Возрастные особенности иммунокомпетентных клеток плаценты человека при сахарном диабете тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат биологических наук Дурнова, Анна Олеговна

• Дурнова, Анна Олеговна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Дурнова, Анна Олеговна

Список сокращений

Введение

Обзор литературы

Глава 1. Современные представления о структурно-функциональном развитии плаценты

1.1. Анатомия и физиология плаценты

1.1.1. Закладка и развитие органа

1.1.1.1. Строение ворсинчатого хориона во второй половине беременности

1.1.1.2. Функциональная активность плаценты в конце беременности

1.1.2. «Старение» плаценты

1.2. Сахарный диабет и беременность

1.2.1. Типы сахарного диабета при беременности

1.2.2. Осложнения, возникающие у беременных женщин с сахарным диабетом

1.3. Плацента как иммунокомпетентный орган

1.3.1. Иммунокомпетентные клетки плаценты

1.3.2. Особенности иммунитета в системе мать-плацента-плод

1.3.3. Характеристика воспалительного процесса в плаценте

1.3.4. Изменения структуры плаценты при сахарном диабете

1.4. Клеточные основы воспалительного процесса в плаценте

1.4.1. Макрофаги плаценты

1.4.2. Натуральные киллеры в плаценте

1.4.3. В-лимфоциты 37 Результаты собственных исследований и их обсуждения

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Характеристика исследуемого материала

2.2. Гистологические методы

2.3. Иммуногистохимические методы

2.4. Морфометрические методы и компьютерный анализ микроскопических изображений

2.5. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Возрастные особенности экспрессии маркеров 44 иммунокомпетентных клеток плаценты и ее морфо-функционального состояния.

3.1 .Верификация иммунокомпетентных клеток в плаценте

3.1.1. Верификация экспрессии маркера макрофагов в плаценте женщин разных возрастных групп

3.1.2. Верификация экспрессии белка - маркера В-лимфоцитов в плаценте женщин разных возрастных групп

3.1.3.Верификация экспрессии белка - маркера натуральных киллеров в плаценте женщин разных возрастных групп

3.2. Анализ морфо-функционального состояния плацент

3.4.Анализ состояния здоровья новорожденных детей от матерей страдающих сахарным диабетом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возрастные особенности иммунокомпетентных клеток плаценты человека при сахарном диабете»

Актуальность темы

В последнее время число женщин репродуктивного возраста с сахарным диабетом прогрессивно увеличивается, особый вклад в увеличение вносит сахарный диабет второго типа. По данным Т. Сипёу [2007], в настоящее время число беременных женщин с сахарным диабетом 2 типа превосходит число женщин с сахарным диабетом 1 типа. Несмотря на это течение беременности, осложнения и ее исходы изучены для группы женщин с сахарным диабетом 2 типа в меньшей степени.

Из данных литературы известно, что женщины с сахарным диабетом являются группой риска по развитию воспалительных заболеваний, в особенности репродуктивной системы, что может приводить к осложненному течению беременности. В развитие воспаления существенный вклад вносят иммунокомпетентные клетки, локализованные в плаценте. Однако присутствие этой группы клеток в плаценте женщин с сахарным диабетом остается недостаточно изученными. А также неизвестно, в какой мере сопутствующие заболевания матери, ее возраст и течение беременности влияют на выраженность воспалительного процесса. Кроме того, необходимо учитывать, что в последние годы увеличивается частота беременности у женщин старшего репродуктивного возраста, среди таких женщин также чаще встречается сахарный диабет, течение которого во время беременности имеет возрастные особенности, отягощающие процесс гестации. В связи с этим актуальным представляется изучить возрастные особенности экспрессии маркеров основных иммунокомпетентных клеток, участвующих в воспалении в плаценте у женщин с разными типами сахарного диабета, корреляции уровня их экспрессии с течением беременности и частоты выявления гистологических аномалий в плаценте, связанных с развитием воспалительного процесса.

Результаты многолетних исследований показали, что здоровье новорожденного ребенка в значительной степени определяется течением антенатального периода. Нарушение функций плаценты — одна из основных причин перинатальной заболеваемости и смертности [Савельева Г.М. и др., 1991].

Из плацентарных компонентов объектом нашего исследования был выбран ворсинчатый хорион, т.к. в силу особенностей строения он играет наиболее важную роль в осуществлении обменных процессов между кровью матери и плода. В настоящее время убедительно доказано, что наиболее активной тканью плаценты в метаболическом и функциональном плане является эпителий ворсинчатого хориона.

