshold data // Photochem. Photobiol. 2011. V. 87. № 4. P. 747-753.

272. Van Norren D., Vos J. Light damage to the retina: an historical approach // Eye (Lond). 2016. V. 30. № 2. P. 169-172.

273. Vanneste W.H. The stoichiometry and absorption spectra of components a and a-3 in cytochrome c oxidase // Biochemistry. 1966. V. 5. № 3. P. 838-848.

274. Varela F.J., Palacios A.G., Goldsmith T.H. Color vision of birds // In: Zeigler H.P., Bischof H.J., editors. Vision, Brain, and Behavior in Birds. 1993. P. 77-98.

275. Vicente-Tejedor J., Marchena M., Ramírez L., García-Ayuso D., Gómez-Vicente V., Sánchez-Ramos C., de la Villa P., Germain F. Removal of the blue component of light significantly decreases retinal damage after high intensity exposure // PLoS One. 2018. V. 13. № 3. e01942

276. Vives-Bauza C., Anand M., Shirazi A.K., Magrane J., Gao J., Vollmer-Snarr H.R., Manfredi G., Finnemann S.C. The age lipid A2E and mitochondrial dysfunction synergistically impair phagocytosis by retinal pigment epithelial cells // J Biol Chem. 2008. V. 283. № 36. P. 24770-24780.

277. Wang L., Clark M.E., Crossman D.K., Kojima K., Messinger J.D., Mobley J.A., Curcio C.A. Abundant lipid and protein components of drusen // PLoS One. 2010. V. 5. № 4. P. 1 -12.

278. Weiter J.J., Delori F.C., Wing G.L., Fitch K.A. Retinal pigment epithelial lipofuscin and melanin and choroidal melanin in human eyes // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1986. V. 27. № 2. P. 145-152.

279. Westlund B.S., Cai B., Zhou J., Sparrow J R. Involvement of c-Abl, p53 and the MAP kinase JNK in the cell death program initiated in A2E-laden ARPE-19 cells by exposure to blue light // Apoptosis. 2009. V. 14. № 1. P. 31-41.

280. Wing G.L., Blanchard G.C., Weiter J.J. The topography and age relationship of lipofuscin concentration in the retinal pigment epithelium // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1978. V. 17. № 7. P. 601-607.

281. Witmer A.N., Vrensen G.F., Van Noorden C.J., Schlingemann R.O. Vascular endothelial growth factors and angiogenesis in eye disease // Prog Retin Eye Res. 2003. V. 22. № 1. P. 1-29.

282. Wong W.L., Su X., Li X., Cheung C.M.G., Klein R., Cheng C.Y, Wong T.Y. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis // The Lancet Global Health. 2014. V. 2. № 2. P. e106-e116.

283. Wu J., Seregard S., Algvere P.V. Photochemical damage of the retina // Surv Ophthalmol. 2006. V. 51. № 5. P. 461-481.

284. Yang P., Peairs J.J., Tano R., Zhang N., Tyrell J., Jaffe G.J. Caspase-8-mediated apoptosis in human RPE cells // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007. V. 48. № 7. P. 33413349.

285. Yorke M.A., Dickson D.H. A cytochemical study of myeloid bodies in the retinal pigment epithelium of the newt (Notophthalmus viridescens) // Cell Tissue Res. 1985. V. 240. № 3. P. 641-648.

286. Yorke M.A., Dickson D.H. Diurnal variations in myeloid bodies of the newt retinal pigment epithelium // Cell Tissue Res. 1984. V. 235. № 1. P. 177-186.

287. Yuan X., Gu X., Crabb J.S., Yue X., Shadrach K., Hollyfield J.G., Crabb J.W. Quantitative Proteomics: Comparison of the Macular Bruch Membrane / Choroid Complex from Age-related Macular Degeneration and Normal Eyes // Mol Cell Proteomics. 2010. V. 9. № 6. P. 1031-1046.

288. Zadlo A., Szewczyk G., Sarna M., Kozinska A., Pilat A., Kaczara P., Sarna T. Photoaging of retinal pigment epithelial melanosomes: The effect of photobleaching on morphology and reactivity of the pigment granules // Free Radic Biol Med. 2016. V. 97. P. 320-329.

289. Zaidi F.H., Hull J.T., Peirson S.N., Wulff K., Aeschbach D., Gooley J.J., Brainard G.C., Gregory-Evans K., Rizzo J.F., Czeisler C.A., Foster R.G., Moseley M.J., Lockley S.W. Short-wavelength light sensitivity of circadian, papillary, and visual awareness in humans lacking an outer retina // Curr. Biol. 2007. V. 17. № 24. P. 2122-2128.

290. Zhao Z., Sun T., Jiang Y., Wu L., Cai X., Sun X., Sun X. Photooxidative damage in retinal pigment epithelial cells via GRP78 and the protective role of grape skin polyphenols // Food Chem Toxicol. 2014. V. 74. P. 216-224.

291. Zorov D.B., Popkov V.A., Zorova L.D., Vorobjev I.A., Pevzner I.B., Silachev D.N., Zorov S.D., Jankauskas S.S., Babenko V.A., Plotnikov E.Y. Mitochondrial Aging: Is There a Mitochondrial Clock? // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017. V. 72. № 9. P. 1171-1179.

Благодарности

Выражаю глубокую благодарность своим научным руководителям: ведущему научному сотруднику лаборатории физико-химических основ рецепции Института биохимической физики им. Н.М. Эмануэля д.б.н., профессору Павлу Павловичу Заку и старшему научному сотруднику кафедры клеточной биологии и гистологии биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова к.б.н. Ларисе Сергеевне Погодиной за чуткое руководство, ценные советы, постоянное внимание и помощь, неиссякаемое терпение и отзывчивость в ходе выполнения всей моей диссертационной работы.

Также благодарю всех сотрудников кафедры клеточной биологии и гистологии биологического факультета МГУ за многолетнее сотрудничество в дружественной обстановке, особенно Г.Е. Онищенко, Т.В. Липину, М.И. Мурашеву, Т.В. Васильеву, М.В. Ерохину, Е.А. Смирнову, Д.М. Поташникову, А.А. Саидову и А.В. Творогову - за полученные знания, постоянное внимание, поддержку и помощь в моей научной и педагогической работе и сердечно благодарю О.В. Макарову за ценные советы и дружеское участие при выполнении и написании этой работы.

Также благодарю сотрудников лаборатории физико-химических основ рецепции ИБХФ им. Н.М. Эммануэля А.В. Трофимова, Н.Н. Трофимову и руководителя лаборатории М.А. Островского за плодотворное научное сотрудничество; особую благодарность выражаю А.Е. Донцову за неоценимую помощь в освоении биохимических методов и очень позитивную рабочую атмосферу.

Моя отдельная благодарность - сотрудникам Института медико-биологических проблем Т.С. Гурьевой и О.А. Дадашевой за создание условий для проведения наших экспериментов, а также всем сотрудникам Межкафедральной лаборатории электронной микроскопии биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова за качественное обеспечение выполнения субмикроскопических исследований.

От всей души благодарю своих родных и друзей за заботу, понимание и неисчерпаемую духовную поддержку.