Цель и задачи исследования

Целью исследования является сравнительный анализ возрастных особенностей экспрессии маркеров иммунокомпетентных клеток плаценты человека при сахарном диабете.

Для достижения указанной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. Верифицировать клетки, активно участвующие в механизмах воспаления в плаценте с использованием маркеров: макрофагов (CD68), натуральных киллеров (CD57) и В-лимфоцитов (CD20);

2. Выявить возрастные особенности экспрессии и оценить диагностическую значимость указанных маркеров при оценке состояния плаценты, как при нормально протекающей беременности, так и при патологических изменениях плаценты у женщин с сахарным диабетом;

3. Провести сравнительное изучение состояния фето-плацентарного комплекса у женщин с сахарным диабетом разных возрастных групп;

4. Оценить вклад различных факторов воспаления в патологическое течение беременности в старшем репродуктивном возрасте.

Научная новизна

Впервые выполнено детальное исследование субпопуляций резидентных иммуннокомпетентных клеток (макрофаги, В-лимфоциты, ]МК-клетки) в ворсинчатом хорионе зрелой плаценты у беременных различного возраста в норме и при сахарном диабете.

Установлено, что все три субпопуляции присутствуют в ворсинчатом хорионе. Впервые проведен сравнительный анализ иммунокомпетентных клеток в плаценте у рожениц разного возраста с эндокринно-метаболической патологией, страдающих сахарным диабетом. Показано увеличение экспрессии маркера макрофагов в плаценте у первородящих здоровых женщин старше 28 лет, аналогичная тенденция установлена для маркера В-лимфоцитов. У беременных женщин с сахарным диабетом экспрессия маркеров воспаления зависела от типа сахарного диабета. Выявлены различия в экспрессии маркеров иммунокомпетентных клеток у перво- и повторнородящих женщин, например, экспрессия маркера В-лимфоцитов в группе с сахарным диабетом 2 типа увеличивалась с возрастом, а у повторнородящих женщин не выявлено возрастных изменений экспрессии. Полученные данные свидетельствуют о ключевой роли медиаторов в формировании иммунного ответа в плаценте при воспалительных процессах, при этом вклад конкретных сигнальных молекул зависит от возраста беременных.

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования позволяют расширить представление о возрастных морфо-функциональных изменениях доношенной плаценты в норме и при сахарном диабете. Полученные данные позволяют оптимизировать тактику ведения беременных разного возраста, страдающих сахарным диабетом, для снижения риска развития воспалительных процессов и связанной с этим патологии в плаценте, а также прогнозировать тяжесть и риск развития патологической беременности у женщин старшего репродуктивного возраста.

Положения, выносимые на защиту

1. Функциональная активность резидентных иммунокомпетентных клеток плаценты (макрофагов, В-лимфоцитов и натуральных киллеров) коррелирует с репродуктивным возрастом беременных и типом сахарного диабета.

2. В плаценте женщин старшего репродуктивного возраста отмечается снижение экспрессии маркеров иммунокомпетентных клеткок при всех типах сахарного диабета.

3. Для старшего репродуктивного возраста характерно снижение экспрессии маркера макрофагов у повторнородящих женщин с сахарным диабетом 2 типа и маркера натуральных киллеров у первородящих женщин с сахарным диабетом 2 типа и у повторнородящих с сахарным диабетом 1 типа.

4. Частота развития воспаления, приводящего к последующей плацентарной недостаточности и внутриутробному инфицированию плода, достоверно выше у беременных старшего репродуктивного возраста.

5. Оценка экспрессии маркеров воспаления в плаценте у женщин старшего репродуктивного возраста является эпидемиологически значимой, позволяя оценить риск последующего развития патологии у новорожденных детей.

Связь с научно-исследовательской работой Института

Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану ПИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 3-х глав, выводов, указателя литературы и приложения. Текст диссертации изложен на 101 странице, содержит 7 таблиц, иллюстрирован 28 рисунками. Список литературы содержит 131 источник, из них отечественных - 48, зарубежных — 83.

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Дурнова, Анна Олеговна

выводы

1. В плаценте человека впервые верифицирована экспрессия маркеров макрофагов, В-лимфоцитов и натуральных киллеров, что позволяет оценить резидентный характер их присутствия в ворсинчатом хорионе. Установлена неодинаковая динамика возрастных особенностей функциональной активности резидентных иммунокомпетентных клеток как при нормально протекающей беременности, так и у женщин, страдающих сахарным диабетом.

2. Экспрессия маркера макрофагов у женщин с СД 1 типа в старшем репродуктивном возрасте достоверно выше, как в группе перво- так и повторнородящих женщин по сравнению с женщинами младшего репродуктивного возраста. С возрастом у повторнородящих женщин с СД 2 типа происходит достоверное снижение экспрессии маркера макрофагов.

3. В старшем репродуктивном возрасте наблюдается усиление экспрессии маркеров В-лимфоцитов в группе первородящих женщин с СД 2 типа, тогда как в группе с сахарным диабетом беременных наблюдается противоположная тенденция. У повторнородящих женщин возрастные различия экспрессии маркера В-лимфоцитов при сахарном диабете отсутствуют.

4. С увеличением возраста у первородящих женщин с СД 2 типа и у повторнородящих женщин с СД 1 типа популяция натуральных киллеров в ткани плаценты уменьшается.

5. У женщин старшего репродуктивного возраста с сахарным диабетом хроническая плацентарная недостаточность развивается чаще и осложняется острыми дисциркуляторными расстройствами в плаценте с последующим внутриутробным инфицированием плода.

6. Определение экспрессии маркеров воспаления позволяет прогнозировать течение беременности у женщин старшего репродуктивного возраста, страдающих сахарным диабетом, и развитие в последующем различной патологии у новорожденных детей.

86

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При исследовании плацент после родов у женщин старшего репродуктивного возраста рекомендуется проводить оценку экспрессии маркеров воспаления макрофагов, В-лимфоцитов и ЫК-клеток для оценки риска постнатальной патологии у новорожденных детей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Дурнова, Анна Олеговна, 2011 год

1. Автандилов Г.Г. Диагностическая медицинская плоидометрия. М., «Медицина», 2006. — 192 с.

2. Автандилов Г.Г. Основы клинической патологической анатомии. Учебное пособие для студентов и аспирантов. М., «Медицина», 2002. - 240 с.

3. Айламазян Э.К. Акушерство. Учебник для студентов медицинских вузов. СПб., СпецЛит, 1997. - 496 с.

4. Айламазян Э. К. Акушерство: 4-е изд., доп./Э. К. Айламазян Учебник для медицинских вузов. СПб., СпецЛит, 2007. - 528 с.

5. Арбатская Н.Ю., Демидова И.Ю. Сахарный диабет типа 1 и беременность // Consilium Medicum. 2003. - № 9. - С. 494-450.

6. Афанасьева Н.В., Стрижаков А.Н. исходы беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2004,. Т.3,№2.-С. 7-13.

7. Балаболкин М. И. Сахарный диабет. М.: Медицина, 1994. С. 30-33.

8. Бодяжина, В.И. Акушерство. / В.И. Бодяжина, И.Б. Семенченко. -2-е изд. Ростов н/Д., Феникс, 2002. — 477 с.

9. Бокарев И.Н., Беликов В.К., Шубина О.И. Сахарный диабет: Руководство для врачей. — М., ООО «Медицинское информационное агенство». 2006. — 400 с.

10. Брусиловский А.И. Функциональная морфология плацентарного барьера человека. — Киев, «Здоровье», 1976. 129 с.

11. П.Бурместер Г-Р., Пецутто А. Наглядная иммунология. Пер. с анг.

12. М., БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. 320 с.

13. Валькович Э.И. Общая и медицинская эмбриология: Учебноепособие для медицинских вузов. С-Пб., Фолиант, 2003. — 320 с.88

14. Глуховец Б.И. Восходящее инфицирование фето-плацентарной системы / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец. М., МЕДпресс-информ, 2006. - 240 с.

15. Глуховец Б.И. Патология последа. / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец. -С-Пб., ГРААЛЬ. 2002. 448 с.

16. Говорка Э. Плацента человека. Варшава, Польское государственное медицинское издательство, 1970. —470 с.

17. Григорьев М.Ю., Имянитов E.H., Хансон К Л. Апоптоз в норме и патологии // Медицинский академический журнал. 2003. — Т. 3, № 3. - С. 3-11.

18. Грязнова И. М. , Второва В. Г. Сахарный диабет и беременность. М., Медицина, 1985. С. 156-160.

19. Гурьянов В.А. Беременность в контексте общего синдрома адаптации / В.А. Гурьянов A.B. Пырегов, Г.Н. Толмачёв. // Анастезиол. и реаниматол. — 2007. № 6. С. 4-8.

20. Кнорре А.Г. Краткий очерк эмбриологии человека. — Л., «Медгиз», 1967. 223с.

21. Князев Ю.А., Беспалова В.А. Проблемы перинатальнойэндокринологии // Педиатрия. 1984. - № 4. - С. 59-64.89

22. Козлова JI.B., Иванян А.Н., Грибко Т.В. Диагностика, профилактика и лечение внутриутробных инфекционных заболеваний. Смоленск, 1997. — 18 с.

23. Коржевский Д.Э., Отеллин В.А., Неокесарийский A.A., Павлов Н.Г. Структурная организация макрофагов формирующейся плаценты человека // Морфология. 2005. - Т. 128, № 6. - С. 60-62.

24. Краснопольский В.И. Формирование и патология плаценты. Под ред. Краснопольский В.И., Логутова Л.С., Туманова В.А. -Москва, «Медицина», 2007. — 112 с.

25. Лака Г.П,. Захарова Т.Г. Сахарный диабет и беременность. Ростов на Дону,"Феникс", 2006. 128 с.

26. Макарова О.В. Инфекции в акушерстве и гинекологии / под ред. О.В. Макаровой, В.А. Алешкиной, Т.Н. Савченко. М. «Мед-пресс», 2009. 287 С.

27. Милованов А.П. Патология системы мать плацента - плод. Руководство для врачей. - М., «Медицина», 1999. - 448 с.

28. Мищенко H.A., Копань Е.Г., Макаров А.Д. Вариантная анатомия плаценты человека. Материалы 62-й итоговой науч. конфер. студентов и молодых ученых ВолГМУ. - Волгоград, 2004. -С.114-115.

29. Павлова Т.В., Петрухин В.А., Терехова Н.В., Завалишина Л.Э., Павлова Л.А. Клинико-морфологические исследования при сахарном диабете у матери // Вестник Российской Ассоциации Акушеров

30. Гинекологов. 1998. - № 1. - С.25-2890

31. Пальцев М.А., Иммунологические аспекты материнско-плодовых взаимоотношений / М.А. Пальцев, И.Н. Волощук, Е.М.Демидова, А.В.Мещерякова, В.Б. Носов. // Вестник РАМН -1999.-№5.-С. 32-36.

32. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммунноэндокринологии. М., "Медицина", 2006. - 384 с.

33. Пальцев М.А. , Кветной И.М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. 2-изд; М., "Медицина", 2008. - 512 с.

34. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. Плацентарная недостаточность при гестозе. // Акушерство и гинекология, 1999; № 1, С. 11-6.

35. Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименоко П.А., Сичинава Л.Г. Плацентарная недостаточность. М. 1991. - 276 с.

36. Сельков С.А., Павлов О.В. Плацентарные макрофаги. — М., Товарищество научных изданий КМК, 2007. 186 с.

37. Скворцов В.В., Машкова Е.В. Сахарный диабет и беременность // Медлайн-Экспресс. 2003. - N 5. - С. 5-11.

38. Улумбекова Э.Г. Гистология (введение в патологию) / Под ред. Э.Г.Улумбекова, Ю.А.Челышева. М., ГЭОТАР, 1997. - 960 с.

39. Федорова М.В., Калашникова Е.П. Плацента и ее роль при беременности. Москва, «Медицина», 1986 - 256 с.

40. Федорова М.В., Краснопольский В.И., Петрухин В.А. Сахарный диабет, беременность и диабетическая фетопатия. — Москва, «Медицина» , 2001 288 с.

41. Хавинсон В.Х., Коновалов С.С. Избранные лекции по геронтологии. С-Пб., Прайм, 2009. - 896 с.

42. Цинзерлинг A.B. Современные инфекции. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза. — Санкт-Петербург, «Сотис», 1993. -363 с.

43. Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф. Перинатальные инфекции. (Вопросы патогенеза, диагностики и клинико-морвологических сопоставлений). Практическое руководство. СПб., Элби СПб, 2002. -352 с.

44. Шатилова И.Г., Милованов А.П., Кадыров М. Плацентарные макрофаги (клетки Кащенко-Гофбауэра) и их роль в патологии // Архив патологии. 1997. - Т.59, № 5. - С.70-74.

45. Шехтман М. М. Экстрагенитальная патология и беременность. Медицина, Ленинградское отделение, 1987. -215 с.

46. Ширшев С.В. Иммунобиологические особенности антигенов плаценты // Успехи современной биологии. 2000. - Т. 120, № 3. -С. 279-290.

47. Allen V.M. Teratogenicity associated with pre-existing and gestational diabetes.// Armson B.A., Wilson R.D., Blight C., Gagnon

48. A., Johnson J.A., Langlois S., Summers A., Wyatt P., Farine D., Armson

49. B.A., Crane J., Delisle M.F., Keenan-Lindsay L., Morin V., Schneider

50. C.E., Van Aerde J. / J Obstet Gynaecol Can. 2007. Vol. 29. P. 927-944.

51. Anteby E.Y., Greenfield C., Natanson-Yaron S., Goldman-Wohl

52. Pneumonia and infections, sepsis, outcome, acute renal failure and acid base, nutrition and glycaemic control / Intensive Care Med. 2010 V. 36 №2. P.196-209.

53. Aschkenazi S, Straszewski S, Verwer K.M., Foellmer H, Rutherford T, Mor G. Differential regulation and function of the Fas/Fas ligand system in human trophoblast cells // Biol Reprod. — 2002. Vol. 66, № 6. -P.1853-1861.

54. Ashkar A.A., Croy B.A. Functions of uterine natural killer cells are mediated by interferon gamma production during murine pregnancy // Semin. Immunol. -2001. Vol. 13. - P. 235-241.

55. Barcena A, Kapidzic M, Muench MO, Gormley M, Scott MA, Weier JF, Ferlatte C, Fisher SJ. The human placenta is a hematopoietic organ during the embryonic and fetal periods of development // Dev Biol. -2009. Vol. 327(1). P.24-33

56. Bell J.C., Ford J.B., Cameron C.A., Roberts C.L. The accuracy of population health data for monitoring trends and outcomes among women with diabetes in pregnancy // Diab. Res. and clin. practice. 2008. - Vol. 81. -P.105-109.

57. Benirschke K., Kaufmann P. // Patology of the Human Placenta. -3rd ed. New York: Springer-Verlag, 1990. - 720 p.

58. Bollapragada S, Youssef R, Jordan F, Greer I, Norman J, Nelson S. Term labor is associated with a core inflammatory response in human fetal membranes, myometrium, and cervix. // Am J Obstet Gynecol. -2009 Vol. 200(1). -P.104.el-ll.

59. Boyd P.A. Quantitative studies of the normal human placenta from 10 weeks of gestation to term // Early Hum. Devel. 1984. - Vol. 9. -P.297-307.

60. Boyson J. E., Aktan I., Barkhuff D. A., Chant A. NKT cells at the maternal-fetal interface // Immunol invest. 2008. V. 37, № 5. - P. 565582.

61. Bukovsky A, Cekanova M, Caudle M.R.Variability of placental expression of cyclin E low molecular weight variants // Biol. Reprod. —2002. Vol. 67, № 2. — P.568-574.93

62. Bulmer J.N., Williams P.J., Lash G.E. Immune cells in the placental bed // Int. J. Dev. Biol 2010. - Vol. 54. P. 281-294.

63. Castellucci M., Kaufmann M. Basic structure of the villous trees // Pathology of the human placenta /Eds. K. Bernirschke, M. Kaufmann. New York: Springer Verlag. . 2000. -P.82-88.

64. Challier JC, Galtier M, Cortez A, Bintein T, Rabreau M, Uzan S Immunocytological evidence for hematopoiesis in the early human placenta. // Placenta. 2005. - Vol. 26(4). P.282-288.

65. Christiansen OB, Nielsen HS, Kolte AM. Inflammation and miscarriage. // Semin Fetal Neonatal Med. 2006.- Vol; 11(5). P.302-308.

66. Cundy T., Gamble G., Neale L., Elder R., McPherson P., Henley P., Rowan J. Differing causes of pregnancy loss in type 1 and type 2 diabetes // Diabetes Care. 2007. - Vol.20, № 10. - P.2603-2607.

67. Daoud A.K., Tayyar M. A., Fouda I. M., Abu Harfeil N. Effects of diabetes mellitus vs. in vitro hyperglycemia on select immune cell functions // Journal of Immunotoxicology. 2009. - Vol. 6, № 1. — P.36-41.

68. Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. Report of a WHO Consultation; WHO/NCD/NCS/1999.02. Geneve. 1999. 123 pp.

69. Demir R, Kayisi U.A., Ozenci-Celik C., Korgun E.T., Demir-Weusten A.Y. Ultrastructural diversities of the human decidual granular leukocytes during early pregnancy // Early Pregnancy. 2003. - P.345-355.

70. Evers I.M., Nikkels P.G., Sikkema J.M., Visser G.H. Placental pathology in women with type 1 diabetes and in a control group with normal and large-for-gestational-age infants // Placenta. — 2003. Vol. 24, № 8-9. -P.819-825.

71. Fox H. Aging of the placenta // Arch. Dis. Child. Fetal. Neanatal.

72. Ed. 1997. - Vol. 77. -P.171-175.94

73. Fox H. The incidence and significance of Hofbauer cells in the mature human placenta // J. Pathol. Bacteriol. 1967. Vol. 93. №. 2. P.710-717.

74. Frank HG, Malekzadeh F, Kertschanska S, Crescimanno C, Castellucci M, Lang I, Desoye G, Kaufmann P. Immunohistochemistry of two different types of placental fibrinoid.//Acta Anat (Basel). -1994.-Vol. 150(1). P.55-68.

75. Fraser RB, Waite SL, Wood KA, Martin KL.Impact of hyperglycemia on early embryo development and embryopathy: in vitro experiments using a mouse model. // Hum Reprod. 2007. - Vol. 22(12), P.3059-3068.

76. Fujiwara N, Kobayashi K. Macrophages in inflammation //Curr. Drug. Targets. Inflamm. Allergy. 2005. - Vol. 4. - P.281-286.

77. Fukuda M, Okuyama T, Furuya H. Growth and function of the placenta -with special reference to various enzymes involved in the biosynthesis of steroids in the human placenta // Nippon. Sanka. Fujinka. Gakkai Zasshi. 1986. - Vol. 38, № 3. - P. 411-416.

78. Gardner L., Moffett A. 2003. Dendritic cells in human deciduas // Biol. Reprod. V. 69, №. 4. P. 1438-1446.

79. Garcia-Lloret MI, Yui J, Winkler-Lowen B, Guilbert LJ. Epidermal growth factor inhibits cytokine-induced apoptosis of primary human trophoblasts // J Cell Physiol. 1996. - Vol. 67(2). P.324-332.

80. Geerlings. S.Pathogenesis of bacteriuria in women with diabetes mellitus // Int. J. of Antimic.Ag., 2007. - Vol. 119, P.539.

81. Geier G., Schuhman R., Kraus H., Regional unterschliedliche Zellproliferation innerhalb der Placentome reifer menschlicher Placenten:95autoradiographische Untersuchungen // Arch Gynacol. -1975. Vol. 218. P. 31-37.

82. Goldstein J., Braverman M., Salafia C., Buckley P. The phenotype of human placental macrophages and its variation with gestational age // Am. J. Pathol. 1988. - Vol. 133, №. 3. -P.648-659.

83. Gray H. Anatomy of the Human Body. 1918. twentieth edition thoroughly revised and re-edited by warren h. lewis illustrated with 1247 engravings philadelphia: lea & febiger, 1918 new york: bartleby.com, 2000

84. Greco M.A, Kamat B.R, Demopoulos R. Placental protein distribution in maternal diabetes mellitus: an immunocytochemical study // Pediatr. Pathol. 1989. - Vol. 9, № 6. - P.679-690.

85. Gude N.M., Roberts C.T., Kalionis B, King R.G. Growth and function of the normal human placenta // Thromb. Res. — 2004. Vol. 114(5-6).-P.397-407.

86. Hanna J, Goldman-Wohl D, Hamani Y, Avraham I, Greenfield C, Natanson-Yaron S. Decidual NK cell regulate key developmental processes at the human fetal-maternal interface // Nat. Med. — 2006. — Vol. 12.-P. 1065-1074.

87. Heap R.B. Paracrine and autocrine functions of the placenta: a key to the success of viviparity? // Exp. Clin. Endocrinol. — 1994. Vol. 102, № 3. — P.262-268.

88. Hussein MR Abd-Elwahed A.R., Abodeif E.S., Abdulwahed S.R Decidual immune cell infiltrate in hydatidiform mole // Cancer Invest. -2009.-Vol. 27(1). P.60-66.

89. Isihara N., Matsuo H., Murakoshi H. Increased apoptosis in the syncytiotrophoblast in human term placentas complicated by either preeclampsia or intrauterine growth retardation // Am. J. Obstet. Gynecol. -2002.-Vol. 186, № 1.-P. 158-166.

90. Iverson I.E., Farsund T. Flow cytometry in the assessment of human placental growth // Acta. Obstet. Scand. 1985. - Vol. 64. - P. 605-607.

91. Jackson M.R., Mayhew T.M., Boyd P.A. A quantitative description of the elaboration and maturation of villy from 10 weeks of gestation to term//Placenta. 1992. - Vol. 13. - P. 357-370.

92. Kammerer U., Schoppet M., McLellan A. Human decidua contains potent immunostimulatory CD83(+) dendritic cells // Am. J. Pathol. -2000.-Vol. 157, № 1. -P.159-169.

93. Kara SA, Toppare MF, Sara? E. Pyelocaliectasis and intrarenal artery doppler indices in uncomplicated pregnancies. //Gynecol Obstet Invest. -1999.-Vol. 48(1). P.18-21.

94. Kinsley B. Achivivng better outcomes in pregnancies complicated by type 1 and type 2 diabetes mellitus // Clin. Ther. 2007. - Vol. 29. -P.153-160.

95. Kopcow H.D, Allan D.S, Chen X, Rybalov B, Andzelm M.M, Ge B, Strominger J.L. Human decidual NK cells form immature activating synapses and are not cytotoxic // Proc Natl. Acad. Sci. USA.- 2005. -Vol. 102, № 43. — P.15563-15568.

96. Kudo Y, Boyd CA. Human placental indoleamine 2,3-dioxygenase: cellular localization and characterization of an enzyme preventing fetal rejection.// Biochim Biophys Acta.- 2000.- Vol. 1500(1). P. 119-124.

97. Kwik M, Seeho S.K., Smith C, McElduff A, Morris J.M. Outcomes of pregnancies affected by impaired glucose tolerance // Diabetes Res.

98. Clin. Pract. 2007. - Vol. 77, № 2. - P.263-268.

99. Le Bouteiller P, El Costa H, Aguerre-Girr M, Tabiasco J. Immunity of pregnancy: novel concepts // Bull Acad Natl Med. 2009.- Vol. 193(5). P. 1029-1041

100. Lash G.E., Schiessl B, Kirkley M, Innes B.A., Cooper A, Searle R.F. Expression of angiogenic growth factors by uterine natural killer cells during early pregnancy // J. Leukoc. Biol. 2006.- Vol. 80. - P.572-580.

101. Li Y, Huang S.L., Wu Y.F. Effect of dendritic cells stimulated by different ways on cytotoxic activity of cord blood derived cytokine-induced killer cells and natural killer cells // Zhonghua. Er. Ke. Za. Zhi. — 2005. Vol. 43, № 3. p. 204-205

102. Majai G., Petrovski G., Fesus L. Inflammation and the apopto-phagocytic system // Immunol. Lett. 2006. - Vol. 104, №. 1-2. - P.94-101.

103. Manaster I, Mandelboim O.The unique properties of human NK cells in the uterine mucosa // Placenta. 2008. - Vol.29. - P.60-66.

104. Marx L., Arck P., Kapp M., Kieslich C., Dietl J. Leykocyte populations, hormone receptors and apoptosis in eutopic and ectopic first trimester human pregnancies // Hum. Reprod. — 1999. — Vol. 14. -P.1111-1117.

105. Matthiesen L., Berg G., Ernerudch J. et al. Immunology of preeclampsia // Immunology of Pregnancy. — 2005. Ed. U.R. Markert.Basel: Karger. -P.49-61. (Chem. Immunol. Allergy, V.89).

106. Mc Donald H.M., Chambers H.M. Intrauterine infection and spontaneous midgestation abortion: is the spectrum of microorganisms similar to that in preterm labor? // Infect Dis. Obstet. Gynecol. 2000. -Vol. 8, № 5-6. — P.220-227.

107. Mc Donald H.M., O'Loughlin J.A., Jolly P. Prenatalmicrobiological risk factors associated with preterm birth // Br. J. Obstet.

108. Gynecol. 1991. - Vol. 92, № 1. - P. 190-196.98

109. Meyer B, Calvert D, Moses R. Free fatty acids and gestational diabetes mellitus // Aust. N Z J Obstet. Gynaecol. 1996. - Vol. 36, №3. — P.255-257.

110. Moffett-King A. Natural killer cells and pregnancy // Nat Rev Immunol. 2002. - Vol. 2, № 9. - P.656-663.

111. Mor G, Abrahams VM. Potential role of macrophages as immunoregulators of pregnancy // Reprod. Biol, Endocrinol. — 2003. — Vol.12, №2.-P.l-119.

112. Moretta A. Natural killer cells and dendritic cells: rendezvous in abused tissues // Nat. Rev. Immunol. 2002. - Vol. 2. - P.957-964.

113. Nagamatsu T., Schust D.J. The immunomodulatory roles of macrophages at the maternal-fetal interface // Reprod. Sci. — 2010. Vol. 17(3). — P.209-218. .

114. Ozenci C.C., Korgun E.T., Demir R. Immunohistochemical detection of CD45+ CD56+ and CD 14+ cells in human deciduas during early pregnancy // Early Pregnancy. — 2001. Vol.5, №.3. - P.164-175.

115. Parmley T. Placental senescence. // Adv Exp Med Biol. -1984.-Vol. 176. P. 127-132.

116. Parr M.B., Parr E.L. Immunoglobulins in the female genital tract, in The Endocrinology of Pregnancy (Bazer FW, ed.) Blackwell Science, Cambridge, 1996. P. 275-308.

117. Pongcharoen S, Searle RF, Bulmer JN. Placental Fas and Fas ligand expression in normal early, term and molar pregnancy // Placenta. 2004-Vol.25. P.321-330.

118. Redline R.W. Macrophages in the basal plate of pre-eclampticplacenta. // Placenta. 2001. - Vol. 22, №10. - P. 890-892.99

119. Redline RW. Placental inflammation// Semin Neonatol. -2004.-vol.9(4). P.265-274.

120. Renaud SJ, Graham CH. The role of macrophages in uteroplacental interactions during normal and pathological pregnancy. // Immunol Invest. 2008- Vol.37(5). P.535-564.

121. Diabetes Mellitus and Pregnancy: View on age. Report of a WHO Consultation; WHO/NCD/NCS/1999.02. Geneve. 2003. 165 pp.

122. Sacks GP, Redman CW, Sargent IL. Monocytes are primed to produce the Thl cytokine IL-12 in normal human pregnancy: an intracellular flow cytometric analysis of peripheral blood mononuclear cells // Clin. Exp. Immunol. 2003. - Vol. 131. - P. 490-497.

123. Sands J., Dobbing J. Continuing growth and development of third trimester human placenta. // Placenta. 1985. - Vol. 6. - P. 13-22.

124. Singh U., Nicholson G., Urban B.C., Sargent I.L., Kishore U., Bernal A. L. Immunological properties of human decidual macrophages -a possible role in intrauterine immunity // Reproduction. 2005. -Vol.129, №.5.-P. 631-637.

125. Trundley A, Moffett A. Human uterine leukocytes and pregnancy. // Tissue Antigens. -2004. Vol. 63, №1. - P.l-12.

126. Vince G.S., Starkey P.M., Jackson M.C., Sargent I.L., Redman C.W.G. Flow cytometric characterization of cell populations in human pregnancy deciduas and isolation of decidual macrophages // J. Immunol. Methods. 1990. - Vol.132, №.2. - P. 181-189.

127. Watterberg K. Anti-inflammatory therapy in the neonatal intensive care unit: present and future // Semin. Fetal Neonatal Med. 2006. - Vol. 11, №5.-P. 378-84.

128. Winick M, Coscia A., Noble A. Cellular growth in human placenta. 1. Normal cellular growth // Pediatrics. 1967. -Vol. 39. - P. 248-251.

129. World Health Organization. Improving Access to Quality Care in Family Planning: Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use. Geneve. World Health Organization; 1996.

130. Yoon BH, Romero R, Park JS, Kim CJ, Kim SH, Choi JH, Han TR. Fetal exposure to an intra-amniotic inflammation and the development of cerebral palsy at the age of three years // Am J. Obstet. Gynecol. 2000. -Vol. 182, №3.-P. 675-681.

131. Zigic Z, Markovic S, Grbesa D, Ramie S, Halilovic A. Quantitative research of capillaries in terminal villi of mature placentae. / Bosn J Basic Med Sci. 2010. - Vol. 10. - P. 147-152